Fisiopatología de La Tuberculosis: Wilmer Guzmán Ventura Internista - Nefrólogo

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Fisiopatología de la

tuberculosis
Wilmer Guzmán Ventura
Internista - Nefrólogo
1
Estructura de Mycobacterium
Transmisión de M. tuberculosis: factores exógenos

Transmisión por gotitas <5 a 10 µm paciente con TB pulmonar por:


tos, estornudo o fonación

Contagio depende:
contacto con caso, duración, intimidad, contagiosidad y hacinamiento

Mayor contagiosidad:
TB pulmonar cavitaria o laríngea, frotis negativo y cultivo positivo

No infectantes
TB pulmonar y TB extra pulmonar con cultivos negativos

Pacientes con VIH tienen menos cavitaciones y son menos infectantes


Enfermedad por M. tuberculosis: factores endógenos

Riesgo de enfermar depende de estado inmunitario innato y adquirido


Infectados VIH alto riesgo

Tuberculosis PRIMARIA: enfermedad clínica después de infección


En niños e inmunodeprimidos, puede ser grave o diseminarse sin alta
contagiosidad

El contagio en edad madura inactiva bacilo y puede reactivarse después


Enfermedad por M. tuberculosis: factores endógenos

TUBERCULOSIS SECUNDARIA: REACTIVACIÓN de TBC primaria.


en el 10% de personas infectadas, es más infecciosa por
cavitaciones

REINFECCION en previamente infectados, común en países alta


prevalencia

Edad paciente influye riesgo enfermar:


Mayor incidencia al final adolescencia, inicio adultez, ancianos
Enfermedad por M. tuberculosis: historia natural
Infección e invasión de macrófagos

Gotitas infecciosas, vencen barrera mucociliar (<10%) y llega alvéolos

Macrófagos alveolares fijan MT por:


Receptores de Receptores de Receptores de Receptores
inmunoglobulina
complemento manosa GFcγ
depuradores tipo A

Activa complemento C3 (C3b y C3bi) y favorece fagocitosis opsonizando bacilos

M. Tuberculosis resiste lisis mediada por el complemento

La unión a manosa inhibe fusión de fagosoma a lisosoma


El receptor de manosa
unida a
lipoarabinomanano
inhibe las señales del
calcio y bloquea
formación fagolisosoma

El gen NRAMP1
confiere
inmunidad innata a
la TBC al inducir
acidez intracelular
Formación fagosoma
 M. tuberculosis fagocitado sobrevive reduciendo acidificación
 MT impide formación FAGOLISOSOMA mediante:
 Inhibe aumento intracelular de Ca2+
 Inhibe producción fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P)
 Bloque la autofagia
 En fagosoma inmaduro hay replicación, diseminación bacilar, agregan fagocitos nuevos,
ingieren macrófagos con bacilos y terminan infectados
Virulencia de Mycobacterium tuberculosis

Gen katG codifica catalasa/peroxidasa


protegiéndolo de la agresión oxidativa

Región de la diferencia 1 (RD1) codifica:


antígeno secretor precoz 6 (ESAT-6) y proteína
de filtrado en cultivo 10 (CFP-10) que protegen
de fagocitosis

Gen icl1 de la isocitrato liasa facilita la


proliferación bacteriana en sustratos de ácidos
grasos

Gen carD expresa proteína CarD esencial para


transcripción de rRNA y replicación MT

Sin carD sufre agresión oxidativa, inanición, daño


de DNA y es sensible a mutágenos y mecanismos
de defensa del hospedador.
Resistencia innata a la infección: Factores genéticos del huésped

La resistencia es poligénica y en la
población hay diferentes grados de
susceptibilidad
Gen NRAMP1 (proteína 1 de macrófagos
asociada a la resistencia natural) regula
susceptibilidad a MT

Gen murino ipr1 codifica una proteína


nuclear inducible por interferón en
macrófagos infectados

Polimorfismo de múltiples genes: MHC,


IFN-γ, TGF-β, IL 10, proteína fijadora de
manosa, receptor de IFN-γ, receptor tipo
Toll e IL-1 se asocian a susceptibilidad a
tuberculosis
Formación de granulomas: Asintomática
MT prolifera en macrófagos, se extiende en tejido y
linfáticos, induce respuesta inflamatoria y forma
granuloma inicial
Factores virulencia inducen respuesta
proinflamatoria estimulando expansión granuloma y
proliferación bacteriana
ESAT-6 induce secreción metaloproteinasa de matriz
9 en células epiteliales cercanas a macrófagos
infectados
Se agregan macrófagos indiferenciados para
maduración del granuloma y mejorar proliferación
bacteriana
Fagosoma secreta AMP cíclico derivado de MT y
altera vías de transducción de señales secretando
TNF-α, mayor inflamación
MT llega a células dendríticas por quimiotaxinas y
productos bacterianos liberados en ciclos repetidos
de lisis
Migran a los ganglios linfáticos regionales y
presentan antígenos a linfocitos T. Respuesta inmune
2-4 semanas: Respuesta del hospedador:
Respuesta inmunitaria celular activando
Linfocitos T activan a macrófagos que destruyen a
macrófagos
MT y forman LESIONES GRANULOMATOSAS Respuesta que produce lesión a los tejidos

(TUBÉRCULOS)

TUBÉRCULO es acumulación de linfocitos T y


macrófagos activados . Macrófagos activados
evolucionan a células epitelioides y células gigantes

La respuesta de lesión limita crecimiento MT y


forma necrosis sólida en centro tubérculo. El
crecimiento de MT se inhibe por baja presión
oxígeno y pH ácido

Lesiones pueden cicatrizar por fibrosis y calcificarse,


en otras puede haber inflamación, necrosis y
persistir como lesiones LATENTES
Activación de macrófagos
Respuesta de lesión tisular
Estado de “latencia”
No todos los encuentros macrófago con
MT termina en infección crónica. Algunas
respuestas inmunitarias erradican
infección

Granulomas de distintos tamaño y


composición, unos contienen la
diseminación de MT y otros no

TUBERCULOSIS LATENTE surge del balance


dinámico entre MT y huésped. En latencia
MT permanecen activos y forman
biopelículas en áreas necróticas donde se
ocultan

Infección latente o enfermedad dependen


hacia donde se desplaza la infección
Participación de linfocitos T

Macrófagos, monocitos y c. dendríticas


presentan antígenos a LT CD4 y CD8

Causan activación y proliferación LT CD4+


y LT CD8

Defectos CD4+ explican propensión en


infectados con VIH.

TH1 produce IFN-γ (activador de


macrófagos y monocitos) e IL-2

LT CD8+ tiene acciones citotóxicas de


células infectadas y producen IFN-γ y
TNF-α
Natural Killer corregula actividades
líticas de LT CD8+
Respuesta del hospedador: Hipersensibilidad tardía
• Reacción tardía de hipersensibilidad ayuda destrucción MT causa destrucción
tejido pulmonar
• Existe invasión y destrucción paredes bronquiales y vasos sanguíneos forman
cavitaciones
• Centro caseoso se licúa y puede expulsar bacilos por bronquios
• MT es trasportado a ganglios linfáticos, retornar venas a pulmón o resto cuerpo
• En niños pequeños, infección HIV puede diseminarse vía hematógena y causar TB
miliar letal o meningitis tuberculosa.
Prueba de reactividad cutánea

Prueba cutánea de derivado proteico purificado (PPD) basada en reacción de


hipersensibilidad tardía
Detecta tuberculosis asintomática. Producida por LT CD4+ sensibilizados
atraídos a la piel donde se hace la prueba, proliferan y producen citocinas.
Se asocia con inmunidad protectora y menor riesgo a nuevas infecciones
Evolución natural de la tuberculosis pulmonar

TBC sin tratamiento es letal

• 33% fallece primer año


• 50% fallece 5 años
• 65% de pacientes con frotis positivo fallece a los 5 años

60% de quienes sobreviven a 5 años remiten espontáneamente

El tratamiento eficaz, oportuna y adecuado cura

Pueden producirse casos crónicos y farmacorresistentes


Tuberculosis pulmonar en paciente con VIH
Contesta las siguientes preguntas

1. Mencione los factores que favorecen el contagio de Mycobacterium tuberculosis


2. Mencione los factores que favorecen el desarrollo de tuberculosis
3. Mecanismo de Mycobacterium tuberculosis para sobrevivir los macrófagos
4. Mecanismos de formación granuloma y tubérculo por Mycobacterium tuberculosis
5. Mecanismos para tos, fiebre, pérdida de peso, hiporexia,
6. Mecanismos que generan los hallazgos radiográficos en tuberculosis
7. Mecanismo que genera reacción al PPD en inmunocompetentes e inmunodeficientes
8. Mecanismo que genera una gran prevalencia de tuberculosis en pacientes con VIH

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