Respuestas inmunitarias humorales

Activación de los linfocitos B y producción de anticuerpos

FASES Y TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES.............................................1

ESTIMULACIÓN DE LOS LINFOCITOS B POR EL ANTÍGENO...................................................2
FUNCIÓN DE LOS LT COOPERADORES EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES A
LOS ANTÍGENOS PROTEÍNICOS...........................................................................................4
RESPUESTAS DE ANTICUERPOS A ANTIGENOS INDEPENDIENTES DE T................................9
REGULACION DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES: RETROALIMENTACIÓN
POR ANTICUERPOS...........................................................................................................10

Inmunidad humoral: mediada por anticuerpos rama de la inmunidad adaptativa que

elimina microbios extracelulares y toxinas microbianas.

Principela defensa de bacterias con capsula: se generan anticuerpos contra los lípidos y PS,
lo cual no pueden hacer los LT.

FASES Y TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS

HUMORALES
Los LB al activarse, proliferan lo que genera una expansión clonal ante un antígeno y su
diferenciación a células plasmáticas que producen Ac.

 LB-virgen: presentan IgM e IgD: que son receptores de antígenos. Y al activarse secretan
estas mismas Ig que tienen la misma especificidad que estos receptores de membrana.
 Al unirse el BCR con el antígeno proliferan rápidamente y pueden irse diferenciando
produciendo diferentes isotipos de cadena pesada con diferentes funciones efectoras.
 Maduración de afinidad: con el tiempo la afinidad de las Ig mejora

Las respuestas se clasifican en función de la dependencia o independencia de LT

Antígenos proteicos: Los LTh ayudan a la activación del LB por antígenos proteico: (ya que
LT solo reconocen péptidos). Sin estos la respuesta es casi inexistente. Estos generan RI
complejas, que con ayuda de LT se generan muchas células de memoria y también, la
afinidad de las Ig aumenta mucho. Estos producen agudamente IgM y posteriormente IgG

Antígenos no proteicos multivalentes: (repetición de misma unidad varias veces): PS,

lípidos, Ac. Nucleicos: es independiente de LT. Estos generan RI simples y transitorias, de
activación directa. Mientras más polivalente sea el antígeno mejor será la respuesta como
los PS. Estos producen agudamente IgM

Diferentes subgrupos de LB responden de diferentes maneras

  LB foliculares: residentes en folículos de órganos linfáticos: estos son dependientes
de LT y producen muchos anticuerpos con cambio de isotipo y células plasmáticas de
larga vida. Responden a antígenos(Ag) proteicos
 LB de la zona marginal: residen en la periferia de la pulpa blanca del bazo y en el
anillo externo de los folículos de los ganglios linfáticos. Responden a Ag polisacáridos
 LB-1: residentes de tejidos mucosos y peritoneo. Responden a Ag lipídicos
multivalentes.
o Anticuerpos naturales: se forman de manera espontanea sin aparente
inmunización: ayudan a eliminar células que mueren por apoptosis.

Los LB de la zona marginal y LB-1: tienen receptores de diversidad limitada y producen IgM
independientes de T.

La respuesta inmunitaria primaria y secundaria difieren cuantitativamente y

cualitativamente respecto a los anticuerpos generados.

RI primaria: primera exposición al

antígeno: genera menores
anticuerpos.

RI secundaria: el mismo antígeno

se expone a los BCR: esto genera
más Ac. Con un mayor cambio de
isotipo en las Ig y maduración de
afinidaddebido al estimulo
repetido del antígeno que
incrementa la actividad de LT y
asi maduración de LB.
 Esto referido a Ag proteicos.

ESTIMULACIÓN DE LOS LINFOCITOS B POR EL

ANTÍGENO
Las respuestas inmunitarias humorales se dan cuando LB específicos frente al antígeno en el
bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfáticos mucosos reconocen a los antígenos.

Los Ag de los tejidos y la sangre son llevados a los ganglios linfáticos donde pueden ser
reconocidos por los LB de los folículos y las zonas marginales.
Los macrófagos pueden ingerir los microbios y presentar los antígenos en su superficie sin
procesar estos Ag, los cuales son reconocidos por LB mediante sus receptores de membrana
  El reconocimiento del Ag desencadena una respuesta primaria, pero igual se necesita
de coestimulación para activar al LB, muchas de estas segundas señales son
generadas en la RI innata.

Transmisión de señales inducidas por el antígeno en los linfocitos B

Las IgM y IgD del LB virgen, presentan una cola intracelular muy corta, por lo que necesitan
de Igα e Igβ para desencadenar la señal. Estas presentan estructuras tirosínicas de
activación: ITAM
1. La transducción de señales inicia con un acercamiento (entrecruzamiento) de dos o
más Ig adyacentes, que se unen a dos epítopos de un antígeno: estos generalmente
son PS, Lipidos y Ac.nucleicos, aunque también pueden ser proteicos.
2. Por el entrecruzamiento las tirosinas de ITAM se fosforilan y activan.
3. Las tirosinas de ITAM reclutan tirosina cinasa-Syk (equivalente a ZAP-70), que activa
proteínas adaptadoras.
4. Esto genera una cascada de reacciones que culminan con la activación de factores de
transcripción para cambiar la expresión génica y, proliferación y diferenciación de LB

Papel de las proteínas del complemento y de otras señales inmunitarias innatas en la

activación del linfocito B
Los LB presentan receptores para una proteína del sistema del complemento que genera
segundas señales para su activación.
1. Un microbio al activar el sistema, genera la proteólisis de ciertas proteínas como la
C3 que forma C3d, la cual opsoniza estos patógenos.
 2. Los LB tienen un receptor CD21 o CR2 que se une al C3d presente en el microbio. E
intracelularmente se une a CD19 y CD81 que desencadenan las señales de la unión al
C3d.
3. Esto, más el reconocimiento del antígeno por LB potencia la señal de activación.

Los productos microbianos también activan directamente al LB al unirse a receptores de

reconocimiento de patrón innatos.
Los LB también presentan TLR que reconocen PAMP, los cuales desencadenan señales
activadoras que actúan junto con las de reconocimiento del antígeno.
Consecuencias funcionales de la activación del linfocito B por el antígeno
La activación del LB por el Ag (y otras señales) inicia su proliferación y diferenciación y las
prepara para interaccionar con LTh, si el antígeno es una proteína
LB activados empiezan a producir y secretar más IgM, dándose una fase temprana de la RI
humoral.
 La magnitud de la respuesta depende de la cantidad de entrecruzamientos en los
BCR. Generlamente muy fuerte con multivalentes como PS, pero débil con proteínas,
por lo que necesitan de LTh. Ag proteicos solo potencian los LB al ser coestimulados
por LT.

Los LB activados endocitan al Ag proteico que se unieron a los BCR, luego lo degradan y lo
presentan en moléculas del MHC2, los cuales son reconocidos por LTh.
Para esto los LB salen de los folículos hasta los LT, para así encontrarlos.

FUNCIÓN DE LOS LT COOPERADORES EN LAS

RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES A LOS
ANTÍGENOS PROTEÍNICOS
Para que los LTh activen a los LB específicos ante un antígeno proteico, deben llegar juntos a
al órgano linfático. Esto demora de 3-7 días
Mecanismo de activación y migración de LTh y LB
1. LT CD4 virgenes se activan mediante las MHC2 con un determinando antígeno, en un
órgano linfático secundario, lo que genera su diferenciación en LTh efectores, que
producen varias citocinas y CD40L.
2. Los LB se activan al reconocer el mismo antígeno, diferente epitopo, en el folículo.
3. Una vez activados los linfocitos migran los unos hacia los otros, mediante la
expresión de ciertos receptores para quimiocinas.
a. LTh: Reducen la expresión del receptor CCR7(zona de LT) y aumentan la
expresion del receptor CXCR5 del folículo.
 b. LB: reducen los CXCR5 y aumentan los CCR7.
4. Los linfocitos se encuentran en los bordes de los folículos linfáticos o en las zonas
Inter foliculares.
Ya que esta migración sólo se produce en los linfocitos que han sido activados se asegura
que estos sean específicos frente al antígeno.

Presentación de antígenos por los LB y los LTh

Los LB, mediante sus Ig de memebrana de alta afinidad, reconocen el antígeno proteíco,
incluso en baja cantidad. Después del reconocimiento, estos son endocitados en
endosomas-lisisomas. Donde el antígeno es procesdado para ser presentado en las MHC2.
Una vez allí, el antígeno es reconocido por los LTh.
 Sin embargo, el LB reconoce primero un epitopo del antígeno y el LTh otro distinto.
 Además, los linfocitos B pueden activar a los LTh previamente diferenciados pero no
pueden iniciar las respuestas de los LT-vírgenes.

Haptenos y conjugados
Hapteno: pequeña sustancia reconocida por los LB pero estimula fuertes respuestas de
anticuerpos sólo si está unida a una proteína transportadora.
 LB reconoce el hapteno, lo endocita y presenta la parte péptidica al LTh.
Esto se ha utilizado en vacunas contra polisacáridos microbianos: debido a que las
reacciones independientes de LT generan una inmunidad menor, se ha conjugado a los
polisacáridos con proteínas transportadoras para que así llamen a LT y generen una
inmunidad duradera. Esto se utiliza en vacunas conjudadas para bacterias capsuladas
(Haemophilus influenzae).

Mecanismos de activación de LB mediados por LTh

Los LTh que reconocen el antígeno presentado por los LB, usan en CD40L y secretan
citocinas para activar a estos LB.
La union de CD40L-CD40 genera señales en los LB que estimulan la proliferación,
diferenciacion de LB a células plasmáticas y sintesis-secreción de anticuerpos. Además, las
citocinas secretadas por los LTh, estimulan en los LB su proliferacion y producción de Ig.
 La interacción CD40L-CD40 tambien estimula el cambio de isotipo de cadena pesada
y la maduración de la afinidad de Ig.

Reacciones extrafoliculars y en el centro germinal

1. Interaccion T-B inicial fuera del foliculo: da una reaccion con pocos anticuerpos
generalmente de baja afinidad. Y las células plasmaticas generadas suelen vivir poco
y generan pocos L de memoria.
2. Las respuestas bien desarrolladas tienen lugar en los centros germinales (region
donde se dividen los LB), formados en los foliculos linfaticos, que exigen
participacion de los LT-fh
Los Tfh activados por las LB, expresan suficientes CXCR5 con lo que viajan hacia los folículos.
Aquí estos presentan un receptor de la familia de CD28: coestimulador indusible: ICOS que
se une a un ligando en los LB (aparte de que activa LTh). Mutaciones en ICOS genera
deficiencias de anticuerpos.
Tfh secretan: IFNy, IL-4, IL-17 e IL-21.
  Los LB activados en el foco extracelular regresan junto con LT y se dividen en el
centro germinal, donde sufren cambio de isotipo y mutacion somatica en genes de
Ig.
 Los que presentan receptores de mayor afinidad son seleccionados para
diferenciarse en células plasmáticas de larga vida y de memoria.

 Los LB en proliferacion se encuentran en una zona oscura del centro germinal

 Los LB seleccionados se encuentran en la zona clara menos densa

Cambio de isotipo de cadena pesada

Los LTh estimulan a la descendencia de los linfocitos B que expresan IgM e IgD para que
produzcan anticuerpos de diferentes isotipos.
Los diferentes isotipos de los anticuerpos realizan diferentes funciones:
 IgG 1 e IgG3: Defensa extracelular mediante opsonizacion para que los neutrófilos y
macrófagos logren fagocitar bacterias y virus. Esto se realiza mediante un receptor
en los fagocitos que se une a la región Fc de la cadena pesada.
 IgE: defensa parasitaria, mediante opsonización. La cadena pesada es reconocida por
eosinófilos mediante recetores de alta afinidad para Fc épsilon.
 Neonatal: se necesita el cambio de isotipo de IgM a IgG, ya que los IgG son capaces
de unirse al receptor neonatal para Fc (FcRn) presente en la placenta en las células
epiteliales y fagociticas, que media la tranferencia de IgG materna al feto para su
protección neonatal.
IgM es mejor activadora del complemento.

El cambio de isotipo de cadena pesada es inducido por la combinación de señales

mediadas por CD40L y las citosinas.
Sin los CD40L-CD40, los LB solo secretan IgM. Esto se produce en el síndrome de
hipergammaglobulinemia M ligado al cromosoma X, generando una inmunidad celular
defectuosa que afecta a la inmunidad humoral (LTh-LB) como la celular(CLT-macrófago).

Mecanismo: recombinación del cambio

 Se toma un exón VDJ previamente formado que codifica el dominio V de una cadena
µ y se lo coloca adyacente a una región C situada a continuación

1. Los LB que producen IgM presentan un exón VDJ

reordenado adyacente a una primera región constante
de Cµ. Eso se transcribe a ARNm que traduce a una
cadena pesada µ que se une a una ligera y forma IgM.
2. Posterior al VDJ (en sentido 3´) existe una región de
cambio (intron) que presenta muchas guaninas-
citosinas. Aquí está presente la región Cµ.
3. Por la activación del LB, se transcribe más hacia sentido
3´, transcribiendo otras regiones constantes.
4. Cuando un LB es estimulado mediante CD40L-CD40 y
citosinas, se activa una enzima llamada desaminasa
inducida por activación: AID: convierte las citosinas en
uracilo
5. Así se forma una horquilla en la región de cambio
6. Otras cambian el uracilo por marcas en el ADN que
generan cortes en le ADN.
7. Así se elimina la horquilla de la región de cambio con la
región Cµ y aproxima el VDJ(5´) a otras regiones
constantes como Cγ o Cα en sentido 3´.
8. Así los LB producen un nuevo isotipo

Todos estos cambios se dan en las regiones Fc del

anticuerpo, las regiones Fab de reconocimiento del
antígeno no se alteran. Por lo que siguen con la misma
especificidad ante el antígeno
Las citosinas producidas por los L-Tfh determinan qué isotipo de cadena se produce.
 IgG: por influencia de IL-10 e IFNγ.
 IgE: por IL-4 e IL-3
 IgA: por TGF-ß producida por epitelios mucosos.
o Los LB-1 también producen IgA en tejidos mucosos, para antígenos no
proteicos.
IL-21 papel desconocido.
Relaciones: para modular la enfermedad alérgica, se puede dar terapia desensibilizante
(inmunoterapia alérgeno específica) con lo que se estimula la producción de IgG y no IgE.

inmunoterapia alérgeno específica: administración de ácaros en forma creciente con lo que

aumenta la IgG y disminuye la IgE: generando menos alergia, desensibilización.

Maduración de afinidad
Proceso por el que la afinidad de los anticuerpos producidos en respuesta a un antígeno
proteínico aumenta con la exposición prolongada o repetida al mismo. Este es dependiente
de los LTh, solo se da en antígenos proteicos.
Esto se debe a mutaciones puntuales en las regiones V, particularmente en las regiones
hipervariables: CDRs, que se unen al antígeno.

Tiene lugar en los centros germinales de los folículos linfáticos y es el resultado de la

hipermutación somática de los genes de Ig en LB en división, seguido de la selección de los
LB de afinidad alta por los antígenos.
En la zona oscura de los centros germinales, se inducen mutaciones somáticas en los LB
mediante la enzima AID.
1. La AID cambia las C por U en el ADN de las regiones variables
2. Estos U son sustituidos por T o eliminados mediante reparación de ADN
3. Así se generan muchas mutaciones en las Ig, lo que se denomina hipermutación
somática.
4. Lo que genera multiples clones LB con diferentes afinidades de Ig por el antígeno.
Selección de alta finidad
Los LB sufrirán apoptosis, a menos que sean rescatados por el reconocimiento del antígeno
y la ayuda de LTh.
1. Los LB que fueron activados y secretaron anticuerpos antes de la hipermutación
somática, se unen a los antígenos. Por la unión pueden activar el sistema del
complemento.
2. Las células detríticas foliculares: FCD, presentan o receptores para C3d o C3b del
complemento; o directamente receptores para las regiones Fc de los anticuerpo.
3. Así las FCD presentan el antígeno a las LB, las cuales lo reconocen y los endocitan y
procesa para presentarlas en MHC2 para los LT
4. Competencia: las LB con mejor afinidad por el antígeno podrán hacerlo mejor que las
que tienen peor afinidad. Además solo los de mejor afinidad se enfrentarán a la
cntidad de antígeno cada vez menor: debido a que muchos LB se unen a estos.
5. Las LB estimuladas por las LT serán las que sobrevivan y serán seleccionadas.

Generación de células plasmáticas y LB de memoria

Los LB activados y seleccionados del centro germinal pueden generar células plasmáticas de
vida larga o de memoria.
Los LB secretores, pueden entran en la circulación y se denominan plasmoblastos.
Estos tienden a migrar a la medula ósea o mucosas, donde sobreviven muchos años, incluso
cuando el antígeno no está, como células de memoria. Este grupo representa más de la
mitad de la producción de anticuerpos de un adulto
Otro grupo de LB activados de afinidad alta que no se diferencia en secretores activos de
anticuerpos se convierte en células de memoria.
Estos se quedan en el ganglio y bazo, o circulan en la sangre o en tejidos mucosos, donde
viven meses o años y están listos para responder con gran magnitud a una reeinfeccion con
el antígeno
Así el recuerdo de una RI dependiente de T puede durar toda la vida.

RESPUESTAS DE ANTICUERPOS A ANTIGENOS

INDEPENDIENTES DE T
Estas se dan por antígenos como: PS, lípidos, acidos nucleicos; que presentan estructuras
multivalentes, las cuales generan gran numero de entrecruzamientos de los BCR, lo que
genera una activación de los LB.
Además, muchos PS pueden unirse a los TLR en los LB, que genera más señales de
activación.
Por ultimo los PS, pueden activar el sistema del complemento, generando C3d, el cual se
une a los receptores CD21 de los LB y los activa aun más.
Razón por la cual la respuesta puede darse independiente de LT.

REGULACION DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS

HUMORALES: RETROALIMENTACIÓN POR
ANTICUERPOS
Los LB activados efectores generalmente mueren posterior a un tiempo por apoptosis, lo
que contribuye a la declinación de la respuesta humoral.
 Retroalimentación por anticuerpos: los LB secretan las IgG, las cuales se unen a los
antígenos, lo que forma inmunocomplejos. Al mismo tiempo los LB presentan
receptores para la Fc de la IgG: llamados FcγRIIB, que se une a los inmunocomplejos
y generan señales que paran la secreción de IgG, mediante ITIM.
 Reduce la autoinmunidad como en el lupus.
 Farmacológica: gammaglobulina-humana endovenosa: de manera IV. Se dan dosis
altas de IgG para disminuir la producción de IgG anómalas, para síndrome de
Guillain-Barre, púrpura eritrocitopenica idiopática, enfermedad de Kawasaki.
Por otro lado, las células de memoria permanecen en los tejidos por mucho tiempo.