Pag. 263-285 Citología Anal
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citologia anal
8
Teresa M. Darragh y Joel M. Palefsky
8.1 Antecedentes
La citología anal se incluyó por primera vez en el Bethesda System Atlas de 2001. Ha ganado
aceptación como una herramienta para la detección del cáncer anal junto con la anoscopia de
alta resolución (HRA) y la biopsia, en un papel similar al de la prueba de Papanicolaou [ 1 - 4 ].
Las recomendaciones en TBS 2001 incluyeron orientación sobre el muestreo, la idoneidad, el uso
de la terminología de Bethesda para la citología anal y las características morfológicas básicas de
las lesiones intraepiteliales escamosas anales (ASIL). Esta actualización de 2014 del capítulo
incorpora una breve revisión de la epidemiología del cáncer anal, imágenes adicionales y amplía
la información sobre las características de rendimiento de la citología anal, el papel de las pruebas
de VPH y los biomarcadores, y aborda brevemente el manejo clínico.
El carcinoma anal de células escamosas es un cáncer poco frecuente. Más del 90 % de los
cánceres anales son atribuibles a infecciones persistentes por VPH con predominio del VPH16
[ 5 ]. Las estimaciones de la Sociedad Americana del Cáncer de 2014 [ 6 ] para el cáncer anal en
los Estados Unidos son de aproximadamente 7210 casos nuevos (4550 en mujeres y 2660 en
hombres) y 950 muertes (580 en mujeres y 370 en hombres). Sin embargo, las tasas de carcinoma
anal de células escamosas han aumentado en las últimas décadas, especialmente en grupos de alto riesgo.
TM Darragh, MD (*)
Departamentos de Patología y Obstetricia, Ginecología y Ciencias de la Reproducción, Universidad
de California, San Francisco , Divisadero 1600, Sala B-618 , de San Francisco , CA 94115 , EE.UU
correo electrónico: teresa.darragh@ucsf.edu
ritagoreti26@gmail.com
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Los grupos de pacientes con alto riesgo incluyen hombres que tienen sexo con hombres (HSH),
hombres y mujeres VIH positivos, receptores de trasplantes de órganos y mujeres con
antecedentes de neoplasia multicéntrica del tracto genital inferior. La incidencia de cáncer anal
en adultos infectados por el VIH es unas 30 veces mayor que en la población general [ 7 ]. Entre
los HSH infectados por el VIH en los Estados Unidos, las tasas de incidencia de cáncer anal se
estiman en 131 por 100 000 años-persona [ 8 ], superando con creces las tasas de cáncer de
cuello uterino en mujeres en los Estados Unidos antes del inicio de las pruebas de detección.
Al igual que con la enfermedad cervical, la lesión intraepitelial escamosa histológica anal
de alto grado (HSIL) es un precursor del cáncer [ 9 ]. No hay estimaciones directas de la tasa
de progresión de HSIL a cáncer anal. Machalek et al. calculó que la tasa de progresión teórica
es de 1 en 377 por año en HSH infectados con VIH, en comparación con 1 en 4196 por año
en HSH no infectados con VIH [ 10 ]. Estas tasas son más bajas que las estimaciones de la
tasa de progresión de HSIL cervical (CIN3) a cáncer estimada en alrededor del 1 % por año
en mujeres no infectadas por el VIH [ 11 ].
La citología anal se utiliza como prueba de detección de ASIL, lo que refleja el uso de la prueba de
Papanicolaou en la detección del cáncer de cuello uterino. Un componente esencial del examen
anal es el examen anorrectal digital (DARE). Esta es la prueba primaria de detección del cáncer anal.
Los cánceres pueden ser palpables, y las lesiones se sienten duras o induradas; a menudo
son dolorosos para el paciente. Cuando la detección se dirige a las poblaciones con alto
riesgo de cáncer anal, las anomalías citológicas son comunes. La sensibilidad y la
especificidad de una sola muestra citológica anal son comparables a las de una sola prueba
de citología cervical [ 12 ]. En un metanálisis reciente, la sensibilidad y la especificidad de la
citología anal para HSIL fueron comparables a las de las pruebas de Papanicolaou con una
sensibilidad que va del 69 al 93 % y una especificidad del 32 al 59 % [ 13 ]. Sin embargo,
estas métricas son diferentes para HSIL en HSH con y sin VIH debido a una mayor
prevalencia de la enfermedad en aquellos con infección por VIH [ 14 ].
Existe una correlación relativamente pobre entre el grado citológico e histológico de
ASIL encontrado en la biopsia dirigida por HRA. Citología a menudo subestima el grado de
ASIL en comparación con la biopsia correspondiente [ 1, 12, 16 ]. ,En , 15
comparó
un , de
estudio
loslaque
resultados
citología
anal con la biopsia, más de un tercio de todas las muestras con lesiones intraepiteliales
escamosas de bajo grado (LSIL) en la citología anal mostraron HSIL en la biopsia [ 17 ]. Sin
embargo, el valor predictivo positivo de HSIL en la citología anal es alto y puede usarse
como un monitor de garantía de calidad para el desempeño de HRA en poblaciones con
una mayor prevalencia de ASIL, como HSH VIH positivo [ 18 ]. Una gran proporción de
pacientes con cualquier nivel de citología anal anormal tienen HSIL verificable
histopatológicamente [ 15 ].
Se ha informado que las interpretaciones citológicas anales tienen una concordancia
, la citología
interobservador de moderada a buena [ 19, 20 anal
]. Sinen
embargo,
el Programa
hubode
uncomparación
rendimiento deficiente
de de
portaobjetos de vidrio para citología no ginecológica interlaboratorio del Colegio de Patólogos
Estadounidenses, especialmente con respecto a la identificación correcta de HSIL y carcinoma
de células escamosas, lo que indica una necesidad de educación continua y familiarización entre
los citólogos [ 21 ].
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8.4 Muestreo
El objetivo del muestreo incluye todo el canal anal: proximalmente a la bóveda rectal distal
y distalmente al borde anal. Esto incluye la zona de transformación anal y el epitelio
escamoso no queratinizado y queratinizado del canal anal. El epitelio del canal anal se
opone en reposo al tono de los esfínteres anales.
Las muestras citológicas generalmente se obtienen sin visualización directa del anal 23 ],
canal [ 22 , aunque algunos médicos informan que usan un pequeño anoscopio para introducir
el dispositivo de recolección [ 24 ]. Obtener una muestra adecuada puede ser un desafío.
Algunos han tratado de visualizar directamente la unión escamocolumnar (SCJ) para el
muestreo, pero descubrieron que el muestreo "a ciegas" era superior al muestreo dirigido de la SCJ [ 25 ].
Se han utilizado una variedad de dispositivos de muestreo para recolectar células del
canal anal para citología. El más utilizado es un hisopo de fibra sintética Dacron® o poliéster
, recomienda
que se ha humedecido con agua del grifo [ 22 23 ]. El hisopo de Dacron®
sobre aunmenudo
hisopo se
de
algodón porque libera su cosecha celular más leer
ly y tiene un eje de plástico que puede ser más apropiado para su uso con muestras de
base líquida. Otros han usado cepillos cervicales [ 26 - 28 ] e hisopos de nailon flocados ,
[ 24 29 ]. El hisopo puede ser mejor tolerado por el paciente que el citocepillo [ 22 ]. El tipo
de dispositivo es probablemente menos importante que la habilidad del operador para
recolectar una muestra adecuada [ 30 ].
Se utilizan tanto frotis convencionales como preparaciones citológicas de base líquida.
Algunos investigadores informaron que las preparaciones de base líquida aumentan el
rendimiento celular y reducen los factores comprometedores, como la oscurecimiento de la
, citología
materia fecal, el secado al aire y los artefactos mecánicos
convencional [ 31,
y la de 32líquida
base ]. Otrosson
informan que la
igualmente
eficaces en la detección de ASIL [ 33 ]. También se ha investigado la autorecolección de
citología anal; en un estudio comunitario de HSH, el 80 % de los hombres con experiencia
limitada o nula con la detección de citología anal pudieron recolectar una muestra en el primer
intento que fue suficiente para que la interpretara un patólogo [ 34 ].
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Fig. 8.1 Muestra satisfactoria, negativa para lesión intraepitelial (NILM) ( LBP, SurePath ).
Están presentes células escamosas benignas de tipo intermedio, metaplasia escamosa y células cilíndricas
rectales.
Fig. 8.2 Negativo para lesión intraepitelial ( LBP, ThinPrep ). Varias células metaplásicas escamosas
redondas con citoplasma denso están presentes
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los componentes de la zona eran más propensos a ser falsos negativos en comparación con aquellos
con zona de transformación presente [ 35 ].
Hay escasez de literatura sobre lo que constituye una muestra anal adecuada. No se han defi nido
los límites inferiores para la celularidad adecuada de las muestras de citología anal. Generalmente, la
celularidad de muestras anales adecuadas recolectadas por médicos experimentados es similar a las
muestras cervicales. A título orientativo y en base a la opinión de expertos, la celularidad mínima para
una muestra adecuada es de aproximadamente 2.000–
3.000 células escamosas nucleadas (nsc) para frotis convencionales. Para muestras anales de base
líquida, esto equivale a un promedio de 1 a 2 nsc por campo de alta potencia (hpf) para ThinPrep (con
un diámetro de 20 mm) y de 3 a 6 nsc/hpf para SurePath (con un diámetro de 20 mm). éter de 13 mm),
dependiendo de los parámetros ópticos del microscopio que se utilice.
Las muestras sin anomalías de células epiteliales que contienen menos nsc que las pautas anteriores
deben considerarse insatisfactorias debido a la escasa celularidad. Sin embargo, Arain et al. encontró
que las muestras de citología anal SurePath con un promedio de 6 o más nsc/
hpf incluyó diagnósticos citológicos anormales que iban desde ASC-US hasta HSIL; Las muestras de
SurePath con un promedio de 5 o menos nsc/hpf fueron NIL o ASC-US [ 27 ].
Los cambios degenerativos con cariorrexis nuclear se observan con frecuencia tanto en muestras
normales como anormales (fig. 8.3 ). La contaminación con bacterias y material fecal puede comprometer
la evaluación (Fig. 8.4 ). Una muestra compuesta predominantemente de escamas anucleadas o en su
mayoría oscurecida por materia fecal no es satisfactoria para la evaluación (Fig. 8.5 ).
Fig. 8.3 Negativo para lesión intraepitelial ( LBP, ThinPrep ). Células escamosas benignas y
escamas anucleadas. Hay cariorrexis nuclear
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Fig. 8.4 Muestra insatisfactoria ( preparación convencional ). Particularmente en los frotis anales
convencionales, las bacterias y la materia fecal pueden predominar y oscurecer los detalles celulares.
Fig. 8.5 Muestra insatisfactoria ( LBP, ThinPrep ). Solo escamas anucleadas. En la citología anal ThinPrep ,
se necesita un promedio de 1 a 2 células escamosas nucleadas por campo de alta potencia para que sea
adecuado.
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8.6 Interpretación
Se puede observar un espectro de hallazgos benignos en la citología anal; algunos son similares
a la citología cervical, otros son diferentes. Si bien se observan con frecuencia cambios reactivos,
como halos perinucleares compactos y nucléolos pequeños, no sucede lo mismo con los
cambios reparativos típicos (fig. 8.6 ). Los cambios queratósicos son comunes en la citología
anal ya que las porciones queratinizadas y no queratinizadas del canal anal se yuxtaponen. Las
muestras citológicas de la porción queratinizada del conducto anal y la hiperqueratosis debida a
diversas causas se manifiestan como escamas anucleadas y no se distinguen en la citología
anal. La paraqueratosis se puede observar tanto en los cambios reactivos como en los asociados al VPH.
Fig. 8.6 Células escamosas con cambios nucleares reactivos que incluyen agrandamiento nuclear,
hipocromasia y nucleolos. Otras células tienen halos perinucleares estrechos.
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Fig. 8.7 Candida ( LBP, ThinPrep ). Las pseudohifas fúngicas atraviesan el grupo de células
escamosas
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Figura 8.8 VHS ( LBP, SurePath ). Hay núcleos moldeados con aspecto de “vidrio esmerilado”
a b
Fig. 8.9 ( a ) Hay numerosos quistes amebianos ( LBP, ThinPrep ). La estructura interna y la pared del quiste
refráctil ayudan a diferenciar la ameba de la HSIL. ( b ) Los macrófagos ( LBP, ThinPrep ) pueden verse en la
citología anal, particularmente después del tratamiento ablativo y deben distinguirse de la ameba. Tenga en
cuenta los restos celulares citoplasmáticos
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Figura 8.11 ASC-US ( LBP, ThinPrep ). Células escamosas atípicas con contornos nucleares agrandados
pero suaves con cromatina borrosa y claro perinuclear estrecho. Una célula es binucleada
Figura 8.12 ASC-H ( LBP, ThinPrep ). Pequeñas células metaplásicas escamosas inmaduras con cromatina
nuclear oscura pero borrosa
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Figura 8.13 LSIL ( LBP, ThinPrep ). Los criterios para la interpretación de SIL son similares a los de las muestras de
cuello uterino
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Figura 8.15 HSIL ( LBP, ThinPrep ). Grupo hipercromático con patrón de cromatina alterado y
contornos nucleares irregulares
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Figura 8.16 HSIL ( LBP, SurePath ). Células displásicas con citoplasma metaplásico y contornos
nucleares irregulares
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Fig. 8.18 Tanto HSIL como LSIL están presentes en esta figura ( LBP, ThinPrep ). Obsérvese la queratinización
citoplasmática, una característica que a menudo es más prominente en las lesiones escamosas del canal anal que
en las lesiones cervicales.
Figura 8.19 HSIL ( LBP, ThinPrep ). Grupo suelto de células con núcleos displásicos. Varios núcleos tienen nucléolos
distintos, lo que plantea la posibilidad de un proceso invasivo.
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Fig. 8.20 SCC, queratinizante ( LBP, ThinPrep ). Pleomorfismo marcado del tamaño y la forma de las células. Dos
células tumorales muestran queratinización citoplasmática.
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Fig. 8.21 Carcinoma de células escamosas, no queratinizante. Clúster de células pleomórficas (LBP, ThinPrep ).
Algunas células tumorales tienen nucleolos prominentes. Una diátesis tumoral no es prominente en este campo
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Las anomalías glandulares son poco frecuentes en la citología anal. Las lesiones glandulares del ano
asociadas con el VPH, la contraparte del AIS endocervical, no se han descrito de manera convincente.
La enfermedad de Paget perianal puede extenderse al canal anal.
Anomalías glandulares debidas a lesiones colónicas en el recto distal como colon
En ocasiones, se encuentran pólipos y adenocarcinoma rectal (fig. 8.23 ) en la citología anal.
Fig. 8.23 Adenocarcinoma rectal ( LBP, ThinPrep ). Las células malignas tienen núcleos vesiculares
con nucléolos prominentes y citoplasma finamente vacuolado. Esta es una recurrencia de un
adenocarcinoma rectal.
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En las poblaciones de mayor riesgo a las que se dirige la detección del cáncer anal, la citología anal
anormal es común. En la Universidad de California-San Francisco (UCSF) en Estados Unidos,
contamos con una clínica activa de neoplasia anal en la que se revisa un gran número de citologías
anales, con un promedio de más de 2500 muestras por año durante la última década. La mayoría
de las muestras anales se recolectan de HSH y pacientes con infección por VIH. Se encuentra HSIL
o cáncer en el 10-15 % de las muestras y LSIL en aproximadamente el 30 %. Las tasas de ASC-US
y ASC-H promedian 20 y 4 %, respectivamente. En esta práctica grande y ampliamente publicada,
aproximadamente el 30 % de las muestras son negativas y menos del 5 % son insatisfactorias para
la evaluación.
8.8 Biomarcadores
Aún no se ha definido la función óptima de la prueba del VPH para la detección y el triaje del cáncer
anal [ 14 ]. En el momento de escribir este artículo, ninguna de las pruebas de VPH disponibles
comercialmente está aprobada por la FDA para su uso en muestras anales. Los laboratorios deben
validar la prueba de VPH para este tipo de muestra. Aunque algunos han encontrado que la prueba
de VPH refleja puede ser útil en la clasificación de pacientes diagnosticados con ASC-US [ 37 ],
dada la alta prevalencia de VPH en las poblaciones a las que se dirige la detección, es poco
probable que sea un enfoque rentable. Dado que la mayoría de los SCC anales están asociados
con el VPH16, la genotipificación del VPH puede tener un papel más importante en la detección del cáncer anal [ 38
No obstante, una prueba de VPH negativa puede ser un hallazgo clínicamente significativo en
grupos de alto riesgo debido al alto valor predictivo negativo de una citología negativa combinada y
un VPH negativo [ 39 ].
En un estudio del desempeño comparativo de varios biomarcadores en muestras anales,
Wentzensen et al. encontró que las pruebas de ADN del VPH tenían la sensibilidad más alta para
HSIL comprobada por biopsia, seguidas de p16/Ki-67, pruebas de ARNm de VPH E6/E7 y
genotipificación de VPH16/18. El mejor rendimiento general de los biomarcadores, medido por el
índice de Youden, se observó para la prueba de ARNm de HPV E6/E7, seguida de la genotipificación
de HPV16/18, la citología p16/Ki-67 y la prueba de ADN de HPV. Aumentar el umbral de positividad
de p16/Ki-67 a cinco o más células positivas llevó a
una especificidad ligeramente mayor, pero una sensibilidad sin cambios para detectar la neoplasia
intraepitelial anal (NIA) 3 [ 40 ]. Un estudio reciente también encontró que la adición de p16 a la
citología anal tenía una mayor especificidad para HSIL y puede mejorar la precisión diagnóstica,
especialmente para HSIL [ 41 ].
Como la confianza en la interpretación morfológica de las muestras citológicas disminuye con el
uso creciente de biomarcadores, el tipo de dispositivo de recolección para muestras anales
necesitará más investigación. Los hisopos flocados superaron a Dacron en el recuento de células
por portaobjetos según las imágenes de portaobjetos [ 29 ]. Sin embargo, la recolección de muestras
con hisopos de Dacron identificó más pacientes positivos para el virus del papiloma humano y arrojó
valores de unidades de luz relativas más altos que con el cepillo cervical [ 42 ].
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Entre las poblaciones de alto riesgo que son el objetivo de la detección del cáncer anal, aquellos con
algún grado de anormalidad en la citología anal son referidos para HRA y biopsia, si los recursos lo
permiten. Si los recursos para HRA son limitados, entonces se puede usar la citología para el triaje: los
pacientes con citología HSIL o ASC-H deben tener prioridad para HRA, seguidos por los pacientes con
LSIL y finalmente por aquellos con ASC-US [ 18 ]. Sin embargo, la detección de citología anal solo debe
instituirse si hay tratamiento disponible para personas con HSIL. Si no hay experiencia disponible para
evaluar la citología anal, realizar HRA y tratar HSIL, entonces, como mínimo, los pacientes de alto riesgo
deben recibir un DARE para palpar masas en el canal anal [ 18 ].
Ejemplo 1
Adecuación de la muestra:
Espécimen adecuado para la evaluación; componentes de la zona de transformación presentes.
Interpretación:
Lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL).
Comentario:
Sugerir anoscopia de alta resolución.
(Nombre del médico) notifi cado de los resultados el (mes/ día/ año) a las (hora) por (nombre del patólogo).
Ejemplo 2
Adecuación de la muestra:
Insatisfactorio para la evaluación debido a la escasez de células escamosas nucleadas; predominan las
escamas anucleadas; zona de transformación ausente.
Interpretación:
Insatisfactorio para la evaluación; Ver comentario.
Comentario:
Sugiera repetir la muestra, según lo indicado clínicamente.
Ejemplo 3
Adecuación de la muestra:
Espécimen adecuado para la evaluación; componentes de la zona de transformación presentes.
Interpretación:
Negativo para lesión intraepitelial o malignidad (NILM).
Cambios celulares reactivos.
Organismos presentes, ver comentario.
Comentario:
Las amebas están presentes. Tanto las amebas patógenas como las no patógenas pueden verse en la
citología anal. Sugiera correlación clínica y estudios adicionales (p. ej., examen de heces para parásitos)
según se indique.
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