Canales Ionicos Farmacologia

CANALES IONICOS
Son estructuras formadas por macromoléculas que atraviesan la membrana a modo de poros y
permiten el flujo selectivo y rápido de iones determinados a favor de un gradiente químico y eléctrico.
Existen 3 tipos de canales:
1. OPERADOS POR LIGANDO: se activan por mediadores extracelulares (NTS).
2. DEPENDIENTES DE VOLTAJE: se abren por modificaciones del potencial de memb.
3. ESTÍMULOS MECANOSENSITIVOS: por presión osmótica, curvatura memb, frio, calor o sust
picantes.
Existen 3 estados de los canales:
1. REPOSO: cerrado y susceptible a ser activado.
2. ACTIVO: abierto.
3. INACTIVADO O REFRACTARIO: cerrado y no responde a estímulos de apertura.
En los canales DEPENDIENTES DE VOLTAJE la INACTIVACIÓN se da inmediatamente después
debido a los cambios conformacionales tapando el poro.
En los canales OPERADOS POR LIGANDO: la INACTIVACIÓN se da tras una exposición
prolongada del RCT al ligando (desensibilización) debido a la fosforilación, seguido a la
internalización de los RCT.
TIPOS DE CANALES IÓNICOS PROPIAMENTE DICHOS:
A) DEPENDIENTES DE VOLTAJE:
Canales de Na+ canales de K+ (en su mayoría)
Canales de Ca++ Canales de Cl- (pocos)
Canales catiónicos de potencial transitorio (TRP)
Canales regulados por nucleótidos cíclicos
B) Otros:
Canales de Cl- (en su mayoría) Acuaporinas
Conexinas Panexinas
CANALES DEPENDIENTES DE VOLTAJE: permiten el paso selectivo de algunos iones en
respuesta a un cambio del potencial memb.
Estructura:
 Formados por varias subunidades que constituyen una estructura TM con simetría cuádruple
atravesada por un poro acuoso.
 Boca externa: diámetro más estrecho que funciona como filtro de selectividad.
 Vestíbulo interior: diámetro más ancho.
 Dominios: funcionan como sensores de voltaje
Subunidad principal: alfa (canales de Na+) o alfa1 (canales de ca++), esta tiene una secuencia lineal
de 1,800- 4,000 a.a.
La subunidad principal alfa es responsable de las características de: poro, sensor de voltaje,
compuertas y los sitios de unión a toxinas.
Las subunidades auxiliares o reguladoras (beta, gamma y delta) le confieren la capacidad de
inactivar el canal.
Estructura subunidad ALFA:
 Tiene 4 dominios (I-IV)
 c/ dominio tiene 6 seg. TM alfa-helice TM (S1-S6)
 c/dominio tiene 1 bucle reentrante entre S5 y S6, formando la parte más estrecha del poro,
constituyen las paredes del poro s5 y s6.
 S4 tiene muchas argininas que le brindan la carga (+), siendo la parte principal del módulo
sensor de voltaje junto con S1-S3.
 Los extremos amino y carboxilo terminales son INTRACELULARES.
CANALES DE Na+
Formados por una subunidad alfa (es la más voluminosa 260Kda)
La región del poro tiene cadenas de ácidos grasos que se extienden hacia el int. De la cav. Central,
lo que permite el paso de fármacos hidrófobos pequeños bloqueen el canal.
Existen 9 subunidades ALFA distintas que dan lugar a 9 canales de Na+ distintos (Nav 1.1- Nav1.9).
Estos canales Nav presentan subunidades subsidiaras B1-B4 conformadas por:
 1 dominio N-terminal extracelular (gran tamaño)
 1 seg TM
 1 dominio citoplasmático corto
Los canales de Na+, tienen sitios de fijación específicos para determinadas moléculas:
 Tetrodotoxina (TTX) y Saxitotoxina: bloquean el canal (mas sensibles al bloqueo 1.5, 1.8 y
1.9)
Sitios de unión externos para neurotoxinas polipeptidicas que deprimen la inactivación o desplazan la
activación.
Sitios de unión hidrofóbicos para toxinas liposolubles que originan su apertura: batracotoxina,
veratridina y aconitina.
FÁRMACOS EN CANALES DE Na+
Anestésicos locales: taponan el poro mediante la interacción con residuos de S6.
Anti arrítmicos, anticonvulsivantes y antiepilépticos: bloquean el canal.
CANALES DE ca++
Son complejos heterooligoméricos, la subunidad principal es la ALFA1
Existen 10 sub alfa1, agrupadas en 3 familias:
1. CANALES SENSIBLES DE DIHIDROPIRIDINAS (DHP) y activables por alto voltaje (TIPO L o
Cav 1.X)
2. CANALES INSENSIBLES A DHP y activables por alto voltaje ( Cav 2.X tipos: P/Q, N y R).
3. CANALES ACTIVABLES por bajo voltaje (tipo T Cav 3.X)
ESTRUCTURA
Similar a los de Na+, sub principal alfa1, sub auxiliares: alfa2, delta, beta y gamma.
Los canales nativos resultan del ensamblaje alfa1, beta 1 y alfa2/delta.
Las gamma solo en músculo esquelético.
Funciones: en todas las células excitables.
No se inactivan bruscamente: lo que proporciona una corriente de entrada mantenida para estímulos
despolarizantes de larga duración.
Son el único nexo de transducción de señales entre la despolarización y actividades no eléctricas
controladas por fenómenos de excitación.
CANALES L: median la entrada de Ca++ en células con procesos de contracción o secreción en
respuesta a despolarizaciones largas o estables.
Entrada de ca++ en expresión génica.
Bloqueantes de los canales L: DHP, verapamilo, diltiazem.
CANALES N, P/Q y R: controlan la entrada de Ca++ en neuronas centrales y periféricas, modulando
la liberación de NTS excitadores o inhibidores.
La GABAPENTINA Y PREGABALINA actúan sobre la SUB ALFA2, delta1 o delta2, reducen la
entrada de ca++ a la célula, disminuyéndola liberación de NTS excitadores en el asta post de la
médula, útil en neuropatía diabética y neuralgia.
CANALES DE K+
Estos se consideran los canales originarios, permitan la salida de K+.
Funciones de estos canales:
 Ayudan a mantener el potencial de reposo.
 Hiperpolarización
 Repolarización
Su actividad se regula por voltaje, Ca++, NTS y sus vías de señalización.
ESTRUCTURA:
Tiene una secuencia de consenso = secuencia firma
Formado por 4 subunidades distintas, el canal queda formado por un tetrámero
Hay más de 70 genes que codifican subunidades distintas, agrupadas según su estructura y función
en 3 familias:
1. FAMILIA 6TM/ 1P
2. FAMILIA 2TM/ 1P
3. FAMILIA 4TM/ 2P O K2P
FAMILIA 6TM/1P: 6 seg. TM y 1 bucle P
Constituidos por homo o heterotetrameros de las subunidades principales (4X 6TM-1P), entre
subfamilias y a menudo por subunidades auxiliares.
Subfamilias:
 Kv (rectificadores tardíos) EAG
 KCNQ activados por Ca++ Kca
Kv: 17 en total
 Kv1.1-1.8 o saker
 Kv 2.1-2.2 o shab
 Kv 3.1-3.4 o shal
 Kv 4.1- Kv4.3 shaw
Los Kv son responsables de la alta permeabilidad al K+ en la mayoría de las células excitables.
En Corazón: inicio de la repolarización final y en la duración del P.A. cardiaco.
KCNQ:
 Kv7.1 responsable de la repolarización del PA ventricular
EAG: producen corrientes de activación lenta
 Eag (kv10), Erg (kv11), Elk (kv12).
Kca:
 Maxi-Ca o Slo (alta conductancia con 6 o 7TM: Kca1.1, KCa4.1-4.25 y Kca5.1)
 SK (con baja conductancia: Kca2.1-2.3, Kca3.1).
Kv5 y Kv9, no expresan corrientes pero regulan la actividad de otros canales Kv.
FAMILIA 2TM/1P
Canales rectificadores de entrada o Kir.
Subunidades constituidas por 2TM que flanquean al dominio P, se ensamblan y forman un tetrámero,
incluye:
1. Canales rectificadores internos clásicos Kir2.X
2. Canales acoplados a proteínas G Kir3.X
3. Canales sensibles a ATP Kir6.X/SURX (KATP)
4. Canales transporte de K+: (Kir 1.1, Kir4.X, Kir 5.1, Kir 7.1)
El complejo del canal es un tetrámero de la sub alfa con subunidades accesorias.
Los Kir 2.X:
determinan el potencial de reposo de las fibras de Purkinje y miocitos auriculares y ventriculares.
Contribuyen a la fase 3 de la repolarización cardiaca.
Se encuentran en células musculares lisas, endoteliales, túbulo colector corticorrenal y en las
neuronas (en el soma y dendritas donde determinan el potencial de reposo y excitabilidad neuronal).
Kir 3.X:
Responsables de la corriente de K+ generada por la estimulación del RCT M2 por Ach, responsable
de la disminución de la FC por el nervio X.
Kir 6.X: En la membrana basal del sarcolema cardiaco.
FAMILIA 4TM/2P
Forman dímeros para mantener la simetría de 4 subunidades alfa alrededor del poro. Pueden formar
heterodímeros entre subfamilias.
Son importantes en el establecimiento del potencial en reposo, en la regulación de la excitabilidad
celular y en el ↑ de la permeabilidad a K+ en células que lo necesitan transportar.

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