RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS

IMPORTANCIA EN LA SALUD PUBLICA

Unidad de Salud Pública Veterinaria
Dra. Nadia Cóppola
2022
Resumen de la I)- Antibióticos
Presentación II)- Resistencia a antimicrobianos (RAM)

III)- Estudios de la susceptibilidad antibiótica y

estudio de caso clínico
IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay

Presentación de Tribalstar
Objetivos: A- Dar una mirada de la problemática que es la
resistencia a los antimicrobianos a nivel veterinario,
con el enfoque de Una Salud.

B- Estudiar los antecedentes de RAM en medicina

Veterinaria en Uruguay.

Presentación de Tribalstar
Antibióticos

Alvo et al., 2016

Alvo et al., 2016
Usos de los ATB en Veterinaria
❖ Quimioterapia

❖ Quimioprofilaxis

❖ Promotores de crecimiento: 2006 prohibidos en Europa sin

embargo América Latina los usa con este fin
Uruguay -Decreto 915/988 prohíbe la importación, fabricación, venta y uso de los
medicamentos veterinarios utilizados para promoción del crecimiento en las
especies bovina, ovina, suina, equina y aves.
Decreto N° 141/019 PROHIBICION PARA LA IMPORTACION, EXPORTACION, FABRICACION,
VENTA, USO, TENENCIA Y COMERCIALIZACION DE PRODUCTOS VETERINARIOS QUE CONTENGAN
DETERMINADA SUSTANCIA (COLISTINA)
I)- Uso de antibióticos en la producción animal a nivel mundial
En 2010, más de 63.200 toneladas de antibióticos fueron consumidas por animales de la industria ganadera

Para 2030, las predicciones son de aumentar hasta 105.600 toneladas por el aumento de producción animal, para satisfacer las
demandas del aumento de población. China, Estados Unidos y Brasil son actualmente los mayores consumidores de ATB (antibióticos).

Los animales en EEUU consumen más de dos veces la cantidad de

Top 10 de los países consumidores de antibióticos en la ganadería. Datos de 2.010 y predicción antibióticos críticos para la medicina humana (O ́Neil, 2017)
para 2.030 (CDDEP , 2015)
 I)- Uso de antibióticos en la producción animal a nivel mundial

Dentro de la ganadería la utilización

de ATB es desigual: las gallinas y los
cerdos son los animales que más
consumen antibióticos, seguidos del
ganado bovino

Estimación de distribución del consumo de

antibióticos en países de la OCDE

Estimación de distribución del consumo

de antibióticos en países de la OCDE
Ventas de antibióticos veterinarios en mg/PCU por país (2011-2014)
Unidad de corrección de la población (PCU), mg de principio activo utilizados por PCU (mg/PCU), 1PCU equivale a 1Kg de peso animal
 II)- Resistencia a antimicrobianos

Incremento de su
USO INDISCRIMINADO oferta en las
poblaciones

Antibióticos

RESULTADOS: RESISTENCIA
A ANTIMICROBIANOS
(RAM) Presión selectiva
en las poblaciones
microbianas
Plásmidos, integrones o transposones
10
11
II)- Resistencia a antimicrobianos
II)- Resistencia a antimicrobianos
II)- Resistencia a antimicrobianos
β-lactamicos Antibiótico (ATB) que actúa inhibiendo la
síntesis de la pared bacteriana

Espectro de acción amplio

Por su estructura química se describen 4

clases: penicilinas, cefalosporinas,
monobactámicos y carbapenemes
Acción bactericida
II)- Resistencia a antimicrobianos
Mecanismos de resistencia adquirida a β-lactamicos
Alteración del sitio blanco de acción

Trastornos de permeabilidad y eflujo activo

Hidrólisis enzimática mediada por ß-lactamasas

β-lactamasa de espectro
BLEA ampliado
BLEE de la familia: CTX-M
AmpC/BLEE Cefalosporinasa/ β-lactamasa de

Amp-C: CMY-2
espectro extendido

KPC, VIM, NDM Carbapenemasas

II)- Resistencia a antimicrobianos
Quinolonas Antibiótico 100% sintéticos

Espectro de acción amplio

Actúa inhibiendo enzimas

(topoisomerasas) indispensables para la
síntesis de ADN.
Acción bactericida dependiendo de la
concentración
 II)- Resistencia a antimicrobianos
Mecanismos de resistencia a Quinolonas
ALTERACIONES 1- Alteraciones del sitio blanco: mutaciones de genes
CROMOSÓMICAS

Resistencia transferible a Quinolonas

2.a. Proteínas Qnr

2. b. Enzima AAC(6')-Ib-cr

2. c. Bombas de eflujo Ej. QepA Fuente: Chávez-Jacobo et al., 2015

II)- Resistencia a antimicrobianos

Colistina Pertenece a la familia de las Polimixinas

Uso en infecciones
Activo sobre Bacilos Gram negativos
por
microorganismos Actúan desestabilizando el LPS de la
MDR membrana externa bacteriana
ULTIMA ELECCIÓN
Policatiónico que interactúan con las cargas
negativas de las moléculas de LPS
II)- Resistencia a antimicrobianos
Mecanismos de resistencia a Colistina
ALTERACIONES
Cambio en la polaridad de la membrana alterando el LPS
CROMOSÓMICAS

Resistencia transferible a colistina

Enzima con actividad de tipo fosfoetanolamina transferasa
cuyo gen se denomino mcr-1
10 variantes de mcr
II)- Resistencia a antimicrobianos
Las bacterias resistentes a antibióticos de origen animal pueden ser transmitidas por
diferentes vías a los humanos. Dichas bacterias pueden resultar potencialmente patógenas
para las personas.

Medios de transmisión de resistencias entre los distintos componentes del medio ambiente y del sistema sanitario
II)- Resistencia a antimicrobianos
¿Por qué estudiamos las bacterias?
Son indicadores de la RAM y presenta cepas patógenas

2017, OMS
Clasificación de los
microrganismo a priorizar
para la I+D de nuevos ATB
en:

PRIORIDAD 1: CRITICA

PRIORIDAD 2: ALTA

PRIORIDAD 3: MEDIA
¿Cómo evitarlo en el futuro?
PROA

CAMBIO DE PARADIGMA
II)- Resistencia a antimicrobianos
Necesidad de vigilar la RAM a nivel de animal.

https://www.3tres3.com/noticias_empresa/la-ocv-el-enfoque-de-one-health-en-el-uso-responsable-de-antibioticos_45162/
III)- Estudios de la susceptibilidad antibiótica
• Objetivos: Determinar la sensibilidad antibiótica de una población
bacteriana

– Actividad in vitro de un antibiótico

– Dirigir la terapia antibiótica, predecir éxito terapéutico.
– Información epidemiológica: selección de terapias empíricas, pautas de tratamiento.
– Vigilancia: aparición de nuevos mecanismos de resistencia, sospecha de diseminación.
– Desarrollar políticas de uso de antimicrobianos.

• Métodos: Test

– Fenotípicos
– Genotípicos
III)- Estudios de la susceptibilidad antibiótica
FENOTÍPICOS

– CUALITATIVOS: determinan sensibilidad/resistencia o presencia/ausencia de un mecanismo de resistencia

• Antibiograma por disco difusión
• Colorimétricos, inmunocromatográficos.
• Proteómica: MALDI-TOF

– CUANTITATIVOS: cuantifican, determinan concentración inhibitoria mínima (CIM)

• Macrodilución
• Microdilución
• E-test o epsilongrama
• Proteómica: MALDI-TOF

GENOTÍPICOS

– Determinan presencia o ausencia de un gen

– No necesariamente expresión
III)- Métodos fenotípicos
MÉTODOS CUALITATIVOS
ANTIBIOGRAMA DD
DISCO DIFUSIÓN (Método de Kirby-Bauer y cols.)
– Medio: Agar Müeller-Hinton
– Inóculo estandarizado: 0,5 McFarland (=1,5x108 ufc/ml)
– Siembra: confluente
– Discos papel filtro impregnados con antibióticos
III)- Métodos fenotípicos
ANTIBIOGRAMA DD
III)- Métodos fenotípicos
ANTIBIOGRAMA DD

• Rápido, económico y reproducible

• Estandarización:
– Por entidades internacionales: CLSI, EUCAST
– Recomendaciones sobre qué pruebas realizar y cómo hacerlo
– Resultados reproducibles y comparables
• Parámetros a estandarizar (bacterias no exigentes, crecimiento rápido y en aerobiosis)
III)- Métodos fenotípicos
ANTIBIOGRAMA DD
Estandarización
• CONTROLES FÍSICOS • CONTROLES DE CALIDAD
– Inóculo bacteriano: 0,5 McFarland – Cepas ATCC (American Type Culture
– Medios de cultivo: MH, espesor 4mm, Collection)
humedad – Certifica técnica de calidad
– Tiempo de incubación: 18-24hs – Cepas con resultados de susceptibilidad
– Temperatura de incubación: 35-37°C conocidos, halos de inhibición aportados
– Antibióticos testados: validez, por CLSI.
refrigeración
III)- Antibiogramas estratégicos
1. Antibiogramas estratégicos para:
Bacilos Gram negativos (BGN) no exigentes
C3G AMC FEP FOX Inhibidas FEP Cefalosporina de 4ta

BLEE
generación
BLEE R S r S Ácido clavulánico
FOX Cefalosporina de 2da
Amp-C R R S R Ácido boronico generación

Carbapenemasas
*CIM (Incubar por 2 horas O,5 MF con
MEM. Antibiograma con disco de MEM
en ATCC)

RESISTENCIA A CARBAPENEM, DD IMP =<22

CIM (incubación con disco de MEM)*

Crecimiento en MEM

SI NO
Asociación de mecanismos de resistencia Carbapenemasas

BLEE + problemas de impermeabilidad Clase A (inhibidas por ácido bóronico) KPC

Amp-C + problemas de impermeabilidad Clase B ( inhibidas con EDTA o ácido dipicolinico) NDM y VIM

Clase D (oxacilinasas) OXA 48

III)- Antibiogramas estratégicos
ANTIBIÓTICOS TESTEDOS SÍMBOLO FAMILIA

Amoxicilina- ác. Clavulanico AMC Beta-lactamico

Ciprofloxacina CIP Quinolona

1. Antibiogramas estratégicos para: Enrofloxacina ENR Quinolona

Bacilos Gram negativos (BGN) no exigentes

Amikacina AK Aminoglucósido

Gentamicina CN Aminoglucósido

Trimetropim sulfametoxazol SXT Sulfonamida

Imipenem IPM Carbapenem

Meropenem MEM Cabapenem

FEP
Cefoxitin FOX Beta-lactamico

Ceftazidime CAZ Beta-lactamico

Ceftriaxona CRO Beta-lactamico

CRO
FOX

AMC C3G AMC FEP FOX

BLEE R S r S
CIP Amp-C R R S R
IMP
CAZ
STX Clase Tipo ATB testeado Inhibido
A KPC IMP BOR
AK B NDM, VIM IMP EDTA
CN
D OXA IMP -
ENR
 III)- Antibiogramas estratégicos SAMR:

1. Antibiogramas estratégicos para:

Cocos Gram positivos (CGP) no exigentes
𝛃 𝐥𝐚𝐜𝐭𝐚𝐦𝐢𝐜𝐨𝐬
Antibióticos resistentes Gen Identificación en
antibiogramas
Penicilinasas Ampicilina, amoxicilina, blaZ P (R) Pardo., 2019

penicilina
Cambio en el sitio blanco Todos los betalactamicos mecA FOX o OXA (R)
(PBP2a) mecC OXA (S) o FOX(R)

mecA

Pardo., 2019
III)- Antibiogramas estratégicos
1. Antibiogramas estratégicos para: Cocos Gram positivos (CGP) no exigentes

ANTIBIÓTICOS TESTEDOS SÍMBOLO FAMILIA

OXA
Penicillin P Beta-lactamico
FOX Ciprofloxacina CIP Quinolona

P Enrofloxacina ENR Quinolona

Gentamicina CN Aminoglucósido

CIP
ENR Trimetropim SXT Sulfonamida
sulfametoxazol
E Erythormycin E Macrólido
STX Clindamycin DA Lincosamina

Cefoxitin FOX Beta-lactamico

DA
CN Oxacillin OXA Beta-lactamico

Ceftriaxona CRO Beta-lactamico

Gen Identificación en antibiogramas

Penicilinasas blaZ P (R)
Cambio en el sitio blanco (PBP2a) mecA FOX o OXA (R)
mecC OXA (S) o FOX(R)
Aceptado: 02/08/2017

Betalactámico
Quinolonas

Quinolonas
Betalactámico
Betalactámico

Aminoglucosidos

Quinolonas
Betalactámico
Aminoglucosidos
Macrolidos
Caso clínico (CISTITIS BACTERIANA CANINA)

¿Exámenes complementarios?
Caso clínico (CISTITIS BACTERIANA CANINA)
Caso clínico (CISTITIS BACTERIANA CANINA)
UROCULTIVO
IV. DIAGNOSTICO:

CISTITIS BACTERIANA

V. TRATAMIENTO

I. MEROPENEM
II. MELOXICAM
III. OMEPRAZOL

VI. EVOLUCIÓN
FAVORABLE: Desaparecieron los síntomas en su totalidad.
IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay
IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay
IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay
 100 terneros
IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay muestreados, se
aislaron 73 E. coli
TERNEROS DE TAMBOS DE URUGUAY

blaCTX-M-15(1), qnrB19 (20), qnrS1(1), qnrE1 (2)

Coppola et al., 2020
 132 aves, se
IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay
aislaron 141
AVES DE PRODUCCIÓN DE URUGUAY E. coli

blaCTX-M-2(7), blaCTX-M-55(1),
blaCTX-M-8 (4), blaSHV-2a (2),
blaCMY-2 (9)
- - - - -

qnrB19 (56), qnrE1 (6)

mcr-1 (1)

Coppola et al., 2020

 IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay 50 cerdos,
CERDOS DE PRODUCCIÓN DE URUGUAY se aislaron
99 E. coli

blaCTX-M-14(4), blaCTX-M-15(1),
blaCTX-M-8-(20), bla
- -
SHV-12 (7),- -

blaCMY-2 (12)

qnrB19 (17), qnrS1 (23) mcr-1 (7) Coppola et al., 2020

IV)- Que está pasando con la RAM en Uruguay
Factores que inciden en la Resistencia a los ATB

❖ Uso de los Antibióticos en entidades patológicas no apropiadas

(enfermedades virales).
❖ Baja percepción del problema por parte de los consumidores y el público en
general.
❖ Aplicaciones terapéuticas de Antibióticos, Vermífugos, Acaricidas con
criterios médicos pero sin las previsiones adecuadas de cumplimiento de
tiempos de supresión.
❖ Comercialización directa de la industria con estrategias de mercadeo,
promociones y publicidad, lo que supone la venta libre de estos productos.
Factores que inciden en la Resistencia a los ATB

❖ Aplicación de los Antibióticos a voluntad del ganadero o propietario tanto

en el caso de animales de compañía como en grandes animales.

❖ Debilidad de los servicios públicos y privados en la vigilancia y control de

los productos veterinarios

❖ Uso de los mismos Antibióticos en Medicina humana que en Medicina

veterinaria
Estrategias

❖ “Reservar” algunos de los antibióticos más eficaces de algunas familias

para su utilización exclusiva en terapéutica humana

❖ Introducir el concepto “Uso prudente” de los Antibióticos, tanto en

Medicina humana como en medicina veterinaria

❖ Crear “unidades de vigilancia epidemiológica” para valorar la sensibilidad

de las cepas bacterianas aisladas de los casos clínicos que van surgiendo
Como lograr el uso prudente de ATB

Deben ser prescritos por un veterinario

Deben usarse solo Antibióticos autorizados para la especie en concreto
Deben administrase por el veterinario o al menos bajo su supervisión
Debe mantenerse un registro estricto del uso de los Antibióticos en cada
situación y población
Ganadero o persona responsable de los animales, Nombre y dirección del
veterinario que lo prescribe, la duración del periodo de supresión
Propuestas de la OIE y OMS

Priorizar el uso de Antibióticos, especialmente a aquellas

enfermedades en que su uso es fundamental y por tanto hay que
preservar.
Estandarizar los protocolos de laboratorio para la valoración de
resistencia a Antibióticos
Desarrollar programas de Análisis de Riesgos relativos al uso de
antibióticos tanto en la especie humana como en animales o plantas
Desarrollar normativas internacionales que regulen el uso de
Antibióticos de forma indiscriminada.
Recomendaciones de la OIE y OMS

Educación sanitaria basada en la información sobre los riesgos del uso

incorrecto de los Antibióticos y la necesidad de instaurar los
protocolos de “Uso Prudente de los Antibióticos”.

Ej propietarios de animales de compañía

Objetivo: Garantizar la inocuidad química de la carne y subproductos
cárnicos.

ORGANIGRAMA
CONCLUSIONES
La RAM es un problema en aumento en todos los sistemas de salud
(animal y humano).

Para poder contener dicha problemática hay que realizar un

correcto diagnostico y un tratamiento estratégico que nos ayude a
conservar los antibióticos.

La detección de resistencia transferible a colistina, betalactamicos

y quinolonas en la cadena productivas y en animales de compañía
de nuestro país es preocupante para la salud humana y animal
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