BERARDINELLI-SEIP

(oligosacáridos)

Objetivo General:

• Identificar y analizar el síndrome de Berardinelli-Seipcon a través del

ámbito bioquímico, desde sus orígenes hasta la actualidad, por medio de aspectos
específicos.

Objetivos Específicos:
• Buscar y analizar los antecedentes, características bioquímicas y
epidemiologia acerca de la lipodistrofia generalizada congénita.
• Determinar la sintomatología (causas) que generan el síndrome de Berardinelli-
Seipcon, a trevés del análisis bioquímico.
• Consultar los tipos de tratamientos que se pueden utilizar para combatir el
síndrome de Berardinelli-Seip y formas de detección

Autores:

• Victoria Acosta

• Emilily Guaña

• Edwin Salazar
Antecedentes o Historia

La lipodistrofia generalizada congénita fue descrita por primera vez por

Waldemar Berardinelli en 1954 y más adelante esbozada por Martin Seip. (Ceccarini, y
otros, 2020)
El síndrome de Berardinelli-Seip, o lipodistrofia congénita se caracteriza por una atrofia
grasa casi total desde el nacimiento, asociada con el desarrollo progresivo de
complicaciones metabólicas .Las más frecuentes son la diabetes tipo 2,
la hipertrigliceridemia grave, la pancreatitis aguda, la esteatosis hepática y la
hepatomegalia, que suelen detectarse durante la infancia y la adolescencia; otras
características incluyen, pero no se limitan a, pseudohipertrofia muscular y
apariencia acromegaloide, hernia umbilical, síndrome de ovario poliquístico, quistes en
los huesos apendiculares, cardiopatías y trastornos del ritmo cardíaco. Dependiendo de la
causa molecular subyacente, los depósitos mecánicos de tejido adiposo de las palmas, las
plantas de los pies, las órbitas y debajo del cuero cabelludo se conservan o no y se pueden
observar otras comorbilidades. (Ceccarini, y otros, 2020)
Hay 4 tipos de la enfermedad que se distinguen por los genes alterados (mutados) y por
algunos síntomas característicos adicionales. Las personas con el tipo 1, causado por
mutaciones en el gen AGPAT2, pueden tener quistes en los huesos largos de los brazos y
las piernas después de la pubertad. En el tipo 2, que es causado por mutaciones en el
gen BSCL2 puede haber discapacidad intelectual. En el tipo 3, causado por mutaciones
en el gen CAV1 hay baja estatura y problemas para crecer. El tipo 4, causado por
mutaciones en el gen CAVIN1 se asocia con debilidad muscular, retraso en el desarrollo,
anomalías de las articulaciones, estrechamiento de la parte inferior del estómago
(estenosis pilórica) y arritmia cardíaca (latidos irregulares del corazón) que puede ser muy
severa. (NIH, 2017)
La lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip (BSCL) se diagnostica generalmente en el
nacimiento o pronto después de eso. Debido a la ausencia de adipocitos funcionales, el
lípido se almacena en otros tejidos, incluyendo el músculo y el hígado. Los individuos
afectados desarrollan resistencia a la insulina y aproximadamente el 25%-35%
desarrollan diabetes mellitus entre las edades de 15 y 20 años. La hepatomegalia
secundaria a la esteatosis hepática y a la hipertrofia del músculo esquelético ocurre en
todos los individuos afectados. La cardiomiopatía hipertrófica se divulga en 20%-25% de
individuos afectados y es una causa significativa de la morbosidad de la falta cardiaca y
de la mortalidad temprana. (Maldergem, 2016)
Características Bioquímicas

• La lipodistrofia congénita 2 de Berardinelli-Seip (BSCL2, también conocida

como SEIPIN) es una proteína de membrana del retículo endoplásmico (ER),
mutaciones de las cuales están asociadas con la enfermedad humana
de bernerdinali seip con lipodistrofia congénita (BSCL) tipo 2. Esta proteína se
expresa altamente en el testículo, el cerebro y el tejido adiposo. (Zhou, Lee, Yoon,
& Weiqin, 2020). BSCL se clasifica en cuatro subtipos diferentes
• El BSCL tipo 1 es una enfermedad autosómica recesiva debida a variantes del gen
que codifica la enzima 1-acilglicerol-3fosfato-O-aciltransferasa β
(ácido lisofosfatídico aciltransferasa beta o AGPAT2 OMIM # 608594). (Ceccarini, y
otros, 2020)
• BSCL tipo 2 es causado por mutaciones bialélicas en BSCL2 que codifica seipin,
una proteína transmembrana involucrada en las relaciones funcionales entre el
retículo endoplásmico y las gotitas de lípidos [OMIM # 269700). (Ceccarini, y otros,
2020)
• Las formas más raras de BSCL se deben a mutaciones de los genes CAV1 (OMIM
# 612526) y PTRF (OMIM # 613327), respectivamente, que codifican caveolina-1 y
cavin-1, pertenecientes a las plataformas de señalización caveolas en la membrana
plasmática. (Ceccarini, y otros, 2020)
• AGPAT2 es una isoforma de aciltransferasa de ácido lisofosfatídico de 278
aminoácidos localizada en el retículo endoplásmico y altamente expresada en
adipocitos blancos. Cataliza la transformación del ácido lisofosfatídico (1,2-
diacilglicerol-3fosfato) en ácido fosfatídico (glicerol-3-fosfato) que pertenece a las
rutas biosintéticas de glicerofosfolípidos y triglicéridos. (Ceccarini, y otros, 2020)
• La deficiencia de AGPAT2 conduce a un agotamiento de los triglicéridos dentro
del órgano adiposo y a una señalización defectuosa de elementos clave como PI3K /
AKT y PPARγ involucrados en la adipogénesis adecuada. En humanos es
caracterizado por una pérdida casi total de tejido adiposo blanco y marrón con
resistencia a la insulina severa, diabetes y esteatosis hepática. (Ceccarini, y otros,
2020)
• Los procesos inflamatorios en el tejido adiposo también están asociados con la
patogenia de LCG, lo que demuestra que este síndrome también puede estar
relacionado con desequilibrios en la respuesta inmune. (Gomes & Araújo, 2020)
• Se han descrito mutaciones que afectan a la proteína seipina, como la A212P, que
conducen a inhibición de la adipogénesis por un regulador negativo de la expresión
de PPAR en células preadipocitárias 3T3-L1. Esto provoca un defecto en la
acumulación de lípidos y la formación de vesículas intracelulares, contribuyendo al
compromiso de la diferenciación. (Gomes & Araújo, 2020)
Bioquímicas
Bioquímicamente, la ausencia de tejido adiposo funcional está relacionada con la
disminución de adiponectina, una importante molécula antiinflamatoria. Por tanto, la
disminución de la concentración de adiponectina puede desequilibrar las respuestas
inflamatorias. La inflamación sistémica, por sí sola, ya provoca estrés oxidativo, el cual
es capaz de generar daños irreversibles al ADN. (Gomes & Araújo, 2020)

Imagen 1. Etapas de adipogénesis en ausencia y presencia de LCG. (Gomes &

Araújo, 2020)

Observe el panel de la izquierda que muestra la adipogénesis en individuos sin LCG cuyos
genes AGPAT2 y BSCL2 están activos. En el panel de la derecha, los cambios en
AGPAT2 y BSCL2 dan como resultado la pérdida de grasa tisular (LCG) y la
consiguiente aparición de inflamación y estrés oxidativo que dañan la adipogénesis. Los
adipocitos también secretan una variedad de hormonas conocidas
como adipocitocinas (leptina, adiponectina, restistina, visfatina, TNF-α, PAI-1), que
desempeñan un papel en la regulación energética y el sistema inmunológico. TNF-α:
factor de necrosis tumoral alfa; PAI-1: inhibidor del activador de plasminógeno; IL-6:
interleucina-6; ANGPTL-4: proteína similar a la angiopoyetina. (Maldergem, 2016)
Imagen 2. Funciones de los adipocitos en el almacenamiento de energía en forma de
triacilgliceroles. (Gomes & Araújo, 2020)
La biosíntesis de los TG implica una serie de reacciones de acilación en la posición 3 del
glicerol 3-fosfato a través de la acción de varias aciltransferasas, que ocurren en regiones
del retículo endoplásmico (RE). La 1-AGPAT 2, por su parte, es una clave
de aciltransferasa , ya que las mutaciones en su gen están asociadas con la LCG tipo
1. (Gomes & Araújo, 2020)

Imagen 2. Representación del caveolo en la membrana plasmática en diferentes

situaciones. (Gomes & Araújo, 2020)
(A) El caveolo es un microdominio de membrana pequeño y abundante, muy presente en
el tejido adiposo. En condiciones fisiológicas normales, puede estar asociado con
endocitosis, señalización celular y formación de vesículas lipídicas. Las mayorías de las
proteínas abundantes asociados con cavéolos son caveolins, ayudando en su formación,
con las proteínas Cavinas (representado en naranja), que ayuda en la estabilización
de cavéolo. (B) Las mutaciones en CAV1 , que conducen a una deficiencia en la proteína
caveolina-1, alteran el depósito de lípidos y comprometen las funciones de la caveolina.
(C) Cambio en CAVIN1 culminan en el compromiso de la función de ambos Cavina-1
como los caveolins 1, 2 y 3 también compromiso poniendo la homeostasis de cavéolo.
Fuente: autoría propia. (Gomes & Araújo, 2020)
Epidemiología

La Lipodistrofia Congénita Generalizada (LCG) o Síndrome de Berardinelli-Seip es un

trastorno genético de carácter autosómico recesivo muy raro que presenta una prevalencia
mundial de 1 en 10 millones de habitantes. En Europa su prevalencia está estimada en
1/400.000 habitantes mientras que en Estados Unidos se ha registrado 1/12'000.000.
Datos estadísticos a nivel de Latinoamérica es muy limitado, en el Ecuador no existen
reportes sobre esta patología. (Vista de Lipodistrofia Congénita Generalizada. Informe
de caso | Práctica Familiar Rural, 2020). La literatura médica y las bases de datos
especializadas en enfermedades raras han informado sobre la epidemiología mundial de
la GLC. Geográficamente, su prevalencia varía según la región, estimándose en los
Estados Unidos de América y Noruega en 1 caso por cada 10.000.000 de personas. En
países como Líbano, Portugal y el Sultanato de Omán, la prevalencia es de 1 caso por
cada 200.000, 500.000 y 25.000 respectivamente. Aunque se han documentado más de
500 casos en todo el mundo, esta cifra está subestimada. (SÍNDROMEDE
BERARDINELLI-SEIP. Aspectos genéticos y morfofisiológicos, 2020). Vale reportar
un caso en Colombia, Medellin, de una paciente femenina de 18 años, quien se
desempeñaba como deportista de alto rendimiento en levantamiento de pesas. A los 13
años de edad debuta con hiperglucemia grave sin cetoacidosis ni estado hiperosomolar,
con lipodistrofia que afecta el tronco, extremidades y el rostro, hipertrofia muscular
generalizada, prognatismo, hipertrigliceridemia con xantomas, hepatomegalia con
esteatosis hepática, compromiso cardiaco por hipertrofia septal asimétrica no obstructiva
y trastorno mixto de ansiedad y depresión. En casos como estos es indispensable el
reconocimiento temprano de la enfermedad con el objetivo de tratar las alteraciones
metabólicas que presentan y reducir el riesgo de complicaciones. (“Genética,” 2017).

Genética y Fisiopatología

Se caracteriza por la ausencia, casi total, de adipocitos funcionales (tejido adiposo). Esto
hace que la grasa se acumule en otros tejidos, incluyendo los músculos y el hígado. En la
mayoría de los pacientes se produce hipertrofia de la musculatura esquelética y
hepatomegalia secundaria a esteatosis. La leptina, hormona secretada por el tejido
adiposo que tiene un importante papel en la regulación del metabolismo de los lípidos y
la glucosa, está muy disminuida. Se desarrolla una resistencia grave a la insulina, lo que
provoca en un 25-35 por ciento de las afectados aparezca la diabetes mellitus
(generalmente es de difícil control, surge entre los quince y los veinte años, y puede
conducir a las complicaciones clásicas a nivel renal, ocular y nervioso). Otros cambios
metabólicos, como la hipertrigliceridemia grave, pueden provocar pancreatitis, cirrosis y
fallo hepático. Los afectados suelen presentar características acromegaloides (manos,
pies y mandíbula grandes), que se explican por la activación de los receptores de IGF y
la hiperinsulinemia crónica.
El síndrome de Berardinelli- Seip es una enfermedad genética autosómica recesiva. Hasta
ahora, se han descrito dos genes cuya alteración se asocia a la enfermedad en más del
80% de los casos:
• Gen AGPAT2 (9q34). Da lugar al síndrome de Berardinelli- Seip tipo 1
(BSCL1). Codifica una enzima aciltransferasa que actúa en la síntesis de triglicéridos
y fosfolípidos. La alteración de este gen es más frecuente en pacientes de origen
africano. Sus mutaciones se asocian a quistes óseos, pero raramente
a transtornos neurológicos.
 • Gen BSCL2 (11q13). Codifica una proteína denominada seipina que se
manifiesta en el cerebro. En un 80%, los pacientes con mutaciones en este gen tienen
más posibilidades de desarrollar una cardiopatía y suelen presentar retraso leve-
moderado, transtornos a nivel de la grasa de sostén, diabetes precoz y una mayor
disminución de la esperanza de vida.
Se cree que existen otros genes implicados en la enfermedad. Recientemente, se han
descrito mutaciones en el gen CAV1 (cromosoma 7), que codifica la proteína
caveolina 1, implicada en la señalización de la insulina y homeostasis de los
lípidos. (Enfermedades raras, 2016)

Diagnóstico

En la tabla 2 se describen los criterios diagnósticos de este síndrome. La presencia de tres

criterios mayores o de dos criterios mayores con dos o más criterios menores hace el
diagnóstico de esta entidad muy probable .

Diagnóstico clínico
La presencia de características físicas llamativas permite que el diagnóstico del síndrome
de Berardinelli-Seip sea bastante preciso en la mayoría de los casos. La ausencia de tejido
adiposo, acompañada de un aumento de tamaño de las manos y los pies
(aspecto acromegaloide), la hepatomegalia y la protrusión de la cicatriz umbilical son
bastante notables (Figura 1). La cara es característica, con escasez de tejido graso y
pérdida de la bola de grasa de Bichat. En los brazos y las piernas es evidente la
musculatura hipertrofiada y la prominencia de los vasos sanguíneos (flebomegalia). La
presencia de acrocordones (pequeños nevus pigmentados) y de acantosis nigricans en los
pliegues (cuello, axilas, codo) indica la extrema resistencia a la insulina frecuente en estos
pacientes. La figura 1 destaca las principales características de las personas con CGC.
Diagnóstico laboratorial
Se deben realizar pruebas bioquímicas para la dosificación del colesterol total, HDL,
triacilgliceroles, enzimas hepáticas (TGO, TGP, GGT), glucosa. La hemoglobina y la
insulina ayudan a diagnosticar la enfermedad. Ya se puede detectar la elevación de las
enzimas hepáticas en el primer año de vida, especialmente después de que el niño deje de
ser amamantado y comience la alimentación oral complementaria. Incluso la leche
adecuada para la edad cronológica del niño ya provoca un aumento de la trigliceridemia,
con el consiguiente depósito ectópico de grasa (principalmente en el hígado) y riesgo de
pancreatitis aguda. La glucemia en ayunas, antes de la aparición de la diabetes, suele ser
normal o incluso inferior a 70 mg/dL, mientras que la insulinemia es muy elevada,
normalmente superior a 30 mUI/mL. Debido a la escasez de tejido adiposo, los valores
de leptina sérica son bajos (normalmente por debajo de 2,0 ng/mL). El colesterol total no
es elevado, pero el HDL es siempre muy bajo (< 30 mg/dL), probablemente debido a
la hipertrigliceridemia. El LDL calculado (cuando la trigliceridemia no supera los 400
mg/dL) no es alto, pero debe ser pequeño y denso, lo que aumenta el riesgo
cardiovascular.
La lipodistrofia congénita generalizada debe investigarse siempre que el paciente presente
diabetes en la infancia, seguida de hipertrigliceridemia, esteatosis hepática,
hepatoesplenomegalia, acantosis nigricans y las demás características fenotípicas. El
diagnóstico clínico-laboral suele ser suficiente. Aunque no es obligatorio, el diagnóstico
mediante pruebas genéticas para averiguar la mutación (en AGPAT2, BSCL2, CAV1 o
CAVIN1) puede ayudar a definir el pronóstico (el tipo 2 tiene mayor gravedad).
La construcción de heredogramas para la búsqueda familiar de un patrón de herencia
autosómico recesivo puede ser un factor auxiliar. El diagnóstico basado sólo en el
fenotipo no es fácil. Otras lipodistrofias e incluso desnutrición pueden funcionar como
factores de confusión para el diagnóstico del síndrome de Berardinelli-Seip.

Tratamiento

No existe un tratamiento curativo especifico; hasta el momento, la composición de

hiperglucemia e hipertrigliceridemia agrupadas a las lipodistrofias se habían mostrado
muy resistentes al tratamiento, utilizando combinaciones de medicamentos para ello, pese
a lo cual se mantiene la hipertrigliceridemia, con los consiguientes ataques recurrentes de
pancreatitis, lo que a su vez empeora la resistencia a la insulina con una deficiencia de la
misma y provoca hiperglucemia severa y esteatosis (infiltración grasa del tejido) hepática
no alcohólica que puede desembocar en cirrosis.
El tratamiento de reemplazo con leptina recombinante parece abrir nuevas expectativas
para el tratamiento de pacientes con lipodistrofia y deficiencia de leptina, ya que no sólo
actuaría sobre la lipodistrofia, sino que mejoraría la diabetes, el riesgo de retinopatía
(término general de la enfermedad de la retina) y nefropatía (término general de la
enfermedad del riñón) asociadas y también la hipertrigliceridemia, lo que predice una
reducción en el riesgo cardiovascular. Aunque la deficiencia de leptina puede ser un factor
clave en la resistencia a la insulina y otras alteraciones metabólicas que aparecen en la
lipodistrofia severa, estos hallazgos alentadores con respecto a la eficacia del tratamiento
de reemplazo con leptina recombinante deberán confirmarse con nuevos estudios.
(Kazandjieva, J., Guleva, D., Márina, S., Nikolova, A., Mladenova, G., & Kurtev, A.
2016)

El tratamiento se basa en el control de las enfermedades asociadas, medidas higiénico

dietéticas con dieta rica en fibras y restricción de carbohidratos de acción rápida y grasas
debido a que el tejido adiposo no puede almacenarlos o medidas estéticas, incluida
magnetoterapia con termoterapia y la cirugía, esta última nunca antes de la pubertad.

El síndrome de Berardinelli Seip se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo,

habiéndose relacionado la enfermedad con la mutación del gen que codifica una proteína
llamada AGPAC2 localizada en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34) y en el gen
BSCL2 que codifica la proteína llamada seipina que se localiza en el brazo largo del
cromosoma 11 (11q13). (Rio-García, L. 2015).

Conclusiones

El síndrome Berardinelli es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, por lo

general se presentan casos esporádicos en las familias con más de un hermano afectado.
Existe baja frecuencia en nuestro país de esta enfermedad, se conoce la prevalencia en
otras regiones, como la población europea, donde está estimada en 1:400 000.
La BSCL se caracteriza por una disminución del tejido adiposo desde el nacimiento y una
marcada musculatura. La pérdida de grasa afecta prácticamente a todo el cuerpo (tanto
grasa subcutánea, como visceral), excepto aquella grasa que tiene una función de
protección mecánica (tejido adiposo de palmas y plantas, grasa orbitaria y periarticular,
cuero cabelludo y perineo, mamas, lengua, región bucal y región epidural).3 Los
individuos afectados presentan un crecimiento acelerado, con un incremento de la edad
ósea, un apetito voraz y un gasto energético basal incrementado. La talla final, sin
embargo, es normal, o ligeramente superior a la normal. Estos pacientes tienen una
apariencia acromegaloide, con ligero agrandamiento de manos, pies y mandíbula, y
surcos faciales muy pronunciados.
Presentamos este caso dado que nos parece importante por varios motivos: la baja
prevalencia de la enfermedad en sí, el hecho de que no hemos podido encontrar ningún
caso publicado del síndrome de Berardinelli-Seip en programa de terapia renal
sustitutiva, el ejemplo de cómo, aún en pacientes con mal pronóstico vital, un adecuado
manejo de la ERC (primero en Consultas externas y luego en nuestra unidad de ERC
avanzada) y la posibilidad de aplicar técnicas poco agresivas pueden proporcionar una
buena calidad de vida al paciente (basándonos en cuestionarios de calidad de vida como
el Euroquol y el SF-36).
No se ha administrado ningún tratamiento específico para el síndrome de Berardinelli-
Seip; únicamente se ha intentado el control de los distintos problemas que surgen a lo
largo de la enfermedad, tales como uso de hipolipidemiantes, medidas dietéticas, cirugía
cosmética y, evidentemente, la diálisis.
Se ha descrito la utilidad del tratamiento con leptinas (r-met-Huleptin) en pacientes
aquejados de lipodistrofia, consiguiendo la disminución de la HbA1c, de
la hipertrigliceridemia, del volumen hepático y normalizar el perfil calórico, así como un
aumento de la saciedad (todo ello en un plazo de unos 4 meses); sin embargo, no existen
estudios aleatorizados que demuestren de forma fehaciente su utilidad 10,11. En esta paciente
en concreto, a pesar de lo anteriormente expuesto, teniendo en cuenta la marcada
alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono, el Servicio de Endocrinología
de nuestro hospital llevó a cabo los trámites necesarios para implementar en ella la terapia
con leptina del National Institute of Health (NIH), suministro que fue denegado dado que
en ese momento el uso de leptina recombinante no tenía aún la indicación para el
síndrome de Berardinelli-Seip.

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