ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Libmeldy 2-10 x 106 células/ml dispersión para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1 Descripción general

Libmeldy (atidarsagén autotemcel) es una terapia génica que contiene una población autógena
enriquecida con células CD34+ compuesta por células madre hematopoyéticas (CMH) transducidas ex
vivo con un vector lentivírico que codifica el gen de la arilsulfatasa A humana (ARSA).

2.2 Composición cualitativa y cuantitativa

Este medicamento está compuesto por una o más bolsas de perfusión con una dispersión de
2-10 x 106 células/ml suspendidas en una solución criopreservadora. Cada bolsa de perfusión contiene
de 10 a 20 ml de Libmeldy.

Dado que el número total de células y la concentración de células CD34+ varían entre los distintos
grupos de pacientes, la información cuantitativa relativa a la resistencia (concentración total de células
viables), el volumen de dispersión y el número total de células CD34+ por bolsa, así como la dosis
suministrada del medicamento se proporcionan en la hoja informativa del lote. La hoja informativa del
lote se incluye con el tanque para criopreservación utilizado para transportar Libmeldy.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml y 55 mg de dimetilsulfóxido por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Dispersión para perfusión.

Dispersión de transparente a ligeramente turbia, de incolora a amarilla o rosada.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Libmeldy está indicado para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática (LDM) caracterizada

por mutaciones paralelas en el gen de la arilsulfatasa A (ARSA) que provocan una reducción de la
actividad enzimática de la ARSA:
- en niños con formas infantiles tardías o juveniles tempranas, sin manifestaciones clínicas de la
enfermedad;
- en niños con forma juvenil temprana, con manifestaciones clínicas tempranas de la enfermedad,
que todavía pueden caminar de forma independiente y antes del inicio del deterioro cognitivo (ver
la sección 5.1).

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4.2 Posología y forma de administración

Libmeldy se debe administrar en un centro de tratamiento especializado con experiencia en el

trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH).

Se espera que los pacientes se inscriban en un registro y se les hará un seguimiento a largo plazo para
comprender mejor la seguridad y eficacia a largo plazo de Libmeldy.

Posología

La dosis de administración de Libmeldy se define en función del peso del paciente en el momento de
la perfusión.
La dosis mínima recomendada de Libmeldy es de 3 × 106 células CD34+/kg. En los estudios clínicos
se han administrado dosis de hasta 30 × 106 células CD34+/kg.
El volumen máximo de Libmeldy administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del
paciente (ver las secciones 4.4 y 6.6).

Libmeldy está indicado para uso autógeno (ver la sección 4.4) y solo se debe administrar una vez.

Extracción de médula ósea o movilización de sangre periférica y aféresis

Las células CD34+ autógenas se aíslan de la extracción de médula ósea (MO) o de la sangre periférica
movilizada (SPM). En el caso de que se aíslen células CD34+ de la SPM, se realizarán uno o varios
procedimientos de aféresis después de la movilización de la sangre periférica.
La decisión de utilizar MO o SPM como material básico para el aislamiento de las células CD34+
queda a discreción del médico tratante, teniendo en cuenta la edad y el peso del paciente, su estado
clínico y la idoneidad del acceso venoso.
En general, la SPM es la fuente celular de preferencia para la elaboración de Libmeldy, ya que es
menos invasiva para el paciente.
No obstante, la MO sería la fuente celular elegida en los lactantes y niños con un peso corporal
inferior a 7 kg, en caso de contraindicaciones para utilizar factores de crecimiento/agentes
movilizadores y cuando el acceso venoso se considere inadecuado para la colocación de un catéter de
aféresis.

En función del material básico celular, el paciente debería poder donar un mínimo de
8-10 × 106 células CD34+/kg, necesarias para la elaboración de Libmeldy (ver la Tabla 1).
Si se aíslan las células CD34+ de la MO, cuando sea posible, la cantidad mínima de células CD34+ se
debe recopilar en un solo procedimiento de extracción de MO. Antes de este procedimiento, se suele
utilizar un aspirado inicial de médula ósea para realizar un recuento celular de prueba, que permite
estimar el volumen total de MO que se necesitará para obtener un número suficiente de células para la
elaboración de medicamentos (ver la sección 5.1).
Si se aíslan las células CD34+ de la SPM, se puede obtener la cantidad mínima de células CD34+ en
uno o más ciclos de aféresis.

Tabla 1 Cantidad de células CD34+ necesarias para la fabricación de Libmeldy en

función de la fuente celular (número de células expresado como 106 células
CD34+/kg)

Fuente celular Número mínimo Rango óptimo

MO 10 20-40
SPM 8 20-30

Si después de la elaboración del medicamento no se alcanza la dosis mínima de Libmeldy de

3 × 106 células CD34+/kg, el paciente puede someterse a una nueva extracción de médula ósea o a un
nuevo protocolo de movilización con uno o más ciclos de aféresis, con el objetivo de obtener más
células para la elaboración adicional (ver Movilización y aféresis en la sección 5.1).
3
También se requiere realizar una extracción de reserva de CMH que contenga al menos 2 x 106 células
CD34+/kg para su uso como tratamiento de rescate en caso de que la calidad de Libmeldy se vea
afectada después del inicio del acondicionamiento mieloablativo y antes de la perfusión de Libmeldy,
de un fallo primario del injerto o de una aplasia prolongada de la médula ósea después del tratamiento
con Libmeldy (ver la sección 4.4).
Estas células se deben extraer del paciente en el momento de la extracción de MO o aféresis de SPM y
se deberán criopreservar según los procedimientos institucionales antes del acondicionamiento
mieloablativo.

Movilización de sangre periférica

Cuando se opta por utilizar SPM como material básico, los pacientes deben someterse a la
movilización de CMH con factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) con o sin plerixafor
seguido de una aféresis para obtener células madre CD34+ para la elaboración del medicamento (ver la
sección 5.1 para consultar la descripción del régimen de movilización utilizado en los estudios
clínicos).

Acondicionamiento anterior al tratamiento recomendado

El médico tratante debe confirmar que la administración de la terapia génica autógena con CMH es
clínicamente adecuada para el paciente antes de que se inicie el acondicionamiento mieloablativo (ver
la sección 4.4).
Antes de la perfusión de Libmeldy se requiere un acondicionamiento mieloablativo para promover la
eficiencia del injerto de las células autógenas CD34+ genéticamente modificadas (ver la sección 5.1
para consultar una descripción del régimen mieloablativo utilizado en los estudios clínicos).
El busulfán es el medicamento recomendado para el acondicionamiento.
El acondicionamiento mieloablativo no debe comenzar hasta que se haya recibido y almacenado en el
centro de tratamiento especializado el juego completo de bolsa(s) de perfusión que constituye la dosis
de Libmeldy y se confirme la disponibilidad de la extracción de reserva.
Al mismo tiempo que el régimen de acondicionamiento, y antes del tratamiento con Libmeldy, se
recomienda que los pacientes reciban profilaxis para la enfermedad venooclusiva (EVO) y las
complicaciones de lesiones endoteliales relacionadas, es decir, la microangiopatía trombótica asociada
al trasplante (MAT-AT) o el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), según las directrices
locales.
En función del régimen de acondicionamiento mieloablativo que se administre, también se debe
considerar una profilaxis para el control de las convulsiones. No se recomienda la fenitoína porque
puede favorecer la eliminación del busulfán.
Se debe considerar el uso profiláctico y empírico de los antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos)
para la prevención y el tratamiento de las infecciones, especialmente durante el periodo neutropénico
posterior al acondicionamiento. Se recomienda un seguimiento rutinario de los virus más comunes
sujetos a reactivación según las directrices locales. Durante la hospitalización se deben emplear
medidas de control de la infección y procedimientos de aislamiento de acuerdo con las normas locales.

Medicación previa
Se recomienda que se administre una medicación previa con clorfeniramina por vía intravenosa
(0,25 mg/kg, dosis máxima de 10 mg), o un medicamento equivalente, de 15 a 30 minutos antes de la
perfusión de Libmeldy para reducir la posibilidad de una respuesta alérgica.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes mayores de 65 años.

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Insuficiencia renal
No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes con insuficiencia renal. Se debe
evaluar a los pacientes para determinar si tienen insuficiencia renal y asegurar que la administración
de la terapia génica autógena con CMH sea adecuada. No se requiere ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática
No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes con insuficiencia hepática. Se
debe evaluar a los pacientes para determinar si tienen insuficiencia hepática y asegurar que la
administración de la terapia génica autógena con CMH sea adecuada. No se requiere ajustar la dosis.

Población pediátrica
No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Libmeldy en pacientes con la forma juvenil
tardía de la enfermedad (es decir, con un inicio habitual después de los 7 años de edad). No se dispone
de datos.

Forma de administración

Libmeldy es solo para uso por vía intravenosa (ver sección 6.6 para obtener información detallada
sobre el proceso de administración).

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene células humanas genéticamente modificadas. Por consiguiente, los
profesionales sanitarios deben tomar las precauciones adecuadas (uso de guantes y gafas) para evitar la
posible transmisión de enfermedades infecciosas al manipular el producto.
Para consultar las instrucciones de preparación, exposición accidental y eliminación de Libmeldy, ver
la sección 6.6.

Preparación de la perfusión
Antes de la perfusión de Libmeldy, confirme que la identidad del paciente coincide con la información
única de identificación del paciente ubicada en las etiquetas de la(s) bolsa(s) de perfusión y en la hoja
informativa del lote que las acompaña.
Se debe coordinar la descongelación y perfusión de Libmeldy. Se debe confirmar con antelación la
hora de inicio de la perfusión y ajustarla a la descongelación, de manera que Libmeldy esté disponible
para la perfusión cuando el paciente esté listo. Para garantizar la viabilidad del producto, se
recomienda administrar Libmeldy tan pronto como se complete la descongelación. La administración
se debe realizar en un plazo de dos horas desde el momento de la descongelación.

Administración
Administre el producto como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso central. Cuando
necesite más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del medicamento por hora.
Cada bolsa se debe perfundir a una velocidad que no supere los 5 ml/kg/h, en aproximadamente
30 minutos. El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado
con un filtro de 200 µm (ver la sección 6.6).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Tratamiento previo con terapia génica de células madre hematopoyéticas.

Se deben considerar las contraindicaciones de la movilización y los medicamentos mieloablativos.

5
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos de terapia celular avanzada. Con
objeto de garantizar la trazabilidad, el nombre y el número de lote del producto, así como el nombre
del paciente tratado, deben conservarse durante un periodo de 30 años.

Uso autólogo

Libmeldy está destinado exclusivamente a un uso autólogo y no se debe administrar en ninguna

circunstancia a otros pacientes. No perfunda Libmeldy si la información de las etiquetas del producto
y la hoja informativa del lote no coinciden con la identidad del paciente.

Fase de progresión rápida de la enfermedad

El tratamiento con Libmeldy se debe realizar antes de que la enfermedad entre en su fase de
progresión rápida.
La admisibilidad para el tratamiento con Libmeldy se debe evaluar inicialmente por el médico tratante
a través de un examen neurológico completo, una evaluación de la función motora y una evaluación
neurocognitiva, según sea apropiado para la edad del paciente.
Antes de comenzar la extracción de células, el médico tratante se debe asegurar de que el estado
clínico del paciente no se haya deteriorado. A partir de entonces, antes de comenzar el
acondicionamiento, el médico tratante se debe asegurar de que la administración de la terapia génica
autógena con CMH sigue siendo clínicamente adecuada para el paciente, y que el tratamiento con
Libmeldy sigue estando indicado.

Medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo

Se deben considerar las advertencias y precauciones de los medicamentos de movilización y para el

acondicionamiento mieloablativo.

Complicaciones del catéter venoso central (CVC), incluidas infecciones y trombosis

En los estudios clínicos se han notificado infecciones relacionadas con el uso de CVC y existe un
riesgo de trombosis asociado. Se debe realizar un seguimiento exhaustivo a los pacientes para detectar
posibles infecciones y eventos relacionados con los catéteres.

Reacciones de hipersensibilidad y relacionadas con la perfusión

El dimetilsulfóxido, uno de los excipientes de Libmeldy, es conocido por su posibilidad de causar

reacciones anafilácticas después de la administración parenteral. Los pacientes que no hayan estado
expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a un seguimiento exhaustivo. Se debe
realizar un seguimiento de los signos vitales (presión sanguínea, frecuencia cardíaca y saturación de
oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma antes de iniciar la perfusión, aproximadamente cada diez
minutos durante la perfusión y cada hora, durante tres horas, después de la perfusión.

Cuando se requiera más de una bolsa de Libmeldy, se debe asegurar antes de la perfusión que el
volumen del medicamento que se va a perfundir es compatible con el límite de dimetilsulfóxido
recomendado, es decir, el volumen total de dimetilsulfóxido administrado debe ser <1 % del volumen
del plasma estimado del paciente. El volumen máximo de Libmeldy administrado debe ser <20 % del
volumen del plasma estimado del paciente (ver la sección 6.6).
Cuando se requiera más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del medicamento por
hora.

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Fallo del injerto

En los estudios clínicos, no se produjo ningún fallo de injerto de médula ósea, según la medición del
recuento de neutrófilos en la sangre periférica. El fallo del injerto de neutrófilos es un riesgo a corto
plazo, pero potencialmente importante, definido como la imposibilidad de alcanzar un recuento
absoluto de neutrófilos (RAN) >500 células/μl asociado a la falta de evidencias de recuperación de la
médula ósea (es decir, médula hipocelular) al día 60 después de la perfusión de Libmeldy. En caso de
fallo del injerto, las células madre de reserva no transductoras se deben perfundir según la normativa
local (ver la sección 4.2).

Citopenia prolongada

Los pacientes pueden manifestar citopenias graves, incluidas la neutropenia grave [definida como
recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <500/μl] y la trombocitopenia prolongada, durante varias
semanas después del acondicionamiento mieloablativo y la perfusión de Libmeldy. En los estudios
clínicos, la recuperación hematológica después del acondicionamiento con busulfán se observó en un
periodo de cuatro a cinco semanas a partir del día de la perfusión de Libmeldy. En el estudio clínico
con la formulación criopreservada (comercial), el injerto de neutrófilos se produjo después de una
mediana (mín., máx.) de 36,5 (31-40) días después de la terapia génica. Por lo tanto, se debe realizar
un seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de citopenia durante al menos seis
semanas después de la perfusión.
Se debe realizar un seguimiento de los glóbulos rojos según el criterio médico hasta que se logre el
injerto de estas células y la recuperación. La transfusión de apoyo de glóbulos rojos y plaquetas se
debe administrar según el criterio médico y la práctica institucional. Se debe considerar la
determinación del contenido en células sanguíneas y otras pruebas lo antes posible siempre que surjan
síntomas clínicos que sugieran la existencia de anemia.
Si la citopenia persiste más allá de seis o siete semanas, a pesar del uso de medicamentos
movilizadores de granulocitos, se deben perfundir las células madre de reserva no perfundidas. Si la
citopenia persiste a pesar de la perfusión de células madre de reserva no transductoras, se deben
considerar tratamientos alternativos.

Retraso en el prendimiento de plaquetas

El prendimiento de plaquetas se define como tres valores consecutivos de plaquetas ≥20 × 109/l
obtenidos en diferentes días después de la perfusión de Libmeldy, sin transfusiones de plaquetas
administradas durante los siete días inmediatamente anteriores al periodo de evaluación (hasta 60 días
tras la terapia génica) y durante este.
Durante el desarrollo clínico, 4/35 pacientes (11,4 %) informaron de un retraso en el prendimiento de
plaquetas (mediana: 73,5 días, rango 65-109 días) que no se correlacionó con un aumento de la
incidencia de hemorragias. Como parte de la norma de atención/profilaxis, todos los pacientes del
grupo de seguridad de integración (N = 29) recibieron una transfusión de apoyo con plaquetas. El
recuento de plaquetas se debe someter a seguimiento según el criterio médico hasta que se logre el
prendimiento de estas células y la recuperación. La transfusión de apoyo con plaquetas se debe
administrar según el criterio médico y la práctica institucional.

Acidosis metabólica

Antes de un tratamiento con Libmeldy, se debe evaluar la presencia de acidosis tubular renal junto con
los riesgos del medicamento acondicionador y del procedimiento de terapia génica, que pueden
contribuir al desarrollo de la acidosis metabólica. El estado ácido-básico se debe someter a
seguimiento durante el acondicionamiento y hasta que el paciente no esté bajo estrés metabólico. El
médico tratante debe considerar la sustitución del bicarbonato de sodio junto con cualquier otro
tratamiento requerido y debe tratar de rectificar cualquier reacción adversa concurrente que pueda
contribuir a la acidosis metabólica.

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Transmisión de agentes infecciosos

Aunque Libmeldy se somete a pruebas de esterilidad y micoplasma en el momento de su liberación,

existe un pequeño riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Por consiguiente, los profesionales
sanitarios que administran Libmeldy deben realizar un seguimiento de los pacientes para detectar los
signos y síntomas de las infecciones después del tratamiento y proporcionarles el tratamiento
adecuado según sea necesario.

Control de la glándula tiroides

Durante los estudios clínicos se observaron en algunos pacientes aumentos transitorios de la hormona
estimulante de la glándula tiroides (TSH), T4 libre (T4; tiroxina) y T3 libre (T3; triyodotironina).
Teniendo en cuenta que los trastornos de la glándula tiroides podrían estar enmascarados por una
enfermedad crítica o inducidos por la medicación concomitante, se debe evaluar a los pacientes para
determinar la función y la estructura de la tiroides antes del tratamiento con Libmeldy. También se
debe realizar un seguimiento a corto plazo de la función y la estructura de la glándula tiroides tras el
tratamiento y posteriormente, según sea necesario.

Riesgo de oncogénesis insercional

Existe un riesgo teórico de leucemia o linfoma después del tratamiento con Libmeldy. En caso de que
se detecte leucemia o linfoma en cualquier paciente que haya recibido Libmeldy, se deben tomar
muestras de sangre para el análisis del sitio de integración.

Anticuerpos contra ARSA

Durante el desarrollo clínico, se informó de la presencia de anticuerpos contra ARSA (AAA) en cinco
pacientes. Los títulos de anticuerpos eran generalmente bajos y se resolvían espontáneamente o
después del tratamiento con rituximab (ver la sección 4.8). No se observaron repercusiones en los
resultados de la eficacia clínica o la seguridad.
Se recomienda realizar un seguimiento de los AAA antes del tratamiento, entre uno y dos meses
después de la terapia génica y después a los seis meses, un año, tres años, cinco años, siete años, nueve
años, 12 años y 15 años después del tratamiento.
En caso de aparición de una enfermedad o de una progresión significativa de la misma, se recomienda
realizar un seguimiento adicional de los AAA.

Pruebas serológicas

Libmeldy no se ha estudiado en pacientes con VIH-1, VIH-2, HTLV-1, HTLV-2, VHB, VHC o
infección por micoplasma.
Todos los pacientes deben ser sometidos a pruebas de VIH-1/2, HTLV-1/2, VHB, VHC y micoplasma
antes de la movilización o la extracción de médula ósea para asegurar la aceptación del material básico
celular para la elaboración de Libmeldy.

Uso de antirretrovirales

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretroviraless desde al menos un mes antes de la
movilización o extracción de médula ósea hasta al menos siete días después de la perfusión de
Libmeldy (ver la sección 4.5). Si un paciente requiere un tratamiento con antirretrovirales después de
la exposición al VIH/HTLV, el inicio del tratamiento de Libmeldy debe retrasarse hasta que se haya
realizado una prueba de inmunoelectrotransferencia y carga vírica del VIH/HTLV a los seis meses de
la exposición.

Interferencia con las pruebas del VIH

Es probable que los pacientes que han recibido Libmeldy den positivo en las pruebas de reacción en
cadena de la polimerasa (RCP) para el VIH debido a la inserción del provirus VLV, lo que resulta en

8
un falso positivo de VIH. Por lo tanto, los pacientes que han recibido Libmeldy no se deben clasificar
para la detección de la infección por VIH mediante una prueba basada en la RCP.

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

Los pacientes tratados con Libmeldy no deben donar sangre, órganos, tejidos y células para trasplantes
en ningún momento en el futuro. Esta información se proporciona en la tarjeta de alerta al paciente que
debe entregarse después del tratamiento.

Después de la administración de Libmeldy

Después de la perfusión, deben seguirse los procedimientos habituales para el tratamiento de pacientes
después del trasplante de CMH.
La inmunoglobulina G debe mantenerse por encima de 5 g/l para prevenir posibles infecciones
posteriores (que se producen más de 100 días después de la terapia) asociadas a la
hipogammaglobinemia grave, resultante de la aféresis/extracción y acondicionamiento de la médula
ósea.
Cualquier producto sanguíneo que se requiera dentro de los primeros tres meses después de la
perfusión de Libmeldy debe ser irradiado.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene 35-560 mg de sodio por dosis, que equivale al 2-28 % de la ingesta diaria
máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La naturaleza de Libmeldy no implica interacciones farmacocinéticas previstas con otros

medicamentos.

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretrovíricos desde al menos un mes antes de la
movilización o extracción de médula ósea hasta al menos siete días después de la perfusión de
Libmeldy (ver la sección 4.4).

Vacunas con virus vivos atenuados

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas con virus vivos atenuados durante o
después del tratamiento con Libmeldy. No se recomienda el empleo de vacunas con virus vivos
atenuados durante las seis semanas anteriores al inicio del acondicionamiento mieloablativo y hasta la
recuperación hematológica posterior al tratamiento con Libmeldy.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Dado que Libmeldy no está destinado a ser utilizado en adultos, no se dispone de datos sobre el uso en
humanos durante el embarazo o la lactancia ni de estudios de reproducción animal.
Con respecto a la fertilidad, consulte el resumen de las características del producto del medicamento
acondicionador mieloablativo. Cabe señalar que el médico tratante debe informar a los
padres/cuidadores del paciente sobre las opciones de criopreservación de las células madre de
espermatogonias o del tejido ovárico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Libmeldy sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Se debe considerar el efecto de los agentes de movilización y el agente acondicionador mieloablativo
en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

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4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Libmeldy se ha evaluado en 35 pacientes con LDM.

La duración media del seguimiento en el grupo de datos de seguridad de integración, que incluía
29 pacientes tratados con la nueva formulación (en investigación), fue de 4,51 años (rango: entre 0,64
y 8,85 años). Tres pacientes fallecieron y un total de 26 pacientes permanecieron en la fase de
seguimiento.
La duración media del seguimiento en los seis pacientes tratados con la formulación criopreservada
(comercial) fue de 0,87 años (rango: entre 0,0 y 1,47 años). Todos ellos permanecieron en la fase de
seguimiento (ver la sección 5.1).
Dada la reducida población de pacientes, las reacciones adversas que figuran en la tabla que figura a
continuación no ofrecen una perspectiva completa de la naturaleza y la frecuencia de esos
acontecimientos.

El tratamiento con Libmeldy va precedido de intervenciones médicas, a saber, la extracción de células

madre hematopoyéticas mediante la extracción de médula ósea o la movilización de sangre periférica
con FEC-G con o sin plerixafor, seguida de aféresis, y el acondicionamiento mieloablativo (utilizando
preferentemente el busulfán), que conllevan sus propios riesgos. Al evaluar la seguridad de un
tratamiento con Libmeldy, se debe considerar el perfil de seguridad y la información sobre el producto
de los medicamentos utilizados para la movilización de la sangre periférica y el acondicionamiento
mieloablativo, además de los riesgos vinculados a la terapia génica.

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema del
MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), y frecuentes
(≥1/100 y <1/10).

Tabla 2 Reacciones adversas atribuidas a Libmeldy

Clase de órganos Muy frecuentes Frecuentes

Trastornos del sistema Prueba de anticuerpos
inmunológico positiva (anticuerpos contra
ARSA)

Tabla 3 Reacciones adversas potencialmente atribuidas al acondicionamiento

mieloablativo*

Clase de órganos Muy frecuentes Frecuentes

Infecciones e infestaciones Viremia por citomegalovirus,
neumonía, infección por
estafilococos, infección urinaria,
infección vírica
Trastornos de la sangre y del Neutropenia febril, Anemia, trombocitopenia
sistema linfático neutropenia
Trastornos del metabolismo y Acidosis metabólica Hipervolemia
de la nutrición
Trastornos psiquiátricos Insomnio
Trastornos del sistema Cefalea
nervioso
Trastornos respiratorios, Epistaxis, dolor orofaríngeo
torácicos y mediastínicos

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 Clase de órganos Muy frecuentes Frecuentes
Trastornos gastrointestinales Estomatitis, vómitos Ascitis, diarrea,
hemorragia gastrointestinal, náusea
Trastornos hepatobiliares Hepatomegalia, Hipertransaminasaemia
enfermedad venooclusiva
hepática
Trastornos de la piel y del Exfoliación de la piel
tejido subcutáneo
Trastornos Dolor de espalda, dolor óseo
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Trastornos renales y urinarios Oliguria
Trastornos del aparato Fallo ovárico
reproductor y de la mama
Trastornos generales y Pirexia
alteraciones en el lugar de
administración
Exploraciones Aumento de la alanina
complementarias aminotransferasa, aumento de la
transaminasa glutamicoexaloacética
sérica, prueba de Aspergillus
positiva
*Basado en 29 pacientes que han sido sometidos a un acondicionamiento mieloablativo por busulfán
en el conjunto de datos de integración.

Descripción de algunas reacciones adversas

Presencia de anticuerpos contra ARSA

Cinco de los 35 pacientes dieron positivo en la prueba de anticuerpos contra la arilsulfatasa (AAA) en
varios momentos posteriores al tratamiento y el investigador informó del suceso «Prueba de
anticuerpos positiva/presencia de anticuerpos contra la arilsulfatasa A».
Los títulos de anticuerpos eran generalmente bajos y se resolvían espontáneamente o después de un
breve tratamiento con rituximab.
En todos los pacientes con resultados positivos en la prueba de AAA, no se observaron efectos
negativos en la actividad de la ARSA posterior al tratamiento de las subpoblaciones celulares de
sangre periférica o de médula ósea ni en la actividad de la ARSA en el líquido cefalorraquídeo.
Los pacientes tratados con Libmeldy deben someterse a un seguimiento regular para detectar el AAA
(ver la sección 4.4).

Extracción de médula ósea y movilización de sangre periférica y aféresis

Durante los estudios clínicos, el perfil de seguridad de la extracción de MO y la movilización/aféresis
fueron coherentes con la seguridad y la tolerabilidad conocidas de ambos procedimientos y el resumen
de las características del producto de los agentes de movilización (FEC-G y plerixafor).
No se comunicaron acontecimientos adversos graves que pudieran atribuirse a la extracción de MO
dentro del rango de volúmenes de MO extraídos (el volumen medio fue de 35,5 ml/kg; rango: 15,1-
56,4 ml/kg). En el grupo de seguridad de integración (n = 29), un paciente experimentó dolor óseo,
que se calificó como un acontecimiento adverso de grado 2 y se consideró relacionado con el
procedimiento de extracción de MO, pero no con el volumen extraído.
No se notificaron acontecimientos adversos graves que pudieran atribuirse a la movilización y la
aféresis, y ninguno de los pacientes que se sometieron a la movilización experimentó ningún
acontecimiento adverso en la fase anterior al tratamiento que pudiera atribuirse a los agentes
movilizadores.

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Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos de estudios clínicos sobre la sobredosis de Libmeldy.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes hematológicos, código ATC: A16AB21.

Mecanismo de acción

Libmeldy es una terapia génica que contiene una población autógena enriquecida con células CD34+
compuesta por células madre hematopoyéticas (CMH) ex vivo. Las CMH CD34+ autógenas se
obtienen de la extracción de médula ósea del paciente o de la sangre periférica movilizada (SPM) y se
transducen con un vector lentivírico (VLV ARSA), que introduce una o más copias del ácido
desoxirribonucleico complementario (ADNc) de la ARSA humana en el genoma de la célula, de modo
que las células modificadas genéticamente sean capaces de expresar la enzima ARSA funcional.
Cuando se administran al paciente después de la administración de un régimen de acondicionamiento
mieloablativo, las células modificadas genéticamente se injertan y son capaces de repoblar el
compartimento hematopoyético. Una subpoblación de las CMH infundidas o su progenie mieloide
puede migrar a través de la barrera hematoencefálica al cerebro e injertarse como microglia residente
del sistema nervioso central (SNC) y macrófagos perivasculares del SNC, así como macrófagos
endoneurales del sistema nervioso periférico (SNP). Estas células genéticamente modificadas pueden
producir y secretar la enzima ARSA funcional, que puede ser absorbida por las células circundantes,
un proceso conocido como corrección cruzada, y se utiliza para descomponer o prevenir la
acumulación de sulfatos perjudiciales.
Después de un injerto satisfactorio y estable en el paciente, se espera que los efectos del producto sean
persistentes.

Efectos farmacodinámicos

Se observó un injerto periférico duradero y estable de células genéticamente modificadas a partir de un

mes después de la administración de Libmeldy en todos los pacientes evaluables. También se observó
un número de copias del vector (NCV) persistente en las células CD34+ aisladas de la médula ósea
durante el periodo de seguimiento. Estos hallazgos biológicos demuestran un injerto multilínea
sostenido de células corregidas genéticamente, que es esencial para fomentar la producción a largo
plazo de ARSA y el consiguiente beneficio clínico a largo plazo.

En el primer año posterior al tratamiento, la proporción de colonias derivadas de MO que albergaban

el genoma de VLV (%VL+) en el total de la población tratada era del 54,8 % (rango: 20,0 % a 100 %,
[N = 23]). La proporción de colonias derivadas de MO que albergan el genoma de VLV (%VL+) en el
año 5 fue del 45,0 % (rango: 18,8 % a 90,6 % [n = 6, cuatro del grupo infantil tardío (IT) y dos del
grupo juvenil temprano (JT)]), indicativo de un injerto estable a lo largo del tiempo en la población
tratada.

Se observó la reconstitución de la actividad de ARSA en el sistema hematopoyético en todos los

pacientes con LDM tratados, con una reconstitución progresiva de los niveles de ARSA en las células
mononucleares de sangre periférica (CMSP) que alcanzaron valores dentro del alcance de referencia

12
normal a los tres meses posteriores al tratamiento y se mantuvieron estables dentro o por encima del
rango normal durante todo el seguimiento (ver el Gráfico 1).

Gráfico 1 Actividad de la ARSA en las CMSP a lo largo del tiempo (media geométrica e
IC del 95 %), por subtipo de enfermedad (conjunto de eficacia de integración;
N = 29)

MG del grupo infantil tardío e IC del 95 % (n = 9) MG del grupo juvenil temprano e IC del 95 % (n = 11)
Actividad de la ARSA (nmol/mg/h)

Alcance de
referencia
en donantes
adultos

n Tiempo transcurrido desde la terapia génica (meses)

Grupo infantil tardío
Grupo juvenil temprano

Nota: Los valores <LIC se imputan en el LIC. El LIC de es 25,79 nmol/mg/h. Los MG y los IC del 95 % se presentan cuando
hay al menos tres pacientes con datos. ARSA: arilsulfatasa A; IC: intervalo de confianza; MG: media geométrica; LIC: límite
inferior de cuantificación; CMSP: células mononucleares de sangre periférica.

La actividad de la ARSA también se midió en el líquido cefalorraquídeo (LCR) como un

compartimento sustituto de la corrección metabólica en el cerebro. La actividad de la ARSA en el
LCR pasó de ser indetectable en la base de referencia a ser detectable en todos los pacientes evaluables
en el sexto mes posterior al tratamiento y alcanzó niveles del alcance de referencia en el primer año
posterior al tratamiento. A partir de entonces, la reconstitución central de la actividad enzimática de la
ARSA permaneció estable dentro del alcance de referencia.

Eficacia clínica

La eficacia clínica se basó en el análisis de conjunto de los resultados de 29 pacientes con LDM de
aparición temprana tratados con Libmeldy como formulación nueva (no criopreservada). Estos
resultados se generaron en veinte (20) pacientes tratados en el estudio de registro (Estudio 201222:
Ensayo clínico abierto, no aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia en un solo grupo) con una
duración media de seguimiento posterior al tratamiento de 4,0 años (rango: 0,6 a 7,5 años) y nueve (9)
pacientes tratados en el contexto de tres programas de acceso ampliado con una mediana de
seguimiento de 1,5 años (rango: 0,99 años a 2,72 años).
Además, a continuación, se resumen los resultados iniciales de nueve pacientes tratados en un estudio
posterior con la formulación comercial (criopreservada) de Libmeldy (Estudio 205756).

El espectro de la enfermedad de la LDM puede presentarse en diversas formas clínicas, principalmente

en función de la edad de aparición de los primeros síntomas de la enfermedad. En el desarrollo clínico
de Libmeldy se incluyó a los pacientes de LDM infantil tardía (IT) o juvenil temprana (JT)
presintomáticos y a los pacientes de LDM temprana sintomática JT con mutaciones paralelas en el gen
ARSA que producen una reducción de la actividad enzimática de la ARSA. «Mutaciones paralelas que
producen una reducción de la actividad enzimática de la ARSA» se refiere a las mutaciones que
producen una interrupción parcial o total de la actividad enzimática de la ARSA y que resultan en la
acumulación de sulfatos. Estas mutaciones paralelas excluyen las mutaciones neutras comunes
descritas en asociación con los alelos de pseudodeficiencia de ARSA.

13
Características de los pacientes y de la enfermedad

Las formas de LDM (variantes) se definieron por la presencia de los siguientes criterios durante el
desarrollo clínico:
• Grupo infantil tardío (IT): edad de inicio de los síntomas en el hermano o hermanos mayores ≤30
meses o 2 alelos ARSA con mutación nula (0) o neuropatía periférica en el estudio de
electroneurografía (ENG).
• Grupo juvenil temprano (JT): edad de inicio de los síntomas (en el paciente o en el hermano mayor)
entre 30 meses y antes de los 7 años, o un alelo con mutación nula (0) y un alelo residual (R) de
ARSA o neuropatía periférica en el estudio ENG.
En la definición anterior, los alelos nulos (0) o residuales (R) se refieren a mutaciones conocidas o
nuevas.

El estado sintomático de los pacientes se definió de la siguiente manera:

• Presintomático: en el momento de la inclusión en los estudios clínicos, los pacientes de los grupos IT
o JT no presentaban deterioro neurológico (síntomas relacionados con la enfermedad), con o sin
signos de la enfermedad revelados por evaluaciones instrumentales, es decir, estudio
electroneurográfico (ENG) e imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebral.

A partir de un análisis de las características de la base de referencia de los pacientes presintomáticos

de los grupos IT y JT tratados durante el programa de desarrollo clínico, se precisó la definición de
estado presintomático para maximizar el beneficio del tratamiento.
Teniendo en cuenta los resultados de este análisis, debe considerarse el tratamiento con Libmeldy de
un paciente presintomático:

- En el caso de un paciente con la forma IT de la enfermedad, en ausencia de un retraso en el logro de

la posición en pie independiente, o de la posibilidad de caminar de forma independiente, asociado con
signos anómalos en la evaluación neurológica.
- En el caso de un paciente con la forma JT de la enfermedad, en ausencia de signos o síntomas
neurológicos de la enfermedad que resulten en un deterioro o regresión funcional cognitiva, motora o
conductual (corroborado por un examen neurológico, evaluación de la función motora gruesa o
pruebas neuropsicológicas apropiadas para su edad).

• Sintomáticos tempranos: en el momento de la inclusión en los estudios clínicos, los pacientes JT

sintomáticos tempranos cumplían los dos criterios siguientes: cociente intelectual (CI) ≥70 y la
capacidad de caminar de forma independiente durante ≥10 pasos.

A partir del análisis de los beneficios clínicamente pertinentes en las funciones motrices y cognitivas,
la eficacia solo se demostró en los pacientes tratados antes de que se iniciara el deterioro cognitivo en
un momento en que todavía podían caminar de manera independiente.
Teniendo en cuenta estos resultados, debe considerarse el tratamiento con Libmeldy de un paciente
con una forma JT sintomática temprana de la enfermedad:

- Si este paciente es capaz de caminar de forma independiente, lo que significa que la puntuación de la
clasificación de la función motora gruesa (CFMG) de LDM del paciente es ≤1 y;
- si la función cognitiva del paciente no ha comenzado a deteriorarse, lo que significa que el cociente
intelectual del paciente es ≥85.

En el momento de la inclusión en los estudios clínicos, de los 29 pacientes de LDM de inicio

temprano, 20 eran presintomáticos y nueve eran sintomáticos tempranos, 16 tenían un diagnóstico de
LDM IT y 13 tenían un diagnóstico de LDM JT. Todos los pacientes del estudio del grupo IT y
algunos pacientes JT fueron identificados después de que un hermano mayor desarrollara síntomas y
recibiera un diagnóstico de LDM, lo que motivó que se realizaran pruebas a otros miembros de la
familia.

14
Tabla 4 Resumen de las características demográficas por estado sintomático en el
momento de la terapia génica y por subtipo de enfermedad (conjunto de eficacia
de integración)

Pacientes presintomáticos Pacientes sintomáticos

tempranos
Subgrupo Subgrupo Subgrupo Subgrupo
infantil juvenil infantil juvenil
tardío temprano tardío temprano
(N = 15) (N = 5) (N = 1) (N = 8)
Sexo, n (%)
Mujer 5 (33) 2 (40) 1 (100) 5 (63)
Hombre 10 (67) 3 (60) 0 3 (38)
Edad durante la TG, en
meses
Mediana 13,1 48,9 23,3 77,9
Mín. 7,6 11,4 23,3 38,8
Máx. 17,8 66,8 23,3 139,9

Extracción de la médula ósea

Durante el desarrollo clínico, el volumen de MO extraída se ajustó para cada paciente. El volumen
medio de MO extraída fue de 35 ml/kg (rango 15-56 ml/kg), sin ningún problema de seguridad
relacionado.

Movilización y aféresis

Durante el desarrollo clínico, a todos los pacientes (diez) para los que se optó por utilizar SPM como
material básico se les administró FEC-G (10-12,5 μg/kg/día) para movilizar células CD34+ antes del
procedimiento de aféresis. A partir del tercer día de la administración del FEC-G, se administró una
vez al día un agente movilizador adicional, el plerixafor (0,24 mg/kg, por vía subcutánea) si estaba
clínicamente indicado en función de los glóbulos blancos y del contenido en células CD34+ en la
sangre periférica del paciente. La aféresis se realizó tan pronto como el contenido en células CD34+
alcanzó un nivel adecuado, de acuerdo con los procedimientos estándar.

Si no se alcanzaba con una sola aféresis el número de células CD34+ recogidas para elaborar Libmeldy
y realizar el trasplante de reserva, se realizaba un segundo procedimiento. Para todos los pacientes, se
recogió el número mínimo de células CD34+ para elaborar Libmeldy (8 x 106 células CD34+/kg) con
1 ciclo de movilización y 1 o 2 aféresis.

Acondicionamiento anterior al tratamiento

Todos los pacientes recibieron acondicionamiento sistémico con busulfán antes del tratamiento con
Libmeldy.

Trece pacientes (45 %) fueron tratados con un régimen de acondicionamiento submieloablativo

(ASMA), definido como un objetivo de ABC acumulativa de 67 200 μg*h/l. Dieciséis pacientes
(55 %) fueron tratados con un régimen de acondicionamiento mieloablativo (AMA), definido como un
objetivo de ABC acumulativa de 85 000 μg*h/l.

Para el régimen de acondicionamiento ASMA, los pacientes recibieron un total de 14 dosis de

busulfán (según el peso del paciente), en una perfusión intravenosa de dos horas administrada cada

15
seis horas desde el día -4 hasta el día -1. Los niveles plasmáticos de busulfán se sometieron a un
seguimiento mediante una toma de muestras farmacocinética en serie y se ajustaron utilizando una
dosis objetivo de ABC de 4800 μg*h/l (rango: 4200 a 5600 μg*h/l), que corresponde a un total
esperado de ABC acumulativa de 67 200 µg*h/l (rango: 58 800 a 78 400 μg*h/l). La media de ABC
acumulativa en los pacientes que recibieron un régimen de ASMA fue más alta de lo esperado, pero
permaneció dentro del rango objetivo (media geométrica de 71 923,53 [IC del 95 %: 68 751.04;
75 242.41]).

Para el régimen de acondicionamiento de AMA, los pacientes recibieron una dosis de busulfán basada
en la superficie corporal según la edad de los pacientes (80 mg/m2/dosis si ≤1 año; 120 mg/m2/dosis si
>1 año) para un total de cuatro dosis, administradas como una perfusión intravenosa de tres horas cada
20 a 24 horas desde el día -4 hasta el día -1. Los niveles plasmáticos de busulfán se sometieron a
seguimiento mediante una toma de muestras farmacocinética en serie y se ajustaron utilizando un
objetivo de ABC total acumulativa de 85 000 µg*h/l (rango: 76 500 a 93 500 µg*h/l).

Los análisis de subgrupos por régimen de acondicionamiento, es decir, la comparación de los

subgrupos de pacientes que recibieron el régimen de AMA frente al régimen de ASMA, no mostraron
diferencias notables en el nivel de prendimiento de células transductoras ni en la actividad de las
enzimas ARSA (en el total de CMSP y células mononucleares derivadas de MO). Además, se
demostró que los perfiles de seguridad de ambas pautas posológicas eran comparables.

Por lo tanto, la decisión de utilizar el régimen de AMA o ASMA para el acondicionamiento previo al
tratamiento queda a discreción del médico tratante, teniendo en cuenta las características clínicas del
paciente como, por ejemplo, la edad, la función hepática, la prematuridad y la trombofilia.

Durante el desarrollo clínico, la profilaxis de la enfermedad venooclusiva (EVO) y las complicaciones

de las lesiones endoteliales conexas con el ácido ursodeoxicólico o el defibrótido era requerida a nivel
institucional.

Administración de Libmeldy

A todos los pacientes (N = 29) se les administró el medicamento con una dosis celular media (mín.,
máx.) de 10,81 x 106 (4,2; 25,9) células CD34+/kg como perfusión intravenosa.

Resultados de eficacia de integración (N=29)

Las variables de eficacia principales fueron las siguientes:

• Medida de la función motora gruesa (MFMG): Se produjo una mejora de >10 % de la puntuación
total de la MFMG en los pacientes tratados, en comparación con las puntuaciones de MFMG en la
población de LDM de control histórico no tratada y agrupada por edad (es decir, el estudio de historia
natural [HN] de TIGET), evaluada en el segundo año después del tratamiento (ver Tabla 5), y;

• Actividad de la ARSA: Se produjo un aumento significativo (desviación estándar ≥2) de la actividad

residual de la ARSA en comparación con los valores previos al tratamiento, medidos en células
mononucleares de sangre periférica (CMSP) en el segundo año después del tratamiento (ver Efectos
farmacodinámicos, Gráfico 1 y Tabla 6).

Los pacientes de LDM de inicio temprano tratados antes del comienzo de la manifestación de los
síntomas mostraron un desarrollo motriz normal, una estabilización o un retraso en la tasa de
progresión de la disfunción motora según la medición de la puntuación total de MFMG (%) (ver la
Tabla 5).
Utilizando un modelo Ancova ajustado por edad en la evaluación y tratamiento de MFMG, la
diferencia media entre los pacientes IT presintomáticos tratados y los pacientes IT no tratados del
estudio de HN fue del 71,0 % en el segundo año y del 79,8 % en el tercero. Del mismo modo, la
diferencia media entre los pacientes JT presintomáticos tratados y los pacientes JT no tratados de la

16
misma edad fue del 52,4 % en el segundo año y del 74,9 % en el tercero. Estas diferencias de
tratamiento fueron estadísticamente significativas (p ≤0,008) en favor de Libmeldy.
Aunque no es estadísticamente significativa, también se observó una clara diferencia en la puntuación
total de MFMG entre los pacientes JT sintomáticos tempranos tratados y los pacientes JT no tratados
de la edad correspondiente (28,7 % en el segundo año; p = 0,350 y 43,9 % en el tercer año; p = 0,054).

Tabla 5 Puntuación total de MFMG (%) en el segundo y tercer año en pacientes

presintomáticos y sintomáticos tempranos (subgrupos infantil tardío y juvenil
temprano) en comparación con los datos de la historia natural ajustados por
edad (conjunto de eficacia de integración).
Puntuación total media Diferencia media de tratamiento
ajustada de MFMG en la puntuación total de MFMG
Pacientes Pacientes de entre los pacientes tratados y los
tratados historia pacientes de historia natural sin
natural no tratar, en función de la edad
tratados
Grupo infantil tardío
Año 2 79,5 % 8,4 % 71,0 % (IC del 95 %: 60,4-81,7);
* (n = 10) (n = 8) p <0,001
Año 3 82,6 % 2,8 % 79,8 % (IC del 95 %: 66,2-93,3);
Pacientes (n = 9) (n = 9) p <0,001
presintomáticos Grupo juvenil temprano
Año 2 96,7 % 44,3 % 52,4 % (IC del 95 %: 25,1-79,6);
* (n = 4) (n = 8) p = 0,008
Año 3 93,2 % 18,2 % 74,9 % (IC del 95 %: 50,8-99,1);
(n = 4) (n = 9) p <0,001
Grupo juvenil temprano
Pacientes Año 2 60,7 % 31,9 % 28,7 % (IC del 95 %: -14,1-71,5);
sintomáticos * (n = 6) (n = 10) p = 0,350
tempranos Año 3 59,8 % 15,9 % 43,9 % (IC del 95 %: 9,2-78,5);
(n = 6) (n = 10) p = 0,054

*La medida de la función motora gruesa a los dos años del tratamiento fue un criterio de valoración principal del estudio
clínico de registro. Nota: Análisis de ajuste de covarianza para el tratamiento y la edad. Los valores p son de una prueba de
hipótesis al 5 % con hipótesis nula de un 10 % de diferencia. IC: intervalo de confianza; JT: juvenil temprano; MFMG:
medición de la función motora gruesa; IT: infantil tardío; LDM: leucodistrofia metacromática.

El deterioro de la función motora gruesa se evaluó a partir de la aparición de la enfermedad en

pacientes JT que presentaban síntomas tempranos en el momento de la terapia génica. A los cuatro
años del inicio de la enfermedad, la proporción estimada de pacientes que sobrevivieron y
mantuvieron la locomoción y la capacidad de sentarse sin apoyo (CFMG-LDM nivel 5 o superior) fue
del 62,5 % en el grupo tratado, en comparación con el 26,3 % del grupo no tratado, lo que representa
un retraso en la progresión de la enfermedad después del tratamiento con Libmeldy.

También se observó un aumento estadísticamente significativo de la actividad de la ARSA en las

CMSP en el segundo año después del tratamiento, en comparación con la base de referencia previa al
tratamiento, tanto en los pacientes presintomáticos (20,0 veces más; p <0,001) como en los pacientes
sintomáticos tempranos (4,2 veces más; p = 0,004) (ver la Tabla 6).

17
Tabla 6 Actividad de la ARSA medida en CMSP (media geométrica) en la base de
referencia y en el segundo año después del tratamiento en pacientes
presintomáticos y sintomáticos tempranos (conjunto de eficacia de integración).

Media geométrica (%CVb) Incremento de la base de

Actividad de ARSA en las CMSP referencia al año 2 *
Base de Año 2
referencia
Presintomáticos 26,923 (6,72) 339,736 (270,85) 20,0
(n = 19) (n = 14) (IC del 95 %: 9,0; 44,0) p <0,001
Sintomáticos 26,025 (2,72) 134,056 (55,94) 4,2
tempranos (n = 9) (n = 6) (IC del 95 %: 1,6; 11,2) p = 0,004
*Razón en medias ajustadas de un modelo mixto de medidas repetidas de datos en la escala logarítmica, ajustando por visita,
base de referencia, *visita de base de referencia, subtipo de enfermedad y *visita de subtipo de enfermedad

Un criterio de valoración de la eficacia secundaria del análisis de eficacia de integración fue la

medición del CI por encima de 55 después del tratamiento con Libmeldy, el umbral de la discapacidad
mental moderada (DSM-IV), mediante pruebas neuropsicológicas. Las mediciones del cociente
intelectual/cociente de desarrollo (CI/CD), es decir, las capacidades cognitivas y relacionadas con el
lenguaje, complementan los resultados de MFMG y proporcionan más pruebas de que los altos niveles
de prendimiento y reconstitución enzimática se traducen en efectos relevantes del tratamiento en los
dominios sintomáticos clave en los pacientes con LDM.
En el subgrupo IT (todos presintomáticos en el momento del tratamiento excepto uno), 12 de los
15 pacientes evaluados presentaron un CI/CD bastante constante, dentro del rango normal (puntuación
de CI/CD de 100 +/- desviación estándar de 15) a lo largo del periodo de seguimiento. Todos estos
pacientes, excepto dos (uno presintomático, otro sintomático temprano) permanecieron por encima del
umbral de discapacidad mental grave (CI/CD >55) en edades en las que los 14 pacientes de HN no
tratados con evaluaciones neuropsicológicas mostraron evidencias de deterioro cognitivo grave (es
decir, CI/CD por debajo de 55 y cerca de 0).
De los 10 pacientes JT supervivientes, los cuatro pacientes presintomáticos y cuatro de los seis
pacientes sintomáticos tempranos mostraron un CI/CD normal durante el seguimiento. Sin embargo,
11 de cada 12 pacientes de HN con evaluaciones neuropsicológicas mostraron evidencias de deterioro
cognitivo grave durante el seguimiento.

En el momento del análisis de los datos de integración, es decir, en un tiempo medio de seguimiento
de 3,035 años después del tratamiento (rango de 0,99 a 7,51), ninguno de los 16 pacientes del
subgrupo IT tratados, todos presintomáticos en el momento del tratamiento excepto uno, había muerto
(100 % de supervivencia global). Cuatro pacientes presintomáticos IT habían sobrevivido seis o más
años después del tratamiento y dos pacientes presintomáticos IT habían sobrevivido siete o más años
después del tratamiento. En comparación, 12 de los 19 (63,2 %) pacientes IT no tratados en el estudio
de HN habían fallecido en el momento del análisis.
Se observó una supervivencia general comparable en los grupos JT tratados y no tratados, con una
mediana de tiempo de seguimiento de 3,49 años después del tratamiento (rango de 0,64 a 6,55). Uno
de cada cinco (20 %) pacientes JT tratados en la etapa presintomática falleció debido a un infarto
isquémico cerebral no considerado como relacionado con Libmeldy. Se produjeron dos muertes entre
los ocho (25,0 %) pacientes JT tratados en la etapa sintomática temprana, ambas como consecuencia
de la progresión de la enfermedad y que tampoco se consideraron relacionadas con el tratamiento con
Libmeldy. Del mismo modo, tres de los 12 (25 %) pacientes JT sin tratar en el estudio de HN habían
fallecido en el momento del análisis.

Un análisis de sensibilidad realizado para identificar los factores clínicos que podrían haber influido en
el nivel de beneficio del tratamiento con Libmeldy y optimizar el uso recomendado del tratamiento,
identificó cuatro fracasos terapéuticos:
- Un paciente IT experimentó síntomas relacionados con la enfermedad entre las pruebas diagnósticas
de cribado y la administración de Libmeldy y se consideró sintomático en el momento del tratamiento.
La progresión de este paciente después del tratamiento fue comparable a la de los pacientes de HN no
tratados, tanto en la función cognitiva como en el desarrollo motor.

18
- Tres pacientes sintomáticos tempranos JT tratados con Libmeldy mostraron un deterioro de las
funciones motoras y cognitivas comparable al observado en los pacientes de HN no tratados, y la
progresión de la enfermedad llevó al fallecimiento de dos de ellos. Dos de los tres pacientes mostraron
un cociente intelectual inferior a 85 (82 y 58) en el momento del tratamiento. Dos de los tres pacientes
mostraron un deterioro entre las pruebas diagnósticas de cribado y la base de referencia (inicio del
régimen de acondicionamiento).

Estudio 205756 (formulación comercial criopreservada)

El estudio 205756 es un estudio abierto, en un solo grupo, para evaluar la formulación criopreservada
(comercial) de Libmeldy en el tratamiento de pacientes presintomáticos IT y presintomáticos y
sintomáticos tempranos JT de LDM. El rango de dosis celular utilizado en los primeros nueve
pacientes del estudio 205756 (10,45-30,0 x 106 células CD34+/kg) se acerca al rango utilizado en los
pacientes tratados con la formulación nueva (en investigación) del medicamento (4,2-
25,9 x 106 células CD34+/kg).

En el momento del corte de datos, se han tratado seis pacientes (tres IT, tres JT), presintomáticos en el
momento del tratamiento, con una mediana de seguimiento posterior al tratamiento de 0,87 años
(rango: entre 0,0 y 1,47 años). Los datos preliminares de eficacia muestran niveles de prendimiento,
número de copia vectorial, actividad de ARSA en CMSP y LCR en diferentes puntos temporales
posteriores a la terapia génica dentro del rango observado en el análisis de los datos de integración de
los pacientes tratados con la nueva formulación de Libmeldy.

Los datos preliminares de seguridad indican que Libmeldy presentó una buena tolerancia. El perfil de
seguridad observado en este estudio con la formulación criopreservada es coherente con el perfil
establecido en los pacientes tratados con la formulación nueva en lo que respecta a la naturaleza, el
momento de inicio y la frecuencia de los acontecimientos adversos notificados.

Población pediátrica

Libmeldy se ha estudiado en bebés y niños de edades comprendidas entre los 7,6 meses y los
11,6 años.
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los
estudios con Libmeldy en el subconjunto juvenil tardío de la población pediátrica con leucodistrofia
metacromática (es decir, los pacientes con enfermedades mentales graves con edades comprendidas
entre los 7 y los 17 años en el momento de la aparición de la enfermedad) (ver la sección 4.2 para
consultar la información sobre el uso pediátrico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Libmeldy es un medicamento de terapia génica compuesta por células autógenas que han sido
modificadas genéticamente ex vivo. La naturaleza de Libmeldy implica que los estudios
convencionales sobre farmacocinética, absorción, metabolismo y eliminación no son aplicables. No
obstante, se ha estudiado la biodistribución de Libmeldy y se ha demostrado la distribución a los
tejidos hematopoyéticos y a los órganos objetivo de la enfermedad (incluido el cerebro).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Debido a la naturaleza de Libmeldy, no era aplicable una evaluación toxicológica estándar y no se han
realizado estudios de mutagénesis, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva y de toxicidad para el
desarrollo convencionales.
La farmacología, toxicología y genotoxicidad de Libmeldy se han evaluado in vitro e in vivo. El
análisis del sitio de integración (ASI) de las células de la médula ósea de los ratones y las células
CD34+ humanas transductoras con VLV ARSA se realizó antes y después del trasplante en ratones y
no mostró ningún enriquecimiento para la inserción en o cerca de los genes relacionados con el cáncer
ni dominancia clonal. Un prototipo de vector lentivírico relacionado con el VLV ARSA no indujo la
transformación in vitro ni el crecimiento sostenido de las células transductoras de la médula ósea de

19
los ratones de tipo silvestre debido a la transformación de inserción. Las células de la médula ósea de
los ratones Cdkn2a-/-, una cepa propensa al cáncer desencadenado por la mutagénesis insercional
gammarretrovírica, transducida con el mismo prototipo de vector lentivírico, no mostraron potencial
genotóxico cuando se trasplantaron a ratones de tipo silvestre.
Se realizaron estudios de toxicidad y oncogénesis (tumorigenicidad) en el modelo de ratones con
LDM. No se observaron pruebas de toxicidad debido a la sobreexpresión de la ARSA ni se observó
ningún desarrollo anómalo o maligno de células trasplantadas o tumores hematopoyéticos
relacionados con la integración del VLV ARSA. La sobreexpresión de la ARSA en las CMH humanas
y en los ratones con ARSA Tg no perjudicó la activación de otras sulfatasas dependientes del
activador de sulfatasas SUMF-1, ni afectó a las capacidades de proliferación y diferenciación de las
células transductoras y no indujo toxicidad ni deterioro funcional en los ratones con ARSA Tg.
Se demostró mediante estudios adicionales con células CD34+ humanas transducidas con VLV ARSA
administradas a ratones inmunodeficientes y mieloablados que no existía toxicidad ni movilización de
vectores ni transducción de gónadas masculinas.
El control molecular no detectó lentivirus competente para la replicación (LCR).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dimetilsulfóxido
Cloruro de sodio
Albúmina humana

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

6.3 Periodo de validez

6 meses.

Una vez descongelado: máximo dos horas a temperatura ambiente (20 °C-25 °C).

6.4 Precauciones especiales de conservación

Las bolsas de perfusión de Libmeldy se deben almacenar en una fase de vapor de nitrógeno líquido (<-
130 °C) hasta que estén listas para la descongelación y la administración.

Guarde la(s) bolsa(s) de perfusión en cartucho(s) metálico(s). No vuelva a congelarlas después de la

descongelación.

Para las condiciones de conservación tras la descongelación del medicamento, ver la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bolsa(s) de perfusión de acetato de vinilo etileno (EVA) de 50 ml con dos puertos perforables, en una
bolsa de envoltura completa de EVA dentro de un cartucho metálico.

Libmeldy se envía desde el lugar de fabricación al lugar de almacenamiento del centro de tratamiento
en un tanque para criopreservación que puede contener varios cartuchos metálicos destinados a su uso
para un solo paciente. Cada cartucho metálico contiene una bolsa de perfusión de Libmeldy.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

20
• Este medicamento contiene glóbulos rojos humanos genéticamente modificados. Los
profesionales sanitarios que manipulen Libmeldy deben tomar las precauciones adecuadas (usar
guantes, ropa de protección y protección ocular) para evitar la posible transmisión de
enfermedades infecciosas.
• Libmeldy debe permanecer a <-130 °C en todo momento, hasta que el contenido de la bolsa se
descongele para la perfusión.

Definición de la dosis administrada

• Teniendo en cuenta la información posológica proporcionada en la sección 4.2, la dosis que se va

a perfundir y el número de bolsas de perfusión que se van a utilizar deben definirse según el
número total de células CD34+ suministradas que se indica en la hoja informativa del lote (es
decir, la «dosis suministrada», calculada según el peso del paciente en el momento de la
extracción de las células). La dosis de Libmeldy que se administre también debe tener en cuenta el
peso del paciente en el momento del tratamiento, y el hecho de que cualquier bolsa que se utilice
se debe administrar en su totalidad.

• Se debe tener una especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el
peso del paciente. Cuando la dosis de perfusión de Libmeldy deba ser de más de una bolsa, se
debe asegurar antes de la perfusión que el volumen del medicamento que se va a perfundir es
compatible con el límite recomendado, es decir, el volumen total de dimetilsulfóxido administrado
debe ser <1 % del volumen del plasma estimado del paciente. Por lo tanto, el volumen máximo de
Libmeldy administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente.

• El siguiente gráfico se proporciona como referencia para determinar el volumen máximo de

Libmeldy que se puede perfundir a un paciente según su volumen del plasma estimado.

Gráfico 2 Directriz sobre el límite de seguridad de dimetilsulfóxido: el volumen máximo de

administración de Libmeldy debe ser <20 % del volumen del plasma estimado
del paciente.

900
Volumen del plasma estimado (ml)

800
700
600
500
400
300
200
100
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Volumen máximo para la perfusión (ml) de Libmeldy

21
Preparación de la perfusión

• Se pueden utilizar varias bolsas de perfusión para cada paciente. Cada bolsa de perfusión se
proporciona dentro de una bolsa de envoltura completa que se encuentra dentro de un cartucho
metálico.
• La(s) bolsa(s) de perfusión envuelta(s) debe(n) mantenerse dentro de lo(s) cartucho(s) metálico(s)
en la fase de vapor de nitrógeno líquido a <-130 °C hasta que esté(n) lista(s) para la
descongelación y perfusión.
• Haga un recuento de todas las bolsas de perfusión y confirme que cada bolsa de perfusión está
dentro de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta de información del lote adjunta.
• Se debe disponer de una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %), para
imprimar el tubo antes de la perfusión y para lavar la bolsa y el tubo después de la perfusión.

Comprobación antes de la descongelación

• No saque el cartucho metálico del almacenamiento criogénico ni descongele a Libmeldy hasta que
el paciente esté listo para la perfusión. Se debe coordinar el momento de descongelación de la(s)
bolsa(s) de perfusión que contiene(n) Libmeldy y de la perfusión. Confirme el tiempo de perfusión
con antelación y ajuste el tiempo de inicio con la descongelación de manera que el tratamiento esté
disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo.
• Abra el cartucho metálico e inspeccione la bolsa de envoltura completa y la bolsa de perfusión
para detectar cualquier pérdida de integridad antes de la descongelación. Si una bolsa de perfusión
está afectada, siga las pautas locales para la manipulación de residuos materiales de origen
humano y póngase en contacto con Orchard Therapeutics inmediatamente.
• Antes de descongelar Libmeldy, se debe verificar que la identidad del paciente coincida con la
información exclusiva del paciente que figura en las etiquetas de los envases y en la etiqueta de
información del lote que se incluye. Libmeldy está destinado exclusivamente a un uso autógeno.
No descongele ni perfunda Libmeldy si la información de la etiqueta específica del paciente en la
bolsa de perfusión no coincide con el paciente.

Descongelación

• Después de extraerla cuidadosamente del cartucho metálico, descongele la bolsa de perfusión en

su bolsa de envoltura completa hermética a 37 °C en un material de descongelación controlado
hasta que no haya hielo visible en la bolsa de perfusión.
• Una vez que haya finalizado la descongelación, la bolsa se debe extraer inmediatamente del
material de descongelación.
• La bolsa de envoltura completa se debe abrir cuidadosamente para extraer la bolsa de perfusión,
que se debe mantener a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) hasta la perfusión.
• Masajee suavemente la bolsa de perfusión para volver a suspender las células. Se debe
inspeccionar el contenido de la bolsa de perfusión en busca de cualquier agregado celular visible
restante. Los pequeños grupos de material celular deben dispersarse con un mezclado manual
suave. No agite la bolsa.
• La bolsa de perfusión no se debe lavar, centrifugar, tomar como muestra ni volver a suspender en
otros medios antes de la perfusión.
• No se debe irradiar Libmeldy, ya que la irradiación podría provocar la inactivación del producto.
• Si se proporciona más de una bolsa de perfusión para la dosis de tratamiento del paciente, la
siguiente bolsa solo se debe descongelar después de que el contenido de la bolsa anterior se haya
perfundido completamente.

Administración

• Libmeldy se debe administrar como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso
central, de acuerdo con los procedimientos estándar del lugar de administración de los productos
de terapia celular.

22
• El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado con un
filtro de 200 µm.
• Cada bolsa se debe perfundir por gravedad en las dos horas siguientes a la descongelación, incluida
cualquier interrupción durante la perfusión, para mantener la máxima viabilidad del producto.
• La velocidad máxima de perfusión es de 5 ml/kg/h, y el contenido de cada bolsa se debe perfundir
en aproximadamente 30 minutos.
• Cuando necesite más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del producto por
hora.
• Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a
un seguimiento exhaustivo. Se deben controlar los signos vitales (presión sanguínea, frecuencia
cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma durante un máximo de tres
horas después de la perfusión.
• Al final de la perfusión, enjuague los restos de Libmeldy que queden en la bolsa de perfusión y
cualquier tubo utilizado con la solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) para
asegurar que se perfunda al paciente la mayor cantidad de células posible. Se debe tener una
especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el peso del paciente.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

• Libmeldy contiene células humanas genéticamente modificadas. Deberán seguirse las

orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano en el caso de los
medicamentos no utilizados o de material de desecho.
• Todo el material que haya estado en contacto con Libmeldy (residuos sólidos y líquidos) se debe
manipular y eliminar como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las
orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

Exposición accidental

• Se debe evitar la exposición accidental a Libmeldy. En caso de exposición accidental, deben

seguirse las orientaciones locales sobre la manipulación de materiales de origen humano, que
pueden incluir el lavado de la piel contaminada y la eliminación de la ropa contaminada. Las
superficies de trabajo y los materiales que hayan estado potencialmente en contacto con Libmeldy
se deben descontaminar con un desinfectante adecuado.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Basisweg 10,
1043AP Ámsterdam,
Países Bajos

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1493/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 diciembre 2020

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos Agencia http://www.ema.europa.eu.

23
 ANEXO II

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y

FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y

USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON

LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO

24
A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTES
RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes del principio activo biológico.

AGC Biologics S.p.A.

Zambon Scientific Park
Via Meucci 3
20091 Bresso (MI)
Italia

AGC Biologics S.p.A.

Via Olgettina 58
20132
Milán
Italia

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

AGC Biologics S.p.A.

Zambon Scientific Park
Via Meucci 3
20091 Bresso (MI)
Italia

AGC Biologics S.p.A.

Via Olgettina 58
20132
Milán
Italia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha técnica o resumen de las
características del producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los IPS para este medicamento se establecen en la
lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater,
apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal
web europeo sobre medicamentos.

El titular de la autorización de comercialización (TAC) presentará el primer IPS para este

medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización.

25
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de gestión de riesgos (PGR)

El titular de la autorización de comercialización (TAC) realizará las actividades e intervenciones

de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el
Módulo 1.8.2 de la autorización de comercialización y en cualquier actualización del PGR que
se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos:
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

• Medidas adicionales de minimización de riesgos

Antes del lanzamiento de Libmeldy en cada Estado miembro, el TAC debe acordar con la Autoridad
Nacional Competente el contenido y el formato del programa informativo y de distribución controlada.
El programa informativo y de distribución controlada pretende proporcionar información sobre el uso
seguro de Libmeldy.

El TAC se debe asegurar de que, en todos los Estados miembros en los que se comercializa Libmeldy,
se proporcione a todos los pacientes/cuidadores y a los profesionales sanitarios que se prevea que
prescriban, dispensen o utilicen Libmeldy el siguiente material informativo o acceso al mismo:
- Material educativo para los médicos
- Paquete de información para el paciente

El material educativo para los médicos debe contener lo siguiente:

- Ficha técnica o resumen de las características del producto
- Guía para los profesionales sanitarios
- Guía de manipulación y método de administración

• La Guía para los profesionales sanitarios deberá contener los siguientes elementos clave:

• Advertencia de que existe la posibilidad teórica de que el tratamiento con Libmeldy se asocie
con el riesgo de mutagénesis insercional, lo que podría conllevar el desarrollo de una
malignidad. Se debe realizar un seguimiento de todos los pacientes para detectar signos y
síntomas de transformación oncógena, en leucemia o linfoma, y se les debe aconsejar sobre
los síntomas y signos de leucemia o linfoma y buscar atención médica inmediata si desarrollan
alguno de los síntomas.
• Advertencia sobre el retraso en el prendimiento de plaquetas y orientación sobre su gestión
• Advertencia sobre la aparición de anticuerpos contra la ARSA y directriz sobre su gestión
• Advertencia sobre el posible riesgo de fracaso del injerto y la necesidad de realizar un
seguimiento a los pacientes
• Información sobre el estudio de la LDM a largo plazo y sus implicaciones
• Recomendación de las consideraciones importantes sobre Libmeldy que se deben comentar
con los pacientes o cuidadores:
- Posibles riesgos de un tratamiento con Libmeldy
- Señales de cualquier malignidad como leucemia/linfoma y qué acción se debe
emprender
- Contenido de la guía para el paciente y para los padres/cuidadores
- Necesidad de llevar la tarjeta de información para el paciente y mostrarla a todos los
profesionales sanitarios

26
 - Importancia de la observación regular y el seguimiento a largo plazo.
• Suministro de datos de contacto para informar de cualquier sospecha de reacción adversa e
incluir el número de lote de cada medicamento que se encuentra en la tarjeta de información
para el paciente.

• La Guía de manipulación y método de administración para los profesionales sanitarios deberá

contener los siguientes elementos clave:

• Directriz sobre que Libmeldy se debe administrar en un centro de tratamiento especializado

con experiencia en el trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH)
• Instrucciones sobre las precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar
Libmeldy
• Instrucciones para recibir y almacenar Libmeldy
• Instrucciones de comprobación de Libmeldy antes de la administración
• Instrucciones para la descongelación de Libmeldy
• Suministro de datos de contacto para informar de cualquier sospecha de reacción adversa e
incluir el número de lote de cada medicamento que se encuentra en la tarjeta de información
para el paciente.

El paquete de información para el paciente debe contener lo siguiente:

- El prospecto
- La guía para el paciente y para los padres/cuidadores
- La tarjeta de información para el paciente

• La guía para el paciente y para los padres/cuidadores deberá contener los mensajes clave
siguientes:

• Advertencia sobre la necesidad de vigilar al paciente para detectar síntomas de leucemia o

linfoma y ponerse en contacto con el médico especialista inmediatamente en caso de que se
presenten síntomas, ya que existe un pequeño riesgo de que el paciente pueda desarrollar
leucemia o linfoma. El médico especialista analizará la sangre del paciente para detectar
cualquier signo de leucemia o linfoma durante los controles anuales rutinarios, que
continuarán después del tratamiento.
• Directriz sobre la necesidad de que el paciente o sus padres/cuidadores lleven la tarjeta de
información para el paciente para informar a cualquier profesional sanitario tratante de que el
niño ha recibido tratamiento con Libmeldy.
• Directriz sobre la importancia de la observación regular y la necesidad de informar sobre
cualquier síntoma o preocupación al médico especialista que trate al niño.
• Información sobre el estudio de la LDM a largo plazo y el propósito del mismo.
• Aportación de los datos de contacto para informar sobre cualquier efecto adverso o síntoma
del paciente y qué significa que un medicamento esté sujeto a seguimiento adicional (▼).

• La tarjeta de alerta al paciente deberá contener los siguientes mensajes clave:

• Declaración de que el paciente ha recibido tratamiento con Libmeldy, con el número de lote
del medicamento y la fecha de tratamiento para garantizar la trazabilidad según la directriz
sobre seguridad y eficacia en la gestión de riesgos de seguimiento de los medicamentos de
terapia avanzada (EMEA/149995/2008).
• Datos de contacto del médico tratante.
• Información sobre la posibilidad de ocurrencia de falsos positivos de determinadas pruebas
comerciales de VIH como consecuencia del Libmeldy.
• Declaración de que el paciente ha sido tratado con terapia génica y no debe donar sangre,
órganos, tejidos ni células.

27
 • Detalles sobre la notificación de reacciones adversas y que Libmeldy está sujeto a seguimiento
adicional ▼.
• Datos de contacto para la obtención de más información por parte de los profesionales
sanitarios.

El TAC deberá garantizar que en cada uno de los Estados miembros en los que se comercialice
Libmeldy exista un sistema destinado a controlar su distribución, aparte del grado de control
garantizado por las medidas de minimización de riesgos habituales. Es obligatorio el cumplimiento de
los requisitos siguientes antes de que se pueda prescribir, fabricar, dispensar y usar el producto:
Libmeldy solo estará disponible a través de centros de tratamiento certificados por el TAC para
garantizar la trazabilidad de las células del paciente y del medicamento fabricado entre el hospital
tratante y el lugar de fabricación. La selección de los centros de tratamiento se llevará a cabo en
colaboración con las autoridades sanitarias nacionales, según proceda. Los profesionales sanitarios
recibirán formación sobre el material informativo para los médicos como parte del proceso de
certificación del centro.

•Obligación de llevar a cabo medidas posautorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción Fecha límite

Los informes
provisionales se
presentarán de
conformidad con el
Con el fin de calificar mejor la eficacia y la seguridad a largo plazo de la
plan de gestión de
Libmeldy en niños con formas infantiles tardías o juveniles tempranas de
riesgos (PGR)
LDM, el TAC preparará y presentará los resultados de un estudio prospectivo
basado en los datos de un registro, de acuerdo con un protocolo acordado.
Informe final del
estudio:
31 de marzo de
2041
Informes de
situación: Junio de
El TAC debe tomar medidas para reducir el tiempo total que transcurre desde 2021, Junio de
las pruebas diagnósticas de cribado del paciente hasta el tratamiento, hasta 2022
que esté dentro de los rangos observados durante el desarrollo clínico
(mediana de 8,2 semanas; rango de 6-12,4 semanas). La reducción del tiempo Informe sobre la
necesario para el ensayo y la liberación del producto debería formar parte de aplicación de las
estas medidas. medidas:
Diciembre de 2022

28
 ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

29
A. ETIQUETADO

30
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTUCHO METÁLICO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Libmeldy 2-10 x 106 células/ml, dispersión para perfusión

atidarsagén autotemcel

2. PRINCIPIO ACTIVO

Terapia genética que contiene una población autóloga enriquecida con células CD34+ compuesta por
células madre hematopoyéticas (CMH) transducidas ex vivo con un vector lentivírico que codifica el
gen de la arilsulfatasa A humana (ARSA).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene dimetilsulfóxido, albúmina humana y cloruro de sodio.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Dispersión para perfusión

10-20 ml
Consulte la etiqueta de información del lote para confirmar el número de bolsas de perfusión y las
células CD34+ por bolsa para este paciente.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Para uso intravenoso

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y el alcance de los niños.

7. OTRA ADVERTENCIA ESPECIAL, SI ES NECESARIO

Solo para uso autógeno.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD.:
Plazo de validez tras la descongelación: dos horas a temperatura ambiente (20 °C-25 °C)

31
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Almacenar y transportar congelado (<-130 °C). Mantener la bolsa de infusión en el cartucho metálico
hasta que esté listo para la descongelación y administración. No abrir la bolsa de envoltura completa
hasta después de la descongelación. Una vez descongelado no se debe volver a congelar.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO
CORRESPONDA

Este medicamento contiene células genéticamente modificadas. El medicamento que no se utilice o el

material de desecho deben eliminarse de conformidad con las directrices locales sobre la manipulación
de residuos de materiales de origen humano.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Basisweg 10,
1043AP Ámsterdam,
Países Bajos

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1493/001

13. NÚMERO DE LOTE, CÓDIGO DE DONACIÓN Y DEL PRODUCTO

Apellidos:
Nombre:
Fecha de nacimiento:
DIN (número de identificación del medicamento):
Identificador COI (información del país de origen):
Lote:
Identificador de la bolsa:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

32
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE INTERMEDIO

BOLSA DE ENVOLTURA COMPLETA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Libmeldy 2-10 x 106 células/ml dispersión para perfusión

atidarsagén autotemcel

2. PRINCIPIO ACTIVO

Terapia genética que contiene una población autógena enriquecida con células CD34+ compuesta por
células madre hematopoyéticas (CMH) transducidas ex vivo con un vector lentivírico que codifica el
gen de la arilsulfatasa A humana (ARSA).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene dimetilsulfóxido, albúmina humana y cloruro de sodio.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Dispersión para perfusión

10-20 ml
Consulte la etiqueta de información del lote para confirmar el número de bolsas de perfusión y las
células CD34+ por bolsa para este paciente.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Para uso intravenoso.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y el alcance de los niños.

7. OTRA ADVERTENCIA ESPECIAL, SI ES NECESARIO

Solo para uso autógeno.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD.:
Plazo de validez tras la descongelación: dos horas a temperatura ambiente (20 °C-25 °C)

33
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Almacenar y transportar congelado (<-130 °C). Mantener la bolsa de infusión en el cartucho metálico
hasta que esté listo para la descongelación y administración. No abrir la bolsa de envoltura completa
hasta después de la descongelación. Una vez descongelado no se debe volver a congelar.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO
CORRESPONDA

Este medicamento contiene células genéticamente modificadas. El medicamento que no se utilice o el

material de desecho deben eliminarse de conformidad con las directrices locales sobre la manipulación
de residuos de materiales de origen humano.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Basisweg 10,
1043AP Ámsterdam,
Países Bajos

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1493/001

13. NÚMERO DE LOTE, CÓDIGO DE DONACIÓN Y DEL PRODUCTO

Apellidos:
Nombre:
Fecha de nacimiento:
DIN (número de identificación del medicamento):
Identificador COI (información del país de origen):
Lote:
Identificador de la bolsa:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

34
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE SE DEBE INCLUIR EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

BOLSA DE PERFUSIÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Libmeldy 2-10 x 106 células/ml dispersión para perfusión

atidarsagén autotemcel
Vía intravenosa

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD.:

4. NÚMERO DE LOTE, CÓDIGO DE DONACIÓN Y DEL PRODUCTO

Apellidos:
Nombre:
Fecha de nacimiento:
DIN (número de identificación del medicamento):
Identificador COI (información del país de origen):
Lote:
Identificador de la bolsa:

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

10-20 ml de dispersión celular por bolsa.

Consulte la etiqueta de información del lote para confirmar el número de bolsas de perfusión y las
células CD34+ por bolsa para este paciente.

6. OTROS

Solo para uso autógeno.

35
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LA ETIQUETA CON LA INFORMACIÓN DEL
LOTE INCLUIDA CON CADA ENVÍO PARA UN PACIENTE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Libmeldy, dispersión para perfusión de 2-10 x 106 células/ml

atidarsagén autotemcel

2. PRINCIPIO ACTIVO

Terapia genética que contiene una población autógena enriquecida con células CD34+ compuesta por
células madre hematopoyéticas (CMH) transducidas ex vivo con un vector lentivírico que codifica el
gen de la arilsulfatasa A humana (ARSA).

3. CÓDIGO DE DONACIÓN Y DEL PRODUCTO

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Nombre (apellidos, nombre):

Fecha de nacimiento (DD-MMM-AAAA):
Peso en la primera extracción (kg):
DIN (número de identificación del medicamento):
Identificador COI (información del país de origen):

4. NÚMERO DE LOTE, CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES, Y

FECHA DE CADUCIDAD

INFORMACIÓN SOBRE EL/LOS LOTE(S) SUMINISTRADO(S)

El/los siguiente(s) lote(s) se fabricó/fabricaron y se incluyó/incluyeron en el envío:

Número Fuente Identificador Volumen de Concentración Total de Fecha de
de lote celular de la bolsa dispersión para (x 106 células/ml) células caducidad
(MO o perfusión (ml) CD34+ (DD-MMM-
SPM) (× 106) AAAA)

Número total de
bolsas:
Número total de células CD34+ (x 106):

MO: médula ósea, SPM: sangre periférica movilizada

36
5. DOSIS DEL MEDICAMENTO

La dosis de administración (calculada según el peso del paciente en el momento de la extracción

celular) es la siguiente:
_____ × 106 células CD34+/kg.

La dosis de administración mínima recomendada de Libmeldy es de 3 × 106 células CD34+/kg.

En los estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 30 × 106 células CD34+/kg.

La dosis que se va a perfundir debe ser definida por el médico tratante en función del número total de
células CD34+ suministradas, el peso del paciente en el momento del tratamiento y el hecho de que
cualquier bolsa utilizada se debe administrar en su totalidad.

Cuando se requiera más de una bolsa de Libmeldy, se debe asegurar antes de la perfusión que el
volumen del medicamento que se va a perfundir es compatible con el límite de dimetilsulfóxido
recomendado, es decir, el volumen total de dimetilsulfóxido administrado debe ser <1 % del volumen
del plasma estimado del paciente.
El volumen máximo de Libmeldy administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del
paciente.

6. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

GUARDE ESTE DOCUMENTO Y TÉNGALO A MANO EN EL MOMENTO DE LA PERFUSIÓN

DE LIBMELDY

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Solo para uso autógeno.

7. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

INSTRUCCIONES DE CONSERVACIÓN Y USO

Almacenar y transportar congelado (<-130 °C). Mantener la bolsa de infusión en el cartucho metálico
hasta que esté listo para la descongelación y administración. No abrir la bolsa de envoltura completa
hasta después de la descongelación. Una vez descongelado no se debe volver a congelar.

Periodo de validez: seis meses a <-130 °C. Periodo de validez después de la descongelación: dos horas
a temperatura ambiente (20 °C-25 °C).

8. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO
CORRESPONDA

Este medicamento contiene células genéticamente modificadas. El medicamento que no se utilice o el

material de desecho deben eliminarse de conformidad con las directrices locales sobre la manipulación
de residuos de materiales de origen humano.

37
9. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Basisweg 10,
1043AP Ámsterdam,
Países Bajos

10. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1493/001

38
B. PROSPECTO

39
 Prospecto: información para el paciente o cuidador

Libmeldy 2-10 x 106 células/ml dispersión para perfusión

atidarsagén autotemcel

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que su hijo
pudiera tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos
adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que se le administre este medicamento a su hijo,
porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

- Si tiene alguna duda, consulte al médico o enfermero de su hijo.
- Si su hijo experimenta efectos adversos, consulte al médico o enfermero de su hijo, incluso si se trata
de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver la sección 4.
- El médico o enfermero de su hijo le entregará una tarjeta de información para el paciente que
contiene información de seguridad importante que necesita conocer sobre el tratamiento de su hijo con
Libmeldy. Lea la tarjeta de información para el paciente atentamente y siga las instrucciones que
contiene.
- Debe llevar consigo la tarjeta de información para el paciente con usted, en todo momento, y
mostrársela al médico o enfermero cuando los vea o si ingresan a su hijo en el hospital.

Contenido del prospecto

1. Qué es Libmeldy y para qué se utiliza

2. Qué necesita saber antes de que se le administre Libmeldy a su hijo
3. Cómo se elabora y administra Libmeldy
4. Posibles efectos adversos
Efectos adversos del medicamento de acondicionamiento
Efectos adversos de Libmeldy
5. Conservación de Libmeldy
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Libmeldy y para qué se utiliza

Qué es Libmeldy

Libmeldy es un tipo de medicamento llamado terapia génica. Está elaborado especialmente para su
hijo a partir de su propia médula ósea o células sanguíneas.

Para qué se utiliza Libmeldy

Libmeldy se utiliza para tratar una enfermedad grave llamada leucodistrofia metacromática (LDM):
- en niños con las formas «infantil tardía» o «juvenil temprana» de la enfermedad que aún no han
desarrollado ningún signo o síntoma;
- en niños con la forma «juvenil temprana» de la enfermedad que han empezado a desarrollar
síntomas, pero cuyos síntomas aún no empeoran rápidamente.

Las personas con LDM presentan un fallo en el gen para producir una enzima llamada arilsulfatasa A
(ARSA). Esto conduce a una acumulación de sustancias llamadas sulfatos en el cerebro y en el sistema
nervioso, lo que causa daños en el sistema nervioso y una pérdida progresiva de capacidades físicas y,
más tarde, de capacidades mentales, lo que en última instancia conduce a la muerte.

40
¿Cómo actúa Libmeldy?
Las células llamadas células madre se obtienen de la médula ósea o de la sangre de su hijo. Luego se
modifican en un laboratorio para introducir un gen funcional para obtener ARSA. Cuando se le
suministra a su hijo Libmeldy, que está compuesto por estas células modificadas, las células
comenzarán a producir ARSA para descomponer los sulfatos de las células nerviosas y otras células
del cuerpo de su hijo. Se espera que este proceso frene la progresión de la enfermedad y mejore la
calidad de vida de su hijo.

Libmeldy se administra por goteo (perfusión) en una vena (por vía intravenosa). Para obtener más
información sobre lo que sucede antes y durante el tratamiento, ver la sección 3, Cómo se administra
Libmeldy.

Si tiene alguna pregunta sobre cómo funciona Libmeldy o por qué se le ha recetado este medicamento
a su hijo, pregunte al médico de su hijo.

2. Qué necesita saber antes de que se le administre Libmeldy a su hijo

No se debe administrar Libmeldy a su hijo:

• Si su hijo es alérgico a alguno de los componentes de este medicamento (incluidos en la

sección 6). Si cree que su hijo puede ser alérgico, pregunte a su médico.
• Si su hijo se ha sometido previamente a una terapia génica con sus células madre sanguíneas.
• Si su hijo es alérgico/a o si su médico piensa que su hijo podría experimentar efectos adversos
inaceptables por cualquiera de los ingredientes de los medicamentos que su hijo recibirá antes del
tratamiento con Libmeldy (ver la sección 3).

Advertencias y precauciones

• La información sobre los medicamentos basados en células como Libmeldy se debe conservar
durante 30 años en el hospital. La información que se guardará sobre su hijo será su nombre y el
número de lote de Libmeldy que ha recibido.

• Libmeldy se obtiene de las células madre de su hijo y solo se le debe administrar a su hijo.

Antes del tratamiento con Libmeldy

• La evaluación de su hijo por su médico para confirmar que tiene LDM y evaluar los síntomas y
efectos de su enfermedad se llevará a cabo antes de tomar la decisión de usar Libmeldy. Es posible
que su hijo no muestre ningún signo físico de la enfermedad en el momento de la evaluación
inicial.
Si la LDM de su hijo ha progresado y ha empeorado antes del inicio del tratamiento, su médico
puede determinar que su enfermedad ha alcanzado una «fase de rápida progresión». Si esto
sucede, es posible que su hijo no pueda beneficiarse del tratamiento y que el médico de su hijo
decida no administrarle Libmeldy.

• Es posible que su hijo reciba medicamentos conocidos como medicamentos de movilización y

acondicionamiento (consulte las secciones 3 y 4 para obtener más información sobre estos
medicamentos, incluidos los posibles efectos adversos).

• Los catéteres venosos centrales son tubos delgados y flexibles que el médico introduce en una
vena grande para acceder al torrente sanguíneo de su hijo. Los riesgos de estas vías son las
infecciones y la formación de coágulos de sangre. El médico y los enfermeros vigilarán a su hijo
para detectar cualquier complicación del catéter venoso central.

41
• Libmeldy se ha sometido a pruebas para detectar la presencia de microorganismos infecciosos
antes de ser administrado a su hijo. Existe un pequeño riesgo de infección. Los médicos y los
enfermeros de su hijo realizarán un seguimiento durante toda la perfusión para detectar signos de
infección y proporcionar tratamiento si fuera necesario.

• El médico revisará la glándula tiroides de su hijo. La glándula tiroides se encuentra en el cuello y

produce hormonas que son importantes para ayudar al cuerpo a funcionar con normalidad.
También se realizará un seguimiento después del tratamiento si se requiere.

Después del tratamiento con Libmeldy

• Después del tratamiento, es posible que se le pida a su hijo que se inscriba en un estudio de
seguimiento durante un máximo de 15 años para comprender mejor los efectos a largo plazo de
Libmeldy.

• Si su hijo requiere una transfusión de sangre dentro de los primeros tres meses después de haber
recibido Libmeldy, los productos sanguíneos deben ser irradiados. Esto significa que los glóbulos
blancos, llamados linfocitos, se han reducido para minimizar el riesgo de una reacción a la
transfusión. El médico supervisará a su hijo para detectar cualquier accidente transfusional.

• Los glóbulos rojos de su hijo estarán bajos durante algún tiempo después del tratamiento con
Libmeldy. Esto afecta a las células sanguíneas que luchan contra las infecciones, llamadas
neutrófilos, y que se pueden medir con un simple análisis de sangre. Si los neutrófilos de su hijo
siguen siendo bajos después de 60 días, esto podría denominarse «fallo del injerto». En tal caso, el
médico de su hijo puede decidir introducir las células de rescate previamente extraídas (ver la
sección 3). A las células de rescate no se les ha añadido el gen funcional ARSA y no producirán
tal enzima.

• Después de recibir el medicamento de acondicionamiento, su hijo puede tener un número bajo de

plaquetas en sangre. Esto significa que es posible que la sangre de su hijo no pueda coagularse con
normalidad y que su hijo sea propenso a las hemorragias durante algún tiempo después del
tratamiento. El médico controlará el recuento de plaquetas de su hijo con análisis de sangre y le
proporcionará un tratamiento si se requiere. Esto puede incluir una transfusión de plaquetas para
ayudar a aumentar su recuento de plaquetas.

• Puede producirse una acidosis metabólica. Es una condición en la que el nivel de ácido en la
sangre se eleva. Puede haber muchas razones diferentes para que se produzca, y es más común en
pacientes con LDM. Los síntomas de la acidosis metabólica incluyen la sensación de falta de
aliento, respiración rápida, náusea (sensación de malestar) y vómitos. El médico supervisará a su
hijo para detectar signos y síntomas de acidosis metabólica.

• La inserción de un nuevo gen en las células madre podría en teoría causar cáncer en la sangre
(leucemia y linfoma). Después del tratamiento, su médico supervisará a su hijo para detectar
cualquier signo de leucemia o linfoma.

• Durante los estudios clínicos, algunos pacientes desarrollaron anticuerpos contra la enzima ARSA,
llamados anticuerpos contra ARSA (ver los efectos adversos de Libmeldy en la sección 4). Esto se
resolvió por sí solo o después del tratamiento con medicamentos adaptados. El médico de su hijo
analizará su sangre en busca de anticuerpos contra la ARSA y le proporcionará un tratamiento si
se requiere.

• Después de que su hijo haya recibido Libmeldy, se le supervisará con análisis de sangre regulares.
Esto incluirá la medición de anticuerpos, conocidos como inmunoglobulinas, en su sangre. Si el
nivel es bajo, su hijo puede requerir un tratamiento de sustitución con inmunoglobulina. El médico
de su hijo hablará con usted si se requiere.

42
• Libmeldy se obtiene utilizando partes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que han
sido alteradas para que no puedan causar una infección. El virus alterado se utiliza para insertar el
gen ARSA en las células madre de su hijo. Aunque este medicamento no infectará con VIH a su
hijo, tener Libmeldy en su sangre puede causar un falso positivo en la prueba del VIH con algunas
pruebas comerciales (las llamadas «pruebas basadas en RCP») que reconocen una parte del VIH
utilizada para elaborar Libmeldy. Si el resultado de la prueba de VIH de su hijo es positivo
después del tratamiento con Libmeldy, contacte con el médico o enfermero de su hijo.

• Después de un tratamiento con Libmeldy, su hijo no podrá donar sangre, órganos, tejidos ni
células. Esto se debe a que Libmeldy es un producto de terapia génica.

Antes de que se suministre Libmeldy a su hijo, el médico:

• Revisará los pulmones, el corazón, los riñones, el hígado y la presión arterial de su hijo.
• Buscará señales de infección; se tratará cualquier infección antes de que su hijo reciba Libmeldy.
• Comprobará la presencia de hepatitis B, hepatitis C, virus de las leucemias de las células T
(HTLV), VIH o infección por micoplasma.
• Comprobará si su hijo ha sido vacunado en las seis semanas anteriores o si está prevista una
vacunación en los próximos meses.

Cuando no se puede completar el tratamiento de Libmeldy

Antes de que se le administre Libmeldy, su hijo recibirá un medicamento de acondicionamiento para
eliminar las células de su médula ósea.
Si no se puede administrar Libmeldy después de que su hijo haya recibido el medicamento de
acondicionamiento, o si las células madre modificadas no se fijan (injertan) en el cuerpo de su hijo, el
médico puede decidir devolver las células de rescate previamente extraídas a su hijo por medio de una
perfusión (ver también la sección 3, Cómo se administra Libmeldy). A las células de rescate no se les
ha añadido el gen funcional ARSA y no producirán tal enzima. Para obtener más información,
póngase en contacto con el médico de su hijo.

Otros medicamentos y Libmeldy

Informe a su médico si su hijo está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar
cualquier otro medicamento, incluidos los que se pueden adquirir sin receta.

• Su hijo no debe tomar ningún medicamento para la infección por VIH desde al menos un mes
antes de que se le administren los medicamentos de movilización o se le tome una muestra de
médula ósea, hasta al menos siete días después de la perfusión con Libmeldy (ver también la
sección 3, Cómo se elabora y se administra Libmeldy).
• No se debe administrar a su hijo vacunas llamadas vacunas con virus vivos atenuados durante
seis semanas antes de que se le administre el medicamento de acondicionamiento para prepararlo
para el tratamiento de Libmeldy, ni después del tratamiento mientras el sistema inmunológico de
su hijo (el sistema de defensa del cuerpo) se esté recuperando.

Conducción y uso de máquinas

La influencia de Libmeldy sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula. Sin embargo,
los medicamentos de movilización y acondicionamiento pueden causar mareos y fatiga.

Libmeldy contiene sodio y dimetilsulfóxido

Este medicamento contiene 35-560 mg de sodio (principal componente de la sal común/de mesa) en
cada dosis. Esto equivale al 2-28 % de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada para un adulto.

Si su hijo no ha estado en contacto anteriormente con dimetilsulfóxido (una sustancia utilizada para
preservar las células congeladas), el médico o enfermero deben supervisar a su hijo para detectar
cualquier reacción durante la perfusión y a cada hora durante las tres horas siguientes a la perfusión.

43
3. Cómo se elabora y administra Libmeldy

Dado que Libmeldy se obtiene de las propias células madre de su hijo, se extraerá la médula ósea o la
sangre de su hijo para preparar el medicamento unos dos meses antes del tratamiento. La médula ósea
se puede extraer de los huesos de la cadera de su hijo y la sangre se puede extraer de las venas de su
hijo. Para obtener más información, pregunte a su médico.

Si las células madre se obtienen de la médula ósea de su hijo:

• Su hijo recibirá medicación para que pueda relajarse y evitar el dolor o para que esté inconsciente
antes del procedimiento. El médico extraerá la médula ósea de su hijo con una jeringa especial.

Si las células madre se obtienen de la sangre de su hijo:

• Primero se le administrará a su hijo un medicamento de movilización para trasladar las células
madre sanguíneas de la médula ósea a la corriente sanguínea.
• Entonces, las células madre sanguíneas se pueden extraer con una máquina que separa los
componentes de la sangre (máquina de aféresis). Puede llevar más de un día extraer suficientes
células madre de la sangre para producir Libmeldy.
Las células madre extraídas de la médula ósea o de la sangre se dividirán en:
• La muestra de reserva, que se congelará y almacenará, se le administrará a su hijo como células
madre de sustitución si Libmeldy no se puede administrar o no funciona (ver «Cuando no se puede
completar el tratamiento de Libmeldy» en la sección 2).
• La muestra del tratamiento, que se enviará para preparar Libmeldy, introduciendo una copia del
gen funcional ARSA en las células madre de la muestra.

Cómo se administra Libmeldy a su hijo

• Libmeldy se le suministrará a su hijo en un centro de tratamiento especializado y por médicos
especializados en el uso de este tipo de medicina.
• Los médicos comprobarán que las bolsas de perfusión de Libmeldy están identificadas como
elaboradas con la propia muestra de su hijo.
• Libmeldy es un tratamiento que solo se puede utilizar una vez. No se podrá administrar de nuevo
a su hijo en el futuro.

Cuándo Qué sucede Por qué

De manera aproximada dos Se administra el medicamento Para trasladar las células madre
meses antes de la perfusión de de movilización si Libmeldy se sanguíneas de la médula ósea
Libmeldy ha elaborado a partir de células de su hijo a la corriente
madre sanguíneas sanguínea.
De manera aproximada dos Se extrae sangre o médula ósea Para elaborar Libmeldy y para
meses antes de la perfusión de servir como células de
Libmeldy sustitución en caso necesario
Cinco días antes de la Se administrará un Para preparar la médula ósea de
perfusión de Libmeldy medicamento de su hijo para el tratamiento
acondicionamiento durante 3- destruyendo las células de la
4 días en un hospital médula ósea de forma que
puedan ser sustituidas por las
células modificadas de
Libmeldy.
De 15 a 30 minutos antes de la Se podrá administrar un Para ayudar a prevenir una
perfusión de Libmeldy medicamento llamado respuesta alérgica a la
antihistamínico perfusión.
Comienzo de la perfusión con Libmeldy se administra por Para añadir células madre
Libmeldy goteo (perfusión) en una vena. sanguíneas con el gen ARSA
Esto se llevará a cabo en un en la médula ósea de su hijo.

44
 hospital y tardará menos de
30 minutos para cada bolsa de
perfusión. El número de bolsas
variará en función del paciente.
Después de la perfusión de Su hijo permanecerá en el Para recuperarse y que le
Libmeldy hospital durante 4-12 semanas, supervisen a fin de comprobar
aproximadamente si el tratamiento de su hijo está
funcionando y actuar si aparece
algún efecto adverso hasta que
el médico considere que es
seguro para su hijo salir del
hospital.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Algunos efectos adversos están relacionados con el medicamento de acondicionamiento utilizado para
preparar la médula ósea de su hijo para el tratamiento con Libmeldy.

Hable con el médico de su hijo sobre los efectos adversos del medicamento de acondicionamiento.
También puede leer los prospectos de ese medicamento.

Efectos adversos del medicamento de acondicionamiento

➔ Avise inmediatamente a su médico o enfermero si su hijo sufre alguno de los siguientes efectos
adversos después de recibir el medicamento de acondicionamiento. Suelen aparecer entre los
primeros días y varias semanas después de recibir el medicamento de acondicionamiento, pero
también pueden desarrollarse mucho más tarde.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)

• análisis de sangre que muestra un bajo nivel de glóbulos blancos con o sin fiebre
• acidosis metabólica, una condición en la que los niveles de ácido en la sangre son elevados
• inflamación y llagas en la boca y los labios
• malestar (vómitos)
• hepatomegalia
• dolor en la parte superior derecha del abdomen (vientre) debajo de las costillas, coloración
amarillenta de los ojos o la piel, rápido aumento de peso, hinchazón de los brazos, las piernas y el
abdomen, y dificultad para respirar. Estos pueden ser signos de una enfermedad hepática grave
denominada enfermedad venooclusiva
• pérdida o disminución de la función de los ovarios

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar a hasta 1 de cada 10 personas)

• hemorragias o hematomas anómalos: pueden estar causados por un nivel bajo de plaquetas, lo que
reduce la capacidad de coagulación de la sangre
• infecciones que podrían provocar a su hijo sensación de calor (fiebre), de frío o sudor
• infección en el pecho (neumonía)
• infección de los órganos implicados en la excreción de orina (como la vejiga y el tracto urinario)
• número bajo de glóbulos rojos (anemia)
• exceso de líquido en el cuerpo
• acumulación de líquido en el abdomen
• problemas para dormir

45
• cefalea
• hemorragias nasales
• dolor en la boca y la garganta
• diarrea
• hemorragias en el tracto intestinal
• malestar (náusea)
• aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas y aminotransferasas) observadas en los análisis
de sangre
• prurito
• dolor de espalda
• dolor óseo
• disminución de la producción de orina
• fiebre
• prueba de Aspergillus positiva (enfermedad pulmonar causada por un hongo)

Efectos adversos de Libmeldy

Se han notificado los siguientes efectos adversos con Libmeldy.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)

• prueba positiva de anticuerpos contra ARSA. Los anticuerpos son la defensa natural del cuerpo
contra cualquier elemento que el cuerpo considere como extraño.

Comunicación de efectos adversos

Si su hijo experimenta efectos adversos, consulte al médico o enfermero de su hijo, incluso si se trata
de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a
través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de
efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este
medicamento.

5. Conservación de Libmeldy

Esta información está dirigida solo a los médicos.

Dado que este medicamento se administrará en un hospital, este será responsable de la correcta
conservación del medicamento antes y durante su uso, así como de su correcta eliminación.

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase exterior y las
etiquetas de la bolsa de perfusión.

No utilice este medicamento si la bolsa de perfusión está dañada o tiene fugas.

Almacenar a <-130 °C hasta un máximo de seis meses. No descongelar el medicamento hasta que esté
listo para utilizarse. Una vez descongelado, conservar a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) y usar en
un plazo de dos horas. No volver a congelar.

Este medicamento contiene células humanas genéticamente modificadas. El medicamento que no se

utilice o el material de desecho deben eliminarse de conformidad con las directrices locales sobre la
manipulación de materiales de origen humano.

46
6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Libmeldy

El principio activo de Libmeldy consiste en las propias células madre de su hijo que contienen copias
funcionales del gen ARSA. La concentración por bolsa es de 2-10 × 106 células por mililitro.

Los demás ingredientes son una solución utilizada para preservar las células congeladas y el cloruro de
sodio (ver la sección 2, Libmeldy contiene sodio).

Aspecto de Libmeldy y contenido del envase

Libmeldy es una dispersión de células color transparente a ligeramente turbio, de incoloro a amarillo o
rosado, que se suministra en una o más bolsas de perfusión transparentes, cada una de ellas
empaquetada en una bolsa dentro de un contenedor cerrado.

El nombre y la fecha de nacimiento de su hijo, así como la información codificada que identifica a su
hijo como paciente, están impresos en cada bolsa de perfusión y en cada contenedor.

Titular de la autorización de comercialización

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Basisweg 10,
1043AP Ámsterdam,
Países Bajos

Responsable de la fabricación

AGC Biologics S.p.A.

Zambon Scientific Park
Via Meucci 3
200091 Bresso (MI)
Italia

AGC Biologics S.p.A.

Via Olgettina 58
20132
Milán
Italia

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Esta información está destinada únicamente a profesionales sanitarios:

Es importante que lea todo el contenido de este procedimiento antes de administrar Libmeldy.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

47
• Este medicamento contiene glóbulos rojos humanos genéticamente modificados. Los
profesionales sanitarios que manipulen Libmeldy deben tomar las precauciones adecuadas (usar
guantes, ropa de protección y protección ocular) para evitar la posible transmisión de
enfermedades infecciosas.
• Libmeldy debe permanecer a <-130 °C en todo momento, hasta que el contenido de la bolsa se
descongele para la perfusión.

Definición de la dosis administrada

• La dosis que se va a perfundir y el número de bolsas de perfusión de Libmeldy que se van a

utilizar deben definirse según el número total de células CD34+ suministradas que se indica en la
etiqueta de información del lote (es decir, la «dosis suministrada», calculada según el peso del
paciente en el momento de la extracción de las células). La dosis de Libmeldy que se administre
también debe tener en cuenta el peso del paciente en el momento del tratamiento, y el hecho de
que cualquier bolsa que se utilice se debe administrar en su totalidad.
• Se debe tener una especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el
peso del paciente. Cuando la dosis de perfusión de Libmeldy deba ser de más de una bolsa, se
debe asegurar antes de la perfusión que el volumen del medicamento que se va a perfundir es
compatible con el límite recomendado, es decir, el volumen total de dimetilsulfóxido administrado
debe ser <1 % del volumen del plasma estimado del paciente. Por lo tanto, el volumen máximo de
Libmeldy administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente.
• El siguiente gráfico se proporciona como referencia para determinar el volumen máximo de
Libmeldy que se puede perfundir a un paciente según su volumen del plasma estimado.

Directriz sobre el límite de seguridad de dimetilsulfóxido: el volumen máximo de administración

de Libmeldy debe ser < 20 % del volumen del plasma estimado del paciente.

900
Volumen del plasma estimado (ml)

800
700
600
500
400
300
200
100
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Volumen máximo para la perfusión (ml) de Libmeldy

Preparación de la perfusión

• Se pueden utilizar varias bolsas de perfusión para cada paciente. Cada bolsa de perfusión se
proporciona dentro de una bolsa de envoltura completa que se encuentra dentro de un cartucho
metálico.
• La(s) bolsa(s) de perfusión envuelta(s) debe(n) mantenerse dentro de lo(s) cartucho(s) metálico(s)
en la fase de vapor de nitrógeno líquido a <-130 °C hasta que esté(n) lista(s) para la
descongelación y perfusión.
• Haga un recuento de todas las bolsas de perfusión y confirme que cada bolsa de perfusión está
dentro de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta de información del lote adjunta.
• Se debe disponer de una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %), para
imprimar el tubo antes de la perfusión y para lavar la bolsa y el tubo después de la perfusión.
48
Comprobación antes de la descongelación

• No saque el cartucho metálico del almacenamiento criogénico ni descongele a Libmeldy hasta que
el paciente esté listo para la perfusión. Se debe coordinar el momento de descongelación de la(s)
bolsa(s) de perfusión que contiene(n) Libmeldy y de la perfusión. Confirme el tiempo de perfusión
con antelación y ajuste el tiempo de inicio con la descongelación de manera que Libmeldy esté
disponible para la perfusión cuando el perceptor esté listo.
• Abra el cartucho metálico e inspeccione la bolsa de envoltura completa y la bolsa de perfusión
para detectar cualquier pérdida de integridad antes de la descongelación. Si una bolsa de perfusión
está afectada, siga las pautas locales para la manipulación de residuos materiales de origen
humano y póngase en contacto con Orchard Therapeutics inmediatamente.
• Antes de descongelar Libmeldy, se debe verificar que la identidad del paciente coincida con la
información exclusiva del paciente que figura en las etiquetas de los envases y en la etiqueta de
información del lote que se incluye. Libmeldy está destinado exclusivamente a un uso autógeno.
No descongele ni perfunda Libmeldy si la información de la etiqueta específica del paciente en la
bolsa de perfusión no coincide con el paciente.

Descongelación

• Después de extraerla cuidadosamente del cartucho metálico, descongele la bolsa de perfusión en

su bolsa de envoltura completa hermética a 37 °C en un material de descongelación controlado
hasta que no haya hielo visible en la bolsa de perfusión.
• Una vez que haya finalizado la descongelación, la bolsa se debe extraer inmediatamente del
material de descongelación.
• La bolsa de envoltura completa se debe abrir cuidadosamente para extraer la bolsa de perfusión,
que se debe mantener a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) hasta la perfusión.
• Masajee suavemente la bolsa de perfusión para volver a suspender las células. Se debe
inspeccionar el contenido de la bolsa de perfusión en busca de cualquier agregado celular visible
restante. Los pequeños grupos de material celular deben dispersarse con un mezclado manual
suave. No agite la bolsa.
• La bolsa de perfusión no se debe lavar, centrifugar, tomar como muestra ni volver a suspender en
otros medios antes de la perfusión.
• No se debe irradiar Libmeldy, ya que la irradiación podría provocar la inactivación del producto.
• Si se proporciona más de una bolsa de perfusión para la dosis de tratamiento del paciente, la
siguiente bolsa solo se debe descongelar después de que el contenido de la bolsa anterior se haya
perfundido completamente.

Administración

• Libmeldy debe administrarse como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso
central, de acuerdo con los procedimientos estándar del centro de tratamiento especializado en la
administración de los productos de terapia celular.
• El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado con un
filtro de 200 µm.
• Cada bolsa se debe perfundir por gravedad en las dos horas siguientes a la descongelación,
incluida cualquier interrupción durante la perfusión, para mantener la máxima viabilidad del
producto.
• La velocidad máxima de perfusión es de 5 ml/kg/h, y el contenido de cada bolsa se debe perfundir
en aproximadamente 30 minutos.
• Cuando necesite más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del producto por
hora.
• Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a
un seguimiento exhaustivo. Se deben controlar los signos vitales (presión sanguínea, frecuencia
cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma durante un máximo de tres
horas después de la perfusión.

49
• Al final de la perfusión, enjuague los restos de Libmeldy que queden en la bolsa de perfusión y
cualquier tubo utilizado con la solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) para
asegurar que se perfunda al paciente la mayor cantidad de células posible. Se debe tener una
especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el peso del paciente.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

• Libmeldy contiene células humanas genéticamente modificadas. Deberán seguirse las

orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano en el caso de los
medicamentos no utilizados o de material de desecho.
• Todo el material que haya estado en contacto con Libmeldy (residuos sólidos y líquidos) se debe
manipular y eliminar como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las
orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

Exposición accidental

• Se debe evitar la exposición accidental a Libmeldy. En caso de exposición accidental, deben

seguirse las orientaciones locales sobre la manipulación de materiales de origen humano, que
pueden incluir el lavado de la piel contaminada y la eliminación de la ropa contaminada. Las
superficies de trabajo y los materiales que hayan estado potencialmente en contacto con Libmeldy
se deben descontaminar con un desinfectante adecuado.

50