Rev Méd Chile 2008; 136: 775-782

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Efectos pleiotrópicos de las estatinas

Sigrid Mennickent C1a, Marisol Bravo D1b,
Carlos Calvo M2c, Marcia Avello L1a.

Pleiotropic effects of statins

Results of numerous epidemiologic studies indicate that elevated
serum cholesterol, especially the LDL fraction, is a major cause of coronary heart disease (CHD).
Epidemiologic and angiographic evidence from primary and secondary prevention studies
involving several HMG-CoA reductase inhibitors (statins) indicate that decreasing elevated
serum cholesterol concentration (specifically, LDL-cholesterol) can reduce the incidence of CHD
and/or progression of atherosclerosis and results in a decrease in associated morbidity and
mortality. It has been estimated that each 1% reduction in LDL-cholesterol concentration may
result in a 1% decrease in the incidence of CHD. Furthermore, an analysis of pooled data from
primary and secondary prevention studies found that treatment with a statin for a median
duration of 5.4 years was associated with a 31% and 21% reduction in the risk of major
coronary events and total mortality, respectively. This paper deals with the pharmacology of
statins, specially with the pleiotropic effects of these drugs (Rev Méd Chile 2008; 136: 775-82).
(Key words: Coronary disease; Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; Intracellular
signaling peptides and proteins)

Recibido el 19 de abril, 2007. Aceptado el 27 de julio, 2007.

1Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Concepción, Concep-
ción, Chile. 2Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunología, Facultad de Farmacia,
Universidad de Concepción, Concepción, Chile.
aQuímico Farmacéutico, Magíster en Ciencias Farmacéuticas
bQuímico Farmacéutico
cBioquímico, PhD

A ctualmente la enfermedad aterosclerótica ha

sido redefinida como una enfermedad infla-
matoria crónica en la que, además del depósito de
son el desarrollo de vasculopatías periféricas y
accidentes cerebrovasculares. Existen cada vez
mayores evidencias sobre la estrecha interrelación
lípidos, se producen otras anomalías que van entre los sistemas hemostático e inflamatorio.
desde la disfunción de la célula endotelial hasta la En la actualidad, se cuenta con elementos
formación de la placa y, sobre todo, la pérdida de suficientes para identificar a los pacientes de
la estabilidad de ésta, condicionando, al fin, el riesgo, así como mejores tratamientos tanto para
desarrollo de un síndrome coronario agudo. Otras prevención primaria como secundaria de la enfer-
complicaciones de la enfermedad ateroesclerótica medad isquémica.
La prevención primaria se basa en reducir el
colesterol por medio de cambios en el estilo de
vida, como por ejemplo aumentar la actividad física
Correspondencia a: Sigrid Mennickent C. Departamento de
y llevar una dieta baja en grasas saturadas y grasas
Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Concep-
ción, Casilla 237, Concepción Chile. Fono: 56-41-2204523. insaturadas trans. Sin embargo, en otras personas
Fax: 56-41-2207086. E mail: smennick@udec.cl es necesario un tratamiento farmacológico, basado

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principalmente en la administración de inhibidores inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis y

de la HMG-CoA reductasa o estatinas1,2. disminuir el estrés oxidativo. Estas acciones se cono-
Las estatinas han demostrado ser eficaces en cen como “efectos pleiotrópicos” de las estatinas. Por
reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares, lo tanto, los efectos beneficiosos de estos fármacos no
vasculopatías periféricas y otras vasculopatías, tanto sólo se observan en pacientes hiperlipidémicos, sino
en pacientes con cifras elevadas de colesterol LDL también en normolipidémicos4-9,11,16-19.
como en aquellos que presentan niveles «normales
o bajos», pero con riesgo aumentado. En general, Aumento de los receptores hepáticos para el coles-
las estatinas disminuyen el colesterol total y el LDL terol-LDL. Las estatinas inducen un aumento en la
y aumentan la concentración de HDL3-13. expresión de los receptores hepáticos para LDL
Actualmente existen seis de estos fármacos en (lipoproteína de baja densidad), aumentando de
Chile: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvas- esta forma el clearance de colesterol-LDL. Ade-
tatina, atorvastatina y rosuvastatina. Los tres prime- más, disminuyen los niveles sanguíneos de trigli-
ros son de origen natural, producidos por el hongo céridos y aumentan los de colesterol-HDL (HDL =
Aspergillus terreus y los restantes son sintéticos4-6. lipoproteína de alta densidad).
Cerivastatina también es una estatina sintética, Los pacientes con hipercolesterolemia familiar
pero fue retirada del mercado farmacéutico en 2001 presentan cantidades deficientes de receptores LDL
debido a numerosos casos de rabdomiolisis fatal14. y tienen niveles excesivos de Apo B-100, debido a
En la Figura 1 se observan las estructuras una incapacidad de unir, internalizar, degradar y
químicas de las estatinas existentes en Chile15. regular la síntesis intracelular del colesterol4-6.

Inhibición de la HMG-CoA reductasa. La ß-hi-

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS droximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduc-
tasa cataliza la etapa limitante en la síntesis del
Aunque inicialmente las estatinas se introdujeron como colesterol, una deacilación de la HMG-CoA a CoA
fármacos para disminuir el colesterol, éstas poseen y mevalonato3-14,16-18.
múltiples actividades ateroprotectoras independientes Las estatinas poseen una estructura química
de lípidos, tales como: mejorar la disfunción endotelial, parecida a la HMG e inhiben en forma competitiva

Figura 1. Estructuras químicas de las estatinas disponibles en Chile.

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y reversible la HMG-CoA reductasa uniéndose al nas están involucradas en los mecanismos de

sitio activo de ésta3-20. La fuerte unión de las regulación de la transducción de señal, prolifera-
estatinas a la HMG-CoA reductasa se debe a la gran ción de las células del músculo liso vascular,
cantidad de interacciones tipo Van der Waals entre apoptosis y regulación de la actividad vascular de
ambas. la NAD(P)H oxidasa14,21-28.
Existen pequeñas diferencias en las formas de Las estatinas inhiben tanto la isoprenilación de
unión de las diversas estatinas, presentando la Ras como de Rho, llevando a acumulación de ambos
atorvastatina y la rosuvastatina, compuestos sinté- compuestos, en su forma inactiva, en el citoplasma.
ticos, el mayor número de interacciones con la Debido a que Rho es el blanco más importante
HMG-CoA reductasa. en la geranilgeranilación, la inhibición de Rho y
Las estatinas se unen a la HMG-CoA reductasa de Rho-kinasa es uno de los mecanismos que
de los mamíferos en concentraciones nanomola- explican los efectos pleiotrópicos de las estatinas
res, logrando un efectivo desplazamiento del en la pared vascular16,21-22.
sustrato natural, la HMG-CoA, la cual se une en Los efectos hipocolesterolémicos de estatinas
concentraciones micromolares16. resultan de la inhibición de la HMG-CoA reductasa
Las estatinas disminuyen la síntesis del coleste- hepática, mientras que los efectos independientes de
rol y otros nanoesteroides isoprenoides que se colesterol se pueden ejercer en todo tipo de células.
originan del mevalonato y que son compuestos
intermediarios en la síntesis endógena del coleste-
rol, como el farnesilpirofosfato, el geranil-geranilpi- EFECTOS PLEIOTRÓPICOS DE LAS ESTATINAS
rofosfato y la ubiquinona (Figura 2). Estos
compuestos actúan como importantes enlaces lipí- Restauración de la función endotelial. El endotelio
dicos para la isoprenilación de diversas proteínas, vascular actúa como un importante órgano autocrino
como la subunidad GGG de proteínas G heterotri- y paracrino regulando la contracción de la pared
méricas, láminas nucleares y proteínas parecidas a vascular y su composición celular. La hipercolestero-
Ras, tales como Rho, Rab, Rac, Ra o Rap. lemia deteriora la función endotelial y la disfunción
En la isoprenilación las proteínas ligando son endotelial es una de las primeras manifestaciones de
pequeñas guanosina trifosfato (GTP). Estas proteí- ateroesclerosis, produciéndose aun en ausencia de

c-LDL

Acetil-CoA

HMG-CoA
Estatinas HMG-CoA
-Reductasa
Mevalonato Farnesyl-pirofosfato (PP)
Geranylgeranyl-PP

Isoprenoides Estatinas Fenilación

Proteínas G, Ras, Rho, Rab

Esasoleno
Lanosterol
Colesterol
eNOS

Figura 2. Cascada del mevalonato y acción de las estatinas.

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evidencia angiográfica de enfermedad. Una caracte- angiotensina II y endotelina-1 y aumentar la

rística importante de la disfunción endotelial es una síntesis vascular de óxido nítrico10,11,13,28-32.
alteración en la síntesis, liberación y actividad del Estas acciones se explican mediante los si-
óxido nítrico (NO) endotelial. Normalmente, el NO guientes mecanismos:
endotelial inhibe el proceso aterogénico como por 1. Reducción de los lípidos del plasma. La hipercoles-
ejemplo, estimulando la relajación vascular, inhibien- terolemia y la hipertrigliceridemia incrementan la
do la agregación plaquetaria, la proliferación de la generación de EROs en el sistema vascular. Las
musculatura lisa vascular y las interacciones entre los estatinas reducen los niveles del colesterol LDL en
leucocitos y el endotelio16. La inactivación de NO el plasma, incluso en pacientes con normolipide-
por el anión superóxido (O2-) limita la biodisponibi- mia. Esta disminución del colesterol y los triglicéri-
lidad del NO y lleva a tolerancia al nitrato, vasocons- dos en el plasma limita la cantidad de sustratos
tricción e hipertensión16,28-32.
Las estatinas mejoran la disfunción endotelial LUMEN VASCULAR
mediante una disminución de los niveles sanguíneos L-Arginina
de colesterol y mediante un aumento en la síntesis
endotelial de NO, estimulando y regulando la acción
de la NO sintasa endotelial (eNOS)16,33-34 (Figura 3). eNOS
L-Arginina Citrulina
CÉLULA ENDOTELIAL
NO
Disminución del estrés oxidativo. El estrés oxidativo ESPACIO EXTRACELULAR
se produce cuando la producción de especies reacti-
vas del oxígeno (EROs) excede la capacidad antioxi-
dante enzimática y nanoenzimática endógenas24. NO

Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAS) con- CÉLULA MUSCULAR VASCULAR

tenidos en plasma son sensibles a la oxidación
mediada por EROs (Figura 4). Este proceso condu- Figura 3. Acción de las estatinas sobre la función en-
ce a la transformación de LDL nativo (LDLn) a LDL dotelial.
oxidado o modificado (oxLDL). Los oxLDLs no se
unen a los receptores de LDLn, sino a los recepto-
res scavenger en monocitos/macrófagos, endotelio
Peroxidación lipídica iniciada por el radical (R•)
y células vasculares del músculo liso, dando por
resultado la acumulación y la formación intracelular PUFA LH + R• L• + RH (1)
L• + O2 LOO• (2)
de las células de espuma, sello de colesterol en LH + LOO• L• + LOOH (3)
lesiones ateroscleróticas tempranas16-18.
LOOH + Men+ LO• + Me(n-1)+
Las oxLDLs son citotóxicas para las células (4)
vasculares y deterioran la función endotelial. El LOOH + Me(n-1)+ LOO• + Men+

efecto proapoptótico de oxLDL puede desestabili-

zar las placas ateroscleróticas, conduciendo a
Figura 4. (1) Fase de iniciación de la peroxidación
trombosis intravascular y a complicaciones isqué-
lipídica provocada por el radical (R•), (2) Etapa de
micas agudas. Así, se espera que los agentes que
propagación: el oxígeno molecular reacciona con el
inhiben la oxidación de LDL tengan características radical carbonilo y forma rápidamente el radical
ateroprotectoras. El estrés oxidativo también des- lipoperóxido (LOO•). Este puede abstraer un hidró-
empeña un papel importante en otras patologías geno de otro ácido graso poliinsaturado (PUFA),
cardiovasculares tales como hipertensión arterial, análogo a (1), (3) Esta reacción termina la propaga-
remodelación e hipertrofia del miocardio y paro ción formándose el producto estable de la peroxida-
cardíaco14,21,28-35. ción el hidroperóxido lipídico (LOOH), pero implica
Entre los efectos antioxidantes de las estatinas la posible conversión de numerosos PUFAs en
se encuentran la modulación del estrés oxidativo, hidroperóxidos, (4) En presencia de metales de
además de reducir la generación de especies transición (LOOH) puede generar radicales capaces
reactivas del oxígeno por NAD(P)H oxidasa vas- de reiniciar la lipoperoxidación lipídica por el ciclo
cular, antagonizar los efectos prooxidantes de redox de estos iones metálicos.

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disponibles para el proceso de peroxidación la familia de reguladores de vías de señaliza-

lipídica. Este mecanismo no es específico de las ción que unen los estímulos extracelulares o
estatinas y se observa después del tratamiento con intracelulares al ensamblaje y organización de
otros fármacos hipolipemiantes tales como colesti- la actina del citoesqueleto.
ramina y fibratos. Por aceleración del catabolismo Además de actuar directamente en los fagocitos,
de la LDL del plasma, las estatinas acortan el las estatinas ejercen efectos antiinflamatorios
período de circulación y reducen el tiempo generales, es decir, atenúan la producción de
durante el cual las lipoproteínas pueden ser citoquinas inflamatorias, de la proteína C reacti-
oxidadas. Reducen la cantidad de LDL densas y va, y de las moléculas de adhesión13,14,28-35.
pequeñas circulantes, que son más propensas a 4. Inhibición de la NAD(P)H oxidasa vascular.
sufrir oxidación13,14,28-35. Todos los tipos de células contenidas en la
2. Propiedades directas de captura de EROs. Di- pared del vaso sanguíneo, células endoteliales,
versos estudios han demostrado que las estati- células del músculo liso y envoltura externa de
nas reducen la oxidación de LDL aislado in los fibroblastos, expresan NAD(P)H oxidasa, la
vitro. Aunque todas las estatinas parecen po- cual es una fuente principal de EROs a nivel
seer esta acción farmacológica, se diferencian vascular y se diferencia de la enzima fagocita-
notablemente en su potencia antioxidante. La ria en que produce y libera anión superóxido
mayoría de las estatinas sintéticas demuestran continuamente en pequeñas cantidades.
potencial de captura de EROs solamente a Las estatinas reducen la expresión y la actividad
concentraciones relevantes (>40 mg/día). Sin vascular de la NAD(P)H oxidasa y la produc-
embargo, las de origen natural (simvastatina, ción de anión superóxido a nivel vascular,
pravastatina y lovastatina) tienen la capacidad especialmente si el nivel basal de la actividad
de captar EROs a bajas concentraciones (20 enzimática se eleva, por ejemplo en hiperlipide-
mg/día), como las que pueden encontrarse en mia, diabetes, aterosclerosis e hipertensión arte-
la sangre de pacientes tratados con estatinas. rial dependientes de EROs10-14,21,28-35.
El efecto antioxidante de la fluvastatina es 5. Efecto sobre la señalización de angiotensina. La
independiente de la inhibición de HMG-COA angiotensina II actúa sobre receptores AT1, esti-
reductasa, ya que se observa en un sistema in mula la actividad de NAD(P)H oxidasa y la
vitro libre de célula. La fluvastatina utilizada en producción de anión superóxido, tanto en células
clínica es una mezcla racémica de dos enantió- vasculares como en fagocitos. Diversos estudios
meros: 3R, 5S y 3S, 5R. Sólo el primero tiene sugieren que las estatinas disminuyen la produc-
efecto significativo sobre la HMG-COA reducta- ción de anión superóxido mediante atenuación de
sa, pero ambos inhiben equipotentemente la la actividad del sistema renina-angiotensina.
oxidación de LDL. El efecto inhibitorio de la La fluvastatina reduce la actividad de la enzima
fluvastatina en la oxidación de LDL puede convertidora de angiotensina (ECA) en la aorta.
resultar de su unión a la capa del fosfolípido de Este efecto se puede atribuir a la reducción de
la partícula de lipoproteína y prevenir la difusión los lípidos del plasma, porque la hipercolestero-
de radicales libres al centro del lípido10-14,28-35. lemia aumenta la ECA vascular y la fluvastatina
3. Efecto sobre las células inflamatorias. Los fago- normaliza el colesterol del plasma.
citos son fuente importante de EROs que son Por lo tanto, las estatinas inhiben la generación
generados por NAD(P)H oxidasa de la mem- de EROs inducida por angiotensina II, por las
brana celular en respuesta a citoquinas proin- células vasculares y por los fagocitos, median-
flamatorias. El estímulo sobre NAD(P)H te disminución del receptor de la ECA y de
oxidasa genera grandes cantidades de anión angiotensina (AT1). Este efecto se observa no
superóxido (O2-) liberado al espacio extracelu- sólo en hiperlipidemia, sino también en condi-
lar donde es convertido a otro EROs, incluyen- ciones de normolipidemia14,21.
do peróxido de hidrógeno (H2O2) e 6. Efecto sobre e-NOS. El NO producido en bajas
hipoclorito. Las estatinas disminuyen la activi- cantidades fisiológicas por la enzima óxido
dad de NAD(P)H oxidasa, inhibiendo la gera- nítrico sintasa endotelial (e-NOS) en células
nilgeranilación de la proteína Rac, proteína de endoteliales, capta el ión superóxido y otras

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EROs y así puede ser considerado como un da en la patogénesis de la hipertensión arterial,

antioxidante. Además, inhibiciones de NO, aterosclerosis y las anormalidades cardiovascula-
NAD(P)H oxidasa, xantina oxidasa y citocro- res de isquemia y reperfusión asociadas al estrés
mo P450, son fuentes importantes de EROs. oxidativo. Estudios recientes indican que la ET-1
Las estatinas inducen la liberación de NO y la estimula la NAD(P)H oxidasa endotelial y que las
vasorrelajación dependiente de éste. estatinas disminuyen la producción de ET-1 y
Se sugiere que las estatinas pueden actuar producen una down-regulation de la expresión
sobre receptores de la membrana para aumen- de su receptor28.
tar la afluencia de Ca2+ a las células endotelia- El radical superóxido es producido durante la
les y activar la e-NOS por mecanismo síntesis de tromboxano A2 catalizado por
dependiente de Ca2+-cadmodulina13,14. ciclooxigenasas de plaquetas activadas. La
7. Estimulación de Receptores Activados por Pro- generación de O2- por plaquetas es aumentada
liferadores de Peroxisomas (PPAR). Los PPARs en pacientes hipercolesterolémicos y retorna a
son factores de transcripción activados por niveles normales después del tratamiento con
ligandos que regulan la expresión de genes estatinas hasta antes de la reducción de coles-
involucrados en el metabolismo de lípidos y la terol plasmático14,21.
diferenciación de adipocitos. Las reacciones catalizadas por citocromo P450
Existen dos clases de fármacos que son ligan- son la principal fuente de EROs en el hígado.
dos exógenos de PPARs: fibratos y tiazolidino- Estudios han demostrado que la fluvastatina se
dionas. Estudios recientes indican que las acumula en hepatocitos en concentraciones
estatinas ejercen la mayoría de sus efectos más altas que en el plasma. Así, es muy
pleiotrópicos a través de PPARα mediante probable que este fármaco inhiba la genera-
mecanismos independientes de activación por ción de O2- por el citocromo P45014,21.
ligandos que involucrarían reacciones de inhi- 9. Efectos de estatinas sobre los receptores de oxLDL.
bición de la fosforilación de PPARα. Las oxLDL ejercen sus efectos proaterogénicos
Algunos estudios han demostrado que el trata- por varios tipos de receptores scavengers conteni-
miento con agonistas del PPARs disminuye la dos en macrófagos, endotelio y células del múscu-
concentración en el plasma de los productos lo liso. Diversos estudios han demostrado que la
de peroxidación de lípidos. Los agonistas de expresión de receptores scavenger es afectada por
PPARs estimulan la expresión de citocromo las estatinas. En la línea de célula monocítica
P450, que cataboliza algunos productos de la (THP-1), la lovastatina disminuyó la expresión de
peroxidación de lípidos, en particular 4-hi- receptor scavenger clasificado como tipo I (SR-Al).
droxinonenal, que es muy tóxico. El efecto fue revertido por la incubación con
También, el tratamiento con agonistas de farnesol, sugiriendo que la farnesilación de proteí-
PPARs reduce la susceptibilidad de LDL a la nas pueda estar involucrada en la expresión de
oxidación y disminuye los productos de pe- estos receptores. En células monocíticas U937, la
roxidación de lípidos en plasma y tejidos. lovastatina disminuyó el mRNA del CD36 y el
Estos datos sugieren que las estatinas pueden nivel de proteína ligando de oxLDL.
mejorar el estrés oxidativo por activación de PPARs. La hipercolesterolemia está asociada con la
Sin embargo, la contribución de este mecanismo expresión aumentada del SR-AI y SR-AII en
para la regulación del equilibrio oxidante-antioxi- monocitos de sangre periférica. En estudios en
dante en animales y humanos tratados con estos que se ha administrado atorvastatina (20 mg/día
fármacos permanece aún en estudio14,21. por 1 mes) a pacientes hipercolesterolémicos,
8. Inhibición del sistema de endotelina, inhibición no se ha observado efecto sobre la respuesta de
de la actividad de las plaquetas, e inhibición del la oxLDL de monocitos recién aislados, pero sí
citocromo P450 hepático. La endotelina-1 (ET-1) se ha prevenido la up-regulation de SR-AI, SR-
es un péptido de 21-aminoácidos producido por AII y mRNA. En contraste, no se han observado
células endoteliales e induce la vasoconstricción efectos con la pravastatina en el metabolismo
y proliferación de las células vasculares del de las oxLDL por los macrófagos obtenidos de
músculo liso. Esta sobreproducción está implica- sujetos hipercolesterolémicos14,28-38.

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CONCLUSIONES liso y la migración inducida por factores de

crecimiento, lo que influye en la estabilidad de la
El uso de estatinas es hoy en día uno de los pilares placa y en la aterotrombosis. Mejoran la disfun-
del tratamiento de las enfermedades cardiovascula- ción endotelial, por el aumento de la producción
res que tienen como factor etiológico una lesión y disponibilidad del óxido nítrico en la célula
ateroesclerótica. Los factores de riesgo de ateroscle- endotelial y así interfieren en el proceso patológi-
rosis son múltiples e incluyen niveles elevados de co de la ateroesclerosis. Varios de estos efectos
colesterol en sangre, antecedentes familiares de pleiotrópicos de las estatinas son mediados por su
enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, capacidad para bloquear la síntesis de importantes
edad avanzada y diabetes mellitus tipo 2. Por lo intermediarios isoprenoides, que sirven como
tanto, aunque una reducción de los niveles de anclas lipídicos para varias moléculas de señaliza-
colesterol sanguíneo es importante en la preven- ción intracelular, como son la vía de las GTPasas y
ción de enfermedades cardiovasculares, existen proteínas Rho, aumentando la producción y dis-
otros factores que deben tenerse en consideración. ponibilidad del óxido nítrico.
Se estima que 35% de los individuos que desarro- Por lo tanto, son de utilidad no sólo para
llan enfermedad cardiaca no presentan niveles reducir los niveles sanguíneos de colesterol, sino
elevados de colesterol en sangre, sin embargo, la también para prevenir las complicaciones de la
mayoría de ellos tiene ateroesclerosis. aterosclerosis y la angina, infartos cardíacos, clau-
Las estatinas actúan por diferentes mecanis- dicación intermitente y muerte. Este concepto es
mos, lo que les confiere variadas acciones farma- importante, ya que permite prevenir, mediante su
cológicas, como disminución del colesterol-LDL y utilización, el desarrollo de enfermedades cardio-
leve aumento del colesterol-HDL, así como efec- vasculares en los individuos que tienen factores
tos pleiotrópicos o independientes de colesterol. de riesgo ateroesclerótico, independiente de sus
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