ORIGINALES 170.

560

Eficacia y seguridad de la insulina inhalada

en el tratamiento de la diabetes mellitus
Aurora Llanos Méndez y Román Villegas-Portero

Objetivo. Valorar la eficacia y la seguridad de EFFICACY AND SAFETY OF INHALED

la insulina inhalada. INSULIN IN DIABETES MELLITUS
Diseño. Revisión sistemática. TREATMENT
Fuentes de datos. Bases de datos referenciales
Objective. To evaluate the efficacy and safety
MEDLINE (1999 a noviembre 2005) y
EMBASE (2000 a noviembre 2005), en la of inhaled insulin.
Design. Systematic review.
base CENTRAL (Cochrane Library),
Data sources. Reference data bases,
Agencia Europea del Medicamento, Food
and Drug Administration, Red MEDLINE (1999 to November 2005) and
Internacional de Agencias de Evaluación de EMBASE (2000 to November 2005), the
Tecnologías, Red Europea Detección Precoz CENTRAL base (Cochrane Library), the
de Tecnologías (EuroScan), y varios European Drug Agency, the Food and Drug
registros de investigación. Administration, the International Network of
Selección de los estudios. Se recuperaron 8
Technology Evaluation Agencies, the
ensayos clínicos. Se excluyeron los estudios European Network for Early Detection
que no se compararon con la insulina (EuroScan), and various research registers.
Studies. Eight clinical trials were recovered.
subcutánea y los que no midieron el control
metabólico o la satisfacción y la calidad de Studies not comparing inhaled with
vida. subcutaneous insulin and those that did not
Extracción de los datos. Lectura crítica según
measure metabolic control or satisfaction and
la metodología propuesta por el programa quality of life were excluded.
Data extraction. Critical reading using the
CASPe.
Resultados. La diferencia de valores medios
methods proposed by the CASPe programme.
Results. The difference between the 2 groups
de descenso de la hemoglobina glucosilada
en ambos grupos fue del –0,07% (intervalo in mean values of descent of glycosylated
de confianza [IC] del 95%, –0,32 a 0,17) haemoglobin was –0.07% (95% CI, –0.32 to
para diabéticos tipo 2 y entre el 0,16% (IC 0.17) for type-2 diabetics; and between 0.16%
del 95%, –0,01 a 0,32) y el –0,16% (IC del (95% CI, –0.01 to 0.32) and -0.16% (95% CI,
95%, –0,34 a 0,01) en diabéticos tipo 1. Las –0.34 to 0.01) in type-1 diabetics.
hipoglucemias por sujeto-mes fueron Hypoglucaemias per subject-month were
similares (entre 0,83 y 1,57 en diabéticos similar (between 0.83 and 1.57 in type-2
tipo 2 y entre 8,6 y 9,9 en diabéticos tipo 1). diabetics and between 8.6 and 9.9 in type-1
Los resultados de calidad de vida y diabetics). Quality of life and satisfaction were
satisfacción fueron favorables al grupo favourable to the intervention group (P<.05).
intervención (p < 0,05). Los efectos Secondary effects were comparable except in
secundarios fueron comparables, excepto en the appearance of cough (21%-27% in inhaled
la aparición de tos (el 21-27% en la insulina and 2%-7% in subcutaneous insulin).
Conclusions. Inhaled insulin is comparable to
inhalada y el 2-7% en la insulina Agencia de Evaluación de
subcutánea). subcutaneous insulin in metabolic control, the Tecnologías Sanitarias de Andalucía.
Conclusiones. La insulina inhalada es
number of hypoglucaemias and side-effects. Sevilla. España.
equiparable a la subcutánea en el control However, the trials reviewed showed certain
metabólico, el número de hipoglucemias y problems of internal and external validity. Correspondencia:
Studies with longer follow-up are needed, in A. Llanos.
los efectos adversos. Sin embargo, los Agencia de Evaluación de
ensayos recuperados presentaron algunos order to evaluate possible lung disorders. Tecnologías Sanitarias de
Andalucía. Consejería de Salud.
problemas de validez interna y externa. Se Avda. de la Innovación, s/n
Key words: Diabetes mellitus. Insulin. Drug (edificio Arena 1). 41020 Sevilla.
precisan estudios con un mayor seguimiento
para evaluar las posibles alteraciones therapy. Review of the literature. España.
Correo electrónico:
pulmonares. aurora.llanos.ext@juntadeandalucia.es

Manuscrito recibido el 14-6-2006.

Palabras clave: Diabetes mellitus. Insulina. Manuscrito aceptado para su
publicación el 18-10-2006.
Tratamiento farmacológico. Revisión de la
literatura científica. Este trabajo es parte de un informe
disponible en la página web de la
Agencia de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias de
Andalucía:
http://www.csalud.junta-
andalucia.es/orgdep/aetsa/default.asp

| Aten Primaria. 2007;39(5)235-9 | 235

 Llanos Méndez A et al.
ORIGINALES Eficacia y seguridad de la insulina inhalada en el tratamiento de la diabetes mellitus

Introducción
56 estudios

L a diabetes mellitus (DM) es una enfermedad

metabólica crónica producida por un defecto en la
producción de la insulina, en su utilización o ambos.
Duplicados
24 estudios

Tanto el tipo 1 como el tipo 2 suponen un importante 32 estudios

problema sanitario debido a su magnitud y a la
morbimortalidad que ocasionan. Las estimaciones 5 sin ensayo clínico
2 sin grupo de control
nacionales apuntan a una incidencia de DM tipo 1 Excluidos
1 compara antidiabéticos orales
(DM1) de 11-15 casos por 100.000 personas y año en la 14 medidas de resultado diferentes
de las propuestas
población menor de 15 años. En cuanto a la de tipo 2
(DM2), su incidencia anual se sitúa entre 60 y 150 casos
10 estudios
nuevos por 100.000 habitantes según los datos del Plan
Integral de Diabetes de Andalucía 2003-2007. No localizados a texto completo
2 estudios
Los beneficios del control de la glucemia con la terapia
intensiva con insulina subcutánea han sido ampliamente
demostrados. Sin embargo, cuenta con inconvenientes
que repercuten en la adhesión al tratamiento. 8 estudios
La insulina inhalada utiliza la vía pulmonar para
transportar la insulina directamente al sistema
circulatorio aprovechando el gran lecho vascular y la Esquema general del estudio
permeabilidad de los alvéolos1. Esto permite la aplicación
de forma no invasiva de insulina de acción rápida1-9, a la Esquema del proceso de selección de los estudios originales.
vez que proporciona menor tiempo de hiperinsulinemia
posprandial, adaptándose bien a las necesidades
fisiológicas1-3.
Cada inhalación (a través de aerosoles de insulinas en Red Europea Detección Precoz de Tecnologías (EuroScan), el
registro de ensayos clínicos norteamericano y el Registro Na-
polvo seco o insulina líquida) equivale al paso al sistema cional de Investigación del Reino Unido. Se realizó un análisis
circulatorio de 3 a 9 unidades de insulina inyectada, por crítico utilizando la metodología propuesta por el programa de
lo que se suelen necesitar una o dos inhalaciones para lectura crítica CASPe10.
cada dosis preprandial7.
Con anterioridad a la reciente aprobación de esta nueva
tecnología por parte de la Food and Drug Adminstration Resultados
y la Agencia Europea del Medicamento, se planteó la
realización de una revisión de la literatura científica con Uno de los estudios recuperados fue una revisión siste-
el fin de valorar la eficacia y la seguridad de la insulina en mática de la literatura científica realizada por la Colabo-
su administración inhalada. ración Cochrane9. En ella se recuperaron 6 ensayos,
aunque gran parte de las publicaciones no estuvo dispo-
nible a texto completo. La calidad de los estudios no fue
Métodos buena. Los resultados indicaron que los pacientes prefi-
Se ha realizado una revisión bibliográfica en la que se incluye- rieron la insulina inhalada a la inyectada, aunque se
ron ensayos clínicos que compararon la insulina subcutánea y obtuvieron similares concentraciones de hemoglobina
la inhalada, así como revisiones sistemáticas. Se excluyeron los glucosilada (HbA1c) y un número de eventos hipoglucé-
estudios sin grupo control o los que compararon la insulina in- micos análogo. Al considerarse esta revisión como de
halada con los antidiabéticos orales y los que no mostraron pa- buena calidad, se tomó como punto de partida para ser
rámetros de control metabólico o satisfacción y calidad de vida
actualizada.
como medidas de resultado. La metodología se basó en una
búsqueda en las bases de datos referenciales MEDLINE (1999 Se seleccionaron 10 ensayos clínicos de fase II/III diferen-
a noviembre 2005) y EMBASE (2000 a noviembre 2005). Pa- tes de los incluidos en la revisión Cochrane, de los que se
ra ello se utilizaron los descriptores MeSH «Diabetes-Melli- recuperaron 8 a texto completo. Dos de los estudios utili-
tus-Type-1», «Diabetes-Mellitus-Type-2», «Nebulizers-and- zan la misma población para exponer diferentes medidas
Vaporizers», «Insulin», «Powder-inhaler» y descriptores en de resultado5,7, otro realiza un análisis preintervención y
texto libre «Diabetes», «AERx», «Exubera», «Inhaled insulin». postintervención3, y un cuarto utilizó a la población parti-
También se consultó el registro de ensayos clínicos de la Coch-
cipante en dos estudios previos para evaluar las preferen-
rane Library, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA),
la Food and Drug Administration (FDA), la Red Internacio- cias acerca de seguir o no usando la vía inhalada4. Las ca-
nal de Agencias de Evaluación de Tecnologías (INAHTA), la racterísticas de los estudios se resumen en la tabla 1.

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Eficacia y seguridad de la insulina inhalada en el tratamiento de la diabetes mellitus ORIGINALES

TABLA Descripción de los ensayos

1 clínicos originales

Autor, año y referencia Tipo de Seguimiento Aleatorizado Cegado Pérdidas. Análisis Descripción Los pacientes Medidas de resultado
bibliográfica DM y N (meses) por intención de las se trataron igual
de tratar intervenciones excepto en la
intervención

Hollander et al, 20041 DM 2 6 Sí No Describe GI: aerosoles Sí Control metabólico

GI: 149 las pérdidas en insulina en polvo Efectos secundario
GC: 150 ambos grupos. seco antes de las y seguridad
comidas + insulina Calidad vida
ultralenta antes Satisfacción
de dormir
Sí GC: insulina regular +
insulina NPH desayuno
+ insulina regular cena
+ insulina NPH cena
o al acostarse
Las dosis se ajustan en
ambos grupos
semanalmente
Quattrin et al, 20042 DM1 6 Sí No Describe GI: aerosoles insulina Sí Control metabólico
GI: 170 las pérdidas en polvo seco antes Efectos secundarios
GC: 165 en ambos de las comidas más y seguridad
grupos insulina ultralenta antes Calidad vida
de dormir Satisfacción
Sí GC: insulina regular +
insulina NPH desayuno
+ insulina regular cena +
insulina NPH cena
o al acostarse
Las dosis se ajustan
en ambos grupos
semanalmente
Cefalu et al, 20013 DM2 3 Sí No No describe Aerosoles insulina en polvo Sí Control metabólico
GI: 26 Autocontrol seco antes de las comidas + Efectos secundarios
insulina ultralenta antes y seguridad
de dormir
Rosenstock et al, 20044 DM 1 y 2 12 No a partir No No describe GI: aerosoles insulina en Nada indica Control metabólico
Pacientes con opción Inh-inh: 45 del tercer mes las causas polvo seco antes de las que no Seguridad
de cambiar o continuar Sc-inha: 40 Sin diferencias comidas + insulina Satisfacción
con el tratamiento Sc-sc: 9 aparentes entre ultralenta antes de dormir
asignado Inh-sc: 8 grupos excepto GC: insulina regular
en edad y tiempo precomida
de evolución (2-3 veces/día)
de la diabetes + insulina ultralenta
antes de dormir
Las dosis se ajustan
en ambos grupos
semanalmente
Gerber et al, 20015 DM1 3 Sí No No lo indica GI: aerosoles insulina Incierto Control metabólico
GI: 35 Sin diferencias No lo indica en polvo seco antes de las Seguridad
GC: 35 significativas comidas + insulina ultralenta Satisfacción
entre grupos antes de dormir
GC: insulina regular precomida
(2-3 veces/día)
Hermansen et al, 20046 DM2 3 Sí No Describe las GI: AERx antes de las comidas Sí Control metabólico
GI: 54 Sin diferencias pérdidas en e insulina NPH al acostarse Efectos secundarios
GC: 53 significativas ambos grupos (dosis basadas en y seguridad
entre grupos Sí para HbA1c requerimientos previos)
y glucosa GC: insulina rápida precomida
en ayunas (3 veces/día) + insulina NPH
antes de dormir
Skyler et al, 20017 DM1 3 Sí No Descripción GI: aerosoles insulina en polvo Nada indica Control metabólico
GI: 35 Descripción detallada seco antes de las comidas + que no Efectos secundarios
GC: 37 del método de Sí insulina ultralenta antes de y seguridad
asignación dormir. Descripción detallada Satisfacción
Sin diferencias de la composición
significativas GC: insulina regular precomida
entre grupos 2 o 3 vecesal día + 2 insulina
NPH/día
Las dosis se ajustan en ambos
grupos semanalmente
Skyler et al 20058 DM1 6 Sí No Descripción GI: aerosol insulina en polvo Sí Control metabólico
GI: 163 detallada seco antes de las comidas más Efectos secundarios y
GC: 165 Sí insulina NPH 2 veces al día seguridad
GC: insulina basal o bolo insulina
regular precomida más insulina
NPH 2 veces al día
Las dosis se calculan según varios
factores bien descritos

CI: grupo intervención; GC: grupo control; inh-inh: continúan con insulina inhalada; sc-inh: cambian desde subcutánea a inhalada; sc-sc: continúan con insulina subcutánea; inh-
sc: cambian desde inhalada a subcutánea; HbA1c: hemoglobina glucosilada; AERx: insulina líquida en aerosol.

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ORIGINALES Eficacia y seguridad de la insulina inhalada en el tratamiento de la diabetes mellitus

Control metabólico sulina inhalada (p < 0,0001)1,2. Uno de los estudios no ha-
lló diferencias en el bienestar social5. La escala de calidad
Hemoglobina glucosilada de vida y las subescalas de percepción de salud e interfe-
En los pacientes con DM2, la HbA1c descendió desde los rencia de los síntomas también muestran mejoras favora-
valores basales y mostró un cambio del –0,71% (intervalo bles al grupo intervención frente al grupo control (p <
de confianza [IC] del 95%, –1 a –0,42%)3. 0,05)1,2.
Cuando se comparó el descenso de la HbA1c con un gru- Los pacientes mostraron una mayor preferencia por seguir
po control, ambas pautas de tratamiento fueron estadísti- tomando la insulina por vía inhalada5. Los que cambiaron
camente comparables1,2,6-8, tanto en pacientes con DM2 de la insulina subcutánea a la inhalada mostraron mejoras
(diferencia entre los valores medios de descenso alcanza- estadísticamente significativas en la satisfacción total, la
dos por ambos grupos y los valores ajustados del –0,07%; conveniencia-facilidad y el bienestar social, mientras que
IC del 95%, –0,32 a 0,17)1 como en pacientes con DM1 los que continuaron con la vía subcutánea y los que cam-
(0,16% [IC del 95%, –0,01 a 0,322]; 0,2% [IC del 95%, biaron de la inhalada a la subcutánea experimentaron un
–0,2 a 0,5]7 y –0,16% [IC del 95%, –0,34 a 0,018]). El descenso en estos 3 parámetros4.
porcentaje de pacientes que consiguieron alcanzar una
HbA1c < 7% en la semana 24 fue comparable en los gru- Riesgos y seguridad
pos de intervención y control2,8 para los pacientes con Los efectos secundarios fueron comparables en ambos
DM1. En los pacientes con DM2, la odds ratio ajustada grupos de pacientes, excepto en la aparición de tos leve o
(grupo intervención-grupo control) de alcanzar dicho moderada (el 21-27% de los individuos del grupo inter-
objetivo fue de 2,27 (IC del 95%, 1,24-4,14)1. vención frente al 2-7% de los individuos del régimen con-
vencional), cuya incidencia descendió durante el transcur-
Eventos hipoglucémicos so de la investigación1,2,8.
El número medio de eventos hipoglucémicos por sujeto y La mayoría de las alteraciones registradas fueron efectos
mes fue similar en ambos grupos, con cifras que oscilaron leves o moderados compatibles con hipoglucemia1 y
entre 0,83 y 1,57 para pacientes con DM21,3,6 y entre 8,6 consistieron en temblor (el 29% en el grupo interven-
y 9,9 en los sujetos con DM tipo 12,8. El riesgo de hipo- ción frente al 27% en el grupo control), astenia (el 18
glucemia total fue menor en los pacientes con insulina in- frente al 14%), sudación (el 17 frente al 20%) y mareos
halada (cociente de riesgo < 0,89; IC del 95%, 0,82-0,97 (el 15 frente al 13%). Otros estudios recogieron cefalea,
para diabéticos tipo 21,6 y < 0,96; IC del 95%, 0,93-0,99 infección de tracto respiratorio superior y diarrea6. En
para diabéticos tipo 1)2,8. Skyler et al7 no hallaron dife- uno de los estudios, las reacciones adversas estuvieron
rencias significativas entre la ocurrencia y la gravedad de ausentes7.
las hipoglucemias entre los grupos. Los cambios en las pruebas de función pulmonar fueron
Los episodios de hipoglucemias graves fueron poco o na- nulos3 o leves, aunque sin diferencias entre el grupo con-
da frecuentes entre los sujetos con DM21,3,6. En los dia- trol y el grupo intervención1,2,4,6-8, excepto en el capacidad
béticos tipo 1 se produjeron entre 5,5 y 6,5 episodios por de difusión del CO, que descendió más en pacientes con
cada 100 sujetos-mes en el grupo intervención frente a 3,3 DM1 tratados con insulina inhalada, aunque sin repercu-
y 4,7 en el grupo control2,8, con un riesgo relativo calcula- siones en la clínica2,8.
do por Skyler et al8 de 2 (IC del 95%, 1,28-3,12).

Glucosa plasmática Discusión

Mayor reducción de las concentraciones de glucosa sé- Según se deriva de los resultados expuestos, el control
rica en ayunas en el grupo de intervención comparado metabólico y glucémico obtenido con la insulina
con el grupo control1,2,6-8 (diferencia entre los cambios inhalada fue estadísticamente comparable con el de la
medios ajustada que oscila entre –15,9 y –39,53 mg/dl). vía subcutánea, mostrando, además, una mejoría en
Sin embargo, no se encontraron diferencias cuando la parámetros de calidad de vida y satisfacción, lo que
medición se realizó con las determinaciones de glucosa ocasionó que los participantes mostraran preferencia
capilar6. Se observaron cambios equivalentes entre am- por continuar con el tratamiento inhalado, a pesar de
bos grupos en las determinaciones de glucosa pospran- que en todos los pacientes se mantuvo la vía subcutánea
dial1,3,5,8. para la administración de, al menos, una dosis de
insulina. No obstante, la lectura no sería completa sin
Satisfacción y calidad de vida el análisis de las limitaciones que presentan tanto la
Todas las subescalas de satisfacción (apoyo, carga, conve- presente revisión como los estudios incluidos en ella.
niencia, eficacia, flexibilidad, satisfacción, molestias, inter- En el primer caso, somos conscientes de la inclusión,
ferencia, dolor, preferencia, efectos secundarios, social) en nuestro estudio, de un potencial sesgo de
mostraron similares efectos favorables asociados con la in- publicación. No obstante, lo consideramos improbable,

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Eficacia y seguridad de la insulina inhalada en el tratamiento de la diabetes mellitus ORIGINALES

dado el carácter emergente de la tecnología y la

realización de la búsqueda en fuentes clave. Con Bibliografía
respecto a la calidad de los estudios incluidos, los 1. Hollander PA, Blonde L, Rowe R, Mehta AE, Milburn Jl, Hers-
principales problemas metodológicos afectarían tanto a hon KS, et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera)
la validez interna como a la externa. En el primer caso, compared with subcutaneous insulin therapy in patients with ty-
se debe destacar la falta de enmascaramiento en todos pe 2 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative
trial. Diabetes Care. 2004;27:2356-62.
los estudios, la incompleta descripción del método de
2. Quattrin T, Belanger A, Bohannon NJ, Schwartz Sl. Efficacy
asignación en todos excepto en un ensayo 7 y la and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcuta-
información inadecuada sobre los abandonos 3 que neous insulin therapy in patients with type 1 diabetes: results of
presenta una de las publicaciones. Con respecto a la a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care.
aplicabilidad de los resultados, resaltamos el hecho de 2004;27:2622-7.
3. Cefalu WT, Skyler JS, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas
que los participantes no representan la totalidad de la
CC, Cheng S, et al. Inhaled human insulin treatment in patients
población diana, debido a la formulación de criterios de with type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2001;134:203-7.
inclusión muy estrictos. Quedan excluidos los 4. Rosenstock J, Cappelleri JC, Bolinder B, Gerber RA. Patient sa-
pacientes con factores que puedan alterar la absorción y tisfaction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin
la administración de la insulina, dada la necesidad de (Exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes
Care. 2004;27:1318-23.
que se realice con una técnica respiratoria adecuada
5. Gerber RA, Cappelleri JC, Kourides IA, Gelfand RA. Treat-
para alcanzar los parámetros predefinidos exactos que ment satisfaction with inhaled insulin in patients with type 1
aseguran la absorción de la dosis correcta. Actualmente diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care.
se están llevando a cabo 3 ensayos clínicos que aportan 2001;24:1556-9.
la novedad de realizarse en pacientes con enfermedades 6. Hermansen K, Ronnemaa T, Petersen AH, Bellaire S, Adamson
U. Intensive therapy with inhaled insulin via the aerx insulin dia-
respiratorias concomitantes. Otro de los aspectos que
betes management system: a 12-week proof-of-concept trial in
limitan la validez externa es la falta de información patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:162-7.
acerca del proceso de cálculo del tamaño de la muestra 7. Skyler JS, Cefalu WT, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas
en todos los ensayos excepto en dos7,8. Por último, en CC, Cheng Sl, et al. Efficacy of inhaled human insulin in type 1
la mayoría de los ensayos no se realiza un análisis diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet.
2001;357:331-5.
ajustado por variables de interés (HbA1c basal, centros
8. Skyler JS, Weinstock S, Raskin P, Yale JF, Barrett E, Gerich JE,
a estudio y grupo de tratamiento). et al. Use of inhaled insulin in a basal/bolus insulin regimen in
Para la valoración completa de esta nueva tecnología type 1 diabetic subjects: a 6-month, randomized, comparative
sería conveniente plantear estudios con un mayor trial. Diabetes Care. 2005;28:1630-5.
período de seguimiento para evaluar los cambios 9. Royle P, Waugh N, McAuley L, McIntyre L, Thomas S. Insulina
inhalada para la diabetes mellitus (Revisión Cochrane traducida).
pulmonares a largo plazo9. Precisamente, en 2 de los 9
En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 3. Oxford: Up-
ensayos en fase III que se están realizando actualmente, date Software Ltd. Disponible en: http://www.update-
éste es el resultado principal. Además, sería necesario software.com (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 3.
realizar análisis de costes, ya que se precisa administrar Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
más insulina por inhalación que por inyección para 10. Appraisal Skills Programme España. Programa de Lectura Crí-
tica CASPe. Entendiendo la evidencia sobre la eficacia clínica
lograr el mismo efecto, y la relación coste-efectividad
[accedido 30 Oct 2005]. Disponible en URL: http://www.red-
no se ha evaluado aún. caspe.org/herramientas/lectura/11ensayo.pdf

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