Infectio.

2016;20(1):45---55

Infectio
Asociación Colombiana de Infectología
www.elsevier.es/infectio

REVISIÓN

Abordaje inmunológico del síndrome por deleción

22q11.2
Estefanía Vásquez-Echeverri a , Federico Sierra a , Claudia M. Trujillo-Vargas a ,
Julio C. Orrego-Arango a , Carlos Garcés-Samudio b,c , Rafael Lince c,d,e
y José L. Franco a,∗

a
Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín-Antioquia, Colombia
b
Grupo Pediaciencias, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín-Antioquia, Colombia
c
Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín-Antioquia, Colombia
d
Clínica CardioVID, Medellín-Antioquia, Colombia
e
Hospital Universitario San Vicente Fundación, Medellín-Antioquia, Colombia

Recibido el 25 de marzo de 2015; aceptado el 31 de julio de 2015

Disponible en Internet el 3 de noviembre de 2015

PALABRAS CLAVE Resumen El síndrome por deleción 22q11.2 (SD22q11) es el síndrome por deleción cromosó-
Síndrome de mica más frecuente en humanos y se caracteriza por la tríada clínica que incluye cardiopatía
DiGeorge; congénita, hipocalcemia e inmunodeficiencia primaria. El 85-90% de los pacientes tienen micro-
Síndrome por deleciones en el cromosoma 22q11.2. Tomando como punto cardinal la cardiopatía congénita,
deleción 22q11.2; se diseñó una estrategia para tamización y diagnóstico de SD22q11 con énfasis en la evaluación
Cardiopatía inmune. Es imprescindible realizar una historia clínica detallada y, posteriormente, un análisis
troncoconal; cuantitativo y funcional de las subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica para clasificarlo
Inmunodeficiencia; en SD22q11 completo (<1%) o parcial (95-99%) e instaurar las pautas de tratamiento en aspectos
Linfopenia congénita; como: aislamiento del paciente, vacunación, profilaxis contra microorganismos oportunistas,
Hipoplasia tímica; uso de productos sanguíneos irradiados y reconstitución inmunológica. Sin embargo, el abordaje
Aplasia tímica del paciente debe ser multidisciplinario para detectar y prevenir complicaciones a largo plazo
que pueden ser graves, especialmente en los pacientes con SD22q11 completo.
© 2015 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de ACIN. Este es un artículo Open
Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Immunological approaches to 22q11.2 deletion syndrome

DiGeorge syndrome;
22q11.2 deletion Abstract In humans, 22q11.2 deletion syndrome (22q11DS) is considered the most com-
syndrome; mon chromosome deletion syndrome. It is characterised by a clinical triad that includes

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: jlfrancor@une.net.co (J.L. Franco).

http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2015.07.002
0123-9392/© 2015 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de ACIN. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
46 E. Vásquez-Echeverri et al.

congenital heart disease, hypocalcaemia and primary immunodeficiency. Approximately 85---90%

Congenital heart of patients with this syndrome exhibit microdeletions in chromosome 22q11.2. Using congeni-
disease; tal heart disease as a starting point, we designed a strategy for the screening and diagnosis
Immunodeficiency; of 22q11DS with an emphasis on immunological evaluation. A detailed clinical history and the
Congenital subsequent quantitative and functional analyses of the lymphocyte subpopulations in the perip-
lymphopenia; heral blood is crucial to classify as complete (<1%) or partial (95---99%) the disease and to guide
Thymic hypoplasia; clinicians in terms of patient isolation, vaccination, prophylaxis for opportunistic infections, use
Thymic aplasia of irradiated blood products and immunological reconstitution. However, multidisciplinary care
is necessary to detect and prevent long-term complications that could be severe, particularly
in cases of complete 22q11DS.
© 2015 Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of ACIN. This is an open access article
under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción clínicamente se evidencian en mayor susceptibilidad a infec-

ciones respiratorias o gastrointestinales recurrentes7 . En los
casos de aplasia tímica, se hace necesario el tratamiento
Angelo M. DiGeorge describió en 1965 un síndrome carac-
con antibióticos profilácticos y trasplante tímico, mientras
terizado por la ausencia congénita del timo y la glándula
en los otros casos se hace manejo expectante7 .
paratiroides, que tiempo después fue llamado síndrome de
Debido al desconocimiento por parte del personal médico
DiGeorge (SDG, OMIM #188400). Este trastorno se carac-
del compromiso multisistémico de la enfermedad y, par-
teriza clínicamente por la tríada clásica de cardiopatía
ticularmente, de las anormalidades inmunes, la presente
congénita y endocrinopatía con hipocalcemia e inmuno-
revisión está orientada a diseñar una estrategia para tami-
deficiencia primaria debido a aplasia o hipoplasia de la
zación, diagnóstico y manejo multidisciplinario de este
paratiroides y el timo, respectivamente. No obstante, el
síndrome con énfasis en el estudio de su función inmune,
síndrome puede exhibir múltiples anormalidades y mani-
tomando como punto cardinal la cardiopatía congénita, con
festaciones clínicas pleiotrópicas que a menudo resultan
el fin de brindar un seguimiento adecuado para la detección
en dismorfismo facial y alteraciones en el paladar, entre
temprana de complicaciones y de mejorar la calidad de vida
otros1 . Ya que el 85-90% de los pacientes con SDG tienen
tanto de los pacientes como de sus familias.
microdeleciones hemicigóticas en el cromosoma 22q11.22 ,
la nomenclatura actual lo ha redefinido como síndrome por
deleción 22q11.2 (SD22q11) y así nos referiremos a este en Características clínicas más relevantes en el
el texto. El SD22q11 resulta de alteraciones en la migración SD22q11.2
de las células del neuroectodermo de la cresta neural, prin-
cipalmente a la tercera y cuarta bolsas y arcos faríngeos,
La tabla 1 resume la frecuencia de las diferentes manifes-
durante el desarrollo embrionario en humanos, aunque tam-
taciones clínicas identificadas en el SD22q11. Es necesario
bién existe evidencia clínica que señala defectos del primer
resaltar que, debido a la expresividad variable del defecto
y sexto arcos y bolsas faríngeas3 . Entre los genes asocia-
genético en el síndrome, pueden presentarse pacientes con
dos a defectos en la migración de las células derivadas de
compromiso severo que lleva a muerte neonatal temprana,
la cresta neural se encuentra el gen Tbx1 que está locali-
mientras en otros se presentan tan pocas características
zado en la región crítica del SD22q11. La haploinsuficiencia
clínicas típicas del síndrome o se presentan con un com-
de este gen también ha sido relacionada con los defectos
promiso tan bajo que pueden pasar desapercibidas y solo
coronarios característicos del SD22q114 .
diagnosticarse durante la vida adulta8 .
El SD22q11 es la deleción cromosómica más frecuente
en humanos con una prevalencia estimada de 1 por cada
4.000 nacidos vivos, afecta por igual a ambos sexos y su rele- Malformaciones cardiovasculares congénitas
vancia clínica radica en que es la segunda causa de retraso
del desarrollo y una de las principales causas de cardiopatía Son una de las manifestaciones más comunes del SD22q11;
congénita después del síndrome de Down5 . las de tipo troncoconal son las más frecuentes (tabla
Las anormalidades inmunes usualmente son el resultado 1, fig. 1). Otras alteraciones incluyen atresia pulmonar,
de un desarrollo tímico deficiente. La aplasia es la altera- estenosis de la arteria subclavia, origen cervical de la
ción más severa, aunque se presenta en <1% de los casos arteria subclavia y transposición de grandes arterias1 . En
(SD22q11 completo), mientras que la hipoplasia tímica se algunas ocasiones, los defectos troncoconales pueden ir
observa en más del 95% (SD22q11 parcial)6 . A nivel celular, acompañados de otros menos frecuentes como comunica-
la disfunción de linfocitos T (LT) ya sea en número o función ción interauricular o la comunicación interventricular y los
es la característica más frecuente ya que la mayoría de los defectos valvulares como estenosis valvular pulmonar, entre
pacientes tienen número normal de linfocitos B (LB) y NK; otros9 .
Abordaje inmunológico del síndrome por deleción 22q11.2 47

Pacienteconsospechade
cardiopatíacongénita

Cardiopatíatroncoconalconfirmada

Estaratentosasíntomasasociadosen
Sí No
eltiempo

Evaluar

• Dismorfismofacial
Hipocalcemia Hipoplasiaoaplasiatímica
• Alteraciónenpaladar
• Alteración oftalmológica
• Alteracionesrenales
Cardiopatíatroncoconal+1deestascaracterísticas

Posible SD22q11

Evaluardelecionesenelcromosoma22,regiónq11.2

Fish

+ ‐

Diagnóstico Persistesospecha? No Considereotrosdiagnósticos

definitivo SD22q11

Sí

Soliciteotrosestudios:PCR
MultiplexoHibridación
genómica

Figura 1 Aproximación diagnóstica del paciente con SD22q11.

En un paciente con sospecha de cardiopatía congénita se procede a confirmar si es de tipo troncoconal; si este es el caso, se
continúa con la evaluación de otras características frecuentes en el SD22q11. La presencia de la cardiopatía troncoconal más una de
las otras características evaluadas hace el diagnóstico de un posible SD22q11. Seguidamente debe realizarse FISH para confirmar la
microdeleción en 22q11.2. Si el FISH es positivo, se considera un diagnóstico definitivo; si es negativo y persiste la sospecha clínica
pueden realizarse otras pruebas genéticas, de otra manera se sugiere descartar otros diagnósticos.
FISH: fluorescence in situ hybridization.

La evaluación inicial del paciente por un cardiólogo periodo neonatal. Existen 2 presentaciones de la hipocal-
pediatra es fundamental para la identificación del tipo cemia neonatal: la de inicio temprano que se presenta en
de cardiopatía. Aparte de los hallazgos clínicos que inclu- las primeras 72 h de vida y es generalmente asintomá-
yen presencia de -cianosis, dificultades en la alimentación, tica y la de inicio tardío, que se presenta generalmente
fatiga, falla en el medro, entre otros, son fundamentales las luego del séptimo día de vida y puede acompañarse
ayudas diagnósticas como los rayos X de tórax, el electro- de irritabilidad, llanto de tono alto, temblores, convul-
cardiograma y la ecocardiografía. Según los resultados de siones, apnea, cianosis, hipotonía, hipertonía, vómito y
esta evaluación clínica, el tipo de cardiopatía y el compro- prolongación del intervalo QTc > 0,4 s9,11 . En algunos
miso hemodinámico, se decidirá si se realizan intervenciones casos la hipocalcemia puede manifestarse luego que el
quirúrgicas o solo manejo expectante10 . paciente es sometido a cirugía para la corrección de
su cardiopatía congénita, debido a la demanda meta-
bólica requerida durante el procedimiento quirúrgico
Hipocalcemia (fig. 1)1 .
El diagnóstico se realiza por la disminución de los
Es causada por el hipoparatiroidismo que resulta de la niveles séricos de calcio ionizado y hormona paratiroidea
hipoplasia de las glándulas paratiroideas y suele mani- de acuerdo con los valores normales establecidos para la
festarse de manera variable, particularmente durante el edad5 . El tratamiento de elección es la suplementación
48 E. Vásquez-Echeverri et al.

prominentes con implantación baja y micrognatia. Otras

Tabla 1 Frecuencia de las manifestaciones clínicas en el
menos comunes incluyen asimetría facial, retrognatia,
síndrome por deleción 22q11.2
epicanto, microtia o anotia, entre otras8 . Algunas de estas
Manifestaciones clínicas Frecuencia (%) características pueden hacerse más prominentes en la
Tríada clásica niñez y en la adolescencia. Adicionalmente, se debe estar
Cardiopatía congénita 49-83 atento a la aparición de otras manifestaciones clínicas que,
Tetralogía de Fallot 17-22 aunque ocurren con menor frecuencia, también requieren
Interrupción del arco aórtico 14-15 de un manejo especializado (tabla 1).
Defecto septal interventricular 13-14
Tronco arterioso 7-9 Diagnóstico molecular
Hipocalcemia 17-60
Hipoplasia tímica 95-99 El objetivo final de la evaluación del paciente con sospecha
Aplasia tímica 1 de SD22q11 es identificar las bases genéticas de la enfer-
Otras medad, confirmando el diagnóstico clínico y de laboratorio
Dismorfismo facial 90 (fig. 1). Esto permite, además, conocer la epidemiología de
Alteraciones del paladar 69-100 la enfermedad y, de esta forma, favorecer la implemen-
Insuficiencia velofaríngea 27-32 tación de políticas públicas para establecer programas de
Paladar hendido 9-11 tamización y facilitar los trámites administrativos en cuanto
Paladar submucoso hendido 5-15 a la autorización del tratamiento dirigido y manejo integral
Úvula bífida 5 de estos pacientes. Es importante realizar estos estudios
Alteraciones del lenguaje 79-84 también en los padres pues, aunque en el 90% de los pacien-
Alteraciones oftalmólogicas 7-70 tes con SD22q11 la presentación es esporádica, hasta en
Vasos retinianos tortuosos 58 el 10% se demuestra herencia uniparental con transmisión
Embriotoxón posterior 69 autosómica dominante, lo cual implica que la enfermedad
Alteraciones renales 36-37 puede aparecer nuevamente en la descendencia y no ser
Ausencia/displasia 17 apreciada en ciertos casos por compensación genética12,13 .
Obstrucción 10 La identificación del defecto genético puede hacerse
Reflujo 4 mediante citogenética inicialmente con un cariotipo con
Alteraciones esqueléticas 17-19 bandeo G de alta resolución. Sin embargo, su positividad en
Anomalías en vértebras cervicales 40-50 la detección de microdeleciones suele ser menor al 25%14 .
Anomalías vertebrales 19 Por lo tanto, es más conveniente realizar FISH empleando
Anomalías en extremidades inferiores 15 sondas específicas, pues este es considerado como el método
Alteración de la hormona del crecimiento 4 estándar para la confirmación del diagnóstico por su sensibi-
Alteraciones psiquiátricas 25-5013 lidad que es >80% para la detección de las microdeleciones
Anomalías dentales: erupción retardada 2,5 asociadas al SD22q11. En los casos en los cuales no se detec-
tan deleciones en este cromosoma (alrededor del 5-10%),
Fuente: Sullivan9 y Habel et al.13 deben realizarse estudios adicionales como la PCR multiplex
o la hibridación genómica comparativa5,13 .
con calcio y vitamina D en la dieta, especialmente durante
la adolescencia. Sin embargo, en la mayoría de los casos
no es necesaria la suplementación permanente, ya que la Diagnóstico diferencial
hipocalcemia tiende a mejorar en el primer año de vida,
por lo cual se requiere la evaluación por Endocrinología1,5 . Debido al espectro de manifestaciones clínicas tan amplio
del SD22q11, anteriormente en la literatura este se describía
Hipoplasia o aplasia del timo con diferentes nombres. Por consiguiente, muchos miembros
de la comunidad médica creen erróneamente que cada uno
Se evidencia usualmente en las radiografías de tórax durante representa un síndrome distinto. Entre ellos, los más reco-
el estudio de la cardiopatía, y constituye una de las carac- nocidos han sido el SDG, el síndrome de Takao, CATCH 22 y
terísticas principales, dando lugar a disfunción de LT. Las el síndrome velocardiofacial2 . Este último, sin embargo, se
infecciones pueden presentarse antes, durante o después caracteriza por insuficiencia velofaríngea, cardiopatías tron-
de la cirugía para la corrección del defecto cardíaco, con coconales y dismorfismo facial sin la deficiencia inmune15 .
consecuencias significativas en cuanto a morbimortalidad. Otros diagnósticos diferenciales incluyen el cat eye syn-
Por lo tanto, debe realizarse una evaluación inmunológica drome causado por tetrasomia o trisomía 22q16 .
de rutina en todo paciente con cardiopatía congénita, par-
ticularmente en los pacientes afectados por las del tipo Abordaje inmunológico inicial del paciente
observado en SD22q11 (fig. 1). con sospecha de SD22q11
Otras manifestaciones La evaluación del paciente con sospecha de SD22q11 por
un inmunólogo clínico debe ser parte fundamental del
Otras manifestaciones que facilitan el reconocimiento de abordaje integral del paciente. Para la evaluación inmune
los pacientes son el hipertelorismo, pabellones auriculares inicial del paciente con SD22q11 es necesaria una historia
Abordaje inmunológico del síndrome por deleción 22q11.2 49

CaracterizacióninmunológicainicialdelpacienteconsospechadeSD22q11

Antesdelprimerañodeedad

Historiaclínicay
examenfísico

• Antecedentespersonales,familiaresyvacunación
• AntecedentesInfecciosos(frecuencia,localización,gravedad)
• Estudiomicrobiológicodeinfecciones
• Signosysíntomasclínicos

Evaluaciónlinfocitosen
EstudiodelTimo
sangreperiférica

‐ Tamaño:Radiografíadetórax
(Opcional:Ecografía,TAC,RNM) Pruebascuantitativas Pruebascualitativas
‐Función:TRECs

Subpoblacionesde Respuesta
linfocitosotritest linfoproliferativaa
ensangreperiférica mitógenos

Hipoplasia
Aplasiatímica Normal NivelesdeLTCD3 + /ml
tímica Muy Levemente
disminuida disminuída Normal*

< 500 500‐ 1.500 > 1.500

Disminución Disminución Normal*

severa leve

SD22q11 SD22q11 parcial

completocon conIDPlevea
IDPgrave moderada

Figura 2 Caracterización inmunológica inicial del paciente con sospecha de SD22q11.

Dado que las principales manifestaciones de SD22q11 se identifican a temprana edad, el enfoque de esta evaluación inmunológica
se orienta a pacientes con menos de un año de vida. La evaluación se centra inicialmente en la realización de una historia clínica
completa y un examen físico detallado. A continuación se debe proceder al estudio exhaustivo de la función inmune. El timo se
evalúa con las imágenes enlistadas o determinando los TRECs. En cuanto a la evaluación de linfocitos en sangre periférica, se deben
realizar pruebas cuantitativas y cualitativas como respuesta linfoproliferativa a mitógenos. La finalidad última de la evaluación
inmunológica es identificar el grado de inmunocompromiso y orientar las conductas terapéuticas. Así por ejemplo, el SD22q11
completo con IDP grave lo constituyen aquellos pacientes que exhiben aplasia tímica con linfocitos T CD3+/ml menor a 500 y
respuesta muy disminuida a mitógenos. Por su parte, el SD22q11 parcial con IDP de leve a moderado se considera en pacientes que
exhiben hipoplasia tímica con linfocitos T CD3+/ml entre 500-1500, con respuesta levemente disminuida a mitógenos.
*Reevaluar si persiste la clínica sugestiva.
IDP: inmunodeficiencia primaria; LT: linfocitos T; RNM: resonancia nuclear magnética; TAC: tomografía axial computarizada; TRECs:
T-cell receptor excision circles.

clínica detallada de los antecedentes personales, familia- se sospeche un proceso infeccioso viral, es necesario
res, esquema y efectos adversos de la vacunación, así como realizar los estudios de antigenemia, títulos de anticuerpos
una descripción de la frecuencia, localización, gravedad específicos y pruebas de biología molecular disponibles
y microorganismos causantes de las infecciones (fig. 2). (carga viral) y definir la etiología.
Las infecciones se presentan principalmente en los tractos Los microorganismos que más frecuentemente causan las
respiratorio superior e inferior (otitis media, sinusitis, infecciones en el SD22q11 son los enterovirus, adenovirus,
neumonías) y el tracto gastrointestinal (diarrea crónica) y parainfluenza y rotavirus, aunque también se documen-
su gravedad se evalúa, además, por la necesidad de unidad tan ocasionalmente infecciones por citomegalovirus y virus
de cuidados intensivos, antibióticos intravenosos, trata- de Epstein-Barr1 . Otros menos comunes incluyen bacterias,
mientos o estancias hospitalarias prolongadas. También micobacterias (infección posvacunal con M. bovis o BCG
es muy importante determinar la sensibilidad antibiótica diseminadas), parásitos y hongos (Candida spp., Aspergillus
de los microorganismos aislados. Adicionalmente, cuando y Pneumocystis jirovecii)17,18 . No obstante, estos últimos,
50 E. Vásquez-Echeverri et al.

considerados oportunistas, son más relevantes en el SD22q11 CD3+ y, adicionalmente, permite la cuantificación de aque-
completo (inmunodeficiencia grave), en cuyo caso el cua- llos LT CD3+ que son CD4+ o CD8+ calculando la relación
dro clínico suele ser indistinguible del que se presenta en CD4:CD8, aunque esta suele ser normal en la mayoría de los
una inmunodeficiencia combinada severa19 . Deben tenerse pacientes27 .
en cuenta otros factores de riesgo como el estrato socioe- Debe tenerse en cuenta que la inmunodeficiencia de LT
conómico y las condiciones ambientales que determinan la en SD22q11 está relacionada con la edad, y es más marcada
exposición y colonización microbiana, así como defectos en el período neonatal y en el primer año de vida. Ade-
anatómicos asociados y otros como alergias y desnutrición, más, los números absolutos de estas células disminuyen de
que contribuyen a aumentar la frecuencia y gravedad de las manera fisiológica a partir de los 2 años de edad, aproxima-
infecciones20---22 . damente, pero este fenómeno sucede a un ritmo más lento
que el normal en los pacientes con SD22q11 con compromiso
Estudio del timo inmune27 . Por estas razones, esta evaluación debe realizarse
al menos cada 6 meses hasta que los linfocitos alcancen los
Los estudios imaginológicos durante la evaluación del rangos de normalidad de acuerdo con la edad (tabla 2).
paciente con cardiopatía congénita se incluyen dentro del
abordaje inicial de pacientes con sospecha de SD22q11, ya
Evaluación cualitativa de LT
que es una ayuda diagnóstica común, rápida y económica
de evaluar la sombra tímica (fig. 2). Debe tenerse en cuenta
que el timo es sensible a los rayos X y se reduce de tamaño Respuesta proliferativa a mitógenos
rápidamente luego de una radiografía simple o incluso por Ya que la disfunción inmune en el SD22q11 puede manifes-
una sepsis, debido a que el estrés metabólico promueve tarse con o sin disminución en los recuentos de LT CD3+
la involución tímica, por lo cual la radiografía inicial es en sangre periférica17,30 , además de las pruebas cuanti-
determinante23 . Adicionalmente, en algunos casos podría tativas, debe realizarse una prueba de proliferación en
ser útil realizar ecografía, tomografía axial computarizada o respuesta a mitógenos como la fitohemaglutinina para la
resonancia nuclear magnética, particularmente en aquellos evaluación funcional de los LT (fig. 2). Esta debe hacerse
pacientes en los que se sospeche tejido tímico accesorio o al momento del diagnóstico y repetirse al menos de 6 meses
de localización aberrante, aunque algunos proponen que en a un año luego de realizada la valoración inicial para estu-
estos casos deben emplearse adicionalmente biomarcadores diar la evolución de la linfopenia (tabla 2)29,31 . La mayoría
como los T cell Receptor Excision Circles (TRECs) junto con de los pacientes con SD22q11 exhiben linfoproliferación nor-
pruebas funcionales24 . mal. Sin embargo, en algunos se observará disminuida, pero
usualmente se normaliza en casi todos hacia los 3 años
de edad. Algunos autores consideran esta prueba como el
Evaluación cuantitativa de los linfocitos en sangre parámetro más importante para evaluar la función de LT y
periférica caracterizar el compromiso inmune en estos pacientes31 .
Como se muestra en el figura 2, la evaluación inmuno-
Hemoleucograma lógica inicial permite subdividir el paciente con SD22q11
Como una aproximación inicial, el hemoleucograma seriado en:
permite determinar si existe linfopenia y si esta es persis- SD22q11 completo con inmunodeficiencia grave:
tente en el tiempo. Esta prueba debe valorarse según los se define por recuentos absolutos de LT CD3+ <500
parámetros de normalidad para la edad, teniendo en cuenta células/mL con respuestas linfoproliferativas muy
que valores absolutos de linfocitos totales disminuidos sugie- disminuidas o ausentes (http://esid.org/Working-
ren una alteración en los LT, ya que entre el 50 y el 70% Parties/Clinical/Resources/Diagnostic-criteria-for-
de los linfocitos totales circulantes son LT25 . Este hallazgo, PID2#Q5)5 . Sin embargo, el SD22q11 «completo» puede ser
sin embargo, debe siempre ser confirmado mediante prue- «atípico» cuando, además de las infecciones recurrentes
bas más especializadas para evaluar diferencialmente las de moderadas a severas, se detectan otras manifestacio-
subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica. nes clínicas que incluyen rash generalizado (que puede
ser de leve a moderado) acompañado de linfadenopa-
Subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica tías y, ocasionalmente, hepatoesplenomegalia. En estos
La cuantificación de los LT, LB, NK y monocitos en san- pacientes, la linfopenia suele no ser tan severa (∼10%), y
gre periférica mediante citometría de flujo constituye un esto se explica por la presencia de algunos LT altamente
análisis fundamental para caracterizar la linfopenia en los autorreactivos, los cuales proliferan rápidamente después
pacientes con SD22q11 (fig. 2)26 , ya que algunos pacientes del nacimiento, enmascarando la linfopenia y causando
presentan disminución de LB particularmente en la infancia, manifestaciones autoinmunes32 . Los pacientes con inmu-
pero estos se normalizan con el tiempo27 . Por otra parte, nodeficencia grave usualmente empeoran con el tiempo y
al igual que los LT CD3+, los linfocitos NK disminuyen sig- requieren rápidamente un trasplante de explantes tímicos
nificativamente con la edad en los pacientes con SD22q11, o, alternativamente, de médula ósea como tratamiento
aunque en algunos casos, pueden mantenerse estables y la definitivo3 .
relevancia clínica de este hallazgo es incierta27 . SD22q11 parcial con inmunodeficiencia leve a moderada:
Si no se dispone de lo necesario para cuantificar los se define por valores de LT CD3+ en sangre periférica entre
LT, LB, NK y monocitos en sangre periférica, un abordaje 500 y 1.500 células/mL con respuestas linfoproliferativas
parcial para distinguir el tipo de linfopenia puede ser el levemente disminuidas. Ocasionalmente puede resultar en
«tritest»28,29 . Esta prueba hace un recuento total de LT infecciones pero suele tener un buen pronóstico a largo
Abordaje inmunológico del síndrome por deleción 22q11.2 51

Tabla 2 Seguimiento inmunológico en el paciente con SD22q11

Prueba Al diagnóstico Edad (en meses)

6 12 36-48
a
Subpoblaciones generales de linfocitos en sangre periférica X X X
Respuesta proliferativa de LT a mitógenos X Xa
Respuesta proliferativa de LT a antígenos específicos (TD) Xa
Dosificación de Ig séricas Xa
Cuantificación de anticuerpos específicos Xa
Fuente: Driscoll et al.14
a Requiere reevaluación si está anormal.

plazo, lo que indica, en la mayoría de los casos, un manejo se define hipogammaglobulinemia con un valor de la fracción
expectante ya que la función y número de LT tiende a nor- gamma de las proteínas séricas <500 mg/dL, y agamma-
malizarse con el tiempo33 . globulinemia <200 mg/dL. Sin embargo se deben tener en
cuenta los rangos de normalidad establecidos para la edad37 .
Es necesario realizar monitoración de Ig séricas al menos
Seguimiento inmunológico del paciente con después del primer año de edad y luego cada 6 a 12 meses,
SD22q11 dependiendo de la evolución clínica, para determinar la
necesidad de terapia de reemplazo de Ig7,14,36 .
Posteriormente a la evaluación inicial de cada paciente, se
debe realizar un plan de seguimiento riguroso para deter-
minar la evolución de la inmunodeficiencia en cuanto a Cuantificación de anticuerpos específicos en
su resolución o persistencia (tabla 2). En algunos pacien- respuesta a la vacunación
tes se identifican anormalidades inmunológicas adicionales.
Sin embargo, la madurez inmunológica que se adquiere con En algunos pacientes puede observarse susceptibilidad ele-
la edad es importante antes de considerar algunas de las vada a infecciones recurrentes aún cuando los recuentos de
pruebas que detallamos a continuación14 . LT e Ig séricas sean normales ya que puede haber una alte-
ración en la producción de anticuerpos específicos7,38 . Por lo
tanto, es necesario evaluar en edad preescolar también la
Respuesta proliferativa de LT a antígenos producción de IgG en respuesta a antígenos T dependientes,
específicos tales como tétanos, difteria, virus de hepatitis B o rubéola,
esta última, solo en los casos en que es permitido inmunizar
Debe evaluarse a partir del año de vida, ya que el paciente con vacunas replicativas. Adicionalmente, para antígenos
debe haber sido inmunizado previamente24 . Algunos con- T-independientes se evalúan anticuerpos IgG contra varios
sideran que esta prueba es más sensible para detectar de los serotipos contenidos en las vacunas disponibles para
disfunción inmune en los pacientes y correlaciona mejor neumococo38,39 .
con algunas otras pruebas, por lo cual es recomendable
realizarla de manera simultánea con los de respuesta proli-
ferativa a mitógenos24 . Pautas de manejo clínico de la
inmunodeficiencia en pacientes con SD22q11
Dosificación de inmunoglobulinas séricas
A continuación se exponen las recomendaciones claves
para el manejo de la inmunodeficiencia en pacientes con
Las anormalidades en el número o función de LT en SD22q11, que deben ser individualizadas según su compro-
SD22q11 puede afectar la producción de ciertos isotipos miso inmune (de leve a moderado o grave) y condición
de inmunoglobulinas (Ig) e incluso los títulos protectores clínica.
de anticuerpos específicos en respuesta a la vacunación,
contribuyendo a aumentar la susceptibilidad de infeccio-
nes recurrentes. En algunos pacientes con SD22q11 puede Aislamiento del paciente
observarse deficiencia de IgG, IgM, IgA o subclases de IgG34 .
También se puede observar en algunos casos hipergam- El aislamiento del paciente es necesario si se documenta
maglobulinemia, aunque el significado de este hallazgo es inmunodeficiencia grave hasta que pueda realizarse la
desconocido35 . Por consiguiente, se debe realizar dosifica- reconstitución inmune (ver tabla 3). Esto implica princi-
ción inicial de IgM, IgG, IgA e IgE en el suero y comparar los palmente aislamiento de contacto y respiratorio a nivel
valores de acuerdo con la edad y sexo del paciente7,36 . En hospitalario. En casa, se debe evitar el contacto con perso-
algunos casos es necesaria una electroforesis de proteínas nas con enfermedades infectocontagiosas y se debe insistir
para confirmar la hipogammaglobulinemia cuando la dosifi- en la higiene para la preparación de los alimentos y el lavado
cación de Ig séricas no es concluyente. En esta última prueba de manos.
52 E. Vásquez-Echeverri et al.

Tabla 3 Consideraciones generales para el manejo del paciente con SD22q11 según el compromiso inmunológico
Item Compromiso inmunológico

Leve a moderado Grave

Aislamiento Según sea necesario Siempre
Vacunación Uso seguro de vacunas no Contraindicadas vacunas
replicativas replicativas
Uso seguro de vacuna para la
varicela y triple viral si LT
CD4+ > 25% de los LT totalesa
Profilaxis contra microrganismos oportunistas De acuerdo a cada paciente Permanente
Terapia de reemplazo con Ig De acuerdo a cada paciente De acuerdo a cada paciente
Uso de productos sanguíneos irradiados Siempre Siempre
Trasplante de timo o médula ósea Considerarlo si se deteriora el Terapia de elección
compromiso inmune
Vigilancia de manifestaciones autoinmunes Siempre Siempre
a Pérez et al.40

Vacunación Tabla 4 Esquemas de profilaxis antimicrobiana en pacien-

tes con SD22q11 completoa
Hasta el momento, no existen guías publicadas para la admi-
nistración de vacunas en pacientes con SD22q11, pero la Antibiótico
evidencia clínica disponible señala que la administración de 1. TMP-SMX 5 mg/kg de TMP dividido en 2 tomas cada
vacunas replicativas como la varicela y triple viral es segura 12 h por 3 días a la semana interdiariob
en pacientes con compromiso de leve a moderado de la 2. TMP-SMX 5 mg/kg de TMP dosis única, 3 veces por
inmunidad y recuentos de LT CD4+ > 25% de los LT totales40,41 . semana en días consecutivosb
Se han reportado efectos adversos leves como rash, inflama- 3. TMP-SMX 5 mg/kg de TMP dividido en 2 tomas cada
ción local, fiebre y linfadenopatías, pero no ha sido posible 12 h por 7 díasb
definir sus factores predictores40,42 . Azzari et al. evaluaron Antimicótico
la respuesta inmune y los efectos adversos a la vacuna contra Fluconazol 3 mg/kg, una vez cada día
el sarampión en 14 pacientes con SD22q11 con compromiso
inmune de leve a moderado. Se observaron títulos protec- Fuente: McMillan et al.55 .
a Adicionalmente, considerar administrar profilaxis con aciclo-
tores de anticuerpos contra el virus y efectos adversos leves
vir para prevenir las infecciones por el virus del herpes44,45 .
que no fueron diferentes de los observados en la población b Se puede seleccionar cualquiera de estos esquemas teniendo
general41 . cuidado de no administrar más de 320 mg de TMP o 1.600 de SMX
La situación es diferente en pacientes con inmunode- al día.
ficiencia grave, en los cuales están contraindicadas las
vacunas replicativas hasta que se restablezca la función
inmune mediante trasplante14,40---43 .
Terapia de reemplazo con Ig humana

El objetivo del reemplazo con Ig es disminuir la frecuen-

Profilaxis contra microorganismos oportunistas cia pero, sobre todo, la gravedad de las infecciones36,46 . En
un estudio realizado por Patel et al. que incluyó a 1.023
Para prevenir enfermedades por microorganismos oportu- pacientes con SD22q11 en el cual se evaluaron los niveles
nistas, principalmente Pneumocystis jirovecii, cuando el de Ig, se reportó que solo 2-3% de ellos requieren la terapia
paciente presente inmunodeficiencia grave, se recomienda de reemplazo34 .
profilaxis con trimetropin sulfametoxazol (TMP-SMX)7 . Adi- Independiente del tipo de inmunodeficiencia que se esté
cionalmente, está recomendada la profilaxis con fluconazol manejando, la European Society for Immunodeficiencies
para prevenir candidiasis mucocutánea y algunos autores (ESID) establece que se debe considerar reemplazo con
consideran el uso de aciclovir para prevenir infeccio- Ig en las siguientes situaciones: IgG < 200 mg/dl, exclu-
nes por herpes virus44,45 . Debe tenerse en cuenta que la yendo la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
profilaxis antimicrobiana se realiza mientras persista la dis- sin infecciones recurrentes, IgG entre 200 y 500 mg/dL
función inmune; sin embargo, el objetivo fundamental en el con inmunodeficiencia identificada y asociada a infecciones
paciente con SD22q11 completo es la reconstitución inmuno- recurrentes e IgG > 500 mg/dL acompañada de deficiencia
lógica por medio de un trasplante. En la tabla 4 se incluyen en la producción de anticuerpos específicos e infecciones
los esquemas actualmente disponibles de profilaxis antimi- recurrentes y graves. Previamente al inicio de la terapia, se
crobiana. deben solicitar los siguientes paraclínicos: IgG, IgM, IgA e IgE
Abordaje inmunológico del síndrome por deleción 22q11.2 53

séricas, títulos de anticuerpos específicos a la vacunación

Tabla 5 Manejo multidisciplinario del paciente con
contra neumococo, tétanos y difteria, hemoleucograma,
SD22q11
subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica, función
hepática y renal36 . En general, la dosis inicial recomendada Especialidad Manifestaciones clínicas a
de Ig para pacientes con hipogamaglobulinemia es de 400- tratar
600 mg/kg cada 3 a 4 semanas, aunque la terapia se debe Cardiología Cardiopatía
individualizar de acuerdo con la gravedad de la hipogam- Endocrinología Hipocalcemia
maglobulinemia y las infecciones46 . El seguimiento de los Deficiencia de hormona del
niveles de IgG sérica se recomienda realizarlo en intervalos crecimiento
de 3 a 4 meses36 . hipoparatiroidismo
Inmunología Inmunodeficiencia
Uso de productos sanguíneos irradiados Otorrinolaringología Alteraciones del paladar
Oftalmología Alteraciones oftalmológicas
Sin importar la gravedad de la inmunodeficiencia o si esta Nefrología Alteraciones renales
se ha documentado previamente o no, todos los pacien- Psiquiatría-Psicología Alteraciones psiquiátricas y
tes que sean tratados mediante corrección quirúrgica de su del neurodesarrollo
cardiopatía congénita deben recibir productos sanguíneos Reumatología Enfermedades autoinmunes
irradiados con rayos gamma (efectivo para la prevención de Hematología Trasplante de médula de
la enfermedad injerto contra hospedero), desleucocitados y ósea
seronegativos para el citomegalovirus7,47 .

las subpoblaciones de LT CD3 + CD4+ y CD3 + CD8+ mediante

Reconstitución inmunológica
la utilización de marcadores de superficie como CD45RA,
CD45RO y CCR752 .
El tratamiento óptimo para la deficiencia inmune en pacien-
tes con SD22q11 completo es la reconstitución inmune
mediante trasplante de explantes tímicos o de células madre Abordaje de las manifestaciones autoinmunes
para restaurar la función inmunológica48 .
La frecuencia de enfermedades autoinmunes es estimada
Trasplante de timo entre el 10 y el 20% de los pacientes con SD22q11 y podrían
El trasplante de timo consiste en obtener tejido tímico ser consideradas como complicaciones a largo plazo. Las
de un donante, cultivarlo en el laboratorio para generar manifestaciones autoinmunes se asocian con oligoclonalidad
explantes y luego implantarlo ectópicamente en el mús- de LT; sin embargo, no parecen relacionarse con el número
culo cuádriceps49 . Aunque la histocompatibilidad HLA es de infecciones en estos pacientes54 .
deseable, no es requisito indispensable50 . La reconstitución Entre las manifestaciones autoinmunes más frecuente-
inmune se observa cuando se detectan LT funcionales, apro- mente descritas en SD22q11 se encuentran las citopenias,
ximadamente a los 3 o 6 meses luego del trasplante, y es incluyendo anemia hemolítica y trombocitopenia autoin-
frecuente observar más LT CD4+ que CD8+48 . También suele mune, artritis reumatoide, entre otros8 .
observarse la reconstitución de un repertorio de LT que es Hasta el momento no hay biomarcadores que nos per-
policlonal, lo cual indica que el injerto de timo tiene la mitan identificar o predecir cuáles pacientes desarrollarán
capacidad de sostener el desarrollo de LT normales9 . estas anormalidades autoinmunes; sin embargo, se propone,
Para la realización del trasplante de timo es necesario en caso de presentar sintomatología, realizar un hemo-
tener en cuenta que el receptor puede poseer algunos LT leucograma y evaluar autoanticuerpos, función tiroidea,
oligoclonales, los cuales pueden ser altamente autorreac- antiglobulinas y, según los resultados de estas evaluaciones,
tivos y llevar al rechazo, por lo tanto, se debe estudiar la hacer tratamiento y seguimiento respectivo guiado por el
posibilidad de suministrar un régimen de inmunosupresión Servicio de Reumatología7 (tabla 5).
que incluya ciclosporina pre- y postrasplante y globulina
antitimocito de conejo pretrasplante49 . Conclusiones
Para evaluar la recuperación de la función tímica postras-
plante, es útil cuantificar los emigrantes tímicos recientes Esta estrategia constituye una recopilación de la experiencia
mediante los TRECs o por la expresión de los marcadores clínica de los autores y de la evidencia científica disponible
CD31 y CD45RA en LT CD4+ en sangre periférica24,51,52 . tanto a nivel nacional como internacional en el SD22q11 que
pretende orientar a la comunidad médica acerca de la apro-
Trasplante de médula ósea piada identificación, tamización, diagnóstico y seguimiento
La transferencia adoptiva de células T maduras a través de de estos pacientes.
un trasplante de médula ósea ha surgido como una alter- Aunque la mayor parte de los casos registrados de
nativa para el SD22q11 completo cuando el trasplante de SD22q11 presentan un fenotipo parcial con compromiso
timo no está disponible53 . Comparado con el trasplante inmunológico leve, con pronóstico favorable a largo plazo,
de timo, este es un procedimiento fácil de realizar y se es necesario realizar un seguimiento de la función inmune
encuentra disponible en más centros de atención médica. para prevenir complicaciones. No obstante, la caracteri-
Durante el seguimiento de un trasplante en pacientes con zación inmunológica es fundamental en los pacientes con
inmunodeficiencia, se debe ampliar la caracterización de fenotipo completo con compromiso severo de la función
54 E. Vásquez-Echeverri et al.

inmune en quienes la no vacunación con vacunas replica- 11. Philip N, Reynaud R. Hypocalcemia and microdeletion 22q11.2.
tivas, la profilaxis contra microorganismos oportunistas, el Arch Pediatr. 2008;15:648---9.
uso de productos sanguíneos irradiados y desleucocitados y 12. Carelle-Calmels N, Saugier-Veber P, Girard-Lemaire F, Rudolf G,
la reconstitución inmunológica temprana que restablece la Doray B, Guérin E, et al. Genetic compensation in a human
genomic disorder. N Engl J Med. 2009;360:1211---6.
función inmune de forma definitiva, radicalmente cambia el
13. Habel A, Herriot R, Kumararatne D, Allgrove J, Baker K, Baxen-
desenlace de la enfermedad y mejora el pronóstico a largo
dale H, et al. Towards a safety net for management of 22q11.2
plazo. deletion syndrome: Guidelines for our times. Eur J Pediatr.
Se consideran necesarios trabajos adicionales que hagan 2014;173:757---65.
énfasis en otros aspectos clínicos que puedan estar afecta- 14. Driscoll DA, Sullivan KE. DiGeorge syndrome: A chromosome
dos en estos pacientes para ofrecer las mejores alternativas, 22q11. 2 deletion syndrome. En: Ochs HD, Edvard Smith CI,
tanto diagnósticas como terapéuticas, buscando mejorar la Puck JM, editores. Primary inmunodeficiency diseases: A mole-
calidad de vida y prevenir o tratar las posibles complicacio- cular and genetic approach. 2nd ed. New York: Oxford University
nes no inmunes de forma oportuna, que también son muy Press; 2007. p. 485---93.
frecuentes en SD22q11. 15. Ruda JM, Krakovitz P, Rose AS. A review of the evaluation and
management of velopharyngeal insufficiency in children. Oto-
laryngol Clin North Am. 2012;45:653---69.
Responsabilidades éticas 16. Chen Ch P, Ko T-M, Chen Y-Y, Su J-W, Wang W. Prenatal
diagnosis and molecular cytogenetic characterization of mosai-
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que cism for a small supernumerary marker chromosome derived
from chromosome 22 associated with cat eye syndrome. Gene.
han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre
2013;527:384---8.
la publicación de datos de pacientes. 17. Sullivan KE, Jawad AF, Randall P, Driscoll DA, Emanuel BS,
McDonald-McGinn DM, et al. Lack of correlation between impai-
Financiación red T cell production, immunodeficiency, and other phenotypic
features in chromosome 22q11. 2 deletion syndromes. Clin
Immunol Immunopathol. 1998;86:141---6.
Este trabajo fue financiado por la estrategia de sostenibili- 18. Chapel HM, Misbah S, Webster ADB. Assessment of the immune
dad 2011-2012 de la Universidad de Antioquia. system. En: Ochs HD, Edvard Smith CI, Puck JM, editores.
Primary inmunodeficiency diseases: A molecular and genetic
approach. 2nd ed. New York: Oxford University Press.; 2007.
Conflicto de intereses p. 611---32.
19. Buckley RH. Pulmonary complications of primary immunodefi-
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. ciencies. Paediatr Respir Rev. 2004;5 Suppl A:S225---33.
20. Bresnahan KA, Tanumihardjo SA. Undernutrition, the acute
phase response to infection, and its effects on micronutrient
Bibliografía status indicators. Adv Nutr. 2014;5:702---11.
21. Munyaka PM, Khafipour E, Ghia JE. External influence of early
1. McDonald-McGinn DM, Sullivan KE. Chromosome 22q11.2 childhood establishment of gut microbiota and subsequent
deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syn- health implications. Front Pediatr. 2014;2:1---9.
drome). Medicine (Baltimore). 2011;90:1---18. 22. Cocco JF, Antonetti JW, Burns JL, Heggers JP, Blackwell SJ.
2. Hacihamdioglu B, Hacihamdioglu D, Delil K. 22q11 deletion syn- Characterization of the nasal, sublingual, and oropharyngeal
drome: Current perspective. Appl Clin Genet. 2015;8:123---32. mucosa microbiota in cleft lip and palate individuals before
3. Graham Davies E. Immunodeficiency in DiGeorge syndrome and and after surgical repair. Cleft Palate Craniofac J. 2010;47:
options for treating cases with complete athymia. Front Immu- 151---5.
nol. 2013;4:322. 23. Nickels AS, Boyce T, Joshi A, Hagan J. Absence of the thymic sha-
4. Gao S, Li X, Amendt BA. Understanding the role of Tbx1 as a can- dow in a neonate suspected of primary immunodeficiency: Not
didate gene for 22q11.2 deletion syndrome. Curr Allergy Asthma a straightforward clinical sign of immunodeficiency. J Pediatr.
Rep. 2013;13:613---21. 2015;166:203.
5. Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K, Digilio MC, 24. Lavi RF, Kamchaisatian W, Sleasman JW, Martin DP, Haraguchi
Goldenberg P, Habel A, et al. Practical guidelines for mana- S, Day NK. Thymic output markers indicate immune dysfunc-
ging patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. tion in DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:
2011;159:332---9. 1184---6.
6. Markert ML, Devlin BH, Chinn IK, McCarthy EA. Thymus 25. Schatorjé EJ, Gemen EF, Driessen GJ, Leuvenink J, van Hout RW,
transplantation in complete DiGeorge anomaly. Immunol Res. de Vries E. Pediatric reference values for the peripheral T-cell
2009;44:61---70. compartment. Scand J Immunol. 2012;75:436---44.
7. Gennery AR. Immunological aspects of 22q11.2 deletion syn- 26. Boldt A, Borte S, Fricke S, Kentouche K, Emmrich F, Borte M,
drome. Cell Mol Life Sci. 2012;69:17---27. et al. Eight-color immunophenotyping of T-, B-, and NK-cell
8. Bales AM, Zaleski CA, McPherson EW. Newborn screening pro- subpopulations for characterization of chronic immunodeficien-
grams: Should 22q11 deletion syndrome be added? Genet Med. cies. Cytometry B Clin Cytom. 2014;86:191---206.
2010;12:135---44. 27. McLean-Tooke A, Barge D, Spickett GP, Gennery AR. Immu-
9. Sullivan KE. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge nologic defects in 22q11.2 deletion syndrome. J Allergy Clin
syndrome-velocardiofacial syndrome. Inmunol Allergy Clin Immunol. 2008;122:362---7.
North Am. 2008;28:353---66. 28. Sullivan KE, McDonald-McGinn D, Driscoll DA, Emanuel BS, Zac-
10. Yeoh TY, Scavonetto F, Hamlin RJ, Burkhart HM, Sprung J, kai EH, Jawad AF. Longitudinal analysis of lymphocyte function
Weingarten TN. Perioperative management of patients with and numbers in the first year of life in chromosome 22q11.2
DiGeorge syndrome undergoing cardiac surgery. J Cardiothorac
Vasc Anesth. 2014;28:995---1001.
Abordaje inmunológico del síndrome por deleción 22q11.2 55

deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syn- measles-mumps-rubella vaccine in children with conge-
drome). Clin Diagn Lab Immunol. 1999;6:906---11. nital immunodeficiency (DiGeorge syndrome). Vaccine.
29. Chinen J, Rosenblatt HM, Smith EO, Shearer WT, Noroski LM. 2005;23:1668---71.
Long-term assessment of T-cell populations in DiGeorge syn- 42. Al-Sukaiti N, Reid B, Lavi S, Al-Zaharani D, Atkinson A, Roifman
drome. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:573---9. CM, et al. Safety and efficacy of measles, mumps, and rube-
30. Aglony M, Lizama M, Méndez C, Navarrete C, Garay F, Repetto G, lla vaccine in patients with DiGeorge syndrome. J Allergy Clin
et al. Clinical findings and immunologic variability in 9 patients Immunol. 2010;126:868---9.
with DiGeorge syndrome. Rev Med Chil. 2004;132:26---32 [en 43. Shearer WT, Dunn E, Notarangelo LD, Dvorak CC, Puck JM, Logan
español]. BR, et al. Establishing diagnostic criteria for severe combined
31. Yaganeh M, Gambineri E, Abolmaali K, Tamizifar B, Español immunodeficiency disease (SCID), leaky SCID, and Omenn syn-
T. Other well-defined immunodeficiencies. En: Rezaei N, drome: The primary immune deficiency treatment consortium
Aghamohammadi A, Notarangelo LD, editores. Primary immu- experience. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1092---8.
nodeficiency diseases, definition, diagnosis and management. 44. Freeman AF, Holland SM. Antimicrobial prophylaxis for pri-
Berlín: Springer-Verlag; 2008. p. 251. mary immunodeficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol.
32. Hudson LL, Louise Markert M, Devlin BH, Haynes BF, Sempowski 2009;9:525---30.
GD. Human T cell reconstitution in DiGeorge syndrome and HIV-1 45. Papadopoulou-Alakati E, Hassan A, Davies EG. Prevention of
infection. Semin Immunol. 2007;19:297---309. infection in children and adolescents with primary immunodefi-
33. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for ciency disorders. Asian Pac J Allergy Immunol. 2012;30:249---58.
primary immunodeficiencies. Clin Immunol. 1999;93:190---9. 46. Bonagura VR. Illustrative cases on individualizing immunoglobu-
34. Patel K, Akhter J, Kobrynski L, Benjamin Gathmann MA, lin therapy in primary immunodeficiency disease. Ann Allergy
Davis O, Sullivan KE, et al. Immunoglobulin deficiencies: Asthma Immunol. 2013;111:S10---3.
The B-lymphocyte side of DiGeorge syndrome. J Pediatr. 47. Jatana V, Gillis J, Webster BH, Adès LC. Deletion 22q11.2
2012;161:950---3. syndrome-implications for the intensive care physician. Pediatr
35. Gennery AR, Barge D, O’Sullivan JJ, Flood TJ, Abinun M, Cant Crit Care Med. 2007;8:459---63.
AJ. Antibody eficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion 48. Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, Li J, McCarthy EA, Gupton
syndrome. Arch Dis Child. 2002;86:422---5. SE, et al. Review of 54 patients with complete DiGeorge ano-
36. Condino-Neto A, Costa-Carvalho BT, Grumach AS, King A, maly enrolled in protocols for thymus transplantation: Outcome
Bezrodnik L, Oleastro M, et al. Guidelines for the use of 44 consecutive transplants. Blood. 2007;109:4539---47.
of human immunoglobulin therapy in patients with primary 49. Markert ML, Devlin BH, McCarthy EA. Thymus transplantation.
immunodeficiencies in Latin America. Allergol Immunopathol. Clin Immunol. 2010;135:236---46.
2014;42:245---60. 50. Markert ML, Devlin BH, Chinn IK, McCarthy EA, Li YJ. Fac-
37. García D, Posada LH, Garcia LF, Cardona R. Niveles de inmuno- tors affecting success of thymus transplantation for complete
globulinas séricas en la población normal de Medellín. Acta Med DiGeorge anomaly. Am J Transplant. 2008;8:1729---36.
Col. 1984;9:45---7. 51. Kong F, Chen CH, Cooper MD. Thymic function can be accura-
38. Finocchi A, Di Cesare S, Romiti ML, Capponi C, Rossi P, Carsetti R, tely monitored by the level of recent T cell emigrants in the
et al. Humoral immune responses and CD27+ B cells in children circulation. Immunity. 1998;8:97---104.
with DiGeorge syndrome (22q11.2 deletion syndrome). Pediatr 52. Toubert A, Glauzy S, Douay C, Clave E. Thymus and immune
Allergy Immunol. 2006;17:382---8. reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell trans-
39. Leal-Esteban LC, Rojas JL, Jaimes AL, Montoya JD, Montoya NE, plantation in humans: Never say never again. Tissue Antigens.
Leiva L, et al. An immunoenzymatic test for IgG antibody levels 2012;79:83---9.
against 10 serotypes of Streptococcus pneumoniae. Biomedica. 53. McGhee SA, Lloret MG, Stiehm ER. Immunologic reconsti-
2012;32:92---102 [en español]. tution in 22q deletion (DiGeorge) syndrome. Immunol Res.
40. Perez EE, Bokszczanin A, McDonald-McGinn D, Zackai EH, 2009;45:37---45.
Sullivan KE. Safety of live viral vaccines in patients with 54. McLean-Tooke A, Spickett GP, Gennery AR. Immunodeficiency
chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syn- and autoimmunity in 22q11. 2 deletion syndrome. Scand J
drome/velocardiofacial syndrome). Pediatrics. 2003;112:e325. Immunol. 2007;66:1---7.
41. Azzari C, Gambineri E, Resti M, Moriondo M, Betti
L, Saldias LR, et al. Safety and immunogenicity of