Cap17 Prueba1 Redolar

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Neurobiología de los sistemas de aprendizaje y memoria. En Redolar-Ripoll,

D.: Neurociencia Cognitiva
Chapter · January 2014
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4 authors:
Daniel Adrover-Roig Elena M Marron

University of the Balearic Islands Universitat Oberta de Catalunya
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Ignacio sanchez-cubillo Rubén Miranda

Aita Menni Hospital Complutense University of Madrid
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Mecanismos sinápticos y moleculares
del aprendizaje y la memoria
R. Miranda, D. Adrover-Roig, I. Sánchez-Cubillo y E. Muñoz Marrón 17
a Resumen conceptual
✓ En el presente capítulo se proporciona una descripción detallada de los mecanismos sinápticos y moleculares
implicados en la formación de nuevos aprendizajes y generación de nuevos recuerdos. Posteriormente, se brinda
información sobre los procesos de codificación, consolidación, reconsolidación y recuperación de los contenidos en
memoria, y de cómo el cerebro, al construir la realidad, puede llegar a formar recuerdos de experiencias que nun-
ca se ha experimentado, o falsos recuerdos. Por último, se describen los correlatos neurobiológicos asociados a
capacidades extraordinarias de memoria, como es el caso de los pacientes con el síndrome del sabio.
¬ Objetivos de aprendizaje
• Comprender los principios moleculares de la formación de nuevos aprendizajes.
• Entender la importancia del enriquecimiento ambiental para la formación de nuevas sinapsis y la mejora del apren-
dizaje y la memoria.
• Conocer los procesos neuronales implicados en los procesos de codificación, consolidación, reconsolidación y re-
cuperación de la información.
• Asimilar los mecanismos cerebrales que median en la formación de falsos recuerdos.
• Conocer los correlatos neurobiológicos de la supermemoria en el síndrome del sabio.
■ MECANISMOS SINÁPTICOS Y BASES verse implicados en formas particulares de aprendizaje y me-

MOLECULARES DEL APRENDIZAJE moria y, por otro lado, diferentes formas de memoria podrían
Y LA MEMORIA verse diferenciadas en función de la puesta en marcha de
mecanismos moleculares específicos.
Las capacidades de aprendizaje y memoria están susten-
tadas por patrones de actividad específicos en regiones con- Plasticidad y enriquecimiento ambiental
cretas del cerebro. Uno de los principales retos de la neuro-
ciencia consiste en dar respuesta no sólo a la pregunta ¿qué Como ya se señaló en el capítulo 6, Mecanismos celulares
regiones del encéfalo se asocian con determinados tipos de y moleculares de la plasticidad cerebral y la cognición, el tér-
aprendizaje o memoria específicos?, sino también a la si- mino «plasticidad neural» se refiere a la capacidad del sistema
guiente: ¿qué tipo de cambios ocurren en el cerebro cuando nervioso de poder modificarse en función de las condiciones
se produce un aprendizaje o cuando se adquiere, almacena, cambiantes del ambiente y de la experiencia, incluyendo la
consolida o recupera una memoria? La respuesta a la primera capacidad de readaptación o reparación ante lesiones. Tal fle-
pregunta, referente al sustrato neuroanatómico de las dife- xibilidad del sistema nervioso puede operar tanto a nivel ce-
rentes formas de aprendizaje y memoria, sería que éstos son lular como a nivel subcelular en la forma de una plasticidad
múltiples, ya que implican la existencia de diversos sistemas sináptica que implica cambios en las conexiones entre las cé-
neurales de aprendizaje y memoria. Sin embargo, los meca- lulas nerviosas o sinapsis.
nismos celulares y moleculares que subyacen a estos proce- Como se ha señalado en el capítulo 16 (v. Aprendizaje ba-
sos tienen un carácter más general o universal, teniendo en sado en la actividad asociativa de las neuronas: aprendizaje
cuenta que las modificaciones cerebrales asociadas con el hebbiano), uno de los modelos más influyentes sobre las for-
aprendizaje y la memoria responden a la propia capacidad de masen que las redes neuronales se pueden ver modificadas
adaptación o plasticidad del sistema nervioso. No obstante, por la experiencia provocando cambios en el comportamiento
existen diferentes mecanismos de plasticidad que pueden fue propuesto por Donald O. Hebb en 1949. El denominado
432 Sección IV. Atención, aprendizaje y memoria
principio de Hebb establece que la conexión entre dos neuronas

se verá reforzada si ambas se ven activas al mismo tiempo.
Según este principio, una sinapsis entre dos neuronas se for-
talece cuando se produce una coincidencia en la actividad
presináptica y postsináptica, es decir, si la neurona postsináp-
tica es estimulada al tiempo que emite potenciales de acción
(v. Fig. 16-2 del cap. 16).
En 1973, Tim Bliss y Terje Lomo descubrieron que la res-
puesta postsináptica de neuronas hipocámpicas se veía incre-
mentada tras ser estimuladas aplicando un breve tren de
descargas eléctricas de alta frecuencia. Este aumento en la
respuesta postsináptica implica un cambio duradero en la
fuerza de la conexión entre neuronas, por lo que pasó a deno-
minarse potenciación a largo plazo. Junto a la prolongación en
el tiempo de este cambio en la eficacia sináptica, la potencia-
ción a largo plazo presenta otra serie de características, como Enriquecimiento Enpobrecimiento
la especificidad, la asociatividad y la cooperatividad (descritas
en detalle en el cap. 6) que han convertido a este fenómeno en
Figura 17-1. Enriquecimiento frente a empobrecimiento. Cambios
un candidato ideal para explicar los cambios fisiológicos sub-
en la complejidad del árbol dendrítico y en la densidad de espinas
yacentes al aprendizaje y a la memoria. dendríticas en neuronas de animales tras enriquecimiento o em-
pobrecimiento ambiental. Autor de la imagen: Dr. Rubén Miranda.
¡ La plasticidad sináptica no sólo implica cambios fun-

cionales en las conexiones entre neuronas, como los
plementario. Laberinto acuático de Morris: evaluación del
cambios en el fortalecimiento sináptico, sino tam-
aprendizaje y la memoria espaciales).
bién modificaciones estructurales que afectan al
número, la forma y el tamaño de las sinapsis. Frente a ratas mantenidas en condiciones de estabulación
estándar o en condición empobrecida por aislamiento, las en-
riquecidas aprendían de forma más rápida y precisa. Las ob-
En la década de 1960, Mark D. Rosenzweig et al. realizaron servaciones realizadas de los árboles dendríticos de neuronas
una serie de experimentos pioneros sobre el efecto de mani- piramidales del campo CA1 del hipocampo teñido con la téc-
pulaciones ambientales sobre el desarrollo cerebral. Estos es- nica de Golgi, mostraron un incremento en el número de es-
tudios demostraron que el enriquecimiento ambiental en pinas dendríticas en ratas enriquecidas, hecho que sugirió la
roedores tenía importantes repercusiones sobre el desarrollo existencia de un aumento en el número de sinapsis hipocám-
cerebral, provocando incrementos en el peso del cerebro y en picas que podría explicar la mejora en el rendimiento cogni-
el grosor de la corteza cerebral. Más tarde, William Greenough tivo (Fig. 17-2). Estos resultados supusieron una confirmación
et al. demostrarían que los cambios volumétricos en regiones de una posible función de la reorganización estructural indu-
específicas de la corteza cerebral, asociados al enriquecimiento cida por enriquecimiento, previamente observada por autores
ambiental, podrían explicarse por incrementos en el número como Rosenzweig y Greenough.
de sinapsis y de la longitud de las dendritas. Además, esta
capacidad de remodelación estructural de las sinapsis no se Reorganización sináptica estructural
restringe a períodos críticos del desarrollo. Numerosas evi- y aprendizaje
dencias posteriores han constatado que la plasticidad sináp-
tica se mantiene a lo largo de toda la vida. La reorganización estructural de contactos sinápticos se ha
Una vez demostrado que el enriquecimiento ambiental visto asociada con el establecimiento de nuevos aprendizajes
estimula la plasticidad estructural en numerosas regiones y la consolidación de memorias. En formas de aprendizaje no
corticales y subcorticales, quedaba pendiente resolver la asociativo, como la habituación y la sensibilización, se ha suge-
cuestión crítica de la función a la que podrían servir tales rido que una disminución o un aumento a largo plazo del
cambios anatómicos. Mediante el empleo de distintos para- número de contactos sinápticos podrían subyacer a la reduc-
digmas de enriquecimiento ambiental, basados fundamen- ción o al aumento de la respuesta conductual derivados de la
talmente en potenciar la actividad sensorial, motora, social experiencia repetida con un estímulo. De forma similar, nu-
y cognitiva en animales experimentales, se ha observado merosos estudios han relacionado cambios en la densidad y
una relación constante entre la estimulación de fenómenos en las características anatómicas de las sinapsis con la conso-
plásticos y una mejora de la funciones cognitivas, inclu- lidación de formas de memoria explícita.
yendo importantes beneficios sobre las capacidades de Las modificaciones en el número y la organización de si-
aprendizaje y memoria. En la década de 1990, May-Britt napsis parecen, pues, asociarse con la adquisición de aprendi-
Moser y colaboradores demostraron que ratas expuestas a zajes y la consolidación de memorias a largo plazo. Según la
ambientes complejos mostraban una mejora en la adquisi- hipótesis de plasticidad sináptica y la memoria (v. cap. 6), «la
ción de un aprendizaje espacial en el laberinto acuático de plasticidad sináptica activo-dependiente es inducida en las
Morris (Fig. 17-1) (v. cap. 16, Material web. Contenido com- sinapsis apropiadas durante la formación de la memoria, y es
Capítulo 17. Mecanismos sinápticos y moleculares del aprendizaje y la memoria 433
Figura 17-2. Laberinto acuático

de Morris y representación de
las trayectorias de escape em-
pleadas por ratas con lesión hi-
pocámpica frente a los grupos
de control. Autor de la imagen:
Dr. Rubén Miranda.
tanto necesaria como suficiente para el almacenamiento de cuadro de amnesia aguda en seres humanos. En particular, la
información subyacente al tipo de memoria mediado por el descripción a finales de la década de 1950 del caso del paciente
área cerebral en el cual la plasticidad es observada». Esta hipó- H. M. (v. Modelos de amnesia, más adelante; v. también cap. 17,
tesis sostiene que cambios plásticos de la función sináptica son Memoria relacional dependiente del hipocampo), dio comienzo
esenciales para que se puedan formar aprendizajes. General- a una intensa actividad experimental en laboratorio, que trató de
mente, los cambios en la función sináptica van asociados con desarrollar modelos animales y tareas específicas de aprendizaje,
cambios estructurales que están precedidos por procesos de para reproducir los déficits de memoria derivados de la lesión
síntesis proteica. El cambio en la expresión genética y la corres- hipocámpica y determinar con precisión la base neuroanatómica
pondiente puesta en marcha de nueva síntesis proteica es pre- de los procesos de aprendizaje y memoria.
cisamente un mecanismo que permite identificar la conversión Entre las décadas de 1970 y 1980 se produjeron importan-
de las memorias a corto plazo en memorias a largo plazo. tes avances en la investigación animal, con el desarrollo de
tareas de aprendizaje que permitían evaluar aspectos declara-
Aprendizaje relacional espacial en mamíferos tivos de la memoria y no sólo formas de memoria implícita
que no se veían afectados en la amnesia. Una de las contribu-
La reorganización estructural de sinapsis y los cambios en ciones más importantes al desarrollo de una prueba de labo-
la densidad de los contactos sinápticos es un proceso que se ratorio que permitiría evaluar formas de memoria relacional
puede observar igualmente en formas de aprendizaje explí- en animales llegó de la mano de Richard G. Morris, quien
cito, como en el aprendizaje espacial de tipo relacional. El desarrolló un laberinto acuático con el que fue posible deter-
aprendizaje espacial implica la habilidad de encontrar un lugar minar que la capacidad de aprendizaje espacial de tipo rela-
haciendo uso de diferentes estrategias de orientación, que cional en roedores depende de la integridad estructural y
requieren procesar y relacionar la información del entorno en funcional del hipocampo (Fig. 17-2).
conjunción con otras informaciones internas que demarcan la Por otra parte, estudios más recientes de neuroimagen fun-
posición de un individuo en el espacio. Este tipo de aprendi- cional han demostrado en seres humanos que, al realizar ta-
zaje depende de la memoria espacial, la cual se encarga de reas de orientación espacial, se produce igualmente una activa-
codificar, almacenar y permitir la recuperación de información ción específica de la región del hipocampo. El grupo de
sobre localizaciones espaciales específicas. investigación de Eleanor Maguire en el University College of
La naturaleza relacional de este aprendizaje ha hecho que se London evaluó las habilidades de orientación espacial de indi-
haya pretendido asociar esta habilidad con estructuras del lóbulo viduos en diversas tareas de orientación por realidad virtual y
temporal directamente implicadas en la memoria explícita o de- encontró una importante asociación entre el conocimiento de
clarativa, como el hipocampo. La investigación sobre el papel del lugares y la habilidad para alcanzarlos con la activación del
hipocampo en formas de aprendizaje explícito se vio estimulada hipocampo derecho. Asimismo, el mismo grupo observó que
a raíz de observar que las lesiones hipocámpicas producían un el entrenamiento en habilidades espaciales puede estar aso-
ciado con cambios en las características anatómicas del hipo- establecimiento de nuevos aprendizajes y memorias se esta-
campo. En un estudio de resonancia magnética estructural rían produciendo en las sinapsis implicadas específicamente
comprobaron que la parte posterior del hipocampo de taxistas en dichas funciones. En un sencillo experimento, Toni et al.
londinenses, entrenados en las habilidades espaciales, era sig- (1999) indujeron la potenciación a largo plazo en cultivos or-
nificativamente mayor respecto a individuos de control sin un ganotípicos de hipocampo (v. texto complementario siguiente)
entrenamiento específico en navegación espacial. Este au- de rata y, durante la preparación de las lonchas de tejido para
mento del volumen del hipocampo se relacionaba, además, su observación ultraestructural en el microscopio electrónico,
con el tiempo que llevaban los taxistas ejerciendo su profe- emplearon una técnica de precipitado de trioxalato cromato
sión, lo que sugería que incrementos en la demanda funcional de potasio (v. texto complementario referente a este precipi-
pueden estimular los procesos de plasticidad hipocámpica. tado) para revelar la acumulación de calcio en las espinas
dendríticas inducida por estimulación de alta frecuencia.
¡ El análisis de casos de pacientes con lesión cere-

bral, junto con experimentos de laboratorio con mo-
delos animales y estudios de neuroimagen funcional › Cultivos organotípicos de hipocampo. Un cultivo ce-
lular es un procedimiento experimental que consiste
en seres humanos, han permitido establecer una en aislar células de un organismo y mantenerlas en
relación inequívoca entre estructuras del lóbulo condiciones artificiales, permitiendo su crecimiento
temporal medial como el hipocampo y la adquisición y supervivencia sobre un sustrato físico. Los cultivos
de aprendizajes complejos y la formación de memo- pueden realizarse a partir de neuronas disociadas o
rias de tipo relacional. a partir de lonchas de tejido nervioso, conocidos és-
tos últimos como cultivos organotípicos. Los cultivos
organotípicos tomados de lonchas de hipocampo
Los cambios estructurales que afectan al volumen del hi- conservan su identidad estructural y funcional y se
pocampo, como los observados en los taxistas londinenses, pueden mantener ex vivo durante horas. Este proce-
dimiento de cultivo permite estudiar las propiedades
pueden deberse a procesos de crecimiento dendrítico y gene-
funcionales del hipocampo aislado, disponiendo
ración de nuevas sinapsis, como se había observado con res-
electrodos de registro y estimulación sobre las lon-
pecto al enriquecimiento ambiental. Diversos estudios en chas de tejido. Asimismo, es posible realizar un exa-
roedores han tratado de evaluar si, en efecto, el aprendizaje men microscópico estructural posterior para anali-
espacial y la consolidación de la memoria espacial llevan aso- zar las modificaciones sinápticas hipocámpicas
ciados cambios en la densidad sináptica del hipocampo. Aun- asociadas con los cambios funcionales inducidos
que los resultados de estos trabajos no están de acuerdo en el por la estimulación eléctrica.
período en que se pueden producir tales cambios, existiendo
diferencias dependientes del nivel de entrenamiento, parece
›
claro que es posible observar modificaciones postentrena- Precipitado de trioxalato cromato de potasio. La
miento transitorias del número de sinapsis en regiones espe- técnica de precipitado de trioxalato cromato de po-
cíficas del hipocampo. O’Malley et al. (2000) entrenaron a tasio permite revelar la presencia de calcio intrace-
ratas en una única sesión con cinco ensayos en el laberinto de lular en preparaciones de sistema nervioso observa-
Morris y observaron un incremento en el número de espinas das a través del microscopio electrónico. Durante la
dendríticas en el giro dentado 6 horas más tarde, pero no a las preparación del tejido se introducen las muestras
72 horas postentrenamiento, momento en el que se observó en una solución de trioxalato cromato de potasio
una vuelta a los valores iniciales de densidad de espinas. Re- [K3Cr(C2O4)3·3H2O] y tetróxido de osmio (OsO4) que
sultados similares fueron obtenidos por Eyre et al. (2003), reacciona con el calcio provocando la formación de
productos electrodensos. Estos productos son reco-
aunque empleando un entrenamiento diferente. Estos autores
nocidos a través del microscopio como manchas
entrenaron a las ratas en un total de 12 ensayos distribuidos
negras que señalan la localización del calcio.
en tres sesiones y observaron un incremento transitorio en el
número de sinapsis del giro dentado a las 3 horas postentre-
namiento. Estos hallazgos sugieren que existe una ventana El análisis sinaptológico reveló la presencia de una secuen-
temporal bastante corta en la que se producirán, en asociación cia de cambios morfológicos que afectaba específicamente
con incrementos en la síntesis de proteínas, los mayores cam- a las sinapsis activadas que habían resultado marcadas con
bios plásticos, que implican variaciones en la densidad o el el precipitado de calcio. En un intervalo rápido de tan sólo
número total de sinapsis. Estos cambios sinápticos tienen un 30 minutos tras la inducción de la potenciación a largo plazo
carácter transitorio y se producen coincidiendo con el período se observó un incremento en el número de sinapsis con una
de consolidación temprana de la memoria, comenzando una densidad postsináptica perforada. Este aumento en la propor-
vez adquirido el aprendizaje o finalizado el entrenamiento. ción de sinapsis perforadas fue, además, seguido por un incre-
mento en la proporción de axones que contactaban dos o más
Reorganización estructural y potenciación espinas dendríticas que se correspondían con sinapsis múlti-
a largo plazo ples. Esta secuencia de cambios morfológicos se ha relacio-
nado con el incremento neto en número de sinapsis encon-
Según la hipótesis de la plasticidad sináptica y memoria trado tras la inducción de la potenciación a largo plazo y la
previamente comentada, los cambios plásticos asociados al formación de nuevos aprendizajes (Fig. 17-3).
Figura 17-3. Modificación es-

tructural de sinapsis. Cambios
observados en la estructura de
las sinapsis en relación con pe-
ríodos de incremento de activi-
dad sinaptogénica, expresión de
potenciación a largo plazo y for-
mación de nuevas memorias.
DSP: densidad postsináptica.
Microfotografías realizadas por
microscopia electrónica. Autor:
Dr. Rubén Miranda.
El incremento en la densidad de sinapsis perforadas ha del proceso de aprendizaje y memoria, más adelante, para
sido demostrado por diversos autores en diferentes regiones más información).
del hipocampo. No obstante, todavía existe cierto debate res-
pecto a la función de estas sinapsis en el incremento de la
eficacia sináptica subyacente a la potenciación a largo plazo, ¡ La conversión de una memoria a corto plazo en una
memoria a largo plazo implica un proceso de sínte-
así como en la remodelación estructural observada durante el
sis proteica seguido por modificaciones en el nú-
desarrollo normal o en respuesta a lesiones del sistema ner- mero de contactos sinápticos.
vioso central (SNC). La perforación de las sinapsis resulta de
la movilización de moléculas de adhesión celular para permi-
tir la acomodación de las vesículas presinápticas durante pe- En el estudio de las bases moleculares de la consolidación
ríodos de elevada actividad sináptica. Por esta razón, se ha de la memoria, uno de los problemas fundamentales existen-
sugerido que la perforación de la densidad postsináptica, en tes, sin una clara solución, se refiere a la coordinación o con-
lugar de suponer un paso intermedio en la división y multipli- vergencia temporal entre los procesos moleculares y los pro-
cación de las sinapsis, tendría como objeto aumentar la efica- pios procesos de la memoria. En otras palabras, no está claro
cia sináptica modificando las características geométricas de cómo los rápidos procesos moleculares pueden ser responsa-
éstas. Como resultado de la perforación, en los terminales bles o dar cuenta de las memorias a largo plazo, las cuales
presinápticos se generan varias zonas de liberación indepen- pueden llegar a perdurar durante muchos años.
dientes que permiten alterar la concentración intracelular de Los mecanismos que subyacen al almacenamiento de in-
calcio y, consecuentemente, incrementar la probabilidad de formación a largo plazo pueden implicar un aumento de la
liberación de neurotransmisor. liberación de neurotransmisores o una prevalencia mayor de
éstos en la sinapsis, la coincidencia de dos o más inputs y la
Mecanismos moleculares implicados en la formación participación de inputs neuromoduladores. Estas señales po-
de memorias a corto y largo plazo drían iniciar el período que se ha denominado de consolidación
sináptica, que implica una modificación postraduccional de
¡ La memoria, en una dimensión temporal, implica

diferentes procesos que marcan puntos concretos
proteínas sinápticas, inducida por cascadas intracelulares de
transducción, seguido por una activación de factores trans-
cripcionales, modulación de la expresión de genes (genes de
en el camino hacia su estabilización desde una me- expresión temprana y luego, de expresión tardía) en la sinap-
moria lábil a corto plazo hasta una memoria resis-
sis y el soma celular, reorganización de las proteínas sinápticas
tente a largo plazo.
(incluidos receptores de membrana y elementos del citoes-
queleto), culminando el proceso en una posible reorganiza-
La información primero es codificada, luego almacenada a ción sináptica estructural.
corto plazo y, posteriormente, consolidada, formándose una Según los estudios realizados en Aplysia (para una explica-
memoria estable y que puede perdurar durante años (v. Fases ción detallada de los mecanismos neuronales de este inverte-
brado, v. cap. 6, Material web. Contenido complementario. tación a corto y a largo plazo de la respuesta de retirada de la
Plasticidad sináptica en sistemas nerviosos simples: el modelo branquia en Aplysia, para la expresión de formas tempranas y
de Aplysia), se ha podido detallar la secuencia de fenómenos tardías de potenciación a largo plazo en el hipocampo y el
moleculares subyacentes a la memorización a corto y largo establecimiento de nuevos aprendizajes en mamíferos se re-
plazo. Dichos mecanismos pueden ser aplicados a otros mo- quieren dos sucesos clave: a) la modificación de proteínas
delos y sistemas más complejos. preexistentes en la sinapsis por acción equilibrada de proteí-
Las formas de memoria a corto plazo dependen de la mo- nas-cinasas y fosfatasas y b) la activación de factores de trans-
dificación de proteínas preexistentes por acción de diferentes cripción nucleares que modulan la expresión genética, indu-
proteínas-cinasas, que dan por resultado cambios en la efec- ciendo nueva síntesis de proteínas que afectarán a la función
tividad de las sinapsis preexistentes. En el reflejo de retirada y a la estructura sinápticas.
de la branquia en Aplysia, la estimulación de las neuronas Esta serie de cambios culminan tanto en la remodelación
sensoriales produce un incremento de la actividad del enzima estructural de sinapsis preexistentes como en el crecimiento
adenilato-ciclasa en la sinapsis con la neurona motora. La de nuevas sinapsis. Dichos cambios constituyen una de las
adenilato-ciclasa convierte al adenosintrifosfato (ATP) en se- posibles soluciones actuales para entender el mecanismo por
gundo mensajero, adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), el el cual una memoria a corto plazo puede pasar a estabilizarse
cual se une a la proteína-cinasa A (PKA), cuyas subunidades en la forma de una memoria largo plazo, con capacidad de
catalíticas liberadas pueden así fosforilar sustratos como cana- perdurar durante toda una vida.
les iónicos o activar la maquinaria de exocitosis en el terminal
presináptico de la neurona sensorial, conduciendo a un incre-
mento en la disponibilidad de neurotransmisor y a su libera- ¡ En definitiva, las investigaciones realizadas hasta la
fecha han podido constatar que la experiencia cam-
ción (v. Fig. 16-4 B, cap. 16).
bia físicamente la estructura del cerebro y que tales
En el caso de la memorización a largo plazo, además de la cambios son los que sostienen los recuerdos y hacen
participación de proteínas-cinasas como la PKA y la proteína- a cada persona un individuo único.
cinasa activada por mitógeno (MAPK), se requiere expresión
genética regulada por la proteína de unión al elemento de
respuesta de AMPc (CREB) y nueva síntesis de ácido ribonu- Modelos de amnesia
cleico mensajero (ARNm) y de proteínas. Finalmente, la esta-
bilización de la memoria a largo plazo se ve comúnmente Desde la década de 1920 y hasta los inicios de la década de
asociada con la generación de nuevos contactos sinápticos. La 1950, el psicólogo norteamericano Karl Lashey (1890-1958) se
estimulación repetitiva causa un incremento en los niveles y dedicó a explorar los circuitos neuronales que subyacen al re-
la persistencia de AMPc en la sinapsis entre la neurona sen- cuerdo de las soluciones de los laberintos aprendidos tanto
sorial y la neurona motora. Las subunidades catalíticas de por ratas como por monos de laboratorio. Lashey pensaba que
PKA en la neurona sensorial pueden dirigirse al núcleo celular los recuerdos deben estar representados en aquellos circuitos
y reclutar la MAPK. Dentro del núcleo, la PKA y MAPK fosfo- perceptivos y motores que se utilizan para aprender solucio-
rilan y activan el factor de transcripción CREB, que actúa sobre nes a los problemas, por lo cual procedió a realizar extirpacio-
genes de respuesta o expresión inmediata. Un primer gen nes o desconectar regiones cerebrales para provocar amnesia.
conduce a la síntesis de la enzima ubiquitina-hidrolasa, que Sin embargo, no tuvo el éxito esperado, dado que halló que la
favorece la degradación de la subunidad inhibitoria regula- gravedad del trastorno mnésico se relacionaba más con el ta-
dora de la actividad de la PKA. Esta acción proteolítica de la maño de la lesión practicada que con su localización. Sin em-
ubiquitina-hidrolasa conduce a una actividad fosforilante per- bargo, esta concepción antilocalizacionista cambiaría a finales
sistente de la PKA sobre sus proteínas sustrato (canales o de la década de 1950 con el paciente H. M., estudiado por
maquinaria de exocitosis). Por otro lado, un segundo gen de William Scoville.
respuesta inmediata (C/EBP), en conjunción con un factor La descripción en 1957 del caso del paciente H. M. a cargo
activador de transcripción, activan otros genes de respuesta de W. Scoville y Brenda Milner supuso el comienzo de una
tardía como el factor de elongación 1a (EF-1a) asociados con nueva era revolucionaria en la investigación sobre la memoria.
la formación de nuevas sinapsis entre la neurona sensorial y Con el objeto de poder reproducir los déficits de memoria en
la neurona motora encargada de regular la contracción de la H. M. el propio William Scoville reprodujo la lesión de H. M.
branquia (v. Fig. 16-4 B, cap 16). descrita anteriormente en este capítulo en monos Rhesus (Ma-
caca mulatta). Sin embargo, en las primeras evaluaciones de su
¡ Diversos estudios celulares y moleculares han

puesto de manifiesto que tanto las memorias implí-
memoria en tareas de discriminación visual (las cuales impli-
caban la comparación demorada de pares de estímulos), no se
observó déficit alguno. Estos primeros resultados negativos
citas como las explícitas dependen para su codifica-
obtenidos tanto en monos como en otros modelos de roedo-
ción y almacenamiento en el cerebro de modificacio-
nes en la fuerza y la estructura de las sinapsis. res radicaban en la naturaleza no declarativa de las tareas. A
pesar de la lesión, los animales podían aprender las tareas de
forma gradual a través del establecimiento de hábitos, una
Además, parte de los mecanismos moleculares implicados forma de aprendizaje implícito que depende de la integridad
en la formación de ambos tipos de memoria son comunes. del sistema de los ganglios basales y no del lóbulo temporal
Como se describe en el capítulo 6, de forma similar a la facili- medial (para más información sobre el papel de los ganglios
basales en el aprendizaje, v. Aprendizaje y memoria implíci- la demanda de memoria con intervalos largos, por encima del
tos, en el cap. 16). minuto, su rendimiento decaía, demostrando importantes
déficits en memoria. Estos primeros resultados en monos in-
Modelos animales de amnesia: igualación dicaban que la alteración de la función del hipocampo, sin
y no igualación demorada a la muestra afectar a las cortezas adyacentes, sería determinante para ex-
plicar los déficits de memoria en pacientes con lesión del ló-
Los primeros modelos animales válidos que permitieron bulo temporal. Sin embargo, el tipo de lesión practicada (tran-
estudiar la amnesia del lóbulo temporal medial se consiguie- sección del fórnix) no reproducía fielmente lesiones extensas
ron a raíz de evaluar la memoria visual de reconocimiento de como las del paciente H. M., por lo que se hizo necesario de-
objetos en pruebas de ensayo único. sarrollar nuevos modelos que produjeran similares déficits de
En 1974, David Gaffan publicó un estudio en el que se eva- memoria practicando diferentes tipos de lesión.
luaba el efecto de lesiones del fórnix (vía de comunicación La confirmación definitiva de un modelo de amnesia en
entre el hipocampo y otras estructuras del sistema límbico, primates llegó derivada del trabajo de Mortimer Mishkin y
como los cuerpos mamilares) (v. diagrama sobre las vías de colaboradores con el desarrollo de la tarea de «no igualación
comunicación entre el fórnix y otras estructuras límbicas, en demorada a la muestra» (delayed nonmatching to sample,
Fig. 17-4) sobre el rendimiento de monos en una tarea cono- DNMS). En esta tarea se mejoraba la adquisición de la regla,
cida hoy como «igualación demorada a la muestra» (delayed aprovechando la tendencia natural de los monos a dirigirse
matching to sample, DMS). hacia estímulos novedosos. Nuevamente, la tarea de DNMS
Esta tarea se compone de una fase de muestra y de una fase estaba compuesta por un ensayo de muestra y un ensayo de
de prueba. En la fase de muestra se presenta a los monos un retención, separados por un período de demora variable, si
objeto. Al desplazarlo, los monos encuentran un trozo de co- bien en esta versión los monos son entrenados para escoger
mida que funciona como reforzador. Tras un intervalo de el objeto novedoso en la prueba de elección (Fig. 17-5).
tiempo determinado (período de demora), se pasa a la fase de Tras el entrenamiento de los monos, Mishkin (1978) les
prueba o ensayo de retención, en la cual se presenta el objeto practicó una serie de lesiones progresivas, extendiendo el
anterior junto con otro nuevo. Los monos, previamente entre- daño desde el hipocampo a la amígdala y a las regiones corti-
nados para responder seleccionando el objeto familiar, tienen cales adyacentes. Al evaluar la memoria de reconocimiento
que juzgar qué objeto fue el presentado en primer lugar, para mediante el empleo de intervalos de retención cortos y largos,
encontrar la comida. Modificando el intervalo entre la fase de encontró que los mayores déficits se producían con lesiones
muestra y la de prueba (período de demora), Gaffan observó combinadas del hipocampo y la amígdala, especialmente en
que los monos lesionados podían rendir normalmente en in- intervalos largos de retención. Estos resultados fueron confir-
tervalos cortos de unos pocos segundos, pero al incrementar mados por diversos estudios posteriores, si bien en la actuali-
Áreas asociativas unimodales y polimodales

(Lóbulos frontal, temporal y parietal)
Corteza
prefrontal
Corteza Corteza Corteza

cingulada perirrinal parahipocampal
Corteza
entorrinal
Subículo Giro dentado
Amígdala Hipocampo
(CA1, CA3)
Estriado
Fimbria-Fórnix
Figura 17-4. Conexiones del

hipocampo con el sistema lím- Septum lateral
Cuerpos mamilares
bico. En azul, vías aferentes Tálamo anterior
hipocámpicas; en rojo, vías efe- Hipotálamo ventromedial
rentes hipocámpicas. Modifi-
cado de White y McDonald, 2002.
Figura 17-5. Tarea demorada

de no igualación a la muestra,
empleada en los experimen-
tos con monos. Fuente de la
imagen del mono Rhesus (Ma-
caca mulatta): Wikimedia Com-
mons: http://es.wikipedia.org/
wiki/Archivo:Macaca_mulatta_
in_Guiyang.jpg.
dad se sabe que la contribución de la amígdala no es tan crí-

tica como la de las regiones corticales adyacentes al hipocampo Paneles divisores
que resultaban dañadas al tratar de lesionar al hipocampo o la Objeto a desplazar
propia amígdala.
El modelo de amnesia experimental en primates ha sido
igualmente extendido a roedores. Mumby et al. (1990) desa-
rrollaron una tarea en la que ratas confinadas en una caja
experimental («caja de Mumby»), dividida en tres estancias,
podían encontrar comida desplazando objetos, tal como se
había probado con monos. La tarea comienza dejando a las Recipiente de comida Objetos de muestra
ratas acceso a un objeto novedoso, el cual exploran y despla-
zan hasta encontrar el refuerzo (ensayo de muestra). Poste- Ensayo de muestra
riormente (ensayo de retención), se permite el acceso a la
zona opuesta de la caja experimental, donde se presentan
dos objetos, uno familiar y otro novedoso, bajo el que se si-
túa la comida. Siguiendo el paradigma de no igualación a la
muestra, las ratas acometerán con éxito este ensayo de
prueba si desplazan el objeto novedoso para acceder a la Ensayo de demora
comida (Fig. 17-6). Las características del diseño de la tarea
permiten modificar el intervalo de retención (período de de-
mora) y que la prueba se llegue a realizar sin necesidad de
coger al animal, reduciendo posibles efectos de distracción y
estrés en las ratas. Como se había mostrado en el caso de
Ensayo de retención
monos, la memoria de las ratas en esta tarea de DNMS se ve
alterada profundamente con lesiones que afectan al hipo-
campo y regiones corticales adyacentes en ensayos con in-
tervalos amplios de retención.
En conjunto, los resultados obtenidos en tareas de DNMS
en monos y ratas, los cuales han evidenciado un deterioro del Reinicio de tarea
recuerdo con intervalos de demora grandes, con las habilida-
des perceptivas y procedimentales conservadas, suponen una
prueba experimental de un déficit de memoria declarativa con
amnesia anterógrada, similar al presentado por H. M. La ob-
servación de tales déficits tras lesiones combinadas del hipo-
campo con las cortezas adyacentes parahipocámpica, perirri-
nal y entorrinal (v. cap. 16, Figs. 16-13 y 16-14), descartando Figura 17-6. Adaptación de la tarea demorada de no igualación
la amígdala, ponen de manifiesto que éstos son los compo- a la muestra, para el estudio de la memoria en roedores me-
nentes fundamentales del sistema de memoria del lóbulo diante el empleo de la caja de Mumby. Autor de la imagen: Dr.
temporal. Rubén Miranda.
AMPLIAR AL 104% SÓLO EL ALTO
Amnesia retrógrada graduada temporalmente ¡ El papel del sistema de memoria del lóbulo tempo-
ral medial está más relacionado con la adquisición
Una característica fundamental en la amnesia presentada
de información y sería el principal encargado de dis-
por H. M. y otros pacientes con lesiones similares es su inca- tribuir la memoria a otras áreas corticales para su
pacidad para formar nuevos recuerdos, manteniéndose prác- almacenamiento a largo plazo.
ticamente intacta la memoria para los hechos remotos acon-
tecidos años antes de la operación. Esto hizo pensar que el
sistema del lóbulo temporal medial tenía un papel en la me- ■ FASES DEL PROCESO DE APRENDIZAJE
moria limitado a un corto período de tiempo tras el aprendi- Y MEMORIA
zaje. Debido a las dificultades metodológicas para evaluar de
forma sistemática y fiable la amnesia retrógrada en pacientes, En el presente apartado se estudiarán las diferentes fases
se han empleado modelos animales para controlar el nivel de que intervienen en la formación de los recuerdos, empezando
entrenamiento en tareas específicas previo a la lesión de es- por la codificación de la información entrante, siguiendo por el
tructuras del lóbulo temporal medial. Los estudios realizados mantenimiento de la información a largo plazo dependiente de
en diferentes especies de roedores y monos evalúan la reten- los procesos de consolidación y reconsolidación y, finalmente,
ción de material aprendido en función del intervalo de tiempo terminando con los procesos de recuperación de la información
transcurrido entre el entrenamiento y la lesión. Tomados en previamente consolidada y almacenada en la memoria a largo
conjunto, los resultados obtenidos en distintas especies en- plazo (Fig. 17-8).
trenadas en pruebas de reconocimiento de objetos, y otros En un primer momento, la información disponible en el
aprendizajes dependientes del sistema de memoria del ló- entorno accede al sistema nervioso gracias a los canales sen-
bulo temporal medial, han sugerido que el rendimiento en soriales y, a partir de ahí, se produce una codificación rápida,
memoria va disminuyendo a medida que se hace más corto el constituyendo una memoria a corto plazo. La información
intervalo entre el aprendizaje y la lesión. Estos experimentos retenida en la memoria a corto plazo puede almacenarse por
ponen de manifiesto que las lesiones del lóbulo temporal un período de tiempo y convertirse en contenido a largo
medial, tal como sucedía en H. M. y otros pacientes, pueden plazo. Posteriormente, la persona puede acceder a dicha infor-
ir asociadas con una amnesia retrógrada graduada temporal- mación, por lo que un tercer proceso lo constituye la recupe-
mente. A pesar de la lesión, la memoria para hechos y sucesos ración de los contenidos en memoria. Sin embargo, al recupe-
remotos se ve conservada; sin embargo se puede apreciar rar la información a largo plazo, las memorias previamente
pérdida de la información reciente, adquirida poco antes del consolidadas y resistentes al olvido se tornan nuevamente
traumatismo. lábiles, siendo susceptibles de verse modificadas y alteradas
durante un período de reconsolidación que será descrito más
¡
adelante. Considerando estos procesos (codificación, consoli-
Como consecuencia de estas observaciones, se ha dación, reconsolidación y recuperación), los investigadores
llegado a la conclusión de que el lóbulo temporal pueden perfilar la fase que es responsable de los olvidos. Exis-
medial y, específicamente, el hipocampo no es el ten casos en los que una codificación deficitaria es la respon-
lugar de almacenamiento a largo plazo de las me- sable de la falta de recuerdo; en otros, es la consolidación de
morias (Fig. 17-7; v. también cap. 16, Fig. 16-16).
la información la que dificulta la formación de las memorias,
y, en otros, un problema o dificultad en el acceso y la recupe-
ración de los contenidos origina la falta de recuerdo. Por lo
Demanda energética Reactivación

Actividad metabólica
Mantenimiento
Codificación Consolidación
Memoria sensorial Memoria a corto plazo Memoria a largo plazo
Tiempo Recuperación
H C H C Información
Adquisición Consolidación Respuesta

5 días 25 días
Figura 17-7. Lesiones e hipocampo. El hipocampo no es el depó-

sito último de la memoria a largo plazo. La presente figura repre- Figura 17-8. Secuencia temporal en los procesos que intervienen
senta los resultados de un experimento clásico de Bontempi et al. en el almacén a largo plazo de la información percibida. La infor-
(1999) con ratones. Se trata de un estudio funcional (sin lesión), en mación pasa a formar parte de la memoria sensorial, la cual, me-
el que se observa que al realizar pruebas de recuerdo poco des- diante el proceso de codificación puede formar parte de la memoria
pués de la adquisición, existe una alta demanda energética para el a corto plazo. La práctica y el mantenimiento de la memoria a corto
hipocampo (H). Por otro lado, si se incrementa el intervalo entre la plazo pueden «convertir» a ésta en información mantenida a largo
adquisición y la prueba de recuerdo, se observa que la demanda plazo mediante la consolidación. La memoria a largo plazo puede re-
energética del hipocampo disminuye en favor de otras áreas corti- cuperarse y hacerse disponible en memoria a corto plazo gracias
cales (C). Modificado de Botempi et al., 1999. al proceso de recuperación.
tanto, teniendo en cuenta esta clasificación, es posible asociar en tareas que registran la codificación depende del tipo de
diferentes trastornos de la memoria a procesos selectivamente material presentado, por lo que se obtienen activaciones fron-
dañados (v. también cap. ¿?, Mecanismos de lesiones y pato- tales dorsales con información espacial-visual, y frontales
logía cognitiva y modulación de la neuroplasticidad en el ce- ventrales cuando el material es verbal (v. en el cap. 16, Memo-
rebro adulto, y cap. 7, Reserva cognitiva). De igual forma, es ria de trabajo verbal, Memoria de trabajo visual). Cabe señalar
posible tratar de aumentar el rendimiento en pruebas de me- que estructuras que pertenecen al lóbulo temporal medial
moria maximizando la ejecución en cada una de las fases. también se hallan activas durante los procesos de codificación,
Aunque existen diferentes sistemas de memoria (episódica, resultado que tradicionalmente se había observado en estu-
semántica, representación perceptiva y procedimental), éstos dios con animales.
no se pueden disgregar de sus fases intervinientes (codifica-
ción, almacenamiento-consolidación y recuperación), cuyos Fortalecimiento de recuerdos: mantenimiento
mecanismos neurobiológicos se presentan a continuación. y consolidación de memoria
Codificación: entrada de información Mantener contenidos en memoria implica su almacén

temporal y constituye el primer estadio de la posterior conso-
Diversos estudios han podido dilucidar los correlatos neu- lidación. Los ya famosos estudios llevados a cabo por el
rales asociados al proceso de codificación. Ello se posibilita equipo de Joaquín Fuster y Gene Alexander desde 1971 han
gracias a pruebas que permiten registrar de forma separada evidenciado un patrón de actividad sostenida en el tiempo
los estímulos recordados frente a los estímulos que se han mientras dura el período de mantenimiento o de demora. A
olvidado (difference due to memory, DDM). partir de este pionero estudio, un buen número de trabajos ha
En uno de los experimentos llevado a cabo por Randy Buc- señalado que el mantenimiento de la información con com-
kner en 1996, se presentó a los participantes una serie de fo- ponente verbal implica la actividad de la corteza prefrontal, la
tografías, que éstos clasificaban como pertenecientes a esce- corteza parietal inferior, la corteza frontal inferior, la corteza
nas de interior o de exterior. Treinta minutos después, les premotora y el área motora suplementaria. Existe un cierto
mostraron las fotos mezcladas con otras nuevas, y se les pidió acuerdo en señalar que la región cerebral más implicada en el
que identificaran las que habían sido presentadas con anterio- almacenamiento de material verbal es la corteza parietal in-
ridad. Es importante señalar que durante la fase de codifica- ferior izquierda, junto con la región temporoparietal. En
ción no se les había dado ninguna instrucción de que debían cuanto al material espacial –localizaciones–, diversos estudios
memorizar las imágenes. De forma similar, otros estudios se han mostrado que su mantenimiento activa preferentemente
realizaron presentando palabras a los participantes y pidién- regiones de la corteza parietal superior y el surco intraparie-
doles explícitamente que las clasificaran como concretas o tal, mientras que las regiones implicadas en el mantenimiento
como abstractas. Como se apreciará, ambos tipos de experi- en memoria de objetos, caras, etc. se asocia más a la actividad
mento pueden encuadrarse dentro de formas de aprendizaje del lóbulo temporal inferior, como el giro fusiforme (v. en el
implícito. cap. 16, Memoria de trabajo verbal, Memoria de trabajo vi-
El análisis de los datos obtenidos con neuroimagen funcio- sual). De los estudios y trabajos revisados se deriva que el
nal consistió en comparar las activaciones cerebrales asocia- proceso de mantenimiento previo a la consolidación es fruto
das a los éxitos en comparación con las asociadas a los fraca- de la actividad de una red frontoparietal, con contribución de
sos posteriores al reconocimiento. Los resultados evidenciaron estructuras temporales mediales. Al respecto, se ha documen-
que únicamente un grupo de regiones cerebrales se activaba tado la activación del lóbulo temporal medial durante la rea-
diferencialmente antes de emitir un reconocimiento satisfac- lización de tareas que requieren el mantenimiento activo de
torio. En el estudio con fotografías, dicha actividad se circuns- información durante un período de segundos. Por ejemplo, el
cribió a la corteza prefrontal y parahipocámpica de ambos uso de tareas n-back ha resultado muy útil para dilucidar la
hemisferios. En el estudio que usó palabras como estímulos, implicación del lóbulo temporal medial en el mantenimiento
las regiones activadas fueron las cortezas prefrontal y parahi- de la información.
pocámpica izquierdas. Por lo tanto, dichas regiones –laterali- En las tareas n-back se pide al individuo que monitorice
zadas al hemisferio izquierdo cuando la tarea implica estímu- una serie de estímulos y que responda cuando el estímulo que
los lingüísticos– resultan cruciales a la hora de discernir los se presenta sea el mismo que el presentado en n ensayos ante-
estímulos correctamente codificados (y reconocidos) de los riores, donde n es un número preestablecido, generalmente 1,
olvidados. Dicho estudio remarcó el papel esencial de la cor- 2, o 3. Así, en una tarea 2-back, el participante debe responder
teza prefrontal en la codificación de los contenidos en memo- cuando el estímulo presentado sea el mismo que hace dos
ria. Concretamente, y como se ha mencionado con anteriori- ensayos. Esta tarea requiere la monitorización, actualización y
dad, se sabe gracias a los estudios realizados tanto por Joaquín manipulación de contenidos en memoria. Aunque dicha tarea
Fuster et al. (1998) como por Charan Ranganath et al. (2004) activa selectivamente la corteza prefrontal dorsolateral, otros
que la porción dorsolateral de la corteza prefrontal se activa estudios han informado activación en el lóbulo temporal me-
diferencial e intensamente cuando se codifican diferentes ti- dial. Por lo tanto, las regiones del lóbulo temporal medial ac-
pos de estímulo. La activación de dicha región se ha relacio- túan de manera coordinada con la corteza prefrontal tanto
nado con procesos ejecutivos de alto nivel que teóricamente para codificar contenidos de información como para mante-
se encargarían de concebir una estructura coherente de la in- nerlos en el tiempo. El principal neurotransmisor implicado
formación mantenida en la memoria. El patrón de activación en el mantenimiento de los contenidos en memoria es la do-
pamina, en concreto, las proyecciones dopaminérgicas del gado a la conclusión de que el lóbulo temporal medial se halla
sistema mesocortical del sistema mesolímbico. Ambos siste- implicado principalmente en el mantenimiento de contenidos
mas se originan en el área tegmental ventral del mesencéfalo. en memoria a corto plazo, contenidos que posteriormente se
En cuanto a la consolidación de la información, se ha dise- independizarán de las regiones mediales temporales y dien-
ñado un buen número de experimentos con animales experi- cefálicas para pasar a formar parte de los recuerdos consolida-
mentales que aprendían ciertos tipos de material antes de que dos en memoria a largo plazo.
se los sometiera a lesiones en la formación hipocámpica en En cuanto a los mecanismos celulares, moleculares y si-
diferentes momentos postaprendizaje. En un famoso experi- nápticos que intervienen en el proceso de consolidación, cabe
mento con primates llevado a cabo por Zola-Morgan y Squire resaltar que éstos se hallan íntimamente relacionados con los
en 1990, éstos aprendían a discernir entre dos objetos de un mecanismos de la potenciación a largo plazo, cuyo funciona-
total de 20 pares de objetos diferentes en cinco momentos miento concreto se explica tanto en el capítulo 6 (Mecanis-
temporales diferentes: 16, 12, 8, 4 y 2 semanas antes de recibir mos celulares y moleculares de la plasticidad cerebral y la
cirugía (de forma análoga a los experimentos de amnesia re- cognición) como en el presente capítulo (v. Reorganización
trógrada graduada temporalmente). En total se contaba con estructural y potenciación a largo plazo y Mecanismos mole-
100 pares de objetos. El experimento incluyó dos grupos de culares implicados en la formación de memorias a corto y
monos. A un grupo se le practicó la lesión de forma bilateral largo plazo, antes).
en la formación hipocámpica (incluyendo el subículo y la cor- Gran parte del conocimiento sobre los mecanismos impli-
teza entorrinal). El segundo grupo de monos constituía el cados en la consolidación de la memoria se deriva de experi-
grupo de control, a los que no se les practicó ninguna lesión. mentos que emplearon inhibidores de síntesis proteica. El man-
Unas dos semanas después de la cirugía, los investigadores tenimiento inicial de la información en la memoria es
mostraron a los monos cada uno de los pares que fueron pre- dependiente de la modificación de las proteínas preexistentes;
sentados antes de la cirugía, aunque aleatorizados en su orden sin embargo, a medida que la huella de memoria temporal
de presentación. Un primer resultado consistió en observar decae, los mecanismos que son responsables del almacena-
que los monos de control recordaron más objetos que habían miento y consolidación duraderos se hacen más relevantes.
aprendido recientemente, en comparación con los objetos que Diferentes evidencias experimentales revelan que la consoli-
habían memorizado al inicio. De forma llamativa, los monos dación de la memoria depende a nivel celular de procesos de
lesionados rindieron mucho peor que los monos de control síntesis de nuevas proteínas. La nueva síntesis proteica es
únicamente cuando la lesión se les había practicado entre 2 y importante para la consolidación de la memoria, en tanto que
4 semanas después del aprendizaje (Fig. 17-9). Por lo tanto, y los nuevos productos proteicos se hallan asociados con el cre-
como se ha comentado anteriormente, los resultados apuntan cimiento o modificación de contactos sinápticos, lo que re-
a que la formación hipocámpica no es un repositorio de convierte en cambios en la conectividad funcional entre las neuro-
tenidos de memoria a largo plazo, puesto que ésta se halla nas. En esta dirección, se ha demostrado que la inyección de
distribuida por toda la neocorteza. Estos datos, junto con otros inhibidores de la síntesis proteica tras la adquisición de una
convergentes provenientes de estudios con roedores, han lle- información produce déficit de memoria. Alternativamente, se
ha propuesto que la síntesis proteica es necesaria para restau-
rar los materiales celulares utilizados en la formación de la
memoria, e incluso que dichos procesos de síntesis suponen
90 un mecanismo de supervivencia y «salud» celular que permite
85
Control el uso de recursos metabólicos que posibilitan la conectividad
Cirugía del sistema nervioso durante la formación de las huellas de
80
memoria. No obstante, en la actualidad existe todavía un de-
Porcentaje de acierto
75 bate abierto sobre si la consolidación de la memoria depende

70
realmente de estos procesos de síntesis de proteínas.
65
¿Es necesaria la síntesis proteica para la consolidación
60
de la memoria?
55
En contra de las evidencias previamente comentadas, pa-
50 rece que existen circunstancias concretas en las cuales se pue-
2 4 8 12 16 den formar nuevas memorias incluso tras la administración de
inhibidores de la síntesis de proteínas. Por ello, la producción
Período entre aprendizaje y cirugía
de nuevas proteínas no se consideraría como una condición
sine qua non para que se consoliden las huellas de memoria. Se
sabe que la amnesia puede atenuarse de manera gradual au-
Figura 17-9. Experimento de Zola-Morgan y Squire. Porcentaje de mentando el número de ensayos de entrenamiento e incluso
retención sobre 100 objetos en cuanto a la discriminación de obje-
aumentando tanto el período temporal entre ensayos de en-
tos aprendidos aproximadamente 2, 4, 8, 12 y 16 semanas antes de
la cirugía hipocámpica (20 pares por período temporal). En rojo, el trenamiento como la intensidad del entrenamiento. Además,
grupo de monos que fueron sometidos a cirugía. En azul, el grupo diversos trabajos recientes han especificado cuál es el efecto
de monos de control. Modificado de Zola-Morgan y Squire, 1990. específico de los inhibidores de la síntesis proteica sobre las
diferentes fases de la potenciación a largo plazo: durante la ciertas sustancias (muchas de ellas, estimulantes del SNC),
fase temprana de la potenciación a largo plazo, la administra- como anfetamina, estricnina, corticosteroides o nicotina, entre
ción del inhibidor no suele tener efecto, aunque la fase tardía otras. Sin embargo, es importante resaltar que el efecto ate-
de la potenciación a largo plazo experimenta decaimiento rá- nuador de las drogas estimulantes que tenían la capacidad de
pido después de la administración de los inhibidores (para revertir la amnesia no reducían per se la inhibición de la sínte-
más información sobre las fases temprana y tardía de la poten- sis proteica, sino que afectaban directamente al nivel de acti-
ciación a largo plazo, consúltese el cap. 6, Mecanismos celula- vación neuronal que, en consecuencia, atenuaba el efecto de
res y moleculares de la plasticidad cerebral y la cognición). interferencia de los inhibidores sobre la formación y consoli-
Sin embargo, en ocasiones la potenciación a largo plazo es dación de las huellas de memoria.
insensible a los inhibidores de la síntesis proteica, puesto que En los últimos años se ha empezado a dilucidar el meca-
la síntesis de proteínas y su degradación deben tener un cierto nismo por el cual drogas como la anisomicina pueden estar
balance o equilibro que, por ejemplo, se ha visto que resulta alterando los procesos de formación de memoria, en tanto que
esencial para que se produzca potenciación a largo plazo en el alteran la liberación de neurotransmisores, en especial de la
campo CA1 del hipocampo. Al respecto, estudios farmacoló- noradrenalina. Para probar esta hipótesis, el equipo de Paul
gicos han demostrado que el decaimiento de la fase tardía de Gold, de la Universidad de Illinois, administró a un grupo de
la potenciación a largo plazo inducido por inhibidores de sín- roedores receptores adrenérgicos antagonistas que bloquea-
tesis proteica como la anisomicina puede ser revertido con la ban la liberación del noradrenalina, mientras que a otro grupo
aplicación de inhibidores de degradación proteica, hecho que le administró receptores agonistas, que compensaban la dis-
demuestra que dicha inhibición de síntesis proteica puede ser minución de la liberación del neurotransmisor.
reversible (v. Material web. Enlaces de interés. Importancia de Los investigadores inyectaron anisomicina en la amígdala
las proteínas en la formación de las memorias). al primer grupo de roedores 2 horas antes del entrenamiento,
hecho que produjo una importante amnesia en las pruebas de
memoria 48 horas después de las sesiones de entrenamiento.
› La anisomicina es un antibiótico producido por la
bacteria Stretpomyces griseoulus y tiene la facultad
de inhibir la síntesis proteica.
Mediante la administración del antagonista b-adrenérgico
propranolol (que disminuye moderadamente los niveles de
noradrenalina), inyectado 10 minutos antes de la administra-
ción del inhibidor, se redujo la amnesia causada. Por otra
Diversos trabajos han señalado que los inhibidores de la parte, los investigadores aumentaron la dosis de noradrena-
síntesis proteica alteran y provocan un déficit de memoria lina en el segundo grupo de roedores mediante la administra-
mediante una depresión de los niveles de activación necesaria ción del agonista b-adrenérgico 20 minutos antes del entre-
(arousal) que se requieren para la formación de las memorias. namiento, lo cual fue tan efectivo para producir amnesia como
Los fármacos que reinstauran el nivel de activación inicial tie- lo fue la anisomicina.
nen la capacidad de revertir el proceso amnésico producido Estos resultados llevaron a la conclusión de que las dosis
por los inhibidores de síntesis proteica, mientras que aquellos bajas de noradrenalina pueden aumentar la consolidación de
fármacos que, selectivamente, disminuyen el nivel de arousal las huellas de memoria, pero en altas dosis producen una al-
producen un aumento del síndrome amnésico. Los estudios teración de éstas, resultado que refleja la base de la relación en
clásicos ya apuntaron que la amnesia (producida por el fár- forma de «U» invertida entre el arousal y la memoria, que pro-
maco puromicina) podía atenuarse mediante la administra- ponían los trabajos de principios de siglo de Robert M. Yerkes
ción de una variedad de sustancias, como la cafeína, la hor- (1876-1956) y John Dillingham Dodson (1879-1955). De igual
mona adrenocorticotropa (ACTH) y la vasopresina, cuando forma, el grupo de Paul Gold demostró que los receptores an-
éstas se administraban en un período temporal cercano al tagonistas b-adrenérgicos después de la administración de
entrenamiento. Ello llevó a pensar que existen otros mecanis- anisomicina –y antes del entrenamiento– pueden compensar
mos que alteran la formación de nuevas memorias, más allá la reducción de liberación del neurotransmisor.
de la interferencia en la formación de nuevas proteínas. En definitiva, estos hallazgos han sugerido que los aumen-
tos de liberación de noradrenalina son tanto necesarios como
suficientes para mediar en los procesos amnésicos inducidos
› La puromicina es un antibiótico que interfiere en el
proceso de traducción e inhibe selectivamente la
por la inyección intraamigdalina de anisomicina. Ello implica
que existen consecuencias neurales de la inhibición masiva de
síntesis de proteínas en las bacterias sin afectar al la síntesis proteica, y dichas modificaciones neurales pueden
hospedador, causando la terminación prematura de
modular el nivel de amnesia. Estos hallazgos conectan direc-
la síntesis de polipéptidos. La puromicina tiene una
tamente con los estudios que han tratado de explicar el papel
estructura similar al aminoacil-ARNt de la tirosina y
participa en la formación de enlaces peptídicos, pro- modulador de las hormonas y los neurotransmisores sobre la
duciendo peptidilpuromicina. formación y consolidación de la memoria.
De igual forma que sucedía con los estudios clásicos con ¡ Los inhibidores de síntesis proteica producen amne-
sia alterando la liberación de neurotransmisores, en
puromicina, le siguieron otros estudios con anisomicina y ci-
especial cuando se aumentan de forma significativa
clohexamida, cuyos efectos sobre la inhibición de la síntesis los niveles de noradrenalina.
proteica se podían atenuar mediante la administración de
En resumen, la síntesis de proteínas en el proceso de con- de reconsolidación, las memorias inicialmente consolidadas
solidación parece suficientemente probada, pese a la coexis- pueden volver a un estado inestable después de que han sido
tencia de diversos mecanismos y jerarquías alternativas que recuperadas, por lo que deben estabilizarse de nuevo para
podrían llegar a cuestionarla. Sin embargo, en la actualidad, poder perdurar (Fig. 17-10). Se sabe que las memorias se pue-
dichas evidencias no permiten negar la relación entre síntesis den estabilizar gracias a un proceso de «consolidación sináp-
proteica y consolidación-reconsolidación de la memoria. Ade- tica» (que dura unas pocas horas) y a un proceso que dura
más, existen otros acercamientos experimentales concretos desde meses hasta años, denominado «consolidación de sis-
que han revelado cambios en la síntesis de proteínas asocia- temas». Si bien el primero de ellos es considerado como una
das al entrenamiento. Por ejemplo, incrementos en la produc- propiedad común y universal a todas las neuronas del cerebro,
ción de polirribosomas (conjunto de ribosomas asociados a el segundo se aplica únicamente a memorias que son inicial-
una molécula de ARNm que realizan la traducción simultánea mente dependientes del hipocampo.
de una misma proteína) que son evidentes en las espinas den- Los mecanismos neurobiológicos que transforman estas
dríticas también se asocian con la inducción de potenciación memorias en un tipo de información independiente del hipo-
a largo plazo. Asimismo, estudios de expresión genética de- campo conllevan mecanismos de consolidación sináptica. La
muestran curvas de expresión y síntesis de diversos productos teoría de la consolidación de la memoria propone que, una vez
asociados a la adquisición. que una memoria se consolida, permanece consolidada (inalte-
Finalmente, la ventana temporal de la efectividad de los rada); sin embargo, la teoría de la reconsolidación afirma que los
inhibidores de síntesis proteica coincide con las oleadas de procesos de recuperación de la memoria pueden transformar
síntesis, hecho que supone que, por ejemplo, los inhibidores una memoria fijada o consolidada a un estado inestable, desde el
dejen de ser efectivos (de cara a perturbar la consolidación) a cual se debe reestabilizar de nuevo la huella de memoria.
partir aproximadamente de unas 6 horas postentrenamiento Existen al menos tres líneas de investigación que apoyan la
o postadquisición. existencia de un proceso de consolidación sináptica. En pri-
mer lugar, el rendimiento en tareas de memoria decae abrup-
Reactivación de las memorias: tamente tras la administración de diversos «tratamientos»
proceso de reconsolidación poco después del aprendizaje, por ejemplo, descargas electro-
convulsivas o inhibidores de la síntesis proteica. En segundo
Hasta este punto, se ha considerado la consolidación de la lugar, el rendimiento decae también en el caso de que nuevos
memoria como un proceso de estabilización que posibilita la aprendizajes se den poco después del aprendizaje inicial,
persistencia en el tiempo de las huellas de memoria. Sin em- dado que dichos aprendizajes nuevos entrarían en competi-
bargo, en los últimos años, esta visión dominante de la me- ción con los primeros. En tercer lugar, la retención se puede
moria se ha puesto en entredicho, debido a un interés cre- mejorar gracias a la administración de diferentes compuestos
ciente en los procesos de reconsolidación. Durante el proceso estimulantes de la actividad del SNC, como la estricnina.
Figura 17-10. Condiciona-

miento contextual de miedo ut-
lilizado en los paradigmas de
reconsolidación de las huel-
las de memoria. La reconsoli-
dación postula que las memo-
rias consolidadas pueden ser
nuevamente dañadas o facili-
tadas dentro de un período de
tiempo contingente con la pre-
sentación del recordatorio. Esta
reactivación es sensible a la ad-
ministración de agentes amné-
sicos, como la inyección del in-
hibidor de la síntesis proteica
anisomicina en el núcleo baso-
lateral de la amígdala.
memoria se ve menoscabado con la administración de des-

› La estricnina es un alcaloide de la nuez vómica y de
otras especies del género Strychnos. Se trata de un
polvo cristalino de color blanco, inodoro y de sabor
cargas electroconvulsivas poco después de la reactivación de
los contenidos en memoria. En segundo lugar, el rendimiento
amargo, que puede ser ingerido por la boca, inha- también puede verse alterado si se produce el aprendizaje de
lado, mezclado en una solución, o inyectado por vía nuevos contenidos en momentos cercanos a la reactivación
intravenosa. En dosis elevadas, produce una estimu- de los contenidos originales y, en tercer lugar, la retención de
lación del SNC, agitación, dificultad para respirar e un aprendizaje puede mejorar gracias a la administración de
incluso convulsiones, pudiendo ocasionar desde un estimulantes como la estricnina, poco tiempo después de la
fallo respiratorio hasta muerte cerebral. Su aplica- recuperación.
ción local en la superficie de la corteza cerebral Estos hallazgos pusieron en tela de juicio la teoría de la
causa en primer lugar una disminución del umbral consolidación y llevaron a proponer que la memoria a largo
para la estimulación y momentos después provoca
plazo consiste en un estado intermedio entre la consolidación
una sincronización de la actividad cerebral.
y la reactivación. En consecuencia, se planteó al respecto un
enfoque dinámico, englobado en una teoría que postulaba
Es interesante destacar que estas tres manipulaciones son que la memoria consiste fundamentalmente en dos estados:
efectivas únicamente después de un período muy breve tras el un estado activo en el cual memorias nuevas y memorias «re-
aprendizaje, pero no después de períodos más largos (horas). activadas» son altamente susceptibles de ser deterioradas, y
Estas evidencias llevaron a proponer una teoría general de la un estado inactivo, en el cual las memorias se estabilizan en el
consolidación, según la cual existe una huella de memoria tiempo; esta teoría permitiría conciliar la teoría de la consoli-
inicialmente inestable que dura unas horas y una huella de dación con la teoría de la reconsolidación.
memoria a largo plazo más permanente.
Debido a esto, la teoría de la consolidación de la memoria Correlatos celulares y moleculares
se empezó a bifurcar en dos vertientes distintas. Por un lado, del proceso de reconsolidación
se contaba con evidencias de que la amnesia para nueva infor-
mación inducida, por ejemplo, por descargas electroconvulsi- En la actualidad, se conocen algunos de los mecanismos
vas, hipotermia e inhibidores de síntesis proteica se caracteri- celulares y moleculares responsables del proceso de reconso-
zaba por una incapacidad para recuperar contenidos en lidación, especialmente en asociación con la fase tardía de la
memoria que todavía «existían» en el cerebro. Por otro lado, se potenciación a largo plazo. Como se ha comentado anterior-
sugirió que las memorias consolidadas podían retornar a un mente, la potenciación a largo plazo suele requerir –aunque
estado inestable o lábil para después reestabilizarlas minutos no en todas las circunstancias– de la síntesis proteica para su
después de su reactivación o recuperación. estabilización, para que pueda persistir en esta fase tardía,
De igual forma que con el proceso de consolidación, el hecho que se considera como uno de los hitos de la consoli-
conocimiento sobre el proceso de reconsolidación también se dación de la memoria. Sin embargo, también se sabe que si se
nutre principalmente de tres líneas de investigación. La pri- administra el inhibidor de la síntesis proteica anisomicina 2
mera de ellas se refiere a que el rendimiento en tareas de horas después de la inducción de potenciación a largo plazo,
ésta no tiene ningún efecto en la fase tardía de potenciación a
¡ Los trabajos en el campo de la reconsolidación vivie-
ron su auge gracias a su implicación en el condicio-
largo plazo. En cambio si se «reactiva» primero la huella de
memoria mediante una estimulación de alta frecuencia mien-
namiento auditivo de miedo en roedores (v. también tras se administra el inhibidor, la potenciación a largo plazo
cap. 25, El cerebro emocional). El condicionamiento permanece por un breve período de tiempo, para disiparse
de miedo y su consolidación dependen de un sis- después. Este hallazgo sugiere que la reactivación de la poten-
tema de memoria emocional en el que distintos nú- ciación a largo plazo en fase tardía puede retornar a una fase
cleos de la amígdala, como el núcleo basolateral lábil, en la cual se vuelve a requerir la síntesis proteica para
desempeñan un papel esencial. El equipo de Karim reestabilizarse.
Nader, de la Universidad de McGill (Montreal, Ca- A nivel molecular, parece que el bloqueo del proceso de
nadá) comprobó en roedores que inyecciones del
reconsolidación provoca una inversión de los correlatos mole-
inhibidor de síntesis proteica anisomicina aplicadas
culares asociados a la potenciación a largo plazo, por ejemplo,
poco después de la reactivación de una memoria
emocional «devuelve» las memorias de miedo pre- una disminución en el número de receptores de tipo AMPA
viamente consolidadas otra vez a un estado lábil o (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)
inestable (Fig. 17-10). En este estado inestable, las postsinápticos, que median en la mayor parte de las respues-
huellas de memoria podían ser modificadas y alte- tas sinápticas excitadoras rápidas inducidas por el transmisor
radas mediante la administración de anisomicina glutamato en el SNC de los mamíferos. Sin embargo, en au-
directamente en el núcleo basolateral. De forma lla- sencia de la reactivación de la memoria, esta inversión del
mativa, el deterioro de memoria únicamente se pro- proceso no tiene lugar. En seres humanos, por ejemplo, se ha
ducía con inyecciones aplicadas tras la reactivación demostrado que el aprendizaje de nuevas secuencias motoras
de la memoria, sin observarse deterioro alguno en
interfiere sobre los aprendizajes de secuencias previas y sobre
la respuesta de miedo condicionado cuando se ad-
la memoria episódica. En roedores se ha comprobado igual-
ministraba el fármaco sin que se hubiera producido
una reactivación previa de la memoria condicionada. mente que el condicionamiento de miedo puede alterarse si la
señal (p. ej., estímulo incondicionado) se presenta en solitario,
sin asociarse con ningún estímulo aversivo, seguido de un ha podido confirmar tras lesionar el hipocampo dorsal de los
ensayo de recuperación. Este entrenamiento en el cual un es- roedores, cuyas huellas de memoria (que eran inicialmente
tímulo condicionado se presenta de forma repetida, sin que se resistentes a la reactivación con anisomicina) se volvieron
le empareje ningún estimulo incondicionado, es un procedi- sensibles y lábiles de nuevo, hecho que sugiere que los límites
miento de extinción porque provoca una reducción gradual de de los procesos de reconsolidación se pueden alterar. A nivel
la respuesta condicionada. molecular, los receptores glutamatérgicos de tipo NMDA (N-
La extinción de la respuesta condicionada conduce a la metil-D-aspartato) deben activarse en el núcleo basolateral
formación de una huella de memoria que inhibe (pero no eli- durante el proceso de reactivación para que una huella de
mina) la expresión de la huella previamente adquirida. Una memoria de miedo ya consolidada pueda retornar a un es-
evidencia que apoya esta idea consiste en que después de que tado lábil desde el cual reconsolidarse.
la extinción haya inhibido el aprendizaje previo, con el paso
del tiempo, tanto el cambio del contexto en el que se produjo
la extinción como la nueva presentación el estímulo incondi-
cionado elevarían otra vez la probabilidad de responder de › Amnesia: un posible déficit de reconsolidación. En
la actualidad, las evidencias disponibles no permi-
ten afirmar rotundamente si la amnesia consiste en
una manera similar previa a la extinción (v. Material web.
un déficit de almacenamiento o si se caracteriza por
Contenido complementario. El efecto «Umbral de la puerta» una dificultad en el proceso de recuperación, puesto
[The doorway effect]). que los paradigmas de estudio utilizados hasta la
Es importante resaltar en este punto que la extinción inme- fecha no han permitido diferenciar claramente entre
diata –pero no demorada– después de la inducción de la re- estos dos procesos. En los diferentes trabajos que
consolidación provoca una reducción en la tasa de respuesta se han llevado a cabo, se han utilizado paradigmas
que resulta insensible a la recuperación y a la reinstauración que implican la inducción experimental de amnesia,
de las memorias en roedores y en seres humanos, respectiva- para después inducir el recuerdo mediante una
mente. Este proceso reduce la fosforilación de los receptores clave y poder así observar si la huella de memoria
puede ser reinstaurada. Dichos procedimientos in-
de glutamato (GluR1) –un marcador molecular del proceso de
cluyen, por ejemplo, la espera de un período de
reconsolidación– en la amígdala después de extinción tras
tiempo (recuperación espontánea), la realización
reactivación, aunque únicamente si la extinción se aplica inme- repetida de ensayos de retención, la exposición al
diatamente después de la reactivación. Por lo tanto, la recupe- estímulo incondicionado en un contexto diferente
ración de los contenidos de información en una sesión poste- (reinstauración), la exposición al estímulo condicio-
rior a la extinción provoca una mayor disminución de la huella nado y la exposición al contexto condicionado. Toda-
de memoria (condicionamiento de miedo) que la extinción vía persiste el debate en cuanto a si la recuperación
por sí sola. Ello sugiere nuevamente que la actualización o la exitosa se puede interpretar o no como una indica-
recuperación de los contenidos de memoria se modifican me- ción de que la huella de memoria estaba presente,
diante la reconsolidación, e incluso mediante la alteración del aunque inhibida. Es decir, si la amnesia consiste en
proceso de reconsolidación por medio de la interferencia pro- un déficit de recuperación, ello implicaría que los
contenidos de memoria existen; por el contrario, si
vocada por nuevos aprendizajes.
las huellas de memoria no se pueden recuperar,
ello podría suponer que la amnesia se caracteriza
No todos los tipos de memoria parecen ser más por un déficit en el almacenamiento de la infor-
susceptibles a la reconsolidación mación que por una dificultad o imposibilidad para
su recuperación.
Existen ciertos límites en cuanto a los tipos de memoria o
situaciones de aprendizaje que se pueden reactivar y recon-
solidar. Por ejemplo, se han caracterizado los efectos del en- Mecanismos neurobiológicos
trenamiento sobre el condicionamiento auditivo de miedo, de la recuperación de la información
cuyas huellas de memoria son susceptibles de reconsolida-
ción (por administración de anisomicina). Dicho entrena- Una vez que se han consolidado los contenidos en la me-
miento puede modular los límites de condicionamiento audi- moria a largo plazo, puede surgir la necesidad o la voluntad de
tivo de miedo en el núcleo basolateral. Al respecto, se sabe evocarlos y acceder a ellos, lo que se efectúa mediante un pro-
que después de 10 emparejamientos (durante el condiciona- ceso denominado recuperación. Los primeros estudios sobre
miento de miedo) en la fase de entrenamiento (en lugar de las bases neurobiológicas de la recuperación de la información
un solo emparejamiento), la huella memoria no sufre un sorprendieron a la comunidad científica, puesto que se descu-
proceso de reconsolidación 2 o 7 días después del entrena- brió que los correlatos neurales de la recuperación son asimé-
miento, incluso tras aplicar múltiples protocolos de reactiva- tricos con respecto a la codificación, especialmente en lo que
ción. Sin embargo, tras 30 o 60 días después del entrena- respecta a regiones prefrontales ventrolaterales. La región
miento, sí se puede inducir el proceso de reconsolidación. Es prefrontal ventrolateral derecha tiene un papel fundamental
importante recalcar que este período de 30-60 días es similar en la recuperación de contenidos en memoria (cuyo homó-
al tiempo que lleva la consolidación de memoria contextual logo en el hemisferio izquierdo se hallaba implicado en la
de miedo en roedores, cuya expresión depende del hipo- codificación, como se ha señalado). Algunos estudios poste-
campo. Por lo tanto, se ha sugerido que el hipocampo puede riores, sin embargo, mostraron que la actividad de la corteza
ser un mediador de los límites de la reconsolidación. Ello se prefrontal ventrolateral refleja un proceso de selección de la
información, que se coordina con la actividad de la corteza

prefrontal dorsolateral. Es importante señalar en este punto Reconocimiento Reconocimiento
que la calidad del recuerdo y, por extensión, de su recupera- de ítems verdaderos de ítems falsos
ción, se halla directamente relacionada con la profundidad del
procesamiento. Por ello, se puede predecir que aquellos even- A C
tos que se han procesado de una manera más profunda se
recordarían mejor que aquellos que se procesan de manera
superficial. Los resultados obtenidos con resonancia magné-
tica funcional coinciden en afirmar que la actividad del lóbulo
temporal medial aumenta en función del grado de profundi-
dad y calidad del recuerdo. Como ya se ha comentado, dife-
rentes estructuras del lóbulo temporal medial también resul-
tan esenciales para el aprendizaje relacional y asociativo, por
lo cual se sabe que éste resulta crucial también para la recupe- B D
ración de experiencias que exigen asociaciones entre objetos,
estímulos y lugares. Al respecto, se sabe que la formación
perirrinal y el hipocampo muestran un incremento diferencial
de su actividad para eventos (palabras) recordadas, en compa-
ración con palabras no recordadas u olvidadas. En resumen, la
activación de las regiones del lóbulo temporal medial durante
la fase de codificación se asocia a una mejor recuperación pos-
terior, e incluso los eventos que mejor se recuerdan son los
que mayor actividad en el lóbulo temporal medial generan
Alta confianza > baja confianza en la respuesta
(Fig. 17-11), relacionada con los recuerdos verdaderos y los
falsos recuerdos.
Baja confianza > alta confianza en la respuesta
¡ La actividad del lóbulo temporal medial influye en

la calidad del recuerdo: cuanta mayor actividad de
dicha región tanto en la fase de codificación como Figura 17-11. Activaciones cerebrales asociadas con el falso re-
en la fase de recuperación, mayor probabilidad de cuerdo. Para el corrrecto reconocimiento, las respuestas en las
que la información presentada sea recordada ade- que los participantes tenían un alto grado de confianza (en ama-
cuadamente. rillo) (A) se asociaron con actividad en el lóbulo temporal medial,
y las respuestas con un bajo grado de confianza (en azul) (B), con
activiad frontoparietal. Para el falso reconocimiento, las respues-
tas con un alto grado de confianza (en amarillo) (C) se asociaron
Neurobiología de los falsos recuerdos: con actividad frontoparietal, y las respuestas con bajo grado de
creación de ilusiones confianza (azul) (D), con actividad en el lóbulo temporal medial.
Los resultados apoyan la hipótesis de que la confianza con que la
El cerebro humano no funciona como una cámara de ví- persona emite respuestas sobre acontecimientos que han suce-
deo, puesto que no proporciona una grabación exacta de los dido y que ha reconocido está mediada por el lóbulo temporal me-
dial, mientras que el falso reconocimiento está mediado por la ac-
eventos, que se puedan reproducir cuando se desee. Las me-
tividad de una red frontoparietal. Modificado de Kim y Cabeza, 2007.
morias para eventos específicos se construyen tanto durante
la codificación como durante su recuperación, lo cual con-
vierte a la recuperación en un proceso muy proclive a erro- ción. Una de las palabras incorporadas en la segunda lista (y
res. Por lo tanto, el estudio de tales errores puede proporcio- que no figuraba en la primera) es, por ejemplo, «azúcar». La
nar información muy valiosa sobre el funcionamiento de la mayoría de los individuos no sólo afirman que la palabra
memoria humana, en especial, en los casos en los que un «azúcar» se encontraba en la primera lista, sino que están se-
evento que únicamente se ha imaginado se recuerda como si guros de que así era. Éste es un claro ejemplo de la facilidad
realmente hubiera ocurrido. En ocasiones, puede tenerse la con la que el cerebro humano forma «falsos recuerdos». Una
sensación de tener recuerdos que no se corresponden con la de las teorías que explican dicho efecto se conoce como la
realidad. En un clásico ejemplo de memoria implícita, los teoría de la respuesta asociativa implícita, propuesta por Benton
individuos del estudio leen la siguiente lista de palabras: J. Underwood en 1965. Esta teoría se basa en un modelo de
«dulce, chocolate, zapato, mesa, caramelo, caballo, coche, activación genérico que propone una red de memoria con
pastel, café, muro, libro, galleta y sombrero». Después de un ítems conectados semánticamente. Durante la codificación de
período de unos minutos, escuchan otra lista de palabras, la lista de ítems, los ítems relacionados con ellos también se
que incorpora tanto palabras de la primera lista, como otras activan de forma implícita. Cuando se les realiza la prueba de
palabras nuevas. recuerdo, los participantes recuerdan no solamente los ítems
Posteriormente, se les pide a los individuos que identifi- de la lista, sino también recuerdan elementos asociados se-
quen las palabras que estaban en la primera lista y además se mánticamente, que nunca formaron parte de la lista, durante
les insta a que indiquen cuán seguros están de su identifica- la fase de codificación.
Otras teorías defienden que la creación de falsos recuerdos En un estudio llevado a cabo por Brian Gonsalves et al. en
no depende tanto de la fase de codificación, sino que se asocia 2004, se halló que los participantes a veces afirmaban haber
más a un proceso deficitario de comprobación de la fuente de visto fotos de objetos que habían imaginado, pero no visto
información durante la recuperación. Según esta teoría, los realmente, y pudieron asociar el falso recuerdo con la activi-
falsos recuerdos resultan no solamente de la activación de dad en la precuña (precuneus) y la corteza parietal inferior
ítems relacionados semánticamente, sino también de un pro- durante la fase de codificación. Además, el grado de activación
ceso deficitario de comprobación durante la recuperación. Es de dichas regiones aumentaba la probabilidad del falso re-
decir, los participantes no son capaces de determinar si los cuerdo posterior, por lo cual se pudo atisbar que dichas regio-
asociados activos fueron presentados en la lista original o si nes participaban activamente en la formación de falsos re-
únicamente pensaron en dichos ítems a medida que la lista se cuerdos. Asimismo, gracias a los estudios realizados por el
iba presentando. grupo de Randy Buckner et al., se sabe que la corteza ventro-
Pero, ¿qué sucede en el cerebro cuando la persona «re- lateral prefrontal se halla implicada en el procesamiento se-
cuerda» información que nunca estuvo allí? Una posible ex- mántico que, en paradigmas que buscan generar falsos re-
plicación la proporcionan los estudios que han empleado cuerdos, aumentan su actividad no sólo con hechos reales,
técnicas de neuroimagen funcional. En primer lugar, cabe re- sino también con asociados semánticos no estudiados. Desde
saltar que cuando se imaginan escenas visuales, muchas de las los estudios de Moscovitch (1992) y de Moscovitch y Winocur
áreas activadas en el cerebro (p. ej., el lóbulo occipital) son las (2002) de la Universidad de Toronto (Canadá), se sabe que el
mismas que se activan al percibir realmente las imágenes de lóbulo temporal medial se halla implicado en el procesa-
la realidad, como demostraron los trabajos realizados por Ste- miento de un evento conscientemente procesado, pero no en
phen Kosslyn et al. en 1999. Ello sugiere que la percepción y procesos inconscientes. Por lo tanto, dicha región cerebral
la imaginación pueden tener representaciones que se solapan varía su patrón de actividad cuando se comparan ítems que
en la corteza cerebral. Incluso, la imaginación muy vívida de fueron realmente vividos con aquellos que no lo fueron. Las
un evento puede llevar a la formación de trazas de memoria regiones perceptivas y sensoriales de la corteza también des-
que son indistinguibles de las trazas que se habrían formado empeñan un papel importante en la formación de recuerdos
con la percepción real del evento (v. Material web. Enlaces de verdaderos y recuerdos falsos. Las regiones visuales primarias
interés. Cerebros diferentes en personas que generan falsos son sensibles a las propiedades sensoriales de los estímulos y,
recuerdos y Sesgos que modifican los recuerdos. Esta idea es por lo tanto, es más probable que se activen durante la forma-
congruente con estudios que demuestran que la memoria epi- ción de recuerdos provenientes de escenas vividas. Sin em-
sódica reside en redes neuronales distribuidas involucradas en bargo, las regiones visuales secundarias son también sensibles
la codificación del evento, y que son reactivadas cuando se a la naturaleza semántica y asociativa de los estímulos, y por
trata de recuperar el evento de la memoria. ello es mucho más probable que éstas se activen también du-
rante la formación de falsos recuerdos (v. Material web. Enla-
¡ Se ha propuesto que los procesos de reconsolidación

pueden estar en la base de las falsas memorias o de
ces de interés. Cerebros diferentes en personas que generan
falsos recuerdos y Sesgos que modifican los recuerdos).
Por último, como se ha señalado, la corteza prefrontal tam-
las distorsiones de los contenidos de memoria. Por
bién desempeña un papel importante en la formación de fal-
ejemplo, en un estudio reciente se entrenó a grupos de
roedores para asociar un tono con una descarga eléc- sos recuerdos. En un interesante estudio que utilizó espec-
trica en sus patas, y se les administró el mismo par troscopia por infrarrojo cercano (near-infrared spectroscopy,
tono-descarga al segundo día de su entrenamiento. Al NIRS) (v. cap. 4, Exploración de los procesos cognitivos: me-
tercer día se realizó una fase de prueba para compro- todología y técnicas, y cap. 19, Lenguaje) se halló un incre-
bar su grado de retención. La segunda sesión de en- mento de la respuesta hemodinámica en la corteza prefrontal
trenamiento inducía la reconsolidación de la huella de izquierda durante la fase de codificación asociada con un
memoria para el primer entrenamiento. Sin embargo, posterior falso recuerdo, por lo que dicha región parece con-
la utilización del paradigma de condicionamiento de tribuir a la creación de falsas memorias. El equipo de Hon-
miedo asociando un contexto concreto con una des-
gkeun Kim y Roberto Cabeza ha mostrado recientemente que
carga eléctrica (en las patas) llevó a los investigadores
la actividad cerebral localizada durante la fase de codificación
a cuestionarse si el incremento de la respuesta de
miedo condicionada entre el segundo día (antes de la en la corteza ventrolateral prefrontal izquierda y regiones vi-
presentación de la descarga eléctrica plantar) y el ter- suales secundarias de la corteza occipital es equivalente al
cer día se debía o no a un proceso de consolidación o formar recuerdos verdaderos y al formar falsos recuerdos.
bien a un proceso de reconsolidación. Los autores de- Además, la actividad durante la fase de codificación localizada
mostraron que únicamente los procesos de reconsoli- en el lóbulo medial temporal posterior izquierdo y en áreas
dación parecían bloquear el incremento asociativo visuales primarias contribuye a la formación de memorias
observado en la segunda sesión, puesto que la fuerza verdaderas, o recuerdos con correlato en la realidad. Sin em-
asociativa del condicionamiento permanecía cons- bargo, la actividad cerebral asociada con la formación de falsos
tante al segundo y al tercer día. Por lo tanto, parece recuerdos mostró activación en la corteza parietal posterior
que uno de los mecanismos funcionales de la recon-
derecha. Sus resultados implican que la formación de recuer-
solidación que afecta a las distorsiones de memoria y
dos es una consecuencia involuntaria de procesos de codifica-
a los falsos recuerdos consiste en actualizar y aumen-
tar las huellas de memoria existentes. ción semántica y visual (v. Material web. Contenido comple-
mentario. Síndrome de Korsakoff: amnesia y fabulación).
Los resultados de los estudios revisados señalan que las mer informe de un paciente con el síndrome del savant
regiones visuales primarias y el lóbulo temporal medial son descrito en una revista científica data de 1783: fue el inte-
fundamentales para la creación de recuerdos «verdaderos». resante caso de Jedediah Buxton, un varón que mostraba una
Sin embargo, regiones como la corteza prefrontal, la corteza excepcional capacidad para el cálculo mental y una memoria
parietal inferior y posterior y regiones visuales secundarias inusual. Aunque a éste le siguieron las descripciones de casos
pueden ser fundamentales a la hora de crear realidades que que incluían detalles medianamente precisos, la que se consi-
no fueron percibidas, sino construidas o elaboradas por el ce- dera como primera descripción específica y detallada de un
rebro en ausencia de una experiencia perceptiva concreta. caso con el síndrome del savant fue efectuada por el Dr. J.
Langdon Down (quien describió en la misma época el sín-
Un caso especial: la supermemoria de los savants drome de Down) en la conferencia anual Lettsomian, que
impartió invitado por la Sociedad de Medicina de Londres. En
Existen personas que pueden llegar a desarrollar una capa- esa conferencia, el Dr. Down ofreció una reflexión sobre sus 30
cidad memorística muy por encima de lo normal. En un buen años en el Hospital Earlswood (Surrey, Reino Unido) en la
número de ocasiones, dichas capacidades emergen como «is- cual describió una interesante clase de casos que denominaba
lotes de conocimiento» en personas con trastornos del espec- «sabios idiotas» (idiot savants), a quienes había tenido oportu-
tro autista (TEA) y, sin duda, el caso más conocido (ficticio) es nidad de estudiar. Durante esa conferencia, presentó diez in-
el de Raymond Babitt, interpretado por Dustin Hoffman en la formes detallados de personas con «facultades especiales»,
película Rain man (1988). El personaje representado en Rain muy similares a los que se conocen en la actualidad, más de
man se inspiró en el caso real de Laurence Kim Peek, un varón un siglo después. Uno de sus pacientes había memorizado el
norteamericano de 57 años que ha memorizado más de 6.000 libro El apogeo y la caída del imperio romano, y era capaz de
libros y que cuenta con un conocimiento enciclopédico en reproducirlo incluso al revés. En otros casos, relataba las capa-
materias como geografía, música, literatura, historia, deportes cidades extraordinarias de niños para la pintura, en combina-
y en otras nueve áreas de conocimiento. Kim Peek es, además, ción con una excepcional memoria.
capaz de nombrar todos los códigos postales de los Estados Se piensa que dichas capacidades (especialmente las mné-
Unidos. Del mismo modo, ha memorizado los mapas de la sicas) son consecuencia de una preocupación obsesiva por la
cubierta de los listines de teléfono y puede relatar de forma memorización de datos sobre música, deportes, números de
precisa cómo ir desde una ciudad de los Estados Unidos a otra matrícula, mapas, hechos históricos u otros aspectos, como
e incluso conducir por esa ciudad calle por calle sin equivo- sonidos de motores, etc. Así, los intereses de los «sabios» sue-
carse. Presenta también una capacidad de cálculo fuera de lo len centrarse en conocimientos estancos, gobernados por re-
común, y recientemente ha demostrado poseer un talento glas, altamente estructurados, con muy poco componente
musical muy considerable. También resulta muy llamativa su creativo y flexible (aunque se sabe que pueden conservar cier-
extraña capacidad para la lectura rápida: es capaz de escanear tas capacidades creativas). Diversos trabajos apuntan hacia la
simultáneamente una página con el ojo izquierdo y la otra con posibilidad de que un mecanismo explicativo para tal combi-
el derecho. El análisis de sus imágenes por resonancia mag- nación de talento consista en una disfunción del hemisferio
nética mostró macrocefalia, agenesia de cuerpo calloso y daño izquierdo, en combinación con una actividad de tipo compen-
permanente en el cerebelo. satorio por parte del hemisferio derecho.
Recientes estudios parecen también señalar que la activi-
¡ Frecuentemente se ha relacionado a los trastornos

del espectro autista, la ceguera y la deficiencia cog-
dad cerebral de las personas con «supermemoria» se suele
apoyar más en regiones visuales (occipitales), en lo que se
postula como un estilo de procesamiento memorístico con
nitiva con una mayor frecuencia de aparición de ca-
sos –alrededor de uno entre diez– con talentos ex- estrategia visual. Otros trabajos han señalado que los indivi-
traordinarios. Alrededor del 50 % de las personas duos «supermnésicos» poseen una agudeza sensorial superior
que presentan estos síntomas están afectados por e incluso una excelente capacidad de atención selectiva. En
un TEA, mientras que el otro 50 % padece otras for- uno de los pocos estudios de grupo con savants, se halló que
mas de daño o enfermedad del SNC. Dichos talentos éstos tenían una estructura diferente en su organización se-
o «islotes de conocimiento» suelen ir asociados a mántica de la memoria a largo plazo. Ello puede derivarse de
una capacidad de memorización fuera de lo común. una mejor huella de memoria debido a un proceso de codifi-
A las personas con dichos talentos extraordinarios cación que en la fase de entrada sensorial preferente sesga la
se las suele incluir en el denominado síndrome del
entrada hacia un tipo concreto de información.
savant o síndrome del sabio (v. Material web. Enlaces
Por otra parte, los estudios neuropatológicos que han estu-
de interés. Síndrome del sabio).
diado los cerebros de las personas con un TEA son todavía
escasos y contradictorios, aunque existen algunos estudios
Se conocen numerosos casos de personas con el síndrome morfométricos que coinciden en informar un mayor tamaño
del savant; por ejemplo, Darold A. Treffert, de la Universidad en áreas cerebrales implicadas en el desarrollo de habilidades
de Wisconsin, describió el caso de una persona ciega con TEA sociales, comunicativas y motoras, como el lóbulo frontal, el
que, aparte de una gran agudeza para la música, mostraba una cerebelo y estructuras del sistema límbico como el hipocampo
capacidad asombrosa para la localización espacial y unas ha- y la amígdala. Existe incluso una mayor prevalencia de macro-
bilidades muy precisas para saber la hora exacta del día, sin la cefalia en niños con TEA, posiblemente debido a un período
necesidad de consultar un reloj ni otros instrumentos. El pri- de excesivo crecimiento cerebral. Estudios anatomofuncionales
de conectividad han asimismo revelado patrones anormales de que afectan a las moléculas de adhesión sináptica (neuroli-
conectividad entre los distintos componentes corticales y guinas), por lo que se sugiere que las anormalidades a nivel
subcorticales del sistema límbico. sináptico pueden tener un papel fundamental. Al respecto, se
sabe que las neuroliguinas estabilizan las nuevas sinapsis y
Supermemoria en el trastorno por espectro autista: especifican sus propiedades funcionales, regulando el balance
correlatos moleculares y celulares entre la transmisión excitatoria y la inhibitoria. De igual
forma, la síntesis proteica alterada puede alterar el balance
Estudios recientes han puesto de manifiesto que existen entre la excitación y la inhibición por medio de un fortaleci-
algunos déficits a nivel molecular que pueden interferir con miento o debilitación de las sinapsis excitatorias, con relación
los procesos de síntesis proteica, hecho que podría asociarse a las inhibitorias.
con el desarrollo del síndrome del savant. Los modelos anima-
les que se han servido de mutaciones genéticas dirigidas –que
causan TEA en seres humanos– muestran de forma con-
gruente una función sináptica alterada: una conectividad si- › En algunos casos de TEA se han descrito mutaciones
de genes que codifican para neuroliguinas y sus pro-
teínas asociadas. Las neuroliguinas forman una fa-
náptica excesiva o muy disminuida, junto con alteraciones en el
milia de moléculas de adhesión postsinápticas, me-
balance excitación/inhibición de las sinapsis. Analizando la rela- diante las cuales se comunican las neuronas. Las
ción entre sinapsis excitatorias y sinapsis inhibitorias, se ha neuroliguinas localizadas postsinápticamente inte-
constatado que en el cerebro de los autistas existen o dema- ractúan con las neurexinas localizadas presináptica-
siadas sinapsis excitatorias o muy pocas (e incluso demasiado mente. La interacción entre neurexinas y neuroligui-
fuertes o demasiado débiles). nas determina la organización de los contactos
En este punto, la investigación sobre los productos génicos sinápticos, promoviendo su diferenciación presináp-
(proteínas) puede ofrecer una visión mucho más completa de tica y postsináptica, respectivamente, lo que implica
los mecanismos moleculares subyacentes a la supermemoria de un papel crucial en la regulación de la transmisión
excitatoria e inhibitoria. En seres humanos se han
las personas con TEA. Así, la plasticidad característica de los
descrito cinco neuroliguinas (Nlgn-1 a Nlgn-5). Kat-
«islotes de conocimiento» en el TEA puede ser ocasionada por
suhiko Tabuchi, de la Universidad de Texas y sus co-
una disfunción de la síntesis proteica. En la actualidad se piensa laboradores hallaron en roedores una mutación en la
que la hiperplasticidad hipocámpica en TEA se caracteriza por neuroliguina 3 (Nlgn-3), la cual aumentaba la inacti-
una retención disfuncional o incluso una mayor extinción de la vidad de las sinapsis inhibitorias del cerebro. Esta
memoria inhibitoria. Puesto que durante los nuevos aprendiza- misma mutación de la Nlgn-3 ya había sido hallada
jes se sintetizan nuevas proteínas que permiten interacciones en dos hermanos con TEA, hecho que en los últimos
asociativas y competitivas entre sinapsis vecinas que experi- años ha suscitado un gran interés por conocer el pa-
mentan potenciación y depresión a largo plazo, ello puede pel de estos complejos neurexina-neuroliguina, y su
producir un cambio del peso sináptico, hecho que modifica las implicación en el autismo y, por extensión, en los
representaciones de memoria a largo plazo. La alteración de las mecanismos responsables de sus «islotes de cono-
cimiento», en los que el denominador común parece
proteínas disponibles, o la desregulación de la síntesis proteica
ser una capacidad mnésica prodigiosa.
neuronal podrían interferir en el establecimiento de patrones
apropiados de modificación sináptica. En concreto, una mayor
disponibilidad de proteínas relacionadas con la plasticidad en En resumen, el conocimiento actual sobre los mecanismos
TEA promueve la consolidación de cambios sinápticos que, de moleculares y celulares de la «supermemoria» de los savants
otra manera, se perderían. Por lo tanto, existe la posibilidad de proviene de modelos animales que han estudiado los produc-
que la excesiva «captura sináptica» y la consolidación puedan tos génicos al dirigir mutaciones que en seres humanos pro-
permitir un incremento en la formación de memorias a largo vocarían TEA. Los correlatos neurales de dichos modelos
plazo y de ahí, las superiores capacidades en memoria declara- apuntan a un déficit en el balance excitación/inhibición a nivel
tiva de los savants. sináptico, hecho que puede modular al alza la síntesis proteica
Otro aspecto que es interesante destacar es que, habitual- tras muy pocas exposiciones a material nuevo, lo cual produ-
mente, la consolidación efectiva de los contenidos de memo- ciría –a la vez que un déficit cognitivo» una capacidad para la
ria se produce tras la exposición repetida a la información consolidación mnésica.
nueva; sin embargo, los individuos con «supermemoria» po-
seen una capacidad destacada para el aprendizaje tras una sola ■ BIBLIOGRAFÍA
exposición a la información nueva. Por lo tanto, en el caso de
las capacidades prodigiosas de memoria de los savants, una Artículos originales
excesiva síntesis proteica podría promover una captura sináp-
Anderson BJ. Plasticity of gray matter volume: the cellular and synap-
tica rápida y eficiente, con una mayor consolidación de las tic plasticity that underlies volumetric change. Dev Psychobiol
huellas de memoria hipocámpicas, en paralelo con un déficit 2011;53:456-65.
cognitivo propio de los TEA. Ello implica que la «supermemo- Botempi B, Laurent-Demir C, Destrade D, Jaffard R. Time-dependent
ria» y el déficit cognitivo de los TEA son las dos caras de una reorganization of brain circuitry underlying long-term memory
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Neurobiología de los sistemas de aprendizaje y memoria. En Redolar-Ripoll,

Chapter · January 2014

Daniel Adrover-Roig Elena M Marron

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Ignacio sanchez-cubillo Rubén Miranda

SEE PROFILE SEE PROFILE

Cognitive ageing View project

Acoso escolar y dificultades del lenguaje: indicadores y predictores View project

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■ MECANISMOS SINÁPTICOS Y BASES verse implicados en formas particulares de aprendizaje y me-

principio de Hebb establece que la conexión entre dos neuronas

¡ La plasticidad sináptica no sólo implica cambios fun-

Figura 17-2. Laberinto acuático

¡ El análisis de casos de pacientes con lesión cere-

Figura 17-3. Modiﬁcación es-

¡ La memoria, en una dimensión temporal, implica

¡ Diversos estudios celulares y moleculares han

Áreas asociativas unimodales y polimodales

Corteza Corteza Corteza

Subículo Giro dentado

Figura 17-4. Conexiones del

Figura 17-5. Tarea demorada

dad se sabe que la contribución de la amígdala no es tan crí-

Demanda energética Reactivación

Memoria sensorial Memoria a corto plazo Memoria a largo plazo

Adquisición Consolidación Respuesta

Figura 17-7. Lesiones e hipocampo. El hipocampo no es el depó-

Codificación: entrada de información Mantener contenidos en memoria implica su almacén

75 bate abierto sobre si la consolidación de la memoria depende

Figura 17-10. Condiciona-

memoria se ve menoscabado con la administración de des-

información, que se coordina con la actividad de la corteza

¡ La actividad del lóbulo temporal medial influye en

¡ Se ha propuesto que los procesos de reconsolidación

¡ Frecuentemente se ha relacionado a los trastornos

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