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ISSN-1909-602X / AÑO 3 / DICIEMBRE - FEBRERO 2005

FALLO TERAPÉUTICO
EL REPORTE DEL FALLO TERAPÉUTICO Cuando existe un fallo terapéutico, el análisis debe
DESDE LA ÓPTICA DEL SISTEMA DE considerar que este puede ocurrir secundario a:
FARMACOVIGILANCIA
• Diferentes tipos de interacciones.
Aunque no existe una definición adoptada de fallo • Uso inapropiado (inconsistencias con
terapéutico, es un término ampliamente usado e instrucciones de uso; indicación errónea;
incorporado tanto en la Terminología de Reacciones periodos inadecuados; dosis inadecuadas,
Adversas de la Organización Mundial de la Salud (WHO- ausencia de individualización por cambios en la
ART en inglés), como en el diccionario médico de evolución del paciente, baja o nula
terminología para actividades regulatorias (MeDRA en adherencia y hábitos de consumo, entre
inglés). Las dos referencias relacionan el fallo terapéutico otros).
con una serie de sinónimos entre los que se destacan: • Resistencia parcial, total, natural o adquirida. •
interacción farmacológica, ineficacia, inefectividad, Tolerancia y taquifilaxia.
respuesta terapéutica disminuida, resistencia, taquifilaxia, • Defectos farmacéuticos secundarios a
tolerancia, insuficiencia a la respuesta en anestesia, problemas relacionados con la calidad del
embarazo con uso concomitante de anticonceptivos orales, medicamento.
así como defectos farmacéuticos.
Así mismo, recordar que ningún medicamento es 100%
Algunos autores han establecido que la inefectividad eficaz y que siempre existirá una proporción de la población
terapéutica es un problema relacionado con medicamentos, que no obtendrá beneficio con la medicación.
que se presenta frecuentemente y que puede ocurrir en una
variedad de situaciones relacionadas con el uso La aparición inesperada de inefectividad terapéutica es
inapropiado, las interacciones farmacocinéticas y importante para un programa de farmacovigilancia, en
farmacodinámicas y los polimorfismos genéticos. especial para conocer la magnitud y los condicionantes de
los problemas de efectividad. Particularmente, para
El fallo terapéutico se reconoce en la literatura como un identificar aquellos factores asociados con el uso que
problema que representa más de la mitad de las admisiones pueden afectar la efectividad como los conocimientos,
hospitalarias relacionadas con eventos adversos. creencias, actitudes y prácticas de los prescriptores, los
dispensadores y la población, elementos que pueden
Ocasionalmente, el reporte de inefectividad terapéutica abordarse en estudios de utilización de medicamentos
puede contribuir a identificar defectos farmacéuticos. Sin diseñados a partir de los hallazgos de los programas de
embargo, deberá evitarse que los problemas de calidad de farmacovigilancia.
los medicamentos se conviertan en el objetivo principal de
un programa de farmacovigilancia, dado que no es el En cualquier caso, es determinante priorizar el reporte
método más adecuado y eficiente para hacerlo. Otros considerando aspectos clínicos o sospechas relevantes
métodos como los sistemas de muestreo de medicamentos para evitar que se colapse el programa de farmacovigilancia
en el mercado y la verificación permanente del cumplimiento por exceso de reportes de fallos terapéuticos.
de las buenas prácticas pueden ser más pertinentes para
establecer problemas de medicamentos subestándar. Interesan los reportes de fallo terapéutico cuando se
sospeche problema de calidad del medicamento habiendo
Las distorsiones derivadas del reporte de fallo terapéutico descartado a conciencia las otras posibilidades.
asociado exclusivamente a problemas de calidad puede
favorecer el uso inadecuado del propio sistema. Tanto más completa y objetiva sea la información del
Adicionalmente, ésta orientación puede convertirse en un reporte, más concluyente podrá ser su análisis y cumplir con
mecanismo de competencia desleal mediante la inducción al los objetivos de la farmacovigilancia: establecer el perfil de
reporte.

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Grupo de Farmacovigilancia INVIMA / UN REPORTE AL DÍA APORTES DE LA RED ALERTAS
Teléfono: 294 8700 Ext.: 3917 • Análisis de reportes de Sospechas de
• Reporte de fallas terapéuticas en el Programa
invimafv@invima.gov.co Reacción Adversa a medicamentos .........Pág 2 Pág. ............10
de Farmacovigilancia de la Organización
• Análisis de casos
www.invima.gov.co *Reporte de fallo terapéutico con el principio
Sanitas Internacional .................................Pág 8
activo Fenitoína ....................................................Pág 4
*Reporte de fallo terapéutico con el principio
activo fluconazol ...................................................Pág 6
BOLETÍN

11 AÑO 3 / DICIEMBRE - FEBRERO 2005 2

seguridad de los medicamentos y promover el uso adecuado artículo sobre problemas en el uso de Warfarina detectados
de los mismos. a partir de reportes de fallo terapéutico.

En el presente boletín se incluirán en la sección Reportes al LOS INTERESADOS EN PROFUNDIZAR EL TEMA DE

Día las estadísticas hasta la fecha, con un énfasis en los FALLO TERAPÉUTICO PUEDEN CONSULTAR LAS
reportes de fallo terapéutico allegados al INVIMA; la sección SIGUIENTES REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
Análisis de Casos presentará dos casos de fallo
terapéutico con fluconazol y fenitoina; en la sección Ideas 1. Drug Safety 2002;25(7)485-87.
para recordar se informa sobre algunas señales 2. Drug Safety 2000; Aug. 23 (2) 95-99.
internacionales recientes (Efalizumab, Pemolina, email de autor: jrl@icf.uab.es
Amoxicilina y Tamiflu). En Aportes de la RED, se incluye un

Llama la atención que pese a que la industria

REPORTE AL DÍA continua siendo la fuente de reporte principal, los
esfuerzos del INVIMA en llevar información acerca
del programa de Farmacovigilancia a los
ANÁLISIS DE DATOS DE REPORTES diferentes entes territoriales ha dado como
DE NOTIFICACIÓN DE SOSPECHAS DE REACCION resultado un incremento importante en la
ADVERSA A MEDICAMENTOS notificación por parte de los Miembros de la Red,
en casi 500 reportes, con un aumento del 12%
respecto al período anterior. Por el peso de los
Dentro de las metas del programa de reportes provenientes de la industria farmacéutica,
farmacovigilancia, establecidas en el plan puede ser interesante a futuro un análisis
estratégico 2003-2006, se destacan la desagregado de los mismos. Gráfico 2.
identificación y contacto de los profesionales y/o
grupos con experiencias consolidadas de
farmacovigilancia y a partir de ellas conformar la
red de farmacovigilancia, promover el reporte
voluntario, publicar y difundir un boletín de
farmacovigilancia y garantizar el funcionamiento
del programa con el soporte de un grupo de
expertos en el tema.

Estas metas permitirían alcanzar un total de 2500

reportes al finalizar el cuatrienio.

Todas las metas planteadas han sido alcanzadas y

el total de reportes ha sido superado desde
septiembre de 2005. Gráfico 2.
El número de reportes a la fecha es de 4087 con un
aumento del 20% con respecto al período anterior La distribución de reportes por regiones muestra
(3390). Gráfico 1. un importante incremento de reportes de Pasto y
Ocaña. Gráfico 3.

Gráfico 1.
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Preocupa que, en la distribución de la gravedad de

las reacciones reportadas, las reacciones sin
clasificar aumentaron en 14%, dado que la
información contenida no permitió un mayor y
mejor análisis. Gráfico 4.

Gráfico 7.
El 69% los reportes fueron inclasificables por
información incompleta. La información clínica
completa y objetiva, es un elemento crítico para el
análisis de los reportes de fallo terapéutico pues
este se realiza mediante una metodología gradual
que descarta de forma escalonada problemas de
interacciones, uso inadecuado, resistencia,
tolerancia, taquifilaxia y en última instancia la
Gráfico 4. existencia de defectos farmacéuticos.
Así mismo, la causalidad inclasificable presentó un
incremento del 8% frente al reporte anterior por la De los 20 medicamentos con mayor reporte, dos
escasa información contenida en los reportes. fueron remitidos para análisis de control de
Gráfico 5. calidad después de haber descartado otras
posibles causas de inefectividad. La respuesta a
los análisis se encuentra en trámite.

El 19% de los reportes fueron clasificados como

uso inadecuado, debido a que se utilizaron en
pacientes contraindicados, se cambiaron
formulaciones sin los cambios recomendados de
dosificación o cambios sugeridos de hábitos de
vida. Del total de reportes de fallo terapéutico, el
5% correspondió a resistencia, sustentada en
amplia documentación de existencia de la misma.
Finalmente, el 3% de reportes de fallo terapéutico
Gráfico 5. correspondían a reacciones adversas orientadas
de manera equivocada. Gráfico 8.
La notificación de reportes de fallo terapéutico en
el Programa de Farmacovigilancia representa casi CLASIFICACION DE FALLO
el 10% (393 de 4087). TERAPEUTICO
Los 20 medicamentos de mayor reporte de fallo
terapéutico son utilizados en patologías complejas
270
de difícil manejo y/o corresponden a 500 76 21 9 8 7 1
medicamentos con características 0
farmacocinéticas especiales. Gráfico 6.
Inclasificable uso inadecuado Resistencia

Interaccion medicamentosa Posible Problema de calidad Efectos reportados

taquifilaxia

Gráfico 8.
El análisis realizado de los reportes de fallo
terapéutico pone en evidencia un importante
grado de confusión en los conceptos asociados al
reporte y la necesidad de establecer estrategias de
formación e información al respecto.
Gráfico 6.
Aclarar que la base de datos refleja las limitaciones
El 42% de los reportes de fallo terapéutico fue propias del sistema de reporte voluntario y del
realizado por la industria farmacéutica en el marco desarrollo y estructura de la base de datos, en
de sus programas de farmacovigilancia. Gráfico 7. proceso de mejoramiento.
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administración oral, mientras la forma amorfa es

ANÁLISIS DE CASOS
generalmente absorbida de manera errática y
Reporte de fallo Terapéutico
pobre. Estas variables que afectan la absorción y
con el principio activo Fenitoína
los niveles plasmáticos de la fenitoína deben ser
consideradas en el proceso de prescripción.
INTRODUCCIÓN
Se han documentado las características en la
El caso que se analiza a continuación hace absorción de varias preparaciones de fenitoína
referencia a un reporte voluntario de fallo (1,2,3). La fenitoína de liberación rápida cuando se
terapéutico a fenitoína enviado por un integrante administra en dosis divididas, alcanza
de la red al grupo de fármacovigilancia del INVIMA. concentraciones máximas (Cmax) de 22.00 mg/L,
significativamente más alta que otras
El reporte corresponde a una paciente de 86 años preparaciones de fenitoína administradas bajo
de edad, diagnosticada con epilepsia focal iguales regímenes de dosificación oral.
sintomática, a quien se realizó cambio de la
Fenitoína de liberación convencional que venía Las concentraciones plasmáticas de Fenitoína de
recibiendo y con la cual estaba bien controlada a liberación convencional alcanzan valores de 10
Fenitoína Prompt o de liberación rápida (misma mg/L a las seis horas de administración. Mientras
dosis). Tras el cambio de presentación del que, la Fenitoína de liberación rápida produce
medicamento la paciente presentó convulsiones concentraciones plasmáticas mayores de 15mg/L
frecuentes y fuertes, de miembro superior derecho a las ocho horas, en los sujetos tratados (1).
y exantema en piel, las cuales cedieron al retornar
a la presentación comercial inicial. Las características farmacocinéticas expuestas
determinan las indicaciones pertinentes de las
Como medicamentos concomitantes se describen diferentes presentaciones de fenitoína. Así, la
Metoprolol, Ácido Acetil Salicílico y Gabapentin. fenitoína de liberación rápida es una alternativa
para alcanzar concentraciones terapéuticas de
RESULTADOS Y ANÁLISIS forma rápida, en situaciones en las cuales la
administración intravenosa no este indicada o no
Para el análisis de este caso se realizó una sea práctica.
búsqueda sistemática en MEDLINE con las
palabras claves: Phenytoin [MESH] AND Los hallazgos relacionados con la bioequivalencia
Switched from brand to generic [MESH] AND evaluada para diferentes preparaciones de
Generic Substitutions [MESH] AND Absorption fenitoína con dosis múltiples (2), demuestran
characteristics [MESH] AND Phenytoin Prompt diferencias en las medias halladas de
[MESH] AND Pharmacokinetics[MESH]. concentración plasmática o áreas bajo la curva
(AUC) para incluso una misma presentación
La Fenitoína es un fármaco con propiedades comercial de fenitoína.
fisicoquímicas, farmacocinéticas y
farmacodinámicas especiales; de metabolismo Se han reportado niveles séricos bajos de
saturable, estrecho margen terapéutico y limitada fenitoína en personas a las cuales se les ha
solubilidad a pH fisiológico, lo que puede originar cambiado de una presentación comercial a otra
cambios en su biodisponibilidad que llegan a tener (5). Sin embargo, la validez de los hallazgos han
trascendencia clínica (1,2,4). sido refutada por no considerar dentro de la
metodología empleada grupos de control y niveles
Entre los factores que afectan la biodisponibilidad séricos antes, durante y después de haber
de la fenitoína y que ameritan cambios o ajustes en realizado dichos cambios (6).
la dosificación, se incluyen interacciones con otros
medicamentos, alteraciones físicas del principio Los cambios de una marca comercial a otra, en
activo o intercambios entre diferentes fármacos de estrecho margen terapéutico y
presentaciones comerciales. La Fenitoína puede farmacocinética errática merecen por parte del
comercializarse como sal sódica o ácido libre, en tratante y el servicio farmacéutico un análisis
tabletas, cápsulas, o suspensiones y en forma cuidadoso de las características del paciente, las
macrocristalina o amorfa. La forma macrocristalina características del fármaco y los efectos de las
utilizada en suspensiones puede ser mismas sobre su biodisponibilidad, de manera
completamente absorbida después de su que se garantice la respuesta terapéutica.
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El fallo terapéutico reportado y su análisis sugieren CONCLUSIONES

un uso inapropiado del fármaco, dado que no se
realizaron los ajustes de dosis requeridos por el La Fenitoína es un fármaco que presenta
cambio de la forma farmacéutica y que resulta problemas de biodisponibilidad documentados e
crítico en el fármaco analizado. Adicional al ajuste inherentes a sus características farmacocinéticas
de dosis, las características farmacocinéticas del por lo que la sustitución entre diferentes
fármaco obligan al monitoreo de las presentaciones comerciales debe ser planeada y
concentraciones sanguíneas del mismo, tanto en requiere un análisis y seguimiento detallado.
el proceso de ajuste, como a lo largo del
tratamiento (6). En el caso analizado no se consideran otras
variables causantes del fallo terapéutico, como
No se justifica el análisis fisicoquímico de defectos de calidad, dado que el cambio se realizó
muestras para establecer posibles defectos no solo entre dos presentaciones comerciales
farmacéuticos dada la alta probabilidad de manejo diferentes sino entre dos formas farmacéuticas
inadecuado establecida anteriormente. distintas sin los ajustes y seguimientos requeridos.

BIBLIOGRAFÍA
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administration of oral loading doses. Clin Pharm. 1984 Nov-Dec;3(6):634-8.
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nonlinear pharmacokinetics: I. Tracer dose AUC varies directly with serum concentration. J Clin Pharmacol 1992; 32:
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6. Jeffers J R, Sherry H.J, Rackley J R,Stetz A S, Leppik I E, Correspondence. Neurology 2005;65: 657-658
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La paciente presentó además de su cuadro de

ANÁLISIS DE CASOS
compromiso general (taquicardia, fiebre,
Reporte de fallo Terapéutico con el acidosis), una elevación y un difícil control de
principio activo Fluconazol
glicemia a pesar de un goteo con Insulina, por lo
que el médico tratante sospecha de sobreinfección
INTRODUCCIÓN
y solicita paraclínicos. El rastreo para hongos fue
positivo (levaduras y micelios en orina).
Los problemas de efectividad y fallo terapéutico se
asocian a muy diversos factores. Sin embargo, en
Se inició manejo con Fluconazol el día 05 de
nuestro medio es común que los reportes de fallo
Septiembre de 2005, a dosis de 200-400 mg/día
terapéutico hagan referencia exclusiva a
en solución inyectable. A los 12 días de tratamiento
problemas de calidad. Un análisis integral de los
y sin evidencia de mejoría se decide iniciar
reportes permitirá establecer las causas y los
tratamiento con Anfotericina B.
determinantes de la efectividad de la terapia
farmacológica.
Se desconocen datos de evolución posterior.
A continuación se describe el análisis realizado a
Por el fallo terapéutico del Fluconazol, y por la
un reporte voluntario de fallo terapéutico con el
necesidad de cambio de terapia antifúngica, el
principio activo Fluconazol, allegado al grupo de
reportante sospecha un problema de calidad del
INVIMA y proveniente de un miembro de la Red.
medicamento dado que el fungigrama realizado
posteriormente (12 de Octubre de 2005) fue
El reporte corresponde a una paciente de 66 años
positivo para Cándida Albicans y sensible a
hospitalizada en Unidad de Cuidado Intensivo
Fluconazol, Flucitosina, Itraconazol y Anfotericina
(UCI), con diagnóstico de Neumonía Multilobar
B. Estos datos se adjuntaron al reporte de la RAM.
derecha probablemente aspirativa nosocomial,
secuelas de Enfermedad Cerebro Vascular
Izquierdo, hipoglucemia, estenosis traqueal
irreversible y enfermedad cardíaca controlada.

RESULTADOS Y ANÁLISIS Se debe considerar que las pruebas de

sensibilidad se realizan en condiciones
En una primera instancia del análisis del caso no estandarizadas, utilizando una fase relativamente
se encontraron interacciones que expliquen la constante de crecimiento del microorganismo y en
disminución de la acción del Fluconazol como condiciones fijas de pH, temperatura, humedad y
consecuencia de algún medicamento concentración de oxígeno. Situación contraria a la
concomitante (lovastatina, amiodarona, ASA, encontrada en este caso clínico.
furosemida, espironolactona, ranitidina,
metoclopramida y midazolam). La revisión Existen múltiples factores que determinan la
permitió establecer la posible toxicidad de varios correlación entre la clínica y la efectividad
medicamentos con el uso de Fluconazol, entre terapéutica de los antifúngicos. El uso de
ellos la Amiodarona. La indicación, dosis y medicamentos antifúngicos, en la mayoría de los
duración de la terapia estaban dentro de casos (Itraconazol) o en algunos de ellos
parámetros normales. (Fluconazol) se soporta en estudios de candidiasis
en mucosas y no en candidiasis invasiva(2).
Los datos no muestran posible desarrollo de
tolerancia o taquifilaxia con el uso de Fluconazol. Adicionalmente, la respuesta del huésped
En el tratamiento con antifúngicos la resistencia al depende del equilibrio entre las respuestas
medicamento es un elemento importante para inmunoprotectiva e inmuno-regulatoria. Los
determinar la inefectividad terapéutica. Sin factores que determinan este equilibrio son:
embargo, el análisis de sensibilidad fue positivo
para Fluconazol. •Quimiotaxis, fagocitosis y eliminación del
patógeno.
En infecciones por hongos hay poca •Capacidad natural de las células para
documentación y acuerdo sobre la correlación eliminar el patógeno.
entre las pruebas de sensibilidad in Vitro y la •Respuesta inespecífica no antigénica
efectividad in vivo. Dicha correlación se encuentra (citoquinas).
más documentada para el cultivo en bacterias.
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11 AÑO 3 / DICIEMBRE - FEBRERO 2005 7

•Inflamación. de sensibilidad in Vitro y la eficacia terapéutica de

•Comorbilidades. dichos compuestos.
•Activación del Complemento.
•Inmunidad celular. Con estas consideraciones, la existencia de
•Inmunidad humoral. factores adicionales relacionados con el estado
•Zona donde la respuesta inmune es clínico de la paciente podría explicar el fallo
efectiva. terapéutico reportado. Entre ellos la edad, las
•Formación de abscesos o secuestros. comorbilidades, el estado de inmunosupresión y el
•Presencia de cuerpos extraños. período de estancia en la UCI, aunque las pruebas
•pH de la zona de infección y de laboratorio indicaron sensibilidad al antifúngico
•Anaerobiosis. utilizado.

Cualquier defecto en este proceso, puede alterar Los defectos en la formulación del medicamento u
la evolución de la infección, con independencia de otros problemas de calidad son un elemento a
la presencia de una concentración adecuada de considerar de última instancia, dada la
un antimicótico activo in Vitro contra el patógeno complejidad de los factores que determinan la
causante(3). efectividad del fármaco. El caso analizado
constituye el clásico ejemplo en el que la
Adicionalmente, en relación con el huésped, son complejidad de las características de la patología
determinantes las posibles variaciones y la existencia de comorbilidades dificultan el
farmacocinéticas derivadas de alteraciones en la pronóstico del desempeño de la terapia y el
función renal, hepática y otras condiciones establecimiento de los defectos farmacéuticos
clínicas del paciente que puedan afectar el como primera opción de análisis. Sin embargo, no
desempeño de la terapia farmacológica. es posible descartar éstos últimos de manera
Debido a esta multiplicidad de factores, y a su absoluta dado que no se realizaron las pruebas
compleja interacción in vivo, se presentan muchas correspondientes.
discrepancias entre los resultados de las pruebas

CONCLUSIONES

El análisis de los reportes de fallo terapéutico debe debe ser completa y objetiva. Así mismo, los
abordarse a través de una metodología ordenada aspectos fisiopatológicos y las comorbilidades
e integral que permita descartar de forma constituyen información crítica de referencia para
escalonada las diferentes variables que afectan el el análisis integral del reporte.
desempeño terapéutico, entre ellas las
interacciones, el uso inadecuado, la resistencia, Además de la detección de defectos
tolerancia o taquifilaxia, para finalizar con descarte farmacéuticos interesa sobretodo que el reporte y
o detección de problemas de calidad del el análisis de fallos terapéuticos permitan
medicamento. establecer problemas relacionados con el uso de
medicamentos y otras variables determinantes de
Un buen análisis dependerá de la calidad de la la efectividad de los mismos.
información clínica contenida en el reporte, la cual

BIBLIOGRAFÍA

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2. Emilia Mellado. Importancia clínica de los mecanismos de resistencia de los hongos filamentosos a los antifúngicos.
Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2002;20(10):523-30.
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Japanese patient with chronic mucocutaneous candidiasis. Microbiol. Immunol. 2004;48(12):937-43.
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11 AÑO 3 / DICIEMBRE - FEBRERO 2005 8

3. Comportamiento del mercado

APORTE DE LA RED En Colombia se produjo durante
aproximadamente tres meses al final del año 2004
REPORTES DE FALLAS TERAPÉUTICAS un desabastecimiento de la marca innovadora de
EN EL PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA la warfarina, bajo esas circunstancias era de
DE LA ORGANIZACIÓN SANITAS INTERNACIONAL esperarse un número importante de reportes de
Comité de Farmacovigilancia Organización Sanitas Internacional. Low E.(1), Díaz G.(2), fallas terapéuticas o eventos adversos asociados
Mina M.(3), Beltrán F.(4), Guerrero F.(5) (1). Farmacólogo Vicepresidencia de Salud a el uso de warfarina de otros productores, pero
Organización Sanitas Internacional. (2). QF Dirección Técnica Farmasanitas. (3). Jefe Servicios
Farmacéuticos Clínica Reina Sofía.(4) Químico Farmacéutico Clínica Reina Sofía.(5) Médico esto nunca sucedió
Epidemiólogo OSI. GEEM Grupo de Estudio en Epidemiología y medicamentos.

4. Otros detalles de los reportes

Cuando llegan reportes de Fallas terapéuticas al
Se encuentran reportes de fallas terapéuticas para
programa de Farmacovigilancia de la OSI, el
la warfarina producida por el innovador y también
Comité de Farmacovigilancia con frecuencia
para la de otros productores2. Llama
enfrenta serios problemas para interpretar la
poderosamente la atención un grupo de tres
información relacionada con el reporte.
reportes que provenían de la misma ciudad,
llegaron dentro de un período muy corto de tiempo
A pesar de estas dificultades, el Comité de
y reportaban en el 2004 eventos ocurridos en el
Farmacovigilancia se dio a la tarea de investigar
2003.
una serie de cinco reportes recibidos durante el
2004 sobre fallas terapéuticas de warfarina, dada
la gravedad que para el paciente representa un
Perfil Farmacológico
tratamiento anticoagulante ineficaz. En ese
momento se inició un análisis que abarcó el
La interpretación de las posibles fallas
estudio farmacológico de la molécula enfatizando
terapéuticas de la warfarina requiere un
en el perfil de eficacia y seguridad, la evaluación de
conocimiento detallado del perfil farmacológico, de
los soportes de calidad de los productos
la historia natural de las enfermedades que se
disponibles en el mercado Colombiano, los
están analizando y de las pruebas diagnósticas
detalles clínicos de los eventos reportados y una
utilizadas. En nuestro caso se hizo especial
estimación de la posible magnitud del problema
énfasis en los aspectos farmacológicos3 de los
dentro de la población de la compañía.
cuales podemos resaltar
Análisis de los Reportes de
1. Farmacodinamia:
Fallas Terapéuticas
La warfarina ejerce su efecto farmacológico como
antagonista competitivo de la vitamina K en la
Reevaluando para esta publicación los reportes
síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y
que se han recibido en el Programa de
1 X. El medicamento logra a los 3 a 5 días de su
Farmacovigilancia de la OSI y la información que
administración el efecto anticoagulante al reducir
el Comité analizó en su momento, es posible
hasta en un 50% la producción hepática de estas
establecer algunos patrones comunes a los
proteínas activas4, el efecto anticoagulante
reportes de falla terapéutica relacionados con la
producido de esta forma disminuye el riesgo de
warfarina.
tromboembolismo, pero aumenta
proporcionalmente el de sangrado, la diferencia
1. Descripción del Problema Clínico
entre las dosis que logran un efecto u otro suele ser
El problema se presenta de manera muy imprecisa
muy pequeña, lo que hace de la warfarina el
cuando se describen las características clínicas
ejemplo clásico de medicamento de ventana
de la falla terapéutica, frases como: Cifras muy
terapéutica estrecha
variables con la misma dosificación,
anticoagulación irregular, sobreanticoagulación y
2. Farmacocinética:
no anticoagulado, difícil anticoagulación, son el
La warfarina se caracteriza por poseer una
común denominador.
biodisponibilidad de casi el 100%, alcanzando su
máxima concentración a las 40 horas y circula
2. Solicitud del Cambio de Marca
unida a las proteínas plasmáticas en un 97%.
En ocasiones se acompaña la descripción del
Existe como una mezcla racémica de isómeros S y
problema con afirmaciones como: pero se logra
R, la forma R, menos potente es metabolizada a
anticoagulación …, o con una clara solicitud sobre
nivel hepático por la vía de los citocromos CYP1A2
una marca específica.
y CYP3A4, mientras la forma S se metaboliza por
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11 AÑO 3 / DICIEMBRE - FEBRERO 2005 9

la vía del citocromo CYP2C9, esta forma S al ser simultáneamente a un paciente polimedicado en
de 2 a 5 veces más potente, es la principal anticoagulación6.
determinante de la actividad anticoagulante de la
warfarina. Análisis de los datos clínicos
El análisis detallado de los casos clínicos no fue
3. Farmacogenética: siempre posible, pero los datos obtenidos
La existencia de polimorfismo genético para la mostraron una población con un promedio de edad
enzima CYP2C9 puede explicar algunas de las superior a los 60 años. Los pacientes que pudieron
diferencias interindividuales en la respuesta a la ser entrevistados poseían una información muy
terapia con warfarina 4. Mutaciones en esta pobre sobre el posible impacto en los niveles de
enzima pueden disminuir la depuración hepática anticoagulación de factores como los
del medicamento, haciendo que el paciente medicamentos de venta libre, la adherencia al
requiera dosis reducidas de warfarina para tratamiento, los productos naturales o la nutrición.
obtener los mismos efectos en el tiempo de
protrombina. Diferencias genéticas en el receptor Interpretación de la Información
de la warfarina también explicarían el
comportamiento de ciertos pacientes resistentes a El análisis de la información encontrada nos
la warfarina muestra un panorama en el cual los reportes de
fallas terapéuticas recibidos tienen un
4. Interacciones con otros Medicamentos, comportamiento por lo menos incoherente, el
alimentos y productos naturales análisis farmacológico identifica una amplísima
El análisis de las posibles interacciones que gama de factores diferentes al medicamento que
modifican los valores del INR en un paciente pueden explicar un fallo terapéutico, y el manejo
tratado con warfarina, debe considerar en primer del paciente no permite asegurar que se cumple
lugar que valores por encima o por debajo de la con las recomendaciones mínimas7.
ventana terapéutica pueden ser fatales para el
paciente y en segundo lugar que el efecto se Los meses de trabajo que el Comité de
puede producir por acción sobre los niveles de la Farmacovigilancia invirtió en el estudio de la
warfarina o de la vitamina K, ya sea modificando la warfarina permitieron establecer que el análisis de
ingesta, la biodisponibilidad, la unión a proteínas los reportes de fallas terapéuticas puede ser un
5
plasmáticas o el metabolismo hepático . proceso manipulable, pero también ha
a. Medicamentos: los salicilatos, otros demostrado que puede proporcionar información
anticoagulantes, agentes trombolíticos, invaluable para lograr un mejor uso de los
amiodarona, AINES, antriretrovirales, medicamentos. El caso de la warfarina es un
baritúricos, carbamazepina, inhibidores de ejemplo claro de cómo múltiples factores
la bomba de protones, orlistat, amoxicilina, determinan el efecto terapéutico esperado de un
etc. medicamento y antes de establecer juicios de
b. Alimentos: aguacates, coliflor, calidad, debemos identificar todos esos posibles
espinacas, ajo, jugo de arándanos, té factores de influencia mediante un seguimiento
verde, alcohol, tabaco, vitamina E, etc adecuado de los pacientes. Para la warfarina el
c. Productos naturales: Hypericum desarrollo de Clínicas de Anticoagulación, la
perforatum, kavaína, aesculus, consulta Farmacoterapéutica y la educación al
glucosamina, psyllium, etc. paciente son las herramientas más adecuadas de
Este pequeño listado se puede fácilmente hacer control sobre la multiplicidad de factores que
llegar hasta unos 100 productos de las influyen en el desenlace de la terapia
anticoagulante.
características más disímiles, más de uno de los
cuales puede estar siendo administrado

Referencias:
1. Organización Sanitas Interenacional. Comité de Farmacovigilancia. Reportes de Reacciones Adversas. Bogotá D.C.: 2005.
2. Hillel Halkin M, Jonathan Shapiro, MDa, Daniel Kurnik, MDa, Ronen Loebstein, MDa, Varda Shalev, MDa, Ehud Kokia, MDa. Increased
warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clinical Pharmacology and
Therapeutics 2003;74:215-21.
3. Hirsh JM, FCCP, Chair, Dalen JEM, Master FCCP, Anderson DRM, Poller LM, Bussey HP, Ansell JM et al.
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6. Mann KGP. The challenge of regulating anticoagulant drugs: Focus on warfarin. Am Heart J 2005;149:S36-42.
7. Jack Ansell, Jack Hirsh, Leon Poller, Henry Bussey, Alan Jacobson, Elaine Hylek. The Pharmacology and Management of the Vitamin K
Antagonists. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. CHEST 2004;126.
BOLETÍN

11 AÑO 3 / DICIEMBRE - FEBRERO 2005 10

ALERTAS
Efalizumab
La compañía farmacéutica, Genentech detectó Se ha remitido la información a la sala
casos de anemia en pacientes tratados con especializada de medicamentos de la Comisión
Efalizumab, fármaco usado contra la Psoriasis, por Revisora para que se tomen las medidas
ello ha emitido un comunicado a los profesionales correspondientes en Colombia.
sanitarios de Estados Unidos informando de la http://actualidad.terra.es/sociedad/articulo/genent
aparición de casos de anemia hemolítica inmune, ech_raptiva_detecta_casos_anemia_411941.htm
algunos de ellos serios, entre los pacientes que
llevan de cuatro a seis meses tomando este Olsetamivir
fármaco.
La Agencia Europea de Medicamento (EMEA) ha
Efalizumab esta indicado para el tratamiento de solicitado al laboratorio Roche que haga una
pacientes adultos que padecen psoriasis de revisión de sus datos sobre la seguridad de su
moderada a severa. antiviral oseltamivir (Tamiflu®), considerado la
principal arma para hacer frente a una hipotética
Dos de los casos de anemia hemolítica se pandemia de gripe aviar en humanos, tras haberse
detectaron en los ensayos clínicos, mientras que registrado problemas psiquiátricos en pacientes
han aparecido otros dos en la fase de que tomaban el fármaco e incluso dos casos de
postcomercialización del medicamento. En los presuntos suicidios.
otros dos, más severos, los niveles de
hemoglobina se redujeron hasta los 6-7 g/dL. Sin embargo, el organismo asegura que por el
momento no se ha identificado una relación causal
En consecuencia, la compañía destaca que si bien entre el medicamento y síntomas psiquiátricos y
no se ha establecido una relación causal entre anuncia que se pronunciará una vez finalice la
Efalizumab y estos episodios, tampoco puede citada evaluación sobre la seguridad del
descartarse. Por ello, recomienda interrumpir el medicamento.
tratamiento con Efalizumab en aquellos pacientes
en los que se diagnostique anemia hemolítica, así Http://db.doyma.es/cgi
como introducir la información sobre estos Bin/wdbcgi.exe/doyma/press.plantilla?ident=417
episodios adversos en la ficha técnica del 02&mail=Si
medicamento.

COMITÉ EDITORIAL
DIRECCIÓN: JUDITH MESTRE A. Subdirectora de Medicamentos, INVIMA. Edición: CLAUDIA VACCA, Farmacéutica,
Farmacoepidemióloga, Docente Universidad Nacional de Colombia. NANCY ANGULO, Médica Toxicóloga Clínica, INVIMA;
JOSÉ GILBERTO OROZCO DÍAZ, Médico, Farmacólogo, Epidemiólogo, Docente Universidad Nacional de Colombia; ESPERANZA
HOLGUÍN HERNÁNDEZ, Médica, Farmacóloga, Epidemióloga, Docente U. Javeriana; RODRÍGO VALCÁRCEL, Médico, INVIMA, FREDY Ministerio de Protección Social UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA

JIMÉNEZ, Farmacéutico, INVIMA, JOSÉ JULIÁN LÓPEZ, Farmacéutico, Epidemiólogo Clínico, Docente Universidad Nacional de Colombia. INVIMA SEDE BOGOTÁ