Inmunidad Adaptativa- Desarrollo de linfocitos

Sesión 11/13 de Abril

Estimulación del IA: La respuesta inmunitaria innata proporciona señales
que actúan en conjunto con el antígeno para estimular la proliferación y
diÿerenciación de los linfocitos T y B específicos frente al antígeno.
Hipótesis de 2 señales (necesita 2 señales): el antígeno y moléculas de a
inmunidad innata.
Las señaes coestimuladoras (2 señales)sunmmentan la maagnitud de la
consiguiente respuesta inmunitaria adaptativa, sino que también
influyen en la naturaleza de la respuesta adptativa.
Citocinas producidas en la respuesta inmunitaria innata estimula la
proliferación y diferenciación de los linfocitos en la respuesta de
imunidad adaptativa.
 IL-2 estimula la difereciacion de CD4+ vírgentes en subgrupo Th1
 IL-1, IL-6, IL-23 estimula la diferenciación de LT vírgenes CD4 en el
subgrupo Th 17 de linfocitos efectores
 IL-15: promueve supervivencia de LT CD8 de memoria
 IL: promueve la producción de anticuerpos por los LB activado
Maduración del LT y LB se debe a:
 Desarrollo de las células progenitoras.
 La proliferación de los linfocitos T y B.
 Reordenamiento secuencial y ordenado de los genes de los
receptores para los LT y LB.
 Selección positiva y negativa
Diferenciación de los LT y LB en subpoblaciones con funciones y
fenotipos maduros.
Subpoblaciones
efectoras del LB:
 Linfocitos
foliculares
 Zona marginal
 B–1
Subpoblaciones
efectoras del LT:
 LTCD4+
 LTCD8+
 Linfocitos Tgd
 NKT
No pertenece a una subpoblación de LTCD4+ efectores: LNK
BCR: IgM e IgD
Folicular: vida larga y memoria
Marginal vida corta
Compromiso en líneas y proliferación de progenitores:
Grupo de factores de transcripción que dirigen el desarrollo de los LT y
LB a partir de precursores que no están comprometidos estos factores
son: (B: EBF, E2A y Pax-5) y (T: Notch-1 GATA)
IL-7 producida por células estromales y epiteloides: se encarga de la
supervivencia y proliferación de linfocitos
 Mutaciones de la cadena g y proteína que comparten los
receptores para la IL – 2, IL – 7 y IL – 15, da lugar a la
inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X
(X-SCID)
Es la célula que produce IL-7 para la supervivencia de los linfocitos:
células estromales y epiteloides
Epigenética, microRNA y desarrollo de linfocitos:
 Epigenética: Mecanismo que controla y regula la expresión génica
para el reordenamiento de los genes en los linfocitos en desarrollo
Desarrollo de linfocitos
1. Modificación de la histona en los loci del gen receptor
2. Compromiso de la línea durante el desarrollo del linfocito
3. Activación del miRNA regulando la producción proteica
Proceso de maduración del linfocito
Puede tener 107 o más clones diferentes de LB y LT cada uno con un
receptor único
Los genes funcionales para receptor de los LB inmaduros se producen en
médula ósea y de los Lt inmduros en el timo.
 Inician con los pre-receptores y finaliza con los receptores en su
superficie para reconocer a los Ag
 Maduran si se han completados con éxito los pasos de su
desarrollo.
 Los receptores de los linÿocitos al unirse con el Ag, inician su
desarrollo para la supervivencia, proliferación y maduración.
Selección positiva: Asegura la supervivencia y la maduración de los LT
cuyo receptores reconozcan moléculas del MHC propias, con baja
avidez, y para la expresión del correceptor apropiado de los LT (CD4 o
CD8).
Selección negativa: Proceso que elimina o altera a los linfocitos en su
desarrollo, cuyos receptores (TCR) se unen con fuerza a Ag propios con
una avidez alta, (pueden desencadenar la autoinmunidad) presentes en
los órganos linfáticos generados
 Eliminación clonal: Los LT en desarrollo cuando tienen una alta
afinidad por los Ag propios se eliminan por apoptosis.
 Edición del receptor: Los LB inmaduros muy autorreactivos pueden
realizar nuevos reordenamientos de genes de Ig y así evadir la
autoreactividad y si la edición falla, los LB autorreactivos mueren
por selección clonal.
Cuál de las siguientes es un proceso de selección negativa Edición BCR
Edición del receptor para Ag: Reordenamiento de los genes para los
receptores del Ag en el linfocito B y T
 Tres loci separados codifican, todas las cadena pesadas de la Igs y
de la cadena ligera k y g
Hay 3 diferentes segmentos génicos: las variables (V), constantes (C),
grupos de varias secuencias codificadoras cortas que son los segmentos
génicos de diversidad (D) y de unión (J).
Recombinación VDJ
 En los humanos hay unos 35 genes V en el locus de la cadena
ligera k,
 unos 30 genes en el locus de la cadena ligera l,
 unos 45 genes V funcionales en el locus de la cadena pesada.
Organización de los loci del gen BCR: cromosoma 14, 2 y 22
TCR: cromosoma 14 y 7
Estadios Pre-B y ProB del LB: En los humanos, la mutación del gen BTK
da lugar a la enfermedad llamada agammaglobulinemia ligada al X
(XLA).
 Exclusión alélica: un solo LB puede expresar una cadena pesada
de Ig codificada por uno solo de los dos alelos heredados y
asegura que cada LB exprese un solo receptor, lo que mantiene la
especificidad clonal
Desarrollo del LB: Se considera un linfocito B maduro virgen aquel que
posee en su membrana plasmática receptores BCR formados por IgM e
IgD funcionales.
Subgrupos de LB maduros
 Linfocitos B1: Se produce en Hígado fetal. Se autorrenueva en el
peritoneo y las mucosas. Se desarrollan antes que los LB folicular
y marginal. Secreta espontáneamente IgM contra lípidos y
polisacáridos microbianos Se les conoce como Ac naturales
 Linfocitos B2
 Linfocitos marginales
Es la zona donde se encuentran los LB foliculares:
Desarrollo de LT: El timo principal lugar de maduración. El timo
involuciona y da lugar a una producción algo reducida de LT maduros. La
maduración de los LT continúa a lo largo de la vida adulta. Los LT de
memoria tienen una vida larga y se acumula con la edad, la necesidad
de generar nuevos LT disminuye a medida el humano envejece.
LT maduros: Las células epiteliales medulares tímicas expresan una
proteína nuclear llamada regulador autoinmunitario (Aire)
Subgrupos de LT maduros:
El 5% al 10% de los LT del cuerpo expresan receptores compuestos de
cadenas g y d.
 El Tgd reconoce varias proteínas y antígenos no proteínicos.
 Los LTgd abundan en las barreras epiteliales.
 Otra población de linfocitos son los NKT, que se desarrollan en el
timo.
Es la célula que se encarga de verificar el proceso de
maduración del LT en timo
Inmunidad Adaptativa-Reconocimiento del antígeno
Sesión 12/Abril 15
Para que se de una activación adecuada de la inmunidad adaptativa, las
células de esta tienen que reconocer el antígeno por medio de su
receptor principal. Los receptores del LB y LT son máquinas
transmisoras de señales que ayudan al reconocen del antígeno. Estos
receptores se van a encontrar en la membrana tanto de los LB y de los
LT efectores.
A donde se tiene que unir el recptor TCR para hacer el reconocimiento
del antígeno invasor: MHC
 TCR: El LT reconoce al antígeno al unir su receptor TCR
directamente al MHC que contiene péptidos cortos
 BCR: El LB puede reconocer directamente a los antígenos con su
receptor BCR sin la ayuda del MHC. Y pueden reconocer proteínas,
ácidos nucleicos, glúcidos, lípidos y algunas sustancias pequeñas
Estructura del receptor del linfocito B: El receptor del LB para el
antígeno es una forma trans membrana de una molécula asociada a dos
cadenas transmisoras de señales
El receptor antigénico de los linfocitos B se denomina BCR (B cell
receptor) y está constituido por una inmunoglobulina (Ig) asociada
con un heterodímero formado por las moléculas Iga e Igb. La Ig
que forma parte del BCR no es otra cosa que una molécula de
anticuerpo anclada a la membrana.
El BCR es el responsable de la transducción de la señal al interior de la
célula B: Verdadero
Mientras que esta molécula es la responsable del reconocimiento
antigénico, la transducción de la señal al interior de la célula B se lleva a
cabo por el heterodímero Iga-Igb
Características del BCR:
-2 cadenas largas
-2 cadenas cortas
-2 cadenas alfa laterales (CD79)
-2 cadenas beta laterales (CD79)
En la IgM y la IgD de la membrana tienen colas citoplasmáticas cortas
que consisten en sólo tres aminoácidos: Lisina, Valina y Lisina
 Las señales mediadas por el Ig las producen otras moléculas
llamadas Iga e Igb.
El receptor antigénico del linfocitos T o TCR (por T cell receptor) se
descubrió a principios de los años 80s cuando empezaron a definir la
estructura del MHC con péptidos unidos
Cuantas cadenas polipeptídicas contiene el receptor TCR
trnsmembranales: 2
El receptor para el antígeno de los linfocitos T CD4 y TCD8 restringidos
para el MHC es un heterodímero que consta de dos cadenas
polipeptídicas transmembrana, designados TCR a y b, unidas entre sí de
forma covalente por un enlace disulfuro entre cisteínas extracelulares.
Su estructura se basa:
  Una cadena alfa
 Una cadena beta
 Cadenas CD3 ( ε ● γ ● δ ●ζ)
Los linfocitos que expresan esta forma de TCR se llaman linfocitos T αβ.
Un tipo menos frecuente de TCR está compuesto por las cadenas γδ.
Las cadenas α y β del TCR consta de un dominio (V) y un dominio
constante (C) una región transmembrana hidrófoba y una región
citoplasmática corta
En qué parte del receptor TCR se encuentran los CDR: Regiones
variables de MHC
En las regiones variables es donde se une al MHC que contiene los
péptidos del antígeno, estos van a formar los dominios hipervariables o
determinantes de la complementariedad (CDR). Se encuentran tres CDR
en la cadena α cómo en la cadena β.
 En las regiones constantes las cadenas α y β continúan con
regiones de bisagras cortas, que contienen cisteína que
contribuyen a la unión mediante un enlace disulfuro de las
dos cadenas.
 A la bisagra le siguen porciones transmembrana hidrófobas que
tiene la característica inusual de la presencia de carga de
aminoácidos con carga positiva lisina(cadena α) o lisina y
arginina (cadena β)
 Las cadenas α y β son muy cortas por lo que sus aminoácidos
interactúan con los aminoácidos con carga negativa presentes
en sus cadenas CD3 que sirven para la transmisión de las
señales intracelulares
 Las cadenas CD3 (ε, γ, δ) son homólogas entre sí. Contienen un
ácido aspártico con carga negativa. Los dominios
citoplasmáticos de las cadenas CD3 tienen de 44 a 81
aminoácidos de longitud y cada uno de estos dominios
contienen una ITAM.
 La cadena ζ tiene una región extracelular corta de nueve
aminoácidos una región transmembrana con un ácido aspártico
y una región citoplasmática con tres ITAM, se expresa como un
homodímero.
Propiedades de los receptores para el Ag del linfocito: Receptor del LT e

Igs

Formación de la sinapsis inmunológica: El TCR reconoce el péptido

asociado al MHC clase II de la CPA se movilizan varias proteínas de
superficie y moléculas transmisoras de señales
Sinapsis inmunitaria o grupo de activación supramolecular (SMAC).
 MHC I: CD8
 MHC II: CD4
Inmunidad Adaptativa- Receptores y transducción de
señales
Sesión 13/ Abril 19
La principal función de los receptores celulares es detectar estímulos
externos (Ag) y desencadenar las respuestas de las células en las que
expresan los receptores.
Familia de los receptores inmunitarios: Los receptores inmunitarios son
una familia única de complejos de receptor que suelen estar compuestos
de proteínas integrales de membrana de la superfamilia de las Igs.
Características:
 Transmisores de señales son proteínas
 El receptor reconoce a ligandos
 La cola citoplasmáticas contiene tirosina que transmiten señal
Las estructuras tirosínicas citoplasmáticas situadas en las proteínas
transmisoras de señales de la familia de receptores inmunitarios son de
dos tipos: 1) ITAM. 2) ITIM
Son las tirosínicas que en la citoplasmática receptor que median
procesos de activación: ITAM
Receptores activadores de superficie de los LT y LB:
a) El FcɛRI
b) Receptor del NKG2D de los NK
c) Receptores para el Fc de la IĀG activadores e inhibidores de las
células nativas y de los LB.
Receptores inhibitorios de superficie:
 LB: CD22 y FcɣRIIB
 LT: CTLA – 4 y PD – 1
La señal de receptor para el Ag está ajustada y modulada por 3
mecanismos:
1. Uso progesivo del ITAM
2. Mayor activación celular por correctptores
3. Modulación de las señales por receptores inhibitorios
Resceptores coestimuladores: CD28, CD80,CD86)
Proteínas modulares transmisoras de señales y adaptadores
Las moléculas transmisoras de señales están compuestas a menudo por
diferentes módulos, cada uno con una función ligadora o catalítica
específica. las proteínas adaptadoras actúan como cubos moleculares
que ligan físicamente diferentes enzimas y promueven el ensamblaje de
complejos de moléculas transmisoras de señales
Tipos de proteínas:
1) LAT.
2) BLNK.
3) SLP – 76.
4) GADS.
Los adaptadores tiene secuencia ricas en prolina y contienen tirosinas.
Polimerización de tipo prión y transmisión de señales
Cuál de las siguientes actua como proteína moduladora? SyK
Generalidades de transducción de señales:
Funciones de un receptor:
a) La inducción de señales intracelulares.
b) La adhesión de una célula a otra o a la matriz extracelular.
c) La interiorización de moléculas extracelulares y de células
La mayoría de los receptores transmisores de señales se localizan en la
membrana plasmática. La transducción de señales estimulan la
motilidad celular o activa la exocitosis.
La transducción de señales puede dar lugar a diversas consecuencias
para una célula:
1) Adquisición de nuevas funciones.
2) Inducción de la diÿerenciación.
3) El compromiso en una línea específica.
4) El inicio de las respuestas proliferativas y de crecimiento.
5) La inducción de la parada del ciclo celular o de la muerte por
apoptosis.
Fases: cistosólica y nuclear
Tirosina cinasa diferente receptor
Factor de transcripsión en citosol
Enzima inactiva en sentido 3
Factor de transcripción modificado (citosólica)
Transcripción de gen diana (nuclear)
1) Tirosina cinasas diferentes al receptor.
2) Tirosina cinasas del receptor.
3)Receptores nucleares.
4)Receptores acoplados a la proteína G.
5) Otros receptores (familia Notch, proteínas Wnt).
Nombre que recibe la fase del proceso de señalización donde se activan
los factores de transcripción: Fase nuclear
Activación de la tirosina cinasa y un lípido cinasa durante la activación
del LT: LA fosforilización ITAM, Lck, ZAP-70
Otra vía es la activación de la PI3-cinasa, que fosforila un lípido inositol
específico asociado a la membrana. PIP3 y PIP2
Vía de transmicsión de señales de la cinasa MAP en los LT: Pequeñas
proteínas ligadoras del nucléotido guanina (PG), activadas por el
reconocimiento del Ag estimulan al menos 3 proteína cinasas diferentes
activadas por el mitógeno (MAP) y que a su vez activan distintos
ÿactores de transcripción: La vía del Ras y Rac
Vías de transmisión de señales mediadas por el calcio y la PKC en LT
 La señal producida por TCR lleva a la activación de PLCɣ
 IP3 (estimula la liberación del Ca2+)
 STIM1 (detecta la pérdida de Ca2+)
 Calcineurina
 PIP2
Nombre que recibe la proteína con actividad fosfatasa que se activa con
la unión de calcio: Calcineurina
Activación de factores de transcripción que regulan expresión génica del
LT: Tres factores de transcripción que activa a los LT por el
reconocimiento del Ag son: 1) NFAT. 2) AP – 1 . 3) NF - kB.
Receptores para citocinas y transmisón de señales: Todos los receptores
para las citocinas constan de 1 o más proteínas transmembranarias
cuyas porciones extracelulares son responsables de la unión a la citocina
y cuyas porciones citoplasmáticas son responsables del inicio de las vías
intracelulares de transmisión de señales.
Clases de receptores para citocina:
1) Tipo I para citocinas (familia del receptor para la hematopoyetina)
2) Tipo II para citocinas (familia del receptor para el interferón)
3) Familia del receptor para el TNF
4) Familia para del receptor para la IL–1
Vía de transmisión de señales JAK y STAT:
Las familia de receptores para citocinas de los tipo I y II se conectan con
vías de transducción de señales en las que participan tirosinas cinasas
diferentes a receptores llamadas: 1) Cinasa Jano (JAK) 2) Transductores
de la señal y activadores de la transcripción (STAT)
El descubrimiento de las vías de JAK – STAT procede de análisis
bioquímicos y genéticos de las señales transmitidas por el INF
El NF - kB se un factor de transcripción que desempeña una función
central en la inflamación, la activación del linfocito, la supervivencia
celular y la formación de órganos linfáticos secundarios.
 Importante en el desarrollo del linfocito.
 En la patogenia de muchos cánceres.
 Al NF-kB lo activan muchas citocinas y estímulo del TLR.
  Hay 5 proteínas de NF-kB.
LA activación del NF-kb promueve la sínesis de citocinas pro-
inflamatorias: Verdadero
Inmunidad Adaptativa Inmunidad Celular. Activación de
linfocitos T
Sesión 14 / Abril 21
Los LT vírgenes al estar en contacto con un inmunógeno se convierte LT
efectores y desempeñan múltiples funciones en la defensa contra las
infecciones. La principal es la inmunidad celular e inmunidad humoral,
proporcionando la defensa contra las infecciones por microbios y al
eliminar al microorganismo deja una población de linfocitos de memoria.
En donde inicia la activación de los LT: órganos linfáticos secundarios
Generalidades de la activación de los LT
 La activación inicia en los órganos linfáticos secundarios
 Los LT producen la secreción de citocinas
 Aumenta el N° de clones de LT V.S el Ag.
 Los LT vírgenes al activarse se convierten en efectores y luego en
memoria.
 Las respuestas de los LT declina al eliminar al Ag por las células
efectoras.
Señales para la activación del LT
La unión TCR + MHC clase II- péptido más correceptores
La función de los correceptoras CD4 y CD 8 en la activación de los LT es
muy importante ya que su cola citoplamática se une a la cinasa Lck de
la familia Src
Papel de la coestimulación en la activación del LT: La activación
completa del LT depende del reconocimiento no solo del Ag sino
también de los coestimuladores que expresan las APC. La segunda señal
por la activación de los LT se llama coestimulación.
¿cuál es el coestimulador que se encuentra en las APC? CD80 y CD86
(B7-1 y B7-2)
Los coestimuladores mejor definidos para los LT son: 1) B7 – 1 (CD80) 2)
B7 – 2 (CD86) Se expresan en la APC cuando son estimulados por los
productos microbianos que se unen al TLR y citocinas (INFg).
El B7 - 1 y B7- 2 son gp integrales de membranas de cadena única con
estructura similar, cada una con dos dominios extracelulares del tipo de
Ig
B7 son reconocidas por un receptor CD28 de los LT
El CD28: es un homodímero unido por enlace de disulfuro y cada
subunidad tiene un solo dominio extracelular de Ig; se expresa el 90%
en LTCD4y LTCD8 en el 50%
Papel de la coestimulación en la activación del LT: Sin coestimulación los
LT que se enfrentan con el Ag no responde y mueren por apoptosis, o
entra en un estado de falta de reactividad prolongada
Otros coestimuladores: Hay proteínas con estructuras relacionada con la
B7 y CD28, el receptor coestimulador diferente al CD28 es el
coestimulador inducible (ICOS, CD278) y el ligando se llama ICOS –
L (CD275). Desempeña una función en la respuesta de Ac dependientes
del LT (centro germinal).
1) CD2
2) Ox40 (CD134)
3) 4 – 1 BB (CD137)
4) CD27
5) TNFR
Otro coestimulador es el CD40 que expresan las APC y el CD40L o
CD154 que se expresa en los LT. El CD40L, es una proteína de
membrana de la superfamilia TNF y el CD40 de la superfamilia TNFR. Las
funciones del CD40 es la activación del macrófago en la inmunidad
celular y de los LB.
CD40 que expresan las APC y el CD40L o CD154 que se expresa en los
LT
¿Cual es un receptor inhibidor? CTLA-4 y PD-1
Atención de las señales del recptor: Los receptores inhibidores de la
familia del CD28 son:
-Ag del LT citotóxico 4 (CTLA – 4)
-Muerte programada 1 (PD – 1)
El CTLA – 4, y PD – 1 participan en la tolerancia y anomalías en su
expresión (enfermedades autoinmunes)
El CTLA – 4 (o CD152) es una proteína transmembrana expresada en la
superficie de las Treg y se encarga de regular la amplitud de la
respuesta inmune por parte de las células T. CTLA-4 compite con CD28
por su unión a CD80 y CD86 de las CPA, suponiendo esta unión la
inhibición de la activación de la R.I7
El CTLA – 4, es una proteína de fusión que consta del dominio
extracelular del CTLA – 4 y la porción Fc de la IgG, se une a B7 -1, B7- 2
y bloquea la interacción B7:CD28 y sirve para controlar respuestas
inmunitarias lesiva
tas inmunitarias adaptativas. 4. Describe a los diferentes componentes
del sistema inmunitario adaptativo. 5. Ipilimumab (Yervoy®) es un
anticuerpo monoclonal (IgG1Nj) anti-CTLA-4 (bloquea el CTLA-4)
Respuestas funcionales LT:
Las moléculas funcionales tras el reconocimiento del Ag y los
coestimuladores son:
1) CD69
2) CD25 (IL – 2 Ra)
3) CD 40L (CD154)
4) CTLA – 4 (CD152)
5) Moléculas de adhesión y receptores para quimocinas (CD44,
CD62L,CCR7 e integrinas como LFA –1 y VLA
- 4)
Las citocinas desempeñan una función crucial en la inmunidad
adaptativa. Propiedades generales de la citocina:
 LTCD4 producen la mayor cantidad y variedad de citocinas
 LTCD8 sus citocinas sirven para eliminar.
 Las citocinas secretadas por APC realizan funciones en el
desarrollo de las respuestas del LT.
 Las citocinas producidas en la respuesta adaptativa sirve para la
proliferación y diferenciación de LT y LB.
 LB sus citocinas sirven activar LT.
¿Cual es la citocina que es secretada por los linÿocitos para su
supervivencia y proliÿeración celular? IL-2
La citocina producida por los LTCD4, a las 2 horas de su activación, es la
IL – 2. Sirve para su crecimiento, supervivencia, y diferenciación para el
LT. La IL – 2 secretada es una gp globular de 14 a 17 kDa, contiene 4
hélices a. Se denominó originalmente factor de crecimiento del LT
(TCGF)
sistema inmune, para justificar su implicación en la respuesta inmune
La función de la IL – 2 es:
1) Estimular la supervivencia de los LT.
2) Estimula la proliferación de los LT.
3) Esencial para el mantenimiento de los LT reguladores.
4) Estimula la proliferación y diferenciación de los NK y LB.
El receptor para la IL – 2 consta de 3 proteínas asociadas no covalente
que son IL – 2Ra (CD25) , IL – 2/15Rb (CD122) y gc (CD132).
Las citocinas en las respuestas inmunitarias adaptativas
 La proliferación de LT en respuesta al reconocimiento del Ag está
dada por: 1) Señales procedente del receptor 2) Coestimuladores
3) Factor de crecimiento autocrinos (sobre todo IL – 2 ).
 La expansión clonal.
Los linfocitos de memoria expresan mayores cantidades de
proteínas antiapoptósicas: Verdadero
Desarrollo de Lt de memoria:
1) Expresan mayores cantidades de proteínas antiapoptósicas.
2) Responde con mayor rapidez a la estimulación antigénica.
3) El N° LT de memoria es mayor que los LT vírgenes.
4) Migran a los tejidos periféricos y responden contra los Ag. D
5) Las células de memoria presentan una proliferación lenta y su
renovación contribuye a que tengan una vida larga.
6) Su mantenimiento depende de las citocinas pero no requiere el
reconocimiento del Ag.
7) Los LTCD4 y LTCD8 de memoria son heterogéneos y pueden
subdividirse en subgrupos en función de sus propiedades en cuanto
alojamiento y sus funciones (T de memoria expresan CCR7 y selectina L,
los LT de memoria efectores no la expresan).

Células dendríticas
  Clasica
 Plasmocitoide
 Folicular
LTCD8: Mata al virus
LTCD4: LTh1,LTh2, Lth17 LThF
LThF: Linfocito B
Linfocito B: Folicular, Marginal y tipo 1
Linfocito B Folicular =memoria
Diferenciación y funciones e los linfocitos T CD4
Sesión 15/ Abril 26
Inmunidad celular:
 Mediada por linfocitos T.
 Reconocen antígenos proteínicos de los microbios que se
muestran en la superficie de las células infectadas o fagocitos, en
forma de péptidos unidos a moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC).
 Defensas contra microbios intracelulares y fagocitados.
 Rechazo de aloinjertos, inmunidad antitumoral y enfermedades
inflamatorias inmunitarias
LTCD8+: erradicar virus que infectan y se replican dentro de las células
incluso no fagocíticas.
LTCD4+: eliminar microbios por medio de la activación de fagocitosis en
celulas fagociticas.
NK: Inmunidad innata y adaptativa
¿Cuál de las siguientes células tiene función citotóxica en la inmunidad
celular? LTCD8+
LTC4
 Funciones TCD4+, cooperadores, helper, Th
 Reclutar y activar fagoocitos (macrófagos, neutrófilos) otros
leucocitos y células (eosinófilos).
 Para destruir microbios intracelulares, fagocitados y algunos
extracelulares.
 Activar linfocitos B para producir anticuerpos.
Acontecimiento de la respuesta de LT
 Activación de los linfocitos: TCD4+ vírgenes a efectores y de
memoria en los órganos linfaticos.
 Migración a los lugares de infección.
 Eliminación de los microorganismos patógenos.
 Generación de LT efectores (de Memoria) en órganos linfoides
periféricos que abandonan y migran a zonas periféricas de
infección.
 Depende de: moléculas de adhesión y quimiocinas.
De las siguientes funciones, ¿cuál no corresponde a una función de un
CD4? Inducir a apoptosis a lascélulas infectadas
Subgrupos de LTCD 4+ efectores: Defensas contra microorganismos
patógenos infecciosos y lesiones tisulares de enfermedades
inmunitarias.
TH folicular: respuesta de anticuerpos
Linfocitos T reguladores: controlan la respuesta inmune a antígenos
propios y extraños (tolerancia inmunológica).
 LTreg
Subgrupo de linfocitos que se encarga de la activación de la producción
de anticuerpos: Linfocito T folicular
 Muchos LTCD4 producen, citocinas características de un grupo en
particular o varias combinaciones de citocinas llevando a expandir
la nomenclatura de subpoblaciones de subtipos de LTCD4 (TH9,
TH22 y otras posiblemente intermediarias).
 Pueden pasar de un perfil le citocinas a otro por cambios en las
condiciones de activación.
 Hay otras células que también pueden producir estas citocinas.
Inflamación en respuesta immune: TNF
Desarrollo de Th1, Th2 y Th 17
 A partir de linfocitos TCD4 virgen
 Por respuesta a citocinas tempranas durante la respuesta inmune.
 Diferenciación (polarización): Activación de la trascripción y
Modificación epigenética
Polarización:
1.Inducción: citocinas estimuladas por el antígeno y coestimuladores
inducen la transcripción de genes de citocinas.
2.Compromiso: activación continua y modificación epigenética, fijan
genes de citocinas (transcripción activa), compromete una vía específica
3.Ampliación: promueven el desarrollo de una subproplacion de CD4
inhibiendo las otras.
 Las citocinas que dirigen diferenciación son producidas por las
APC.
 Cada subgrupo de linfocitos efectores diferenciados produce sus
citocinas que promueven su propio desarrollo y suprimen el de las
otras.
 El microbio induce la diferenciación de cada subgrupo el cual es
capaz de combatir a este.
Es el subgrupo de linfocitos T efectores que se caracteriza por secretar
INF g: Th1
Funciones de Th1: Reconoce antígenos de microbios que han sido
ingeridos por los fagocitos.
Mediada por IFN gamma y la interacción
CD40L – CD40
Activan a los macrófagoos o fagoocitos
para matar a estos microbios localizados en
los fagoolisosomas, por la acción del
oxígeno, nitrógeno y enzimas. (activación
clásica de macrófagos). Los macrófagoos también estimulan la
inflamación y la destrucción del tejido.
Interferon: Expansión clonal
IL-21: expansión clonal
IL-6: Activación
IL-23: ayuda a producción
Es la interleucina que estimula la diferenciación de LTCD4+ vírgen a
Th1: IL-12
Activación de los macrófagos por los LTh1 y muerte de los microbios
fagoocitados
Th2:
 Reconoce antígenos de parásitos helminto, otros microbios
grandes y antígenos ambientales (alergias).
 Produce IL-4: produce el cambio de isotipo del Linfocito B, para la
producción de IgE.
 La IgE que cubre al helminto es un mediador para la degranulación
de mastocitos e inflamación.
 Producción de IL-5: activa eosinófilos para que produzcan gránulos
y destruya parásitos helmintos además de dañar al tejido.
 Produce IL-4 e IL-13 su actividad conjunta confieren protección en
las barreras epiteliales e inducen una activación alternativa del
macrófago de controlar la inflamación y mediar la reparación
tisular y fibrosis
 Activación alternativa del macrofago genera macrofagoos del tipo
M2
Es la interleucina que promueve la degranulación del eosinófilo:
Th17: IL-5
IL-5=IgE
•Estimula la respuesta inflamatoria por neutrófilos contra bacterias y
hongos extracelulares.
•Daño tisular en enfermedades autoinmune
¿cuál de los siguientes factores de transcripción se activa en el
desarrollo de linfocitos Th17? STAT 3
Linfocitos Tgd y LNK
 Reconocen una amplia variedad de antígenos, muchos no péptidos
que no son presentados por las moléculas del MHC clase I y II de
las APC.
 Sus receptores tienen diversidad limitada (límite entre la
inmunidad innata y adaptativa).
 Abundan en tejidos epiteliales y mucosas.
 Defensas tempranas contra microbios encontrados en los epitelios,
antes de la respuesta inmune adaptativa.
 Vigilancia contra células estresadas (con daño del su ADN o
inÿectadas).
 Producir citocinas que influyen en la respuesta inmune adaptativa
posterior.
Los linfocitos Tgd presentan su actividad como parte de la inmunidad
innata: Verdadero
DIFERENCIACIÓN Y FUNCIONES DE LOS LTCD8+
SESIÓN 16
Las células al ser infectadas por el virus es muy difícil que lo puedan
eliminar ya que carecen de microbicidas contra el virus. El virus se
encuentra en el citoplasma por lo que llega hacer muy inaccesible a los
mecanismos inmunológicos para poder eliminarlos . La única forma de
erradicar al virus es matar a las células infectadas mediada por los
linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL).
Diferenciación de los LTCD8+ a linfocitos T citotóxicos
 La diferenciación de los linfocitos T CD8+ en CTL (linfocitos T
citotóxicos) efectoras implica la adquisición de maquinaria
necesaria para matar a las células dianas.
 Los linfocitos CD8+ vírgenes reconocen antígenos, pero necesitan
proliferar y diferenciarse para generar un grupo suficientemente
grande de CTL
1) Los CTL (CD8) tienen dentro de su citoplasma hay numerosos
lisosomas modificados (perforinas y granzimas) que sirven para eliminar
a las células dianas.
2) Secretan INF g que activan a los fagocitos
3) Activan 2 factores de transcripción (T- bet y eomesodermina) para la
transcripción de genes que producirán en su citoplasma.
La activación de los linfocitos T CD8+ vírgenes exige el reconocimiento
del antígeno y una segunda señal. Esta activación tiene dos
características particulares: dependen a menudo de la vía de
presentación cruzada y también puede necesitar la ayuda de los
linfocitos T CD4+.
¿Cual es la clase de MHC que reconoce el LTCD8+? Clase I
Naturaleza del antígeno: La presentación es mejor cuando se realiza
por células dendríticas especializadas que expresan CD141 o BDCA-
3 y que no están infectadas de virus o no tienen proteínas víricas.
Tienen que ingerir, células infectadas de virus, células tumorales o
antígenos proteicos virales. Expresar MHC clase I y presentar
antígenos a los linfocitos T CD8+, además de producir coestimulación
por moléculas B7 u otras.
Función de los linfocitos cooperadores: La activación completa de
los linfocitos T CD8+ vírgenes y su diferenciación en CTL funcionales y
linfocitos de memoria pueden requerir la participación de los linfocitos T
cooperadores CD4+.
•Los LTCD4 son más importante para la generación de LTCD8 de
memoria.
•Expresar CD40L que se une al CD40 de las dendríticas y ser más
eficiente la diferenciación de linfocitos T CD8+, por la expresión de
coestimuladores (concesión de licencia a las APC).
¿Cuál es la citocina que estimula la proliferación del LTCD8+ a CTL
efetora? IL-12 e INF g
Función de las citocinas
1) IL -2 son producidas por los LTCD8 y LTCD4 promueve su
proliferación y diferenciación en CTL efectores y de memoria.
2) IL -12 Y INF g estimulan la proliferación de LTCD8+ a CTL efectores
3) IL -15 para la supervivencia de los LTCD8 de memoria
4) IL -21 producido por el LTCD4+ para la inducción de LTCD8+
efectores y de memoria
¿Cuál es la célula que sufre un agotamiento? CTL efectores o LTCD8+
Inhibición de la respuesta de los LTCD8+
En algunas infecciones víricas crónicas se generan respuestas de CTL
efectores, pero después se extinguen de forma gradual, un fenómeno
que se denomina agotamiento.
-Proliferación -INF gamma -citotoxicidad +Inhibidores PD-1 y CTLA-4
Los CTL CD8 eliminan a los microbios intracelulares principalmente
matando a las células inf ectadas. Actúan en conjunto con los LTCD4+ y
los LTh17. Además de la muerte celular directa también secretan IFN-
gamma y en algunos casos IL-17 y contribuir a la activación clasica de
los macrofagos, inflamación e hipersensibilidad.
La muerte provocada por los CTL implica el reconocimiento específico de
las células dianas, se une a ella mediante su receptor, correceptor y
moléculas de adhesión y procede a la inducción de la muerte de la
célula diana para llegar a realizar el golpe mortal que mata a la célula
diana y la liberación de los CTL
Funciones efectoras de los linfocitos TCD8+ citotóxicos:
Además de los TCR, de los LTCD8 expresan receptores que también
expresan los linfocitos NK:
1) El receptor inmunoglobulínico citolítico natural (KIR) KIR
transducen señales inhibidoras para evitar atacar a células
normales
2) El receptor NKG2D que reconocen moléculas similares a la clase I
del MHC (MIC –A, MIC – B y ULBP) que expresan las células
estresadas que están infectadas o transformadas y sirven para
producir señales que actúan junto con el reconocimiento del
antígeno y potencien la actividad lítica.
Los LTC activados destruyen a la célula diana por proteínas citotóxicas
que depositan sobre ella:
 Granzima A, B y C. La B escinde y activa caspasas en el citosol,
induciendo su apoptosis de la célula blanco.
 Perforina rompe la membrana citoplasmática y endosómicas de
la célula diana facilitando la entrada de la granzima al citosol.
 Serglicina mantiene las granzimas y perforina en un estado
inactivo.
 Granulisina puede alterar la permeabilidad de la membranas
microbianas
El receptor FAS induce ala apoptosis por eso es conocido como receptor
mortal: Verdadero
Los LTC activados además expresan en sus membranas, ligandos Fas
que se unen a Fas CD95 de la célula diana que también activan
caspasas he inducen apoptosis. Los mecanismos de apoptosis que se
producen en las células dianas también participan el la destrucción del
ADN del microbio y todo esto es fagocitado y eliminados. Una vez que
ocurre la restricción de la célula diana el LTC se desprende, busca otra
célula que matar
Funciones de los CTL CD8+ en la defensa del hospedado
Los CTL (CD8) tienen las siguientes caracteristicas
 Pueden contribuir a los efectos inmunopatológicos que acompañan
a infecciones víricas.
 Contribuyen a la destrucción en algunas enfermedades tumorales
 Pueden tener mutaciones en la formación de la perforina.
 Contribuyen en la producción de INFg activando a los macrófagos
en mayor cantidad lo que lleva a producir una linfohistiocitosis y
hematofagocitosis
LINFOCITO B1
ABRIL 29
 Existen tres poblaciones de linfocitos B
 Expresan la molécula CD5
 Se encuentran en hígado y peritoneo
 Secretan anticuerpos IgM
 Producción de IgA en el sistema inmune asociado a mucosas.
El linfocito B1 se descubrió: 1970 los linfocitos b tienen
subpoblaciones, 1980 Fuente importante de citocinas y en el 2000 Son
heterogéneas como los linfocitos T
El linfocito B1 es: Glóbulo blanco, Subtipo linfocitico y Subpoblación
del linfocito B.
Se generan en: Se generan en el hígado fetal y Se auto renuevan por
proliferación
Su función es: Producir IgM sérica en ausencia de estimulación
antigénica.
Produce citocinas: IL-10
En que parte del S. inmunitario tiene acción en una parte en el bazo y
otra en el peritoneo.
 Se ubican en cavidad peritoneal y pleural
 presentan características de células activadas
 Son de mayor tamaño y complejidad que LB.
 Los anticuerpos producidos tendrían un rol protector
 Participan en procesos autoinmunes.
LINFOCITOS B FOLICULARES
ABRIL 29
  Reside en los folículos linfoides primarios y secundarios de los
órganos linfoides secundarios y terciarios
 Respuestas de anticuerpos contra proteínas
 Altos niveles de IgD y CD23; niveles más bajos de CD21 e IgM
 Alrededor de las células dendríticas foliculares en la pulpa blanca
del bazo y las áreas corticales de los ganglios linfáticos periféricos
 Reside en los folículos linfoides primarios y secundarios de los
órganos linfoides secundarios y terciarios
 Respuestas de anticuerpos contra proteínas
 Altos niveles de IgD y CD23; niveles más bajos de CD21 e IgM
 Alrededor de las células dendríticas foliculares en la pulpa blanca
del bazo y las áreas corticales de los ganglios linfáticos perifér
Se descubrió: En 1974, una estudiante mexicana, Érika Rebeca Abney,
en Mill Hill, Londres, Inglaterra, describió́ una de las moléculas más
enigmáticas de los linfocitos B foliculares: la inmunoglobulina D.
Abney y Max D Cooper, describieron que la IgD identifica las etapas
terminales del proceso de maduración de los linfocitos B foliculares y la
heterogeneidad en la expresión de los isotipos de inmunoglobulinasa
compañan el proceso de diferenciación de lascélulas B
Linfocitos B: Glóbulos blancos que forman una parte fundamental del
sistema inmunológico adaptativo.
 Desarrollo: Médula ósea y eventualmente se convierten en células
B inmaduras que migran a través del torrente sanguíneo hasta el
bazo, donde, ahora denominadas células B de transición.
 Maduración: Dos subtipos: folicular y zona marginal
Activación de células B foliculares maduras: Conduce a la diferenciación
de:
 Células plasmáticas/secretoras de anticuerpos
 Células B del centro germinal/Se presentan durante una respuesta
inmune a una infección
 Células de memoria/Recuerdan a un patógeno y producen de
forma rápida anticuerpos para destruirlo
Función de Linfocito B: Responsables de inmunidad humoral, Defensa
del huésped, Presentaciones de antígenos. Y Producir anticuerpos.
Activación y secreción: Las células B reconocen el antígeno, una
población de las mismas secreta IgM, llevando a cabo la respuesta
primaria, mientras que otras van a comenzar a producir IgG, IgA e
IgE. Esto quiere decir que las células B cambian la subclase o
subtipo de las inmunoglobulinas que producen, en respuesta a un
mismo antígeno.
En este proceso, las citocinas tienen un papel importante, ya que
determinan el tipo de anticuerpo producido al incidir en el cambio a
los diferentes isotipos en esto participan tanto las Th1 como las Th2 .
De igual manera la reacción en el centro germinal secreta IL 4 o IL
17, IL 21 e interferón gamma
Actúan en:
  Algunos linfocitos B migran junto a sus LT relacionados a un
folículo linfoide primario,
 Proliferan y forman un centro germinal.
 Sucesos de respuesta de anticuerpo suceden aquí.
 Centros germinales se ubican en órganos linfáticos
secundarios.
 Centro germinal puede modificar su tamaño.
 Pueden diferenciarse en plasmoblasto (vida corta).
 Células plasmáticas de alta afinidad migran a M.O.
 Células B de memoria que circulan por organismo.
LINFOCITOS B MARGINAL
GRUPAL
Su nombre es dado por su ubicación
Tienen niveles altos de IgM de membrana
Responden con rapidez a microbios de trasmisión hemática
Se encuentran en ratones como en humanos
Se descubrio:Se descubrio durante el decenio de 1980, los linfocitos
son fuente importente de citocinas. Tienen funcioones en la cooperación
celular
Desde el 200 se consideran célulass heterogéneas, como los linfocitos
en la respuesta inmunológica
Tipo de célula:Ubicad en la zona marginal del bazo, similares a los
linfocitos B-1, glóbulo blanco, subpoblación del Linfocito B
Función:
 Responden a antígenos polisacáridos
 Generan anticuerpos naturales
 Primera línea de defensa en infecciones sístemicas
 Responden rápidamente a microbios de transmisión hemática
 Participa en respuestas inmunitarias dependientes a LT
 Colaboran con NKT en respuestas a antígenos lípidicos
Citocina: Los LM marginales producen IgM sin IgD, expresan cantidades
elevadas del correcptor
Tiene su acción En la inmunidad adaptativa, en la humoral
Reconocen y neutralizan la infección y se encuentran localizads en el
sen marginal del bazo. Participan en respuestas dependientes de LT
 Son un subgrupo de linfocitos B
 Tienen altos niveles de IgM de membrana
 Actúa en la inmunidad humoral
 Se localizan en el seno marginal
 Responden a antígenos polisacáridos, generan anticuerpos
naturales

LINFOCITO TCD8
GRUPAL
linfocitos TCD 8 los cuales son encargados de la inmunidad celular
Neutralizan células infectadas por microorganismos, hablaremos de esto
más a fondo enseguida, además de también saber cuándo se descubrió
este tipo de linfocito, su función, donde actúa, entre otros puntos
importantes
¿CUÁNDO Y QUIEN DESCUBRIO A LOS LINFOCITOS TCD8?
El descubrimiento del linfocito T CD 8 está directamente relacionado con
el descubrimiento del proceso de la presentación cruzada El
descubrimiento tanto el proceso como del linfocito T CD 8 se le
atribuyen al inmunólogo Michael J Bevan que realizo dicho hallazgo
en el año de 1976
Es una célula: Citotóxica
Función:
 Son una importante herramienta contra patógenos como bacterias
o virus
 Secreta citosinas
 Produce y libera gránulos citotóxicos
 Vía de interacción de Fas/ FasL
¿Qué célula produce a los linfocitos TCD8?
 Linfocitos T origen en células madre de la médula ósea
 TCD 8 generadas en eltimo
 Activados por células que han sido infectadas por virus
En el sistema inmune se generan en: timo y células nucleadas
Los
 LTCD 8 son células inmunitarias que nos protegen por apoptosis
(asesinar células propias mediante la destrucción celular
programada)
 Ocurre la presentación antigénica, donde los LTCD8 reconocen en
la membrana de una célula nucleada infectada un péptido unido al
MHC 1.
 Su respuesta es específica produce la inducción de muerte celular
programada o el mecanismo de citotoxicidad directa que es liberar
perforinas para perforar la membrana de la célula infectada e
introducir granzimas para producir su muerte
INMUNIDAD HUMORAL- ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B
5-MAYO
La inmunidad humoral-adaptativa está mediada por anticuerpos
producidos por las células plasmáticas (linfocitos B activados y
diferenciados), que sirven para neutralizar o dirigir la eliminación o
destrucción de microbios extracelulares (principalmente los que tienen
cápsulas ricas en polisacáridos y lípidos) y toxinas microbianas por los
fagoocitos o sistema de complemento
Antígenos que inducen la activación de LB
Antígenos que pueden inducir activación del linfocito B y produzcan
anticuerpos específicos:
1. Antígenos multivalentes (microbianos) que pueden inducir
activación del linfocito B y produzcan anticuerpos específicos:
polisacáridos, lípidos y proteínas.
2. Antígenos que inducen los linfoocitos T mediadores de la
inmunidad celular: proteicos pero que son interiorizados o sintetizados
en la célula.
Activación de LB:
Los receptores de membrana de los LB (BCR) vírgenes son
inmunoglobulina M y D (IgM e IgD), que se unen al antígeno y hace
que se activen los LB vírgenes, que también pueden activarse por LTh
CD4 cooperadores
 La activación de los LB vírgenes producen proliferación de
células específicas fente al antígeno (expansión clonal) y su
diferenciación en célula plasmática y secretar activamente
anticuerpos (células efectoras de la respuesta inmune
humoral).
¿Cuál son los anticuerpos que forman parte del complejo BCR
del LB? IgM e IgD
Los anticuerpos secretados tienen la misma especificidad que los
receptores de los linÿocitos B en respuesta al antíeno microbiano.
 Un LB – 4000 células plasmáticas– 1012 anticuerpos/día.
 Durante su diferenciación algunos LB cambian de isotipo o clase
de cadena pesada (cromosoma 14)y tener diversas funciones
efectoras y especializadas en contra del antígeno microbiano.
 Exposición repetida al antígeno producen afinidad creciente
(maduración de afinidad). Mayor capacidad de unión al antígeno y
neutralización.
Activación timoindependientes:
Tiimoindependientes: polisacáridos, lípidos y otros antígenos no
proteicos estimulan al linfocito B para formar anticuerpos, el cambio de
isotipo de cadena pesada y maduración de la afinidad son relativamente
pequeños (simple)
Timodependientes: Antígenos proteicos procesados en las células
presentadoras de antígenos y reconocidos por los linfocitos T
cooperadores activan al LB e inducen un cambio de isotipo de la cadena
pesada. Respuesta de alta afinidad (más avanzada y eficaz).
Subgrupos de LB: LB foliculares (CD5), LB de zona marginal y LB-1

Tipos de respuesta humoral

Tiempo tras inmunización
Máxima respuesta
Isotipo de anticuerpo
Afinidad del anticuerpo

¿Es el subgrupo de LB que no lleva un proceso de activación

timodependiente? LB marginal
Proceso de activación LB
1. La respuesta inmune humoral inicia cuando algunos antígenos de los
tejidos o de la sangre llegan a los folículos o zona marginal de los
órganos linfáticos periféricos (ricos en LB).
2. Los macrófagos del seno subcapsular capturan antígenos y los llevan
a los folículos para ser presentados al BCR del LB específico. Que
también puede reconocer antígenos nativos y sin procesar.
3. El reconocimiento del antígeno desencadena vías de trasmisión de
señales para activar al LB. (incluso desde la respuesta inmune innata de
reconocimiento al antígeno microbiano).
Señalización a través del BCR:
La traducción de señales en los LB vírgenes está mediada por el
receptor Ig (IgM e IgE) requiere el acercamiento y unión
(entrecruzamiento) de dos o más moléculas receptoras (antígenos en un
agregado o epítopos repetidos).
Los polisacáridos, lípidos y otras moléculas no proteicas contienen
múltiples epítopos idénticos, incluso proteínas expresadas en serie, se
unen a numerosos BCR
Los dominios citoplasmáticos Iga e Igb contienen estructuras de
activación de receptores inmunitarios basados en tirosina (ITAM:
immunoreceptor tyrosine-base activations motiÿs).
 Cuando uno o más BCR se agrupan se produce fosforilación de las
tirosinas ITAM de las Iga e Igb gracias a cinasas asociadas a BCR,
reclutan y activan a tirosina cinasas SyK que a su vez fosforilan
proteínas adaptadoras y estas recluten moléculas de trasmisión de
 señales y expresen genes cuyos productos proteicos hacen la
proliferación y diferenciación del LB.
¿Es el receptor que posee los dominios ITAM en el complejo
BCR? CD-79
Estimulación por inmunidad innata:
 El receptor del complemento tipo 2 (CR2 o CD21) se une a C3d,
facilitando la activación del linfocito B.
 Los receptores tipo Toll, se unen a productos microbianos en los
linfocitos B, activando la proliferación, diferenciación y producción
de Ig contra antígenos microbianos.
Consecuencis de la activación del LB
 Aumenta ciclo celular – proliferación
 Sintetizan IgM y parte la secretan.
 Endocitan y degradan antígenos proteicos que se unieron al BCR y
presentarlos a los LT cooperadores.
 Aumenta los receptores de quimiocinas dirigiendo lo LB a la zonas
de linfocitos T de los órganos linfáticos interactuando y
respondiendo a los LT cooperadores recién activados por las APC.
¿Cuál de las siguientes moléculas del sistema del complemento
actúa ayudando a la activación del LB? C3d
CCR 7- CCL19 y CCL21
PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS
6- MAYO
1. Activación de los LT cooperadores y LB, por el antígeno de forma
independiente y en sitios diferentes del órgano linfático. Migrando
el LB a la zona de LT
2. LT y LB interactúan inicialmente fuera de los folículos.
3. (LT cooperadores en la producción de Ac) Los antígenos proteícos
que reconocen BCR específicos del LB son interiorizados por
endocitosis y procesados para generar péptidos que se unen a
moléculas de la clase II del MHC y son presentados a LT CD4+.
4. Al activarse, los LT cooperadores expresan el CD40L, que se une al
receptor CD40 de los LB estimulados por el antígeno, induciendo la
proliferación y diferenciación de los LB, al inicio en focos
extrafoliculares y después en los centros germinales.
Es el receptor coestimulador necesario para la activación
timodependiente del LB: CD40
Reacción extra folicular
 La interacción T-B en el borde del los folículos linÿáticos, producen
pocos anticuerpos de baja afinidad e ir cambiando de isotipo.
 Las células plasmáticas producidas son de vida corta, producen
anticuerpos que duran pocas semanas y genera pocos LB de
memoria.
 Algunos LB activados en el foco extrafolicular migran al folículo
linfático (centro germinal) y se dividen por respuesta a señales de
LTfh , hasta 5,000 LB en una semana, con duración de 6hr. Con
 receptores alterados, ya que sufren cambios y mutaciones
somáticas los genes de Ig. seleccionándose los de mayor afinidad.
Es el receptor de quimiocina necesaria para migrar a la zona
folicular del ganglio linfático: CCR7
Reacción del centro germinal
 Algunos LT cooperadores (LTfh) son activados por los LB expresan
cantidades altas de CXCR5 para ser atraídos a los folículos
adyacentes ricos en LB.
 LTfh cooperadores dependen de un coestimulador de la familia
CD28 (ICOS: inducible costimulator «coestímulador inducible»).
 LTfh cooperadores pueden surgir de LT no comprometidos o de
otros subgrupo Th1, Th2 y Th17.
 Secretan interferón gamma, IL4 o IL17, IL21.
Receptor estimulado en los LTfh para asctivar la migración a la
zona folicular: ICOS
Cambios de isotipo de Ac
LT cooperadores estimulan a la descendencias de LB (expresan IgG e
IgM) para que produzcan anticuerpos de diferentes isotipos (clases) de
cadenas pesadas, con diferentes funciones aumentando las capacidades
de la respuesta inmune humoral.
 El cambio de isotipo de la cadena pesada del anticuerpo es
inducido por una combinación de señales mediadas por CD40L y
citocinas.
 La enzima desaminasa inducida por activación (AID: activation-
induced desaminase), induce las señales de CD40.
 Convierten Citosina del ADN en Uracilo haciendo roturas en el ADN
que al ser reparado se produce un reordenamiento (recombinación
de cambio)
Opsonización: IgG 1 e IgG 3 cubren antígenos de virus o bacterias en
estadios extracelulares y el fragmento Fc del anticuerpo (dominios de
afinidad a fagocitos) se pegue a los neutrófilos y macrófago inducen que
estas células fagociten.
 IgE que cubren parásitos helmintos que por su tamaño no pueden
ser fagocitados. La porción Fc de la IgE se une a receptores de
afinidad de eosinófilos para que estas células destruyan al parasito
Enzima que lleva a cabo el proceso de edición de la cadena
pesada del Ac timodependiente: AID
Maduración de la afinidad
 Proceso en el que la afinidad de los anticuerpos producidos en
respuesta a un antígeno aumenta con la exposición prolongada o
repetitiva al mismo Infecciones persistentes o repetitivas.
 Se debe a mutaciones puntuales en las regiones variables
(hipervariables) del anticuerpo
 Tiene lugar en los centros germinales de los folículos linfáticos por
hipermutación somática de los genes de Ig. En los LB en división.
  La enzima AID necesaria para el cambio de isotipo. Al reparar
induce mutaciones. El cambio de C por U a veces es por T durante
la replicación del ADN, y son eliminados o reparados por
mecanismos propensos a errores (mutaciones).
Son las secciones del Ac que sufren el proceso de mutaciones
somáticas para generar maduración de la afinidad: CDR
Producción de Ac por Ag no proteicos
Los polisacáridos, lípidos y otros antígenos no proteínicos desencadenan
respuesta de anticuerpos sin la participación del LT cooperador.
Regulación: Retroalimentación por Ac
 Una vez que los LB se han diferenciado en células secretoras de
anticuerpos y células de memoria, una parte de ellos sobrevive
por un largo tiempo, pero la mayoría inducen apoptosis.
Disminuyendo la cantidad de LB activados y declina la respuesta
humoral.
 También las IgG circulan por la sangre y tejidos uniéndose a los
antígenos microbianos aún presentes. Formando un
inmunocomplejo. Además la porción Fc de la IgG se une a un
receptor especial expresado por el LB (FcgRIIB) que produce
señales inhibidoras y terminar la respuesta del LB
(retroalimentación por anticuerpos).
ANTÍGENOS Y ANTICUERPOS
SESIÓN 19- MAYO 10
Los anticuerpos son proteínas circulantes que se producen en los
vertebrados en respuesta a la exposición a estructuras extrañas
conocidas como antígenos y con mediadores de la inmunidad humoral
frente a todas las clases de microbios.
Los anticuerpos son sumamente diversos y específicos en su capacidad
para reconocer estructuras moleculares extrañas. Estas proteínas se
descubrieron cómo moléculas séricas que proporcionaban protección
contra la toxina séricas, al principio se les llamó antitoxinas
ANTICUERPOS
Cuando se vio que podían generarse contra muchas sustancias
recibieron el nombre de anticuerpos que se unen a los antígenos que
son sustancias que estimulan su producción
 Inmunógenos: moléculas que son capaces de inducir a la
producción de un anticuerpo y activar la respuesta inmunitaria
 Antígeno (Ag) a cualquier molécula capaz de unirse a un
anticuerpo (Ac).
 Hapteno: es una sustancia pequeña pero si se conjuga con una
molécula grande (transportador) puede actuar como un
inmunógeno.
¿Cual es la forma de anticuerpo que nos ayuda a protegernos
frente a los microbios? Secretado
Los anticuerpos solo son sintetizados por células de la estirpe de los
linfocitos B y existen en dos formas:
  los anticuerpos de membrana que actúan como receptores
 los anticuerpos secretados que sirven para proteger frente a los
microbios
Los linfocitos B vírgenes son activados y se diferencian en linfocitos B
plasmáticas que son los que secretan los anticuerpos que tienen las
siguientes características:
1) Se encuentra en suero, mucosas y líquido intersticial de los
tejidos.
2) Son la función efectora de la inmunidad humoral: reconocen,
neutralizan, marcan y eliminan a los microbios.
3) Producen citotoxicidad celular
4) Interactúan con otros componentes del sistema inmunitario:
proteínas del sistema de complemento
Los anticuerpos permanece en el líquido residual llamado suero.
Cualquier muestra de suero que contenga moléculas de anticuerpos
detectables que se unen a un antígeno recibe el nombre de antisuero.
Por lo que el estudio de los anticuerpos y sus reacciones se llama
serología.
 La concentración de anticuerpos se llama títulos. Cuando mayor
sea la dilución necesaria, mayor es el título de moléculas de
anticuerpos específicos contra un antígeno.
 Un ser humano produce 2 a 3g de anticuerpos al día. Casi dos
tercios son de IgA.
Estructura de los anticuerpos
1) Las proteínas plasmáticas se separan físicamente por su
solubilidad en albúminas y globulinas (electroforesis).
2) Los Ac se encuentran en el 3er grupo de migración más rápida
de las globulinas conocidas como globulinas gamma (g)
3) Al anticuerpo también es conocido como Inmunoglobulina
(Ig)
¿Cuántas cadenas ligeras tiene un anticuerpo? 2
El anticuerpo:
Está compuesto por 4 cadenas polipeptídicas:
1) 2 cadenas ligeras (L): formada por región variable (dominio V) y
constante (dominio C). Las cadenas ligera pueden ser Kappa (k) o
Lambda (l), que difieren en las regiones constante.
2) 2 cadenas pesadas(H) : formada por una región variable
(dominio V) y tres o cuatro constante (dominio C)
Dominio de la porción variable de cadena pesada y ligera
Las hebras adyacentes de cada lámina b se conectan mediante asas
cortas que sobresalen en las moléculas de Ig VL y VH, estas asas forman
tres CDR o segmento hipervariable responsable del reconocimiento del
Ag.
Se pliega en una forma tridimensional, formado por dos capas de
láminas plegadas en b, unidas por puentes de disulfuro.
Hay diferencias entre los Ac:
 a) Idiotipo (región variable)
b) Alotipo ( reconoce una variante polimórfica que se encuentra en
sujetos de una especie constantes)
¿Cuántas clases de anticuerpos tenemos? 5
Subtipos de anticuerpos Los Ac pueden dividirse en clases y subclases.
Las clases de moléculas del Ac se llaman isótopos
Clase IgA, IgG, IgD, IgE, IgM

¿Cual es el tipo de
anticuerpo que tiene
una semivida de 23 días
en el organismo? IgG

Unión del anticuerpo a los antígenos

El reconocimiento del Ag por el Ac implica una unión no covalente y
reversible. Enlaces:
1) De hidrógeno
2) Fuerza Electrostáticas
3) De Van der Waals
4) Interacciones Hidrofóbicas
Afinidad y Avidez (IgM)
Zona de exceso de Ac> Zona de equivalencia> Zona de exceso de Ag
¿Cual es una característica relacionada con el reconocimiento
del antígeno ?
Es específica contra microbios
Relación entre estructura y función de las moléculas de
anticuerpos
1) Especificidad 2) Diversidad (repertorio) 3) Maduración de la afinidad

Anticuerpos monoclonales (Aplicaciones)

1) Inmunodiagnóstico
2) Identificación de marcadores fenotípicos de tipos celulares
3) Identificación de tumor
4) Tratamiento
Mieloma + LB=Hibridoma
.