Neutropenia Febril

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NEUTROPENIA FEBRIL

Roberto Parodi
Profesor Adjunto 1º Cátedra de Clínica Médica y
Terapéutica. UNR
Vicedirector Carrera de Postgrado de Especialización en
Clínica Médica. UNR
Caso Clínico

• Mujer de 65 años con cáncer de mama


estadio IV, recibió quimioterapia hace 13 días
con ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-
fluoracilo (1° ciclo).

Es derivada por oncólogo a quien consultó por


astenia marcada, hiporexia y vómitos,
asociado a sensación febril con escalofríos.
Caso Clínico
• Antecedentes: hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2,
nefropatía con clearence de creatinina 35 ml/min, insuficiencia
cardiaca (fracción de eyección 35%).

• Signos vitales:
PA 110/80 mmHg FC 110 x´ FR 28 x´ T° 38,7°C
Sin signo/sintomatología de foco infeccioso evidente a la
anamnesis y examen físico.
Caso Clínico

Frotis de Sangre periférica

- Hematócrito: 38%

- Plaquetas: 38.000/mm3

- Glóbulos Blancos: 800/mm3

- Fórmula Leucocitaria: metamielocitos:4%, neutrófilos en


cayado 1%, neutrófilos segmentados 5%, eosinófilos 5%,
basófilos 5%, linfocitos 60%, monocitos 20%.
¿Considera a esta paciente como
neutropénico febril?
Neutropenia Febril
Definiciones

• FIEBRE: un único registro de temperatura oral >


de 38,3°C o una temperatura > o = 38°C por una
hora o más.
• NEUTROPENIA: conteo de neutrófilos < de
500/mm3 , o de < de 1.000/mm3 en quienes se
espera un descenso a < de 500/mm3 en las
siguientes 48 horas.

Hughes WT, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.
Freifeld, E J. et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patientswith Cancer: 2010 Update by the
Infectious. Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
Caso Clínico

¿Consideraría a esta paciente


como infectada?
Neutropenia Febril
Consideraciones generales

• Relación entre neutropenia e infección.

• El riesgo de infección es inversamente


proporcional al recuento absoluto de
neutrófilos (RAN) y directamente a la duración
de la neutropenia.

• Importa también alteraciones cualitativas.

Parodi R, Cozzi J, Navall E, Greca A. El paciente neutropénico febril. En: Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica
Clínica. 1° edición. Corpus, Rosario 2011;709-722.
Neutropenia Febril
Consideraciones generales

Jacobson MA. Arch Intern Med 1997; 157:1825.


Neutropenia Febril
Consideraciones generales

• Mayor susceptibilidad a las infecciones:

a) pérdida de la primera línea de defensa contra las


infecciones bacterianas

b) la quimioterapia daña la integridad de la mucosa


gastrointestinal, lo que puede ocasionar el paso de la
flora microbiana oral o fecal al torrente circulatorio con
episodios de bacteriemias transitorias.

Parodi R, Cozzi J, Navall E, Greca A. El paciente neutropénico febril. En: Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica
Clínica. 1° edición. Corpus, Rosario 2011;709-722.
Factores de inmunodepresión

Hospitalización
Caquexia, malnutrición
Catéteres venosos centrales
Mucositis
Radioterapia
Tratamiento antibióticos
Tratamiento con esteroides
Instrumentaciones
Tratamiento quimioterápico (neutropenias
y otras)

Parodi R, Cozzi J, Navall E, Greca A. El paciente neutropénico febril. En: Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica
Clínica. 1° edición. Corpus, Rosario 2011;709-722.
Neutropenia Febril
Consideraciones generales
• Aproximadamente el 1% de pacientes con cáncer que
realizan quimioterapia desarrollan neutropenia febril

• Al menos la mitad de los pacientes neutropénicos que se


tornan febriles tienen una infección oculta o establecida

• Al menos el 20% de los pacientes con menos de 100


neutrófilos tienen una bacteriemia.

Parodi R, Cozzi J, Navall E, Greca A. El paciente neutropénico febril. En: Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica
Clínica. 1° edición. Corpus, Rosario 2011;709-722.

Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al; ESMO Guidelines Committee.Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical
Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.
Caso Clínico

¿Esperaría definir claramente un foco


infeccioso o recibir resultados de cultivos
para decidir conducta a seguir?
Neutropenia Febril
Consideraciones generales

Las manifestaciones clínicas de infección


están frecuentemente camufladas
a causa de la limitada capacidad
de producir una respuesta inflamatoria.

Parodi R, Cozzi J, Navall E, Greca A. El paciente neutropénico febril. En: Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica
Clínica. 1° edición. Corpus, Rosario 2011;709-722.
Neutropenia Febril
Consideraciones generales

• La FIEBRE es frecuentemente el único


signo de infección.

• A menudo la causa de la fiebre no es


identificable.

Parodi R, Cozzi J, Navall E, Greca A. El paciente neutropénico febril. En: Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica
Clínica. 1° edición. Corpus, Rosario 2011;709-722.
Clinically or microbiologically
documented infections (n:515)
Both (Clinical No
plus Microb.) documented
124 infections
(24%) 103
(20%)

Microbiological
58
(11%) Clinical
237
(45%)

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile
neutropenia episodes in Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
SITES OF CLINICAL INFECTIONS

Pneumonia 98
Gastrointestinal 85
Skin and soft tissue 53
Oral cavity 49
Mucositis 24
Perianal 20
Phlebitis 20
Catheter-related infections 9
Others 8

0n 20 40 60 80 100 120

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile
neutropenia episodes in Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
BLOOD CULTURES

79
15%
Positive
Negative

443
85%

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
Neutropenia Febril
Consideraciones generales

• La progresión de la infección en neutropénicos


puede ser rápida.
• Mortalidad en pacientes con cáncer y neutropenia
febril: 5% a 20%. Aumento de la mortalidad si los
antibióticos son retrasados.
• Infecciones bacterianas puede no distinguirse de
pacientes no infectados a la presentación.

Parodi R, Cozzi J, Navall E, Greca A. El paciente neutropénico febril. En: Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica
Clínica. 1° edición. Corpus, Rosario 2011;709-722.
The Relevance of Febrile Neutropenia in Oncology AJMC®: Evidence-Based Oncology™ OCTOBER 2017
Caso Clínico

¿Esperaría definir claramente un foco


infeccioso o recibir resultados de cultivos
para decidir conducta a seguir?
NEUTROPENIA FEBRIL
EVALUACIÓN INICIAL

1. Hemograma completo.
2. Perfil bioquímico mínimo.
3. Transaminasas.
4. Hemocultivos bacterianos y ¿micológicos?.
5. Radiografía de tórax.
6. ¿TAC de tórax ?
7. Determinaciones analíticas o microbiológicas según
cuadro clínico (urocultivo, coprocultivo, retrohemocultivos, LCR,
lesiones cutáneas, hisopado nasal, faríngeo, anal? )

Parodi R. Neutropenia Febril. Responden los expertos, publicación científica digital Clínica-UNR.org. Mayo 2007.
. http://www.clinica-unr.org/Expertos/9/Expertos_09_Neutropenia.htm
Caso Clínico

¿Qué tratamiento antibiótico


inicial elegimos?
NEUTROPENIA FEBRIL
TERAPIA ANTIBIÓTICA INICIAL

NO EXISTE UN ESQUEMA ESPECÍFICO,


NI UNA DROGA O COMBINACIÓN DE DROGAS ESPECÍFICAS,
NI UN PERÍODO DE TRATAMIENTO ESPECÍFICO
QUE PUEDA SER APLICADO INEQUÍVOCAMENTE
A TODOS LOS PACIENTES NEUTROPÉNICOS FEBRILES.

Parodi R. Neutropenia Febril. Responden los expertos, publicación científica digital Clínica-UNR.org. Mayo 2007.
http://www.clinica-unr.org/Expertos/9/Expertos_09_Neutropenia.htm
NEUTROPENIA FEBRIL
TERAPIA ANTIBIÓTICA INICIAL
Características de la antibioticoterapia

- INMEDIATA (ASCO recomiendo dentro de la hora,


IDSA dentro de las dos horas desde la admisión).
- EMPÍRICA
- DE AMPLIO ESPECTRO
- BACTERICIDA
- DOSIS MÁXIMA
- ENDOVENOSA (¿siempre?)

Parodi R. Neutropenia Febril. Responden los expertos, publicación científica digital Clínica-UNR.org. Mayo 2007.
http://www.clinica-unr.org/Expertos/9/Expertos_09_Neutropenia.htm

The Relevance of Febrile Neutropenia in Oncology AJMC®: Evidence-Based Oncology™ OCTOBER 2017
Incidencia de bacteriemias en pacientes
neutropénicos febriles. Gram negativos vs. gram
positivos

Gram negativos
18 Gram positivos
Porcentaje de episodios

16

14

12
febriles

10

0
A. 73-76 B. 77-80 C. 80-83 D. 83-85 E. 86-88 F. 88-91 G. 91-92 H. 93-94 I. 97-00

* Adaptado de Viscoli C. Infectious Complications in Neutropenic Cancer Patients.February 20, 2004.


Single-Organism Bacteremias: EORTC-IATTrials.
BLOOD CULTURES
GRAM + VS GRAM -

n 42
45
40
35
35
30
Gram +
25
Gram -
20
Unknown
15
10 2
5
0
Gram + Gram - Unknown

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
NEUTROPENIA FEBRIL
ESTRATIFICACIÓN DE RIESGOS

¿Es posible un tratamiento antibiótico vía


oral y ambulatorio?
NEUTROPENIA FEBRIL
ESTRATIFICACIÓN DE RIESGOS

• Score MASCC (Multinational Association of


Supportive Care in Cancer) Asociación
Multinacional de Cuidados Paliativos en
Cáncer
• Reglas de Talcott
• Score CISNE (Clinical Index of Stable Febrile
Neutropenia)
Estratificación de riesgo al ingreso

Punto de corte 21 o más: bajo riesgo


Sensibilidad: 71%
Especificidad: 68%
Valor predictivo positivo: 91%
J Clin Oncol 2000;18:3038-51.
¿ Cuándo se considera de BAJO RIESGO ?
• Edad menor de 60 años.
• Neutropenia no severa (>100 cel/mm3)
• Cáncer en remisión parcial o completa.
• Asintomáticos o con síntomas leves a moderados.
• Ambulatorios al inicio de la fiebre.
• Temperatura menor a 39° C.
• Radiografía de tórax normal.
• Ausencia de hipotensión.
• Frecuencia respiratoria menor a 24 x´.
• Ausencia de confusión o alteración del estado mental.
• Sin antecedentes de micosis.
• Ausencia de EPOC, DBT y comorbilidades severas.
ALTO RIESGO
Hipotensión
Neumonía
Cambios del estado neurológico
Aparición de nuevo dolor abdominal
Neutropenia prolongada (>7 días de duración) y
profunda (recuento absoluto de neutrófilos < o =
100/mm3)

Roberto Parodi, Natalia Egri y Javier Montero. El paciente neutropénico y febril, ¿qué hacer?
Intramed, Oct 2011. http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=72560
RISK STRATIFICATION MASCC Score

n: 522

500
498
400 95,4%
300
24
200
4,6%
100
0

High Risk Low Risk

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
Caso Clínico
¿Consideramos a nuestra paciente como de bajo
riesgo?

NO
(mayor de 60 años, ICC, IRC,
cáncer no controlado, neutropenia profunda,
signos de respuesta inflamatoria sistémica)
 
 
 
  Fiebre (temperatura > 38,3° C) + Neutropenia (< 500 neutrófilos/mm3)
 
 
  
 
 
  Bajo Alto
  riesgo riesgo
 
 
 
 
Oral IV Sin necesidad de Necesidad de
  Vancomicina
  Vancomicina
 
 
   
MONOTERAPIA DOS DROGAS Vancomicina +
  Ciprofloxacina      
  - Cefepime
 
+  
Aminoglucósidos +
Amoxicilina- • Cefepime  
• Ceftazidima - Ceftazidima
clavulánico ·         Penicilina
o
o Antipseudomona
• Carbapenem ·    Cefepime - Carbapenem
• Pip / Tzb ·    Ceftazidima o +/-
·    Carbapenem Aminoglucósidos

Reevaluación luego de 3 a 5 días


 
 
 
  Fiebre (temperatura > 38,3° C) + Neutropenia (< 500 neutrófilos/mm3)
 
 
  
 
 
  Bajo Alto
  riesgo riesgo
 
 
 
 
Oral IV Sin necesidad de Necesidad de
  Vancomicina
  Vancomicina
 
 
   
MONOTERAPIA DOS DROGAS Vancomicina +
  Ciprofloxacina      
 
o Levofloxacina  
Aminoglucósidos +
 
• Cefepime - Cefepime
+  
Amoxicilina/ • Ceftazidima ·         Penicilina - Ceftazidima
Clavulánico o o Antipseudomona
• Carbapenem - Carbapenem
Clndamicina ·    Cefepime
• Pip / Tzb ·    Ceftazidima o
·    Carbapenem

Reevaluación luego de 3 a 5 días


Indicaciones de VANCOMICINA en el
esquema ANTIBIÓTICO INICIAL

1. Sospecha de infección relacionada con el


catéter
2. Infección de piel o partes blandas
3. Neumonía
4. Inestabilidad hemodinámica o sospecha
de sepsis.
Roberto Parodi, Natalia Egri y Javier Montero. El paciente neutropénico y febril, ¿qué hacer?
Intramed, Oct 2011. http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=72560
Indicaciones de VANCOMICINA en el
esquema ANTIBIÓTICO INICIAL
1. Hemocultivos positivos para bacterias gram positivas
antes de que la identificación final y sensibilidad del
germen se encuentren disponibles

2. Colonización con Staphylococcus aureus resistentes a


meticilina, Streptococcus pneumoniae resistentes a
penicilina B

3. Mucositis severa si se ha utilizado fluoroquinolonas


como profilaxis y ceftazidima como tratamiento
empírico inicial.
Roberto Parodi, Natalia Egri y Javier Montero. El paciente neutropénico y febril, ¿qué hacer?
Intramed, Oct 2011. http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=72560
INITIAL ANTIBIOTIC THERAPIES (n:515)

200
n
182
180
160
130 140
120
100
80
53 40 60
25 43
26 40
10 13
20
0

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
USE OF VANCOMYCIN

272
n: 522
(52,1%)
300 168
250 (32,2%)
104
200 (19,9%)
150
100
50
0
Global use Zero day Evolution

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
Persistencia de la fiebre

• ¿Se detectó foco infeccioso, ya sea clínico o


microbiológico?
Corey and Boeckh. N Engl J Med 2002;346(4): 222.

• ¿Hubo deterioro en la condición del


paciente?
Corey and Boeckh. N Engl J Med 2002;346(4): 222
Persistencia de la fiebre

• Se requieren al menos 3 a 5 días para determinar la


EFICACIA del esquema inicial

Esperar no apurarse si el paciente lo permite

Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, et al. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia
with implication for quality and cost of care. J Clin Oncology 2000;18:3699–3706.
Fiebre persistente durante los primeros
3 a 5 días de tratamiento

 
 
Reevaluación sin detectar etiología
 
 

 
Si el paciente # Si la enfermedad progresa Si continua febril
permanece estable o aparecen complicaciones para el día 4-7 y no
sin cambios en su se espera una
estado general # Agregar Vancomicina si inminente resolución
reúne criterios de la neutropenia

Continuar Antimicóticos
Cambios de Con o sin cambios
esquema
antibiótico inicial antibióticos de antibióticos
 
Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al; ESMO Guidelines Committee.
Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol.2016;27(suppl 5):v111-v118.
Tratamiento Antimicótico

Continúa la discusión entre la terapia empírica


antifúngica versus la denominada terapia
anticipada (“preemptive therapy”), con estudios
comparativos entre estos dos enfoques que no
demostraron diferencias significativas en los
resultados.

Freifeld, E J. et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patientswith Cancer: 2010
Update by the Infectious. Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
USE OF ANTIFUNGAL THERAPY

184 n: 522
(35,2%)
117
200 (22,4%)
67
150
(12,8%)
100
50
0
Global use Zero day Evolution

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
 
Duración del tratamiento antibiótico  
 
 
 
 
 

 
 
Duración del tratamiento antibiótico  
 
 
 
 
 
Afebril en el 3° a 5° día Persistencia de la fiebre
 

> 500 < 500 > 500 < 500


neutrófilos/mm3 neutrófilos/mm3 neutrófilos/ neutrófilos/
durante dos días en el 7° día mm3 mm3
consecutivos y no
se identificó
infección Bajo riesgo Alto riesgo Suspender Continuar
inicial inicial ATBs ATBs por 2
4 o 5 días semanas
Clínicamente - < 100 neut/mm3 después de
estable - Mucositis
Suspender que el Reevaluación
- Clínicamente
ATBs luego de inestable
RAN >
48 h afebril + 500/mm3
Suspender Suspender ATBs
* RAN
ATBs luego de si la enfermedad
>500/mm3 5 a 7 días Continuar y el paciente se
antibióticos Reevaluación
afebril encuentran
 
estables.
Uso de Factores Estimulantes de Colonias
Pacientes en los que el riesgo previsto de la fiebre y
neutropenia es >  o = 20% (A-II).
Neutropenia febril en ciclo anterior, y estrategia de
disminución de dosis o retraso de ciclo no aplicable
No se recomienda para el tratamiento de la fiebre y
neutropenia establecida (B-II).
• Freifeld, E J. et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patientswith Cancer:
2010 Update by the Infectious. Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
• Myeloid growth factors. National Comprehensive Cancer Network website.
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf. Published April 2017.
• Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF and GM-CSF in neutropenia. J Immunol.2015;195(4):1341-1349
• Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al; American Society of Clinical Oncology. Recommendationsfor the use of WBC
growth factors: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-
3212.
• Larson RA. Use of granulocyte colony stimulating factors in adult patients with chemotherapy-induced neutropenia and
conditions other than acute leukemia,myelodysplastic syndrome, and hematopoietic cell transplantation. UpToDate
website. August 17, 2017.
• Crawford J, Caserta C, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice
Guidelines for the applications. Ann Oncol.2010;21(suppl 5):v248-v251. doi: 10.1093/annonc/mdq195
USE OF GRANULOCYTE COLONY-STIMULATING FACTOR
G-CSF

No
178
34%

Yes
344
66%

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
PREVIOUS USE OF ANTIBIOTICS AT ZERO DAY

Use ATB No use


19,1% Prophilaxis

Previous infection
treatment

12%

68,9%

Parodi RL, Lagrutta M, Tortolo M, et al. (2019) A multicenter prospective study of 515 febrile neutropenia episodes in
Argentina during a 5-year period. PLoS ONE 14(10): e0224299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224299
Profilaxis Antibiótica
- La profilaxis con fluoroquinolonas debería ser considerada para pacientes
de alto riesgo en quienes se espera el desarrollo de neutropenia profunda
y prolongada (recento de neutrófilos < 100 cel/mm3 durante 7 días) (B1).
- La levofloxacina y ciprofloxacina han sido evaluadas exhaustivamente y
son consideradas equivalentes.

- La adición de un agente activo contra cocos grampositivos a la profilaxis


con fluoroquinolonas no se encuentra recomendada (AI)

- La profilaxis antibiótica no se encuentra rutinariamente recomendada en


pacientes de bajo riesgo que se prevé que permanezcan neutropénicos por
7 días (AIII)
Profilaxis Antifúngica
Alto riesgo
- La profilaxis para Cándida: receptores de transplante alogénico de células
madres hematopoyéticas, quimioterapia de inducción de remisión
intensiva o rescate de leucemia aguda (AI).
- Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungina y
caspofungin constituyen alternativas aceptables.
- La profilaxis con posaconazol para infecciónes invasivas por Aspergillus
debería ser considerada en pacientes bajo quimioterapia intensiva como
tratamiento de leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos, en
quienes el riego de aspergilosis invasiva sin profilaxis es sustancial (BI)

Bajo riesgo
- La profilaxis antifúngica no se encuentra recomenda para pacientes en
quienes se prevé una neutropenia menor de 7 días (AIII)
CONCLUSIONES
Neutropenia Febril

• Situación frecuente.

• Pacientes con características “especiales".

• Emergencia médica.

• Evaluación continua y minuciosa.


Paciente neutropénico febril 10:00 hs.
Paciente neutropénico febril 19:00 hs.
CONCLUSIONES
Neutropenia Febril
• Situación frecuente.

• Pacientes con características "especiales".

• Emergencia médica.

• Evaluación continua y minuciosa.

• Decisiones dinámicas e individualizadas para cada


paciente y para cada situación.
Gracias por su atención

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