PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DEL ECUADOR

FACULTAD DE MEDICINA

CARRERA DE MEDICINA

DISERTACIÓN PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE MÉDICO CIRUJANO

TEMA: “ESTUDIO DE CASO: PACIENTE DE 48 AÑOS DE EDAD DIAGNOSTICADO DE

ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4, EN EL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES

CARLOS ANDRADE MARIN DE LA CIUDAD DE QUITO”.

AUTOR:

IVONNE ANDREA RIVERA TORRES

DIRECTORA:

DRA. LORENA ELIZABETH NOVILLO ANDRADE

QUITO, 2022
 DEDICATORIA:

Este trabajo va dedicado a mi familia, especialmente, a mis padres quienes con su

desmesurado amor y apoyo me permitieron culminar este proyecto y con esto mi

carrera profesional.
 AGRADECIMIENTOS:

Mi agradecimiento es primero a Dios por darme la salud, inteligencia y fortaleza para

poder realizar con gran esfuerzo este proyecto final en esta hermosa carrera llamada

medicina. A mis padres Giovannie y Jorge, hermanos Nicole y David por siempre

motivarme a seguir adelante sin desfallecer. A mi persona favorita por estar en cada

paso animándome a seguir.

A mi querida Pontificia Universidad Católica del Ecuador, que permitió que un gran

sueño se vuelva realidad. Por último, un especial agradecimiento al Hospital de

Especialidades Carlos Andrade Marín, y a la Dra. Lorena Novillo, por dar apertura a

este gran proyecto y guiarme en el camino.

TABLA DE CONTENIDOS

DEDICATORIA:.................................................................................................................................................... 2

AGRADECIMIENTOS:........................................................................................................................................... 3

TABLA DE CONTENIDOS...................................................................................................................................... 4

ÍNDICE DE TABLAS............................................................................................................................................... 9

ÍNDICE DE FIGURAS........................................................................................................................................... 10

RESUMEN......................................................................................................................................................... 11

ABSTRACT......................................................................................................................................................... 14

ABREVIATURAS................................................................................................................................................. 17

CAPITULO 1....................................................................................................................................................... 20

OBJETIVOS.............................................................................................................................................................20

JUSTIFICACIÓN...................................................................................................................................................... 21

METODOLOGÍA..................................................................................................................................................... 22

PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN........................................................................................22

ASPECTOS BIOÉTICOS............................................................................................................................................23

CAPÍTULO 2....................................................................................................................................................... 24

MARCO TEÓRICO.............................................................................................................................................. 24

INTRODUCCIÓN.....................................................................................................................................................24

ANTECEDENTES..............................................................................................................................................................24

INMUNOLOGÍA DE IGG4-RD..................................................................................................................................25

Sistema Inmune innato..................................................................................................................................................25

Macrófagos....................................................................................................................................................................25
 Mastocitos......................................................................................................................................................................26

Basófilos.........................................................................................................................................................................27

Sistema del complemento..............................................................................................................................................28

Células dendríticas plasmocitoides.................................................................................................................................29

Inmunidad adaptativa....................................................................................................................................................31

Linfocitos T y subclases..................................................................................................................................................31

Linfocitos TH2 y Linfocitos T reguladores........................................................................................................................31

Linfocitos cooperadores foliculares (TFH)........................................................................................................................33

Linfocitos T reguladores foliculares (TFR).........................................................................................................................33

Linfocitos T cooperadores periféricos PD-1hiCXCR5.......................................................................................................33

Linfocitos B y sus subclases............................................................................................................................................34

Inmunoglobulina G4.......................................................................................................................................................35

DESCRIPCIÓN DE LA PATOLOGÍA...........................................................................................................................39

DEFINICIÓN.........................................................................................................................................................39

EPIDEMIOLOGÍA..................................................................................................................................................40

Incidencia y Prevalencia.................................................................................................................................................40

Sexo................................................................................................................................................................................ 41

Raza................................................................................................................................................................................ 41

Factores de Riesgo.........................................................................................................................................................42

Latinoamérica y Ecuador:...............................................................................................................................................42

ETIOPATOGENIA..................................................................................................................................................43

Predisposición genética..................................................................................................................................................43

Infecciones bacterianas y mimetismo molecular............................................................................................................44

Autoinmunidad..............................................................................................................................................................45

Mecanismos específicos.................................................................................................................................................45

Alergia............................................................................................................................................................................ 45

Inflamación..................................................................................................................................................................... 47

Fibrosis........................................................................................................................................................................... 48

CUADRO CLÍNICO.................................................................................................................................................. 51
 General...........................................................................................................................................................................51

Específico....................................................................................................................................................................... 52

Páncreas.........................................................................................................................................................................54

Glándulas salivales.........................................................................................................................................................55

Oreja Nariz, Faringe........................................................................................................................................................58

Pulmones y Pleura.......................................................................................................................................................... 58

Enfermedad vasculo-pulmonar......................................................................................................................................59

Pleura............................................................................................................................................................................. 59

Tiroides.......................................................................................................................................................................... 59

Mediastino..................................................................................................................................................................... 61

Mamas........................................................................................................................................................................... 62

Retroperitoneo............................................................................................................................................................... 62

Hígado, Árbol biliar/ Vesícula Biliar................................................................................................................................65

Riñón.............................................................................................................................................................................. 67

Tracto gastrointestinal...................................................................................................................................................68

Mesenterio.....................................................................................................................................................................69

Próstata.......................................................................................................................................................................... 70

Testículos.......................................................................................................................................................................70

Sistema Nervioso, Meninges..........................................................................................................................................71

Corazón y pericardio, Aorta............................................................................................................................................73

Ganglios linfáticos.......................................................................................................................................................... 74

Piel................................................................................................................................................................................. 76

DIAGNÓSTICO....................................................................................................................................................... 77

Hallazgos serológicos..........................................................................................................................................77

Niveles de IgG4 sérico y otros biomarcadores inflamatorios..........................................................................................77

Biomarcadores relacionados con fibrosis.......................................................................................................................80

Autoantigeno/Autoanticuerpo.......................................................................................................................................81

Biomarcadores celulares................................................................................................................................................82

Biomarcadores de imagen..............................................................................................................................................86
 Hallazgos de Imagen...........................................................................................................................................87

Páncreas.........................................................................................................................................................................87

Hígado y vía biliar........................................................................................................................................................... 90

Glándulas Salivales y lagrimales.....................................................................................................................................91

Tórax.............................................................................................................................................................................. 92

Pulmón........................................................................................................................................................................... 93

Fibrosis retroperitoneal..................................................................................................................................................93

Riñón.............................................................................................................................................................................. 94

Hallazgos Histopatológicos.................................................................................................................................95

Criterios Diagnósticos.......................................................................................................................................100

Generales.....................................................................................................................................................................100

Específicos....................................................................................................................................................................106

Pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4............................................................................................................106

Colangitis esclerosante relacionada con IgG4..............................................................................................................110

Enfermedad oftálmica relacionada con IgG4................................................................................................................111

Nefritis/glomerulonefritis tubulointersticial relacionada con IgG4..............................................................................112

Enfermedad pulmonar relacionada con IgG4...............................................................................................................114

Tiroiditis relacionada con IgG4.....................................................................................................................................117

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL...................................................................................................................................117

TRATAMIENTO....................................................................................................................................................123

Enfoque del tratamiento...................................................................................................................................124

Indicaciones de tratamiento.............................................................................................................................125

Terapia inicial....................................................................................................................................................127

Agentes biológicos............................................................................................................................................131

Terapia de mantenimiento...............................................................................................................................132

Recaída..............................................................................................................................................................134

Procedimientos intervencionistas y quirúrgicos...............................................................................................135

Seguimiento......................................................................................................................................................136
 Pronóstico.........................................................................................................................................................137

CAPÍTULO 3..................................................................................................................................................... 138

DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO........................................................................................................................138

INFORMACIÓN CLINICA Y APROXIMACION DIAGNÓSTICA...............................................................................138

INFORMACIÓN DEMOGRÁFICA.........................................................................................................................138

ANTECEDENTES.................................................................................................................................................139

INFORMACIÓN CLÍNICA.....................................................................................................................................141

TRATAMIENTO INSTAURADO............................................................................................................................183

SEGUIMIENTO...................................................................................................................................................184

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA..................................................................................................................189

CAPITULO 4..................................................................................................................................................... 190

DISCUSIÓN.......................................................................................................................................................... 190

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES:.............................................................................................................193

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:..........................................................................................................................194

ÍNDICE DE TABLAS
Tabla1. Órganos afectados específicament 1.................................................................52

Tabla 2. Biomarcadores 1..............................................................................................87

Tabla 3. Criterios diagnósticos 1..................................................................................105

Tabla 4. Criterios diagnósticos, consens 1....................................................................108

Tabla 5. Criterios diagnósticos colangit 1......................................................................111

Tabla 6. Criterios diagnósticos oft 1..............................................................................113

Tabla 7. Criterios diagnósticos renal 1..........................................................................114

Tabla 8. Criterios diagnósticos pulmón 1Tabla 8. Criterios diagnósticos.....................116

Tabla 9. Criterios diagnósticos tiroides 1......................................................................118

 ÍNDICE DE FIGURAS

Figura I. Estructura del anticuerpo 1...............................................................................34

Figura II. Fibrosis estoriforme 1.......................................................................................94

Figura III. Flebitis obliterante. 1.......................................................................................95

Figura IV. Flebitis obliterante (elasti) 1

Figura V. Esquema de diagnóstico histoló 1co...............................................................99

Figura VI. Factores de Riesgo recaida 1.......................................................................134

Figura VII. Glándula Parótida Derecha 1 derecha 1.....................................................144

Figura VIII. TC pancreas 1............................................................................................190

Figura IX: TC parótida 1................................................................................................191

 RESUMEN

La enfermedad relacionada con IgG4 es una afección heterogénea, recientemente

descrita, que afecta a múltiples órganos de etiología poco clara, entre los órganos más

frecuentemente afectados están las glándulas salivales principales (submandibular,

parótida, sublingual), las órbitas y las glándulas lagrimales, el páncreas, la vía biliar, los

pulmones, los riñones, la aorta y el retroperitoneo, las meninges y la glándula tiroidea.

Esta se encuentra mediada por el sistema inmunitario y se caracteriza por infiltraciones

linfoplasmocíticas con predominio de células plasmáticas positivas para IgG4 en el

tejido afectado, acompañada de cierta fibrosis con patrón estoriforme y a menudo de

flebitis obliterante. Esta se puede confundir con afecciones malignas, infecciosas y

otras afecciones inmunomediadas (Wallace et al., 2020) (Deshpande et al., 2012).

El caso clínico a tratar se refiere a un paciente sin hábitos perniciosos de relevancia,

cuya atención médica se lleva a cabo en el Hospital Carlos Andrade Marín, desde julio

del 2013, paciente con rinosinusitis crónica, dacriocistitis crónica que posteriormente en

el 2018 presenta sialoadenitis linfoepitelial diagnosticada mediante biopsia abierta de

parótida. Además, presento cuadro de polidipsia y poliurea, glucosa basal: 212,5,

HGBA1C: 11,8 por lo que se diagnosticó de Diabetes Mellitus.

En el 2015, paciente presenta cuadro clínico de ictericia y prurito generalizado

acompañado de coluria, y dolor abdominal, precedía a este cuadro diarrea crónica, en

estudios complementarios sugerían ictericia de tipo obstructivo, con marcadores

tumorales negativos, se solicitó una colangioresonancia que reporto colecistitis

litiásica aguda, dilatación de colédoco. Estudio tomográfico: páncreas aumentado de

tamaño, con calcificaciones, además, una masa en la cabeza del páncreas de aspecto

heterogéneo.

Se deriva al paciente a una clínica externa para realización de CPRE en donde fue

intervenido quirúrgicamente, colecistectomizado y colocado una sonda kerh en el lecho

en la cual además se reporta hallazgo de masa pancreática cuyo histopatológico

reportó: fibrosis e inflamación crónica con lo que se concluye el diagnóstico de

pancreatitis crónica.

Después de la cirugía, el paciente persiste con ictericia por lo que se le realizó una

colangiografía trans kehr corroborando estenosis biliar distal benigna por comprensión

extrínseca, que se resuelve de forma definitiva con derivación biliodigestiva. Por diarrea

crónica, alteración de parámetros nutricionales como hipomagnesemia,

hipoalbuminemia, valores limítrofes de hierro sérico además se diagnostica

Insuficiencia pancreática exocrina (IPE) iniciándose suplementación enzimática

mejorando dichos parámetros, peso corporal y control de diarrea crónica.

Por el cuadro del paciente y compromiso poliglandular se investigó una probable

etiología autoinmune, pensando en síndrome de Sjögren. Sin embargo, los resultados

inmunológicos para el panel de autoinmunidad (ANA, ANTI-RO/SS-A, ANTI-LA/SS-B)

fueron todos negativos y se evidencio elevación de la IgG total 2230 (valor referencial

751-1560) y una cuantificación de IgG4 de 81.9 mg/dl (muestra en fase estable).

En el año 2017, paciente presenta cuadro de tos con expectoración y hemoptóicos de

larga duración. Estudio tomográfico: infiltrado heterogéneo alveolo intersticial con

broncograma aéreo de predominio izquierdo y signos de atelectasia. Con este cuadro

se investigó tuberculosis vs neoplasia. Al realizar examenes se encontró: Broncoscopia

normal con toma de biopsia transbronquial la cual reportó intersticio engrosado e

infiltrado linfoplasmocitario denso y negatividad para malignidad, citologias de cepillado

y lavado bronquial igualmente negativas para malignidad. Baciloscopia: BAAR

negativo. Con estos resultados la sospecha diagnóstica fue bronquiolitis obliterante

secundario a enfermedad relacionada a IgG4 , se inicia tratamiento con corticoides, con

lo que existió mejoría clínica.

Durante el año 2018 se analiza y se concluye que el paciente presenta compromiso

poliglandular, sobre todo lagrimal, salival, pancreático y pulmonar. Habiéndose

descartado otras patologías de tipo neoplásico, infecciosas y autoinmunes. En base a

su sintomatología, elevación de la IgG total sérica e IgG4 sérica en fase estable y

estudios histopatológicos se le diagnostico con alta sospecha de enfermedad

relacionada con IgG4 (ER-IgG4) con lo que se inició tratamiento con prednisona a 0.6

mg/kg de peso con lo que mejoró notablemente los sintomas oftalmológicos y los

hallazgos tomograficos pulmonares (2017 vs 2019). También, mejoró el control

glucémico e incremento el péptido c, lo que indico buenos resultados clínicos al

tratamiento concluyendo su diagnóstico. En la actualidad el paciente se encuentra en

seguimiento de su enfermedad en el HECAM recibe Micofenolato 720 Mg y 360 Mg

BID.
 ABSTRACT

IgG4-related disease is a heterogeneous condition that affects multiple organs of

somewhat unclear etiology. Among the most frequently affected organs are the main

salivary glands (submandibular, parotid, sublingual), the orbits and lacrimal glands, the

pancreas, bile duct, lungs, kidneys, aorta and retroperitoneum, meninges, and thyroid

gland. The IgG4-related disease is mediated by the immune system and is

characterized by lymphoplasmacytic infiltrations with a predominance of IgG4-positive

plasma cells in the affected tissue, accompanied by some fibrosis with a storiform

pattern and often phlebitis obliterans. This can be confused with malignant, infectious

and other immune-mediated conditions(Wallace et al., 2020) (Deshpande et al., 2012)

I present a case of a patient, without relevant pernicious habits, whose medical care has

been carried out at the Carlos Andrade Marín Hospital since July 2013. This patient has

presented chronic rinosinusitis and chronic dacryocystitis. In 2018, the patient

presented lymphoepithelial sialadenitis diagnosed by open parotid biopsy. In addition,

he presented symptoms of polydipsia and polyurea, basal glucose: 212.5, HGBA1C:

11.8, so Diabetes Mellitus was diagnosed.

In 2015, the patient presented jaundice symptoms and generalized pruritus

accompanied by choluria, abdominal pain, and chronic diarrea. In complementary

studies the symptoms suggested obstructive jaundice, with negative tumor markers. A

cholangioresonance was requested that reported acute lithiasic cholecystitis, dilatation

of the common bile duct. In a tomographic study the patient showed enlarged pancreas,

with calcifications, in addition, a mass in the head of the pancreas with a heterogeneous

appearance.

The patient was referred to a clinic for ERCP where he underwent surgery,

cholecystectomy and was inserted a Kher’s T tube, in which a pancreatic mass was

also found, the histopathology of which reported: fibrosis and chronic inflammation. With

these findings, the patient was diagnosed with chronic pancreatitis.

After surgery, jaundice persisted in the patient so a trans Kehr cholangiography was

performed, confirming benign distal biliary stenosis due to extrinsic compression, which

resolved definitively with biliodigestive bypass. The chronic diarrea in the patient altered

nutritional parameters such as hypomagnesaemia, hypoalbuminemia, and borderline

serum iron values, additionally, a exocrine pancreatic insufficiency (EPI) was

diagnosed. This lead to an enzyme supplementation which helped improve these

parameters, body weight and control the chronic diarrhea.

Due to the patient's condition and polyglandular involvement, a probable autoimmune

etiology was investigated, considering Sjogren's syndrome. However, the immunological

results for the autoimmunity panel (ANA, ANTI-RO/SS-A, ANTI-LA/SS-B) were all

negative but it was observe dan elevated IgG level of 2230 (normal reference values

are between 751-1560) and a IgG4 quantification of 81.9 mg/dl (sample in stable

phase).

In 2017, the patient presented a cough with expectoration and long-lasting hemoptysis.

The tomographic study showed a heterogeneous alveolar interstitial infiltrate with

predominantly left air bronchogram and signs of atelectasis. Therefore, tuberculosis vs.

neoplasia was investigated. The test showed normal bronchoscopy with transbronchial

biopsy, which reported thickened interstitium and dense lymphoplasmacytic infiltrate,

negative for malignancy, and brushing and bronchial lavage cytologies equally negative

for malignancy. Bacilloscopy: BAAR negative. With these results, the diagnostic

suspicion was bronchiolitis obliterans secondary to IgG4-related disease, treatment with

corticosteroids was started, with which there was clinical improvement.

During the year 2018, it was analyzed and it was concluded that the patient had

polyglandular involvement, especially lacrimal, salivary, pancreatic and pulmonary.

Having ruled out other neoplastic, infectious and autoimmune pathologies. Based on his

symptoms, elevated total IgG serum and stable IgG4 serum concentrations, and

histopathological studies, he was diagnosed with a high suspicion of IgG4-related

disease (ER-IgG4), so treatment with prednisone at 0.6 mg/kg of weight was started,

which markedly improved the ophthalmological symptoms, pulmonary tomographic

findings (2017 vs 2019), glycemic control and increased c-peptide. Overall good clinical

results were obtained from treatment, concluding his diagnosis. Currently, the patient is

being monitored for his disease at HECAM and receives Mycophenolate 720 Mg and

360 Mg BID.
 ABREVIATURAS

IgG4: Inmunoglobulina G4

HECAM: Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín

IgG: Inmunoglobulina G

IgG4-RD: Enfermedad relacionada con IgG4

PAI: Pancreatitis autoinmune

EIOI: Enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática

GL: Glándula Lagrimal

IgG4-RLD: Enfermedad pulmonar relacionada con IgG4

TR: Tiroiditis de Riedel

TH: Tiroiditis de Hashimoto

MF: Mediastinitis Fibrosante

IgG4-RFM: Mediastinitis fibrosante relacionada con IgG4

ESR: Sedimentación de eritrocitos

PCR: Proteína C reactiva

IgG4-RM: Mastitis relacionada con IgG4

FRP: Fibrosis retroperitoneal idiopática

IgG4-FRP: Fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4

IgG4HBD: Enfermedad hepatobiliar relacionada con IgG4

IgG4-SC: Colangitis esclerosante relacionada con IgG4

NTI: Necrosis tubulointersticial

IgG4-RKD: Nefritis/glomerulonefritis tubulointersticial relacionada con IgG4

SNC: Sistema Nervioso Central

IAAA: Aneurisma aórtico abdominal inflamatorio

IgG4-LAD: Linfadenopatía relacionada con IgG4

ACR: Colegio Americano de Reumatología

EULAR: Liga Europea contra las Enfermedades Reumáticas

ANCA: Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos

Qx: quirúrgico

IgG4-RD orbitaria: Enfermedad orbitaria relacionada con IgG4

sIL2R: receptor de interleuquina 2

ESR: Tasa de sedimentación eritrocítica

PCR: Proteína C reactiva

Tfh: Células T auxiliares foliculares

CTL: Linfocitos T citotóxicos CD4+

US: Ultrasonografía

RM: Resonancia magnética

FDG-PET: tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa

SS: Síndrome de Sjögren

IgG4-RDS: Sialoadenitis relacionada con IgG4

Hg: Hemoglobina

AZA: Azatioprina

MMF: Micofenolato de mofetilo

6-MP: 6-mercaptopurina

MTX: Metrotexato
CYC: Ciclofosfamida

IR: índice de respuesta IgG4-RD

p DC: células dendríticas plasmocitoides

CA: anhidrasa carbónica

LF: lactoferrina

APC: células presentadoras de antígenos

TLR: receptores tipo Toll

MARCO: receptor de macrófagos con estructura parecida a colágeno

TFH: Linfocitos cooperadores foliculares

Tfr: Linfocitos T reguladores foliculares

MBL: Lectina ligadora de manosa

CD: células dendríticas

AC: anticuerpos
 CAPITULO 1

OBJETIVOS

Objetivo General

Establecer los parámetros clínicos y estudios complementarios del paciente, que

sirvieron de base para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad relacionada con

IgG4, en acuerdo con la literatura científica actual.

Objetivos Específicos

 Identificar los criterios de estudio de la Entidad, consultando artículos médicos

basados en evidencia.

 Determinar las pautas de manejo para las diferentes afecciones del paciente.

 Fundamentar el abordaje diagnóstico y terapéutico aplicado al paciente,

finalmente se evaluarán los resultados.

 JUSTIFICACIÓN

La importancia del caso clínico a tratar radica en el estudio de la enfermedad

relacionada con Inmunoglobulina G4 (IgG4- RD) que es una condición poco conocida

sobre la cual el conocimiento científico ahora está creciendo progresivamente. Sin

embargo, quedan muchas incógnitas con respecto a su causa, patogénesis, diversas

presentaciones clínicas, enfoque del tratamiento, seguimiento de la enfermedad y

resultados a largo plazo. 

Esta enfermedad afecta varios órganos, cuyas características patológicas, serológicas,

clínicas y radiológicas se comparten, constituyéndose en un padecimiento sistémico

(Esper et al., 2013).

Ciertas características como la elevación de Igg4 en suero y tejido, un aspecto crucial

en el diagnóstico de esta enfermedad, no son específicas, sino que también existen en

otros trastornos. Siendo su diagnóstico diferencial extenso y dependiente del sitio de la

afectación. Por lo que el conocimiento de esta enfermedad mediante este estudio

permitirá un mejor abordaje de esta enfermedad sin terapias clínico-quirúrgicas

innecesarias (Moutsopoulos et al., 2020).

Es por eso que al realizar una búsqueda bibliográfica exhaustiva actualizada de la

enfermedad relacionada con IgG4 y esto relacionado al abordaje de esta enfermedad

por medio de un caso clínico en un hospital de tercer nivel en el país permitirá un

conocimiento mayor de esta entidad y por ende un aporte valioso a la literatura médica.
 METODOLOGÍA

La metodología de investigación a aplicar para el estudio del presente caso clínico de

un paciente diagnosticado con la enfermedad relacionada con IgG4, será descriptiva.

Se obtendrán los datos de la historia clínica del paciente subidos al sistema AS400

HECAM durante su hospitalización y atención por consulta externa de las diferentes

unidades de los que fue interconsultado, seguidamente se realizara un análisis y

evaluación de la enfermedad desde el inicio de sus síntomas, diagnóstico, tratamiento y

respuesta al mismo en sus diferentes etapas.

Todas las etapas de desarrollo de la enfermedad serán evaluadas considerando las

características del paciente, así como la información bibliográfica disponible, a base de

los resultados de esta comparación como de aquellos propios de la toma de decisiones

del manejo del caso, se realizarán las conclusiones y recomendaciones respectivas.

PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN

Se obtendrán los datos de la historia clínica del paciente subidos al sistema AS400

HECAM durante su hospitalización y atención por consulta externa de las diferentes

unidades de los que fue interconsultado, seguidamente se realizara un análisis y

evaluación de la enfermedad desde el inicio de sus síntomas, diagnóstico, tratamiento y

respuesta al mismo en sus diferentes etapas.

Todas las etapas de desarrollo de la enfermedad serán evaluadas considerando las

características del paciente, así como la información bibliográfica disponible, a base de

los resultados de esta comparación como de aquellos propios de la toma de decisiones

del manejo del caso, se realizarán las conclusiones y recomendaciones respectivas.

 ASPECTOS BIOÉTICOS

El Comité de Ética de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador, será quien revise

y apruebe el contenido, resultados y conclusiones que se obtendrán de la revisión del

presente caso clínico.

En acuerdo con las leyes vigentes en nuestro país y los acuerdos bioéticos para el

desarrollo de una investigación de esta naturaleza, se contará con el consentimiento

informado por escrito del paciente y del HECAM para fines docentes y de investigación.

Con el estudio del caso clínico, no se afectará el bienestar del paciente y se respetará

su confidencialidad.

El paciente no recibirá beneficio alguno de forma directa, sin embargo, el estudio a

realizar permitirá comprender de mejor manera esta enfermedad lo cual aportara al

conocimiento medico en general.

El contenido del documento será el resultado de la investigación del autor y se anotará

en forma precisa la bibliografía consultada.

La elaboración del presente documento será financiada en su totalidad por el autor. No

existe conflicto de intereses sobre el contenido o resultados que se obtengan de la

presente investigación, el único interés es contar con un documento que permita

comprender de una mejor manera la causa, evolución y tratamiento para esta

enfermedad rara.
 CAPÍTULO 2

MARCO TEÓRICO

INTRODUCCIÓN

ANTECEDENTES

La enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) fue descrita por primera vez en Japón.

En los comienzos, esta patología no se consideraba una entidad unificada, si no que

fueron catalogadas como enfermedades totalmente distintas, sin una etología en

común, arraigadas a un solo órgano. No fue sino hasta el 2014 cuando esta entidad se

unifico. Entre estas enfermedades principalmente se reconoce a el Síndrome de

Mikulicz, Tumor de Kütner, Tiroiditis de Riedel y otras patologías antes consideradas

idiopáticas (Saravia et al., 2019).

En el año 1995, la pancreatitis de tipo autoinmune fue propuesta fundamentándose en

pacientes con pancreatitis e hipergammaglobulinemia, autoinmunidad positiva y una

buena respuesta a los corticoides. Otro año importante de esta enfermedad fue el año

2001 cuando se relaciono casos de pancreatitis esclerosante con la elevación de IgG4

en suero (Ardila-Suarez et al., 2017).

Para el 2000, existieron momentos cruciales de consenso para esta enfermedad que

datan desde el año 2011 en la ciudad de Boston-USA, donde se realizó un simposio

para tratar sobre los avances en los estudios realizados, llegando a reconocer

internacionalmente el termino ER- IgG4 para identificarla, seguidamente en el año 2012

se elaboró el primer documento de consenso internacional, a partir de esta fecha se

han realizado nuevos simposios y reuniones de profesionales expertos en el tema a fin

de definir las pautas a seguir para identificar, diagnosticar y tratar esta enfermedad

(Ardila-Suarez et al., 2017).

INMUNOLOGÍA DE IgG4-RD

Tanto la inmunidad innata como la adaptativa se encuentran involucradas en la

patogenia de IgG4-RD (Liu et al., 2020).

Sistema Inmune innato

El sistema inmune innato está compuesto principalmente por barreras físicas y

químicas (p ej. epitelio, sustancias químicas antimicrobianas); células fagocíticas (p ej.

neutrófilos, macrófagos), células dendríticas, natural killer, otras células linfocíticas

innatas y proteínas sanguíneas (p ej. sistema del complemento). Esta constituye la

primera línea de defensa contra los microrganismos, reconoce tanto microbios como

células dañadas (Abbas et al., 2015).

Macrófagos

Hacen parte del denominado sistema fagocítico mononuclear, su función principal es

ingerir y destruir microbios y limpiar el tejido dañado. Además, actúan como células

presentadoras de antígenos (APC) para los linfocitos T, lo que permite su activación.

También participan en la angiogenia y en la producción de matriz extracelular rica en

colágeno (fibrosis). Se encuentran localizados prácticamente en todos los órganos y

tejido conjuntivo. Pueden ser activados por citocinas producidas por subtipos de

linfocitos T y destruir microbios, a este proceso se le denomina activación clásica (M1).

Pero también pueden ser activados igualmente por citocinas que promueven la

reestructuración y reparación tisular, a esto se llama activación alternativa (M2) (Abbas

et al., 2015).
Además, los macrófagos exponen en su exterior y también en su interior receptores

específicos productores de señales que al unirse a diversas moléculas producen su

activación, entre estos receptores tenemos al tipo Toll (TLR) los cuales son

glucoproteínas integrales de membrana del tipo 1. Existen 9 tipos de TLR denominados

TLR-1 a TLR-9. Los TLR reconocen una amplia variedad de microbios, así como

células estresadas que están por perecer (Abbas et al., 2015).

En los pacientes con IgG4-RD los macrófagos que más abundan son los activados por

la vía alternativa (M2). Se han encontrado en lesiones del páncreas, pleura, próstata,

glándulas lagrimales y salivales. Y se cree ser importantes en el desarrollo de la

enfermedad, esto mediante su activación al unirse receptores TLR-2, TLR-4 o TLR-7 a

moléculas exógenas o endógenas de los órganos afectados. Y con esto producir IL-33,

lo que permite a varias células inmunitarias producir citoquinas Th2 para el cambio de

clase IgG4 y consecuentemente a fibrosis (Liu et al., 2020).

Otro receptor que activa los macrófagos es el receptor de macrófagos con la

conformación parecida al colágeno (MARCO), cumple un papel importante al mediar la

unión a ligandos y la fagocitosis. En un estudio realizado por Miho Ohta et al. se

descubrió que en los centros germinales de pacientes con IgG4-RD los receptores

MARCO en conjunto con las células CD163+ (M2) se sobreexpresaban en los

alrededores. La unión de los macrófagos a este receptor favorece el inicio o que se

mantenga la enfermedad (Liu et al., 2020).

Mastocitos

Son células que se encuentran en la piel y epitelios mucosos del organismo.

Predominantemente en los tejidos más que en la circulación, cerca de vasos pequeños

y nervios. Además, se han encontrados dos subgrupos principales de mastocitos, uno

que se encuentra en el tejido conjuntivo y el otro en el tubo digestivo. Se derivan de la

médula ósea y secretan histamina y otros mediadores inflamatorios denominados

aminas vasoactivas, que se encuentran contenidos en una gran cantidad de gránulos

citoplásmicos y causan una vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar. Así

mismo, el granulo contiene enzimas proteolíticas que inactivan o matan toxinas de los

microbios. También, sintetizan y secretan mediadores lipídicos y citocinas (Abbas et al.,

2015).

Suelen estar cubiertos por IgE ya que en su membrana expresan receptores de alta

afinidad para este anticuerpo, el receptor se denomina FceRI. Trabajan como

centinelas del organismo y se activan por el contacto con microbios o por un

mecanismo especial que depende de anticuerpos, protegiendo al ser humano de

microbios y helmintos mediante la producción de citocinas y otros mediadores

inflamatorios, además de desgranularse y liberar su contenido, histamina, lo que

produce inflamación (Abbas et al., 2015). En los pacientes con enfermedad

mesentérica relacionada con IgG4 se encontró que existe una infiltración de mastocitos

IgE-positivos en las lesiones, contribuyendo a la fibrosis (Liu et al., 2020).

Basófilos

Parecidos a los mastocitos en su estructura y función, representan el 1% de los

leucocitos sanguíneos. Se derivan de la médula ósea y circulan en la sangre.

Presentan gránulos que contienen muchos de los mismos mediadores inflamatorios

que los mastocitos Y expresan el receptor FceRI de membrana para IgE (Abbas et al.,

2015).
Cuando estas son activadas, aunque sea un mínimo porcentaje, se ha visto que

producen niveles de citocinas Th2 10 veces más altos inmediatamente, citocinas th2

como la IL-4, IL-13, en comparación con los linfocitos. Suelen activarse al presentar

ciertas condiciones como una reacción alérgica ya que normalmente no se encuentran

en los tejidos normales. También, pueden influenciar en la producción de IgG4 a través

de la señalización de TLR al influir en los th2 y permitir que los monocitos se

diferencien en macrófagos M2 (Liu et al., 2020).

Sistema del complemento

Las funciones del sistema de complemento son opsonizar y a veces hasta matar

microbios y atraer a los fagocitos a las zonas de infección. Para activar al sistema de

complemento este reconoce moléculas en las superficies microbianas, por medio de

tres vías diferentes. La primera vía clásica, actúa por medio de una proteína plasmática

denominada C1q, esta es la encargada de detectar las Fc de los anticuerpos que se

unen a la superficie de un microbio u otra estructura para luego con ayuda de dos

serina proteasas (C1r y C1s) asociadas, se active y desencadene una cascada

proteolítica. La segunda vía denominada alternativa, actúa mediante el reconocimiento

de estructuras en la superficie del microbio, como los lipopolisacáridos bacterianos, por

una proteína del complemento denominada C3. La tercera vía se denomina de la

lectina, actúa mediante una proteína denominada lectina ligadora de manosa (MBL)

que se une a los glucolípidos de los microbios y con ayuda de dos cimógenos (MASP1

y MASP2) permite el inicio de la cascada proteolítica, similar a la vía clásica (Abbas

et al., 2015).
Al activarse la cascada proteolítica por cualquiera de las tres vías, se forman complejos

de proteasa, la C3 convertasa es uno de estos, el cual escinde la C3, que es una

proteína central del complemento en C3a y C3b. C3b permite la fagocitosis de los

gérmenes al actuar como opsonina. El otro elemento C3a, actúa como sustancia

quimiotáctica para neutrófilos y así estimula la inflamación. C3b también forma otra

proteasa, uniéndose a otras proteínas del complemento, denominado C5-convertasa.

Esta escinde C5 y genera dos péptidos C5a y C5b. C5b permite que se formen un

complejo de proteínas del complemento C6, C7, C8 y C9 y ensamblarse en un poro de

membrana, denominado complejo de ataque de membrana. Y con esto permite la lisis

del microbio al que activó al complemento (Abbas et al., 2015).

Los niveles bajos de complemento (C3 y C4) en la sangre se asocia a nefritis

tubulointersticial relacionada con IgG4, además se presenta en el 36% de casos con

PÁI relacionada con IgG4. Por lo que se cree que se encuentra involucrado en la

patogenia de IgG4-RD. Sin embargo, esto es controversial ya que la inmunoglobulina

G4 no se una a C1q del complemento y por ende no puede existir una activación del

mismo. En un estudio realizado por Sugimoto et al. se encontró que, aunque no se

sabía el método por el cual esto sucedía, existía una elevada concentración de IgG4

unido a c1q en el suero de pacientes con hipocomplementemia e IgG4-RD (Liu et al.,

2020).

Células dendríticas plasmocitoides

Las células dendríticas (CD) son una de las APC mas importantes de la inmunidad

innata. Estas son capaces de activar a los linfocitos T vírgenes y estimular su

diferenciación y proliferación, al capturar antígenos microbianos. Estas células

desempeñan funciones esenciales en la respuesta contra las infecciones, tienen

capacidad fagocítica, son las células que mas expresan diferentes tipos de TLR y

receptores citoplásmicos de reconocimiento de patrón, lo que contribuye a que sean

considerados los detectores mas versátiles de PAMP y DAMP. Además, permiten la

asociación entre la inmunidad innata y adaptativa. Poseen proyecciones membranarias

largas y se encuentran ampliamente distribuidos en los tejidos linfoides, mucoso y

parenquimatoso. Existen las CD clásicas o tradicionales, las cuales se encuentran en

los tejidos antes mencionados. También existen subpoblaciones de CD, una de las

cuales se denomina células dendríticas plasmocitoides, cuya función principal es la de

responder prontamente a las infecciones víricas, reconociendo ácidos nucleicos

mediante la expresión de TLR endosómico (TLR 3, 7, 8, 9) lo que produce Interferon-1

(Abbas et al., 2015).

Las CD plasmocitoides se han estudiado en ilustraciones realizadas en modelos

experimentales de PAI, en donde se demostró mejorar la producción de anticuerpos

IgG4 mediante la señalización o producción de INF-α (Liu et al., 2020).

Se ha estudiado también a la galectina-3 secretada por las p CD y se ha encontrado

que previene las reacciones autoinmunes mediante la función esencial de prescindir de

las células apoptóticas fagocitadas por los macrófagos. En un estudio se descubrió que

la deficiencia de galectina-3 impulso el desarrollo de una respuesta Th1, a diferencia de

que normalmente impulsa una respuesta Th2 en las células dendríticas como linfocitos

T. También, la inhibición de esta permitió que se diferenciaran las células plasmáticas e

incrementaran la producción de inmunoglobulina mediante la regulación positiva de

Blimp-1. Blimp-1 es un factor de transcripción con la función de dar paso a la apoptosis

de los linfocitos B. Se concluye que la galectina-3 podría actuar como un factor de

protección en el desarrollo de IgG4-RD mediante la inhibición de la diferenciación de

células plasmáticas y apoptosis de las células T. Sin embargo, esta proteína también

presenta otras funcionas biológicas (Liu et al., 2020b).

Inmunidad adaptativa

Linfocitos T y subclases

Existen tres subgrupos de linfocitos CD4+ efectores, denominados T H1, TH2, TH17.

Actúan en el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes y como defensa del

anfitrión contra gérmenes. Cada grupo secreta citocinas únicas, en el cual se basa su

diferenciación en tales subclases. Los linfocitos T H1 producen IFN-γ, los linfocitos T H2

producen IL-4, 5 y 13 y los linfocitos T H17 producen IL-17 y 22. Existe un cuarto

subgrupo denominado linfocitos T cooperadores foliculares, el cual actúa en la

respuesta de anticuerpos. Otro tipo de linfocito, denominado Linfocitos T reguladores,

no son efectores, pero actúan en el control de las reacciones inmunes frente a

antígenos propios o extraños (Abbas et al., 2015).

Los linfocitos TH1 expresan gran cantidad de receptores para quimiocinas CXCR3 y

CCR5, así como ligandos para la selectina E y P. Los T H2 expresan receptores para

quimiocinas CCR3, CCR4 y CCR8 y los T H17 para CCR6. Con estos receptores, los

TH1 pueden ser parte, en abundancia, de las reacciones inmunitarias innatas fuertes

producidas por gérmenes infecciosos. Los receptores de T H2 se unen a otras

quimiocinas y hacen parte principalmente en las reacciones frente a helmintos o

alérgicas, particularmente en los tejidos mucosos. El receptor de T H17 se une a la

quimiocina CCL20 producida en infecciones bacterianas y micóticas por macrófagos y

células tisulares (Abbas et al., 2015).

Linfocitos TH2 y Linfocitos T reguladores

La subclase de linfocitos TH2, al contrario que los TH1, actúan independientemente del

fagocito, siendo los mastocitos y eosinófilos los actores principales en la defensa contra

helmintos y enfermedades alérgicas. Al estar frente a estos estímulos repetidos y

persistentes, la citocina IL-4 es clave para la diferenciación y el desarrollo del subgrupo

TH2. La IL-4 induce el cambio de clase Ig en el linfocito B al isotipo IgE. También

permite el reclutamiento de leucocitos y aumenta el peristaltismo en el tubo digestivo.

La IL-5 producida también por los T H2 permite la activación de los eosinófilos. La IL-13

tiene varias funciones, entre la que esta incrementar la secreción del moco en las

células epiteliales de la vía respiratoria e intestinal y estimular el reclutamiento de

leucocitos. La IL-4 y 13 producen lo que se denominó activación alternativa del

macrófago que promueve la cicatrización, síntesis de colágeno, estimulación de

fibroblastos, angiogenia y fibrosis mediante la expresión de enzimas por los

macrófagos lo que da paso a potentes funciones microbicidas e inflamación (Abbas

et al., 2015).

Los linfocitos T reguladores en el timo y en los órganos linfáticos periféricos reconocen

antígenos propios y extraños. La supervivencia y la funcionalidad de los linfocitos T

reguladores están dada por la IL-2. Entre los mecanismos inmunosupresores más

aceptados que producen estos linfocitos están la producción de IL-10 y TGF- β; una

reducción en la estimulación de los linfocitos T debido a la deficiente capacidad de las

APC y un consumo elevado de IL-2 (Abbas et al., 2015).

Los linfocitos TH2 y T reguladores que secretan IL-10, IL-13, IL-5, IL-4 e IL-10, TGF-β

respectivamente, incrementaron y promovieron la producción de IgG4 por parte de los

linfocitos B y colaboraron en la infiltración en los tejidos de células plasmáticas

positivas para IgG4. Especialmente, la IL-10. La TGF-β contribuye a la formación de

fibrosis principalmente mediante la diferenciación de miofibroblastos, lo q produce

colágeno tipo I, proteína del choque térmico 17 y proteínas del periostio. La formación y

secreción de colágeno, la regulación de los fibroblastos y la inducción de periostina

puede ser promovido por la IL-4 y IL-13. En conclusión, se ha demostrado que estos

linfocitos son parte de la patogenia de IgG4-RD (Liu et al., 2020).

Linfocitos cooperadores foliculares (TFH)

Se diferencian a partir de linfocitos T CD4+ vírgenes, se activa inicialmente por las

células dendríticas y luego por los linfocitos B. Actúa en las enfermedades alérgicas,

promoviendo la diferenciación de los linfocitos B productores de IgE (Abbas et al.,

2015).

Las células TFH secretan IL-4 e IL-21. Esta última se correlaciono positivamente con la

producción de IgG4 (Liu et al., 2020).

Linfocitos T reguladores foliculares (TFR)

Son un subconjunto de linfocitos T CD4+ especializado, las funciones de estos son

controlar la formación de centros germinales y participar en la recombinación de

cambio de clase de los linfocitos B productores de IgG4. IL-10 y TGF-β son producidas

por TFR para la regulación de forma directa de los linfocitos B. En pacientes con IgG4-

RD se ha encontrado un incremento de T FR en las glándulas submandibulares y en la

sangre en comparación con individuos sanos (Liu et al., 2020).

Linfocitos T cooperadores periféricos PD-1hiCXCR5

Se ha encontrado niveles elevados de este linfocito en pacientes con IgG4-RD.

Presenta función citotóxica, expresan receptores de quimiocinas y granzima A en gran

cantidad infiltrándose en los tejidos. Contribuyen en conjunto con las células T FR a

iniciarse la inflamación y mantenerla en las lesiones de pacientes con IgG4-RD (Liu

et al., 2020).

Linfocitos B y sus subclases

Los linfocitos B se originan antes del nacimiento en el hígado fetal y después en la

médula ósea. Estos precursores denominados pro-linfocitos B se convierten en pre-

linfocitos B para luego diferenciarse en linfocitos B inmaduros que expresan en su

membrana IgM, para luego madurar principalmente en el bazo. Estos ya maduros se

convierten en linfocitos B foliculares y expresan IgM e IgD, al mismo tiempo adquieren

la capacidad de recircular y poblar los órganos linfáticos periféricos. En estos últimos el

linfocito B inmaduro interactúa con los antígenos y los reconoce para unirse a IgM e

IgD expresados en la membrana y activarlos. Activados los linfocitos B maduros, se

diferencian en linfocitos B de memoria y células plasmáticas productoras de

anticuerpos que proliferan. Además, no todos los linfocitos b activados producen IgM e

IgD, si no que también pueden producir diferentes tipos de anticuerpos a este proceso

se le denomino cambio de isotipo o clase de cadena pesada (Abbas et al., 2015).

Una de las características de importancia en IgG4-RD es la infiltración de células

plasmáticas IgG4+ en las lesiones, así como la elevación en el suero de IgG4. Por lo

que se cree que los linfocitos B y sus subclases hacen parte de esta enfermedad. En

estudios sobre estas células se ha descubierto que existen una alteración en las
subclases, la señalización y que existe la presencia de citocinas inflamatorias en

pacientes con IgG4-RD. Conjuntamente, se encontró que en la sangre periférica de

estos pacientes las células b de memoria estaban incrementadas y las células b

reguladoras disminuidas en comparación con individuos sanos. Una subclase de

linfocitos B, los plasmoblastos, se originan a partir de linfocitos vírgenes CD20+ en los

centros germinales. Cuando migran a el torrente sanguíneo se diferencian en células

plasmáticas productoras de anticuerpos con una vida corta o larga (Liu et al., 2020).

Las células plasmáticas de vida larga se desarrollan en respuesta del centro germinal,

el cual es dependiente de los linfocitos T ante antígenos proteínicos. Estas células se

mantienen y viven durante largos periodos de tiempo, esto gracias a la familia BAFF,

citocinas, que se unen a BCMA, el cual es un receptor de membrana de las células

plasmáticas (Abbas et al., 2015).

Uno de los mecanismos por el cual esta enfermedad es tratada que se mencionara

mas adelante es el agotamiento de los linfocitos B, este tratamiento actúa mejorando la

fibrosis característica eficientemente. Por lo que, en estudios se ha propuesto la

hipótesis de que los linfocitos B que normalmente actúan por medio de la secreción de

anticuerpos y activación de fibrinógenos, en esta enfermedad tienen la capacidad de

actuar directamente o por mecanismos no relacionados por los que habitualmente

actúan. En uno de estos estudios realizado por Emanuel Della-Torrewe et al. se

observó que en pacientes con IgG4-RD, los linfocitos B directamente producían

proteínas de colágeno, enzimas especializadas como lisil oxidasa y activaban a los

fibroblastos mediante señales profibróticas como PDGF-B. Además, encontraron que

los plasmoblastos poseían propiedades fibrogénicas intrínsecas (Liu et al., 2020).

Inmunoglobulina G4

Anticuerpos

Los anticuerpos (AC) son sintetizados por los linfocitos B exclusivamente. Existen dos

formas de AC, los que receptan al antígeno y se encuentran unidos a la superficie de la

membrana y los AC secretados por las células plasmáticas con la función de neutralizar

toxinas, ocluir la entrada, inhibir la propagación y eliminar los patógenos. La segunda

forma de ac se encuentra en el plasma, en las secreciones mucosas y en el liquido

intersticial de los tejidos. Entre otras funciones mediada por ac están la activación del

complemento; la opsonización de microbios patógenos, este proceso consiste en la

cobertura de microbios para promover la fagocitosis, denominando a las sustancias que

realizan esta función opsoninas, incluyendo a los anticuerpos. También provoca la lisis

de células infectadas por el sistema inmune innato, a este proceso se le llamo

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (Abbas et al., 2015).

La estructura básica del ac es común para todas las formas; sin embargo, en su

porción de unión al antígeno presentan variación. Se compone de dos cadenas de

conformación ligera y otras dos pesadas, las cuales son idénticas, que se unen por

puentes disulfuro formando una Y. Las cadenas constan de dos regiones: amino

terminales variables que reconocen al antígeno y carboxilo terminales constantes que

actúa mediando las funciones efectoras (Abbas et al., 2015)

Las cadenas están conformadas en una estructura globular denominada dominio de Ig

que contiene una serie de unidades repetidas, homólogas de 110 aminoácidos cada

una. La cadena ligera posee 1 dominio en la región constante (CL) y variable (VL) y las

cadenas pesadas tienen 1 dominio en la región variable (VH) y 3-4 en la región

constante (CH) dependiendo la clase. Existe un área denominada bisagra que le

confiere flexibilidad y acoplamiento al ac. Se encuentra en la cadena constante, entre

los dominios CH1 y CH2. Además, contiene dos fragmentos Fab y Fc, denominados

fragmento de unión al antígeno y fragmento cristalizable respectivamente. Estos se

producen al escindir una molécula de Ig con diferentes proteasas (pepsina, papaína), el

primero tiene la capacidad de unirse al antígeno e permitir la interacción con el mismo y

el segundo permite que se de las funciones efectores respectivas de cada isotipo

(Abbas et al., 2015)

Figura I. Estructura del anticuerpo 1.

Fuente tomada de: (García Merino, 2011)

Dependiendo de la región constante de la cadena pesada estas se subdividen en

isotipos o clases y subclases. Estos son IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Los isotipos IgA e
IgG se subdividen, a su vez, en IgA1, IgA2 e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. La clase IgG se

caracteriza por atravesar la placenta, en donde se transporta activamente y resguarda

al recién nacido mientras su sistema inmune madura. Son monoméricas y se

encuentran en el suero. En la membrana del fagocito reposan receptores Fc-gamma

(FcγR) en donde se une la región Fc, la afinidad es diferente dependiendo de la

subclase y permite que se de la fagocitosis. Así, en FcγRI se unen las IgG1 a 3, en

FcγRII y FcγRIII se une IgG2; en FcγRI y FcγRIII se une IgG4. Normalmente, poseen

dos uniones a antígenos idénticos (regiones Fab), lo cual no se cumple en IgG4. La

IgG4 tiene propiedades estructurales únicas y tiene las características de ser

biespecífica y asimétrica. Esto le confiere dos sitios de unión al antígeno diferentes.

Esto se debe a que carecen de enlaces disulfuro entre cadenas. Aunque, esta Ig actúa

de forma monovalente es capaz de entrecruzar dos antígenos diferentes. Una

característica importante de esta Ig es que la afinidad por los receptores Fc-gamma y

C1q a comparación de las otras subclases es baja. Por lo que, la capacidad para

activas células o iniciar la secuencia en cadena del complemento es inapreciable y se

considera una inmunoglobulina no inflamatoria (Knutsen, 2020).

Las subclases de IgG se encuentran en diferentes concentraciones en el suero, la IgG1

es la mas abundante y comprende entre 60-70% del total, la IgG2 entre un 20-30%, la

IgG3 entre un 5-8% y la IgG4 entre un 1-4%. Las vidas medias varían entre 21 a 24

días, a excepción de la IgG3 la cual solo sobrevive durante 7-8 días (Knutsen, 2020).
DESCRIPCIÓN DE LA PATOLOGÍA

DEFINICIÓN

La enfermedad relacionada con Igg4 (Igg4-RD) es una afección mediada por el sistema

inmunitario, multisistémica que se caracteriza por formar lesiones tumefactas

fibroesclerosantes afectando prácticamente a casi todos los sistemas de órganos y, a

menudo, afecta a varios órganos sincrónica o metacrónicamente, teniendo más

predilección por las glándulas salivales mayores (submandibular, parótida, sublingual),

las órbitas y las glándulas lagrimales, el páncreas y el árbol biliar, los pulmones, los

riñones, la aorta y el retroperitoneo, las meninges y las glándulas tiroides (tiroiditis de

Riedel) (Wallace et al., 2020). También por mostrar características histopatológicas

específicas, con 3 principales rasgos : infiltraciones linfoplasmocíticas densas con

predominio de células plasmáticas positivas para IgG4, fibrosis, dispuesta al menos

focalmente en un patrón estoriforme y flebitis obliterante (Deshpande et al., 2012). Así

mismo, con concentraciones elevadas de inmunoglobulina g4 (IgG4) séricas, aunque

no siempre (entre 3% al 30% de los pacientes tienen concentraciones séricas

normales) poseyendo este marcador una sensibilidad del 63% y una especificidad de

94% para IgG-RD (Morales et al., 2019). Es también característica una buena

respuesta inicial al tratamiento con glucocorticoides (Khosroshahi et al., 2015).

Se presenta con una amplia variedad de características clínicas y patológicas que son

muy similares a otros procesos inflamatorios, infecciosos y malignos sistémicos. A

modo de ejemplo, cuando se encuentra linfadenopatía multifocal y el agrandamiento

glandular como características predominantes, el linfoma, la sarcoidosis, el síndrome

de Sjögren y la enfermedad de Castleman se consideran el diagnóstico diferencial o se

diagnostican erróneamente. La progresión de la enfermedad sin tratamiento ni

diagnóstico oportuno puede provocar disfunción orgánica y, en última instancia,

insuficiencia orgánica y muerte (Jordán et al., 2018).

La enfermedad relacionada con IgG4 es el término preferido por los autores. No

obstante, existe una extensa lista de términos para referirse a esta patología. Entre

ellos están: Síndrome de IgG4, Enfermedad esclerosante relacionada con IgG4,

Síndrome linfoproliferativo multiórganico positivo para IgG4, Fibroesclerosis idiopática

multifocal (Okazaki et al., 2011).

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia y Prevalencia

La incidencia y prevalencia se encuentra hasta el momento pobremente descritas, esto

debido a su reconocimiento relativamente reciente. Lo que se conoce es que afecta a

hombres de mediana edad a ancianos, siendo la edad media al diagnóstico de

aproximadamente 60 años, predominantemente; no obstante, se ha encontrado en

pacientes de todas las edades, incluidos casos pediátricos (Wallace et al., 2019). Se

realizó un estudio en la población de Ishikawa, Japón en donde se estimó que la

incidencia de esta enfermedad sería de 0,28 a 1,08/ 100.000 habitantes, con 336 a

1300 pacientes de reciente diagnóstico por año (Umehara, Okazaki, Masaki, Kawano,

Yamamoto, Saeki, Matsui, Sumida, et al., 2012). Sin embargo, esta estimación no está

actualizada, y es casi seguro que se trata de una subestimación significativa de la

verdadera prevalencia de esta enfermedad (Della-Torre et al., 2015).

Sexo

Hay muchas características clínicas de marcado predominio masculino, con una

relación global hombre: mujer de 8:3 (Brito-Zerón et al., 2014). En una cohorte

prospectiva realizada en 403 pacientes se comparó las características clínicas y el

pronóstico en pacientes masculinos y femeninos con la enfermedad y se encontró que

las pacientes del sexo femenino mostraron una edad de inicio de la enfermedad (50

años a comparación de los hombres 55 años) y una edad de diagnóstico más jóvenes

(53 a 57 años en hombres). Se encontró con mayor frecuencia afectación de órganos

superficiales (glándulas salivales, glándulas lagrimales, órbita, senos paranasales y

piel) en pacientes femeninos y órganos profundos (todos los demás órganos) en

pacientes masculinos. Los antecedentes de alergia, la enfermedad de Mikulicz y la

tiroiditis fueron más comunes en pacientes del sexo femenino y la pancreatitis

autoinmune, la colangitis esclerosante y la fibrosis retroperitoneal fueron más comunes

en pacientes del sexo masculino. Además, se encontró niveles más altos de eosinófilos

periféricos, proteína c reactiva (PCR) e IgG4 en pacientes masculinos. Con respecto al

pronóstico, se reveló que con relación a las terapias basadas en glucocorticoides el

sexo masculino se asoció a un peor pronóstico (Wang et al., 2019).

Raza

En su mayoría los casos reportados en la literatura hasta la actualidad son de Japón; a

pesar de ello, existen reportes en todo el mundo sobre la afección y no hay evidencia

firme de la probabilidad de que la enfermedad se presente solamente en asiáticos

(Brito-Zerón et al., 2014).

Se describió cuatro fenotipos individuales de IgG4-RD según la distribución de órganos.

El grupo 1 (31%): Enfermedad Pancreato-Hepato-Biliar, Grupo 2 (24%): Fibrosis

Retroperitoneal y/o Aortitis, Grupo 3 (24%): Enfermedad limitada a Cabeza y Cuello y el

Grupo 4 (22%): Síndrome de Mikulicz clásico con compromiso sistémico. Al analizar

mediante esta distribución se observó que los pacientes de ascendencia asiática están

más predispuestos a desarrollar complicaciones IgG4-RD y enfermedad limitada a

cabeza y cuello. En cambio, los pacientes no asiáticos (caucásicos en su mayoría)

tienen una mayor predilección por la enfermedad pancreatohepatobiliar y/o enfermedad

retroperitoneal y aórtica. Sin embargo, se requieren más estudios para poder sacar

conclusiones firmes (Wallace et al., 2019).

Factores de Riesgo

Los factores de riesgo no se conocen bien. La exposición al tabaco y al asbesto se

relacionó como factor de riesgo para Fibrosis Retroperitoneal relacionada con IgG4.

Tener antecedentes de malignidad se asoció con el riesgo del desarrollo posterior de

IgG4-RD. Sin embargo, esta observación requiere mayor investigación (Wallace et al.,

2019). La exposición crónica a solventes, polvos industriales y metálicos, pigmentos y

aceites utilizados en la industria automotriz (antígenos ocupacionales) también se cree

que predisponen a padecer la enfermedad relacionada con IgG4 (Maillete de Buy

Wenniger et al., 2014).

Latinoamérica y Ecuador:

La patología está en su infancia en la investigación y en el país no se encontraron

datos epidemiológicos, además de esto la condición no se encuentra registrado en la

Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud

Relacionados, y no tiene código CIE-10. Lo que dificulta más su estudio (Whitcomb,

2021).

ETIOPATOGENIA

La inmunopatogénesis de la enfermedad relacionada con IgG4 aún no se encuentra

totalmente definida. Sin embargo, los avances hasta el momento son notables. Se han

descrito posibles mecanismos iniciadores y vías específicas de la enfermedad (Stone

et al., 2012).

Predisposición genética

Se ha encontrado que en pacientes japoneses con PAI tipo 1, los genes de

susceptibilidad KLF7, FRMD4B, LOC101928923 y MPPED 2 desencadenaron lesiones

en las glándulas lagrimales y salivales. La serina/treonina Ste-20 de mamíferos como

quinasas (MST), MST1,4 y YSK1 son reguladoras clave de la proliferación,

diferenciación y apoptosis de las células inmunes. La hipermetilación de la región

promotora de las células T reguladoras producida por una disminución de la expresión

MST1 puede ser un desencadenante de PAI tipo 1. El gen FGFBP2, es una proteína

que se une al factor de crecimiento de los fibroblastos, secretada por los linfocitos

CD4+ citotóxicos. Se ha visto que produce la distorsión de las fibras de colágeno y, por

ende, una de las características más importantes en IgG4-RD, la fibrosis estoriforme.

También, se ha visto asociado a CD4+citotoxicos en pacientes con consanguinidad,

más que casos esporádicos. No obstante, hasta el momento ningún loci genético

puede definir con confianza la causa de la enfermedad (Hsieh et al., 2020).

Infecciones bacterianas y mimetismo molecular

Se inoculo con E. coli no viva a ratones C57BL/6 por 8 semanas, se obtuvieron

muestras y se encontró un páncreas exocrino fibrosado y con una marcada infiltración

celular. En este estudio se concluyó que al estimular de forma crónica a PAMP (patrón

molecular asociado a patógenos), en el sistema inmunitario innato, posiblemente por

medio de mimetismo molecular, resulta PAI relacionada con afectación de las glándulas

salivales. La flagelina es otra proteína que se ha visto induce PAI en ratones cuando se

expone repetidamente. Esta se encuentra en la membrana externa de la flora comensal

intestinal. Otros autores, han informado que la unión de los receptores tipo TOLL o

NOD de los eosinófilos con DAMP (patrones moleculares asociados al daño) de la flora

comensal intestinal participa en la alteración de los linfocitos T vírgenes a las

respuestas de los linfocitos Th2 y así comenzar el desarrollo de IgG4-RD (Hsieh et al.,

2020).

La microbiota intestinal difiere entre pacientes con PAI y pancreatitis crónica, en que la

primera posee menos proporciones de Bacteroides, Estreptococos y Clostridium. Esto

se demostró en un estudio realizado por Hamada et al. donde estudiaron extensamente

la microbiota intestinal de pacientes con PAI tipo 1 mediante secuenciación de ADN de

nueva generación. En un estudio, se desarrolló PAI tipo 1 experimental mediante la

secreción de IL-33 e IFN-α por parte de las células dendríticas plasmocitoides (p DC),

estimuladas por la administración repetida de ácido poliinosínico-policitidílico, un

derivado de la microbiota intestinal. Con esto se confirma que la activación del sistema

inmune mediante disbiosis intestinal puede inducir PAI tipo 1 experimental (Hsieh et al.,

2020).
Autoinmunidad

Un nuevo anticuerpo contra la anhidrasa carbónica (CA) fue encontrado en

enfermedades autoinmunes, incluidas el síndrome de Sjögren y Lupus eritematosos

sistémico. Esta molécula es una metaloenzima de zinc que tiene la función de regular

el equilibrio acido-base, se han encontrado al menos 7 isoenzimas de esta clase. En la

secreción de fluidos corporales como el jugo pancreático, se encuentra la lactoferrina

(LF), una proteína encargada de unirse al hierro. Se ha informado anticuerpos contra

esta proteína. Los autoanticuerpos anti-CA-I, II, IV y anti-LF han sido estudiados por

diferentes autores, y se descubrió que estos autoanticuerpos se encuentran

comúnmente en PAI, aunque no son específicos y se requieren más estudios para

valorar su función en la patogenia de IgG4-RD (Hsieh et al., 2020).

Otro autoanticuerpos encontrados en IgG4-RD son: anti-inhibidor de la tripsina

secretoria pancreática, anti-amilasa -α2A, anti-prohibitina, anti-galectina 3, anti Anexina

A11, antilaminina 511-E8, entre otros. La mayoría de estos autoanticuerpos son de la

subclase IgG1 y muy pocos de IgG4. En un estudio realizado en ratones inyectados

con IgG del suero de pacientes con IgG4-RD, se encontró que tanto IgG1 como IgG4

están involucrados en la patogenia mediante la unión de estos al tejido (Hsieh et al.,

2020).

Mecanismos específicos

Alergia

La exposición a largo plazo a un antígeno comúnmente produce anticuerpos IgG4, esto

debido a una modificación en la respuesta de los Th2. Una de las propiedades de los

anticuerpos IgG4 es que puede desplazar la unión de los anticuerpos IgG1 o IgE de
sus alérgenos y reducir la respuesta de estos a los estímulos del ambiente. Una IgG4

con otra intercambia sus brazos fab convirtiéndose en anticuerpos asimétricos con dos

sitios diferentes para la unión del antígeno, lo que da paso a una propiedad importante

de IgG4 y es una pobre afinidad para unirse a C1q del complemento y FcγR en las

células inmunitarias. La modificación en la respuesta Th2 se refiere a la falta de

anticuerpos IgE cuando existen anticuerpos IgG4. Normalmente, los anticuerpos IgE

median una reacción alérgica que se relaciona con la respuesta de IgG4. Esto debido a

que los dos anticuerpos son inducidos por citocinas Th2, en especial IL-4 y 13 (Hsieh

et al., 2020).

Otra citoquina que se ha demostrado ser clave en inhibir la producción de IgE y

promover la de IgG4 es la IL-10. Además, se ha visto involucrada en la activación de

los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de IgG4. Otra interleucina que

comparte similares funciones con la IL-10 es la IL-12, principalmente en la activación

de linfocitos B (Hsieh et al., 2020).

Se ha desarrollado la hipótesis de que la presencia de IgG4 se da en un intento de

apaciguar la inflamación causado por alérgenos ambientales nocivos. En pacientes con

PAI es muy común encontrar eosinofilía periférica, antecedentes de alergia,

manifestaciones de atopia y concentraciones séricas elevadas de IgE durante su

desarrollo. Las funciones de IgE en pacientes con PAI, población china, se ha

demostrado en un estudio realizado por Zhang et al. en donde encontraron que

independientemente de la concentración de IgE (con o sin elevación) la mitad de los

pacientes presentaron condiciones alérgicas. Los pacientes con las concentraciones

séricas más elevadas de IgE y condiciones alérgicas mostraron mayor predilección de

presentar PAI en los meses marzo, abril, mayo, agosto, septiembre y octubre. Por lo

que, concluyeron puede ser un dato clave el proceso alérgico en la patogenia de la PAI

(Hsieh et al., 2020). En contraste, en otro estudio se encontró que los procesos en sí

que se dan en IgG4-RD pueden desarrollar la eosinofilía y las concentraciones de IgE

elevadas sin atopia. La IL-10 se ha encontrado útil para romper este dilema puesto que

esta puede disminuir la síntesis de IgE inducida por IL-4, además de las otras funciones

mencionadas anteriormente. Así, se concluye que en 40-50% la atopia es irrelevante

en la alergia producida por pacientes con PAI, pero puede causar eosinofilía e híper-

IgE en el desarrollo de la misma (Hsieh et al., 2020).

Inflamación

Una de las características principales en pacientes con IgG4-RD es el tejido

fibroinflamatorio, el cual está compuesto de una matriz fibrótica que se desarrolla a

partir de células mesenquimales activadas. Esta matriz contiene plasmocitos,

plasmoblastos productores de IgG4 en gran cantidad. Los mecanismos por los cuales

existe esta infiltración se pueden explicar en parte por la expansión oligoclonal de novo

de plasmoblastos CD19+ circulantes, encontrándose en pacientes con IgG4-RD activa

y recidivante. Se ha observado que median la inflamación, destrucción y fibrosis tisular

por medio de la producción de citocinas que promueven la inflamación, entre estas

tenemos a la IL-1. También producen factores pro-fibróticos como el factor de

crecimiento transformante β (TGF- β) y factor de crecimiento derivado de plaquetas

(PDGF), además de otros diversos anticuerpos (Hsieh et al., 2020).

Otros linfocitos implicados en la regulación de la inflamación son los linfocitos B

reguladores (Breg). Estos pueden producir IL-10 y TGF- β y así permitir que se
diferencien los linfocitos T reguladores y también polarizar a TH1/TH2. Esta se origina

en la zona marginal de los ganglios linfáticos principalmente (Hsieh et al., 2020).

Fibrosis

Las principales células que se han visto implicadas en el desarrollo de la fibrosis tisular

son los miofibroblastos (MFB) estos surgen de los fibroblastos (FB), los pericitos,

epitelio, endotelio o células del musculo liso. Las células mesenquimales activadas por

medio de mediadores inflamatorios relacionados con la fibrosis se transdiferencian en

MFB. Estos tienen la capacidad de proliferar y producir en gran cantidad: colágenos

fibrilares como el colágeno tipo I y III, glicoproteínas como fibronectina, fibrilina, elastina

y proteoglicanos además colágeno no fibrilar como el colágeno IV (Hsieh et al., 2020).

Los mediadores inflamatorios relacionados con la fibrosis que se han descubierto hasta

el momento incluyen: la familia de la interleuquina 1 como son IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33,

IL-36 α, IL-36β e IL-36γ; las citocinas Th2 como son IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13; las TH17

como son IL-17 y 22; IL-6 y FNT, citoquinas pro-inflamatorias derivadas del sistema

inmune innato; factores de crecimiento como TGF-β, PDGF, CTGF, IGF, FGF, EGF y

VEGF y quimiocinas CCL2, CCL3, CCL4, CCL20 (Hsieh et al., 2020).

Los linfocitos B y sus linajes también se han visto implicados en la fibrosis. El estudio

realizado por Della-Torre et al. demostró que diferentes tipos de moléculas pro-

fibróticas producidas por los linfocitos B de pacientes con IgG4-RD como PDFG, lisil

oxidasa 2 (LOXL2) y factores quimiotácticos (CCL4, CCL5, CCL11) sirvieron para: la

primera, estimular la producción de colágeno, la segunda para remodelar la matriz

extracelular y la tercera para la quimioatracción y activación de fibroblastos. También,

los linfocitos b reguladores se han visto implicados en el desarrollo de la fibrosis

mediante la secreción de citoquinas IL-10 y TGF-β. (Hsieh et al., 2020).

Se ha descrito una nueva población de linfocitos T CD4+ con función citotóxica en

pacientes con IgG4-RD. Se han encontrado tanto en la sangre periférica y en los

órganos afectados. Este nuevo concepto se ha ido introduciendo progresivamente en

los últimos años, siendo nuevo y diferente al concepto tradicional de que los linfocitos

CD8+ son los únicos de donde surgen los linfocitos T citotóxicos. Se ha encontrado

también que estos linfocitos suelen surgir de una exposición crónica a un antígeno y

que representan a células altamente diferenciadas (Cassione et al., 2017).

Los linfocitos T citotóxicos CD4+ y CD8+ participan en la producción de fibrosis, esto

mediante la secreción de granzimas (A y B) y perforinas lo que produce apoptosis de

las células mesenquimales e inflamación. Estas se originan de las células

cooperadoras foliculares T2 (TFH 2), su proliferación y maduración es intensificada por las

células B de memoria y su función como presentadora de antígenos. Las células TFH 2

también permiten a los linfocitos B CD19+ madurar y producir anticuerpos, citocinas

pro-inflamatorias y pro-fibróticas (Hsieh et al., 2020). Entre otras funciones de los

linfocitos TFH está que permiten la diferenciación y cambio de clase de los linfocitos B,

especialmente los linfocitos TFH 2 producen el cambio de linfocitos B vírgenes a

plasmoblastos. Promoviendo la producción de IgG4 en IgG4-RD (Cassione et al.,

2017).

Los patrones moleculares asociados a microbios (MAMP) y patrones moleculares

asociados a daños (DAMP) desencadenan al sistema inmune innato, la unión de los

mismos a receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo NOD (NLR) de células inmunes
como macrófagos M2 / células dendríticas plasmocitoides (p DC), basófilos y células

polimorfonucleares (PMN) permiten la liberación de citoquinas proinflamatorias como

IL-1 y IL-6; IL-4, una citoquina producida por los Th 2 diferenciados; el factor activador

de células B (BAFF) y el ligando inductor de proliferación (APRIL). Con esto producen

la maduración de los linfocitos B y la respuesta Th 2 modificada para el cambio de IgE a

IgG4. Más específicamente se ha descubierto que en pacientes con IgG4-RD las

células que individualmente producen ciertas citoquinas son: Th2 libera Il-10 y 13; los

macrófagos M2 y PMF que liberan BAFF y APRIL; las células dendríticas

plasmocitoides que liberan IL-4 y IRF-7; las células presentadoras de antígenos (APC)

y las células endoteliales que liberan IL-33. Al liberar estas citoquinas estas moléculas

contribuyen a la estimulación de FB y MFB para sintetizar colágeno y estimular la

fibrosis estoriforme (Hsieh et al., 2020).

También es importante los roles que cumplen los subconjuntos de linfocitos T

reguladores, TFH y CD4+ y CD8+. Se ha encontrado en estudios recientes que las

aberraciones de los mismos (producción anormal de citoquinas) y sus proporciones

aumentadas son participes de la patogenia en pacientes con IgG4-RD. Siendo los

linfocitos T CD4+ las principales y más abundantes células vistas en las lesiones y se

cree también que son las células que impulsan la patogenia de IgG4-RD. Las

proporciones aumentadas de linfocitos T reguladores naturales con marcadores de

superficie CD45RO + CD25 high CD4 +, se han visto que afectan la producción de IgG4 en

PAI (Hsieh et al., 2020).

Los centros germinales ectópicos en los tejidos de pacientes con IgG4-RD se ha

descubierto se forma en parte mediante la producción de IL-21 por TFH que expresan el
receptor de quimiocinas CXCR5. Esta interleuquina es crucial para producir citoquinas

Th2 y para la inhibición en la diferenciación de linfocitos T vírgenes a Th1 que producen

INF-γ. Los linfocitos TFH son un subtipo diferente de células T CD4+, esta permite que

la diferenciación de linfocitos b se acelere. Una TFH aberrante con funciones y

expansión anormales se ha visto asociada a el daño del tejido, el número de

plasmoblastos circulantes, IgG4 y niveles de IL-4 en IgG4-RD (Hsieh et al., 2020).

En conclusión, las células Th2, Treg, linfocitos CD4+, linfocitos T helper foliculares (TFH)

y los linfocitos T CD4+ citotóxicos se sugirió desempeñan un papel inmunológico clave

en IgG4-RD. Además, se han identificado nuevos subtipos de linfocitos T CD4+. Estos

son los PD-1hi CXCR5-linfocitos T auxiliares periféricos (Tph) y los linfocitos T

reguladores foliculares (Tfr). Estas últimas cumplen la función de iniciar la inflamación y

mantener la fibrosis inflamatoria crónica por medio de la secreción de quimiocinas

como CXCL13, que se liga a CXCR5. Asociado con los linfocitos Thf. Además,

participan en el control de la formación del centro germinal y en el recambio de clase de

linfocitos B produciendo IL-10 y TGF-β (Kamekura et al., 2019). Estos avances son un

ejemplo de crecimiento en la investigación. Sin embargo, al ser IgG4-RD un trastorno

relativamente nuevo que se sabe afecta al sistema inmunitario humoral, se aspira en un

futuro la realización de trabajos de investigación con resultados fructíferos sobre el

tema (Hsieh et al., 2020).

CUADRO CLÍNICO

General

El espectro clínico de le enfermedad relacionada con IgG4-RD es muy amplio y

variable. Depende en gran medida de la gravedad de la enfermedad, el espectro de

órganos afectados y la localización de la lesión. Puede existir afectación de uno o

varios sitios anatómicos ya sea simultánea o consecutivamente por meses, o incluso

años (Floreani et al., 2021). Se desarrolla como una masa o como un agrandamiento

difuso de un órgano de manera subaguda que se presenta de forma asintomática o con

signos y síntomas relacionados a la compresión mecánica que se ejerce sobre

estructuras locales (Della-Torre et al., 2015). Por lo general, la presentación suele ser

indolente e inespecífica, siendo inusual que ocurra síntomas constitucionales (fiebre,

aumento de la proteína C reactiva, etc.) (Cheuk & Chan, 2010). Cuando existe

afectación multiórganica frecuentemente se reporta pérdida de peso significativo (entre

9-14 kg aproximadamente) durante un largo periodo de tiempo (meses) hasta que se

identifique el diagnóstico. Al momento del diagnóstico también se identifica un historial

extenso de características alérgicas como rinitis, pólipos nasales, sinusitis crónica,

obstrucción nasal y antecedentes de asma o dermatitis atópica, lo cual ocurre en el 30-

40% de los pacientes (Chwalisz et al., 2018). El reconocimiento de este trastorno

también se da de forma incidental a través de estudio de imágenes o repentinamente

en muestras histopatológicas (Stone et al., 2012).

Específico

La enfermedad relacionada con IgG4 se ha reconocido en la mayoría de las regiones

anatómicas Tabla1.

Cabeza y cuello Nomenclatura (terminología antigua)

Órbitas y tejido Enfermedad orbitaria relacionada con IgG4

periorbitario (pseudotumor inflamatorio de la órbita)

Glándulas salivales Sialoadenitis relacionada con IgG4

 (Enfermedad de Mikulicz, Tumor de Kuttner),
y lagrimales
Dacrioadenitis relacionada con IgG4

Tiroiditis relacionada con IgG4 (Tiroiditis de

Tiroides
Riedel)

Oreja, Nariz, Sinusitis /Lesión necrotizante de la línea

Faringe media/ faringitis relacionada con IgG4

Tórax  

Pulmones Enfermedad pulmonar relacionada con IgG4

Pleura Enfermedad pleural relacionada con IgG4

Mediastinitis relacionada con IgG4 (Fibrosis

Mediastino
mediastínica)

Mamas Mastitis relacionada con IgG4

Abdomen y pelvis  

Retroperitoneo Fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4

Pancreatitis autoinmune relacionada con

Páncreas
IgG4 (Pacreatitis autoimune tipo 1)

Árbol

biliar/Vesícula Colangitis esclerosante relacionada con IgG4

Biliar

Hepatitis autoinmune relacionada con IgG4

Hígado
(Pseudotumor inflamatorio hepático)

Nefritis/glomerulonefritis túbulo-intersticial
Riñón
relacionada con IgG4
Tracto Enfermedad gastrointestinal relacionada con

gastrointestinal IgG4

Mesenteritis esclerosante relacionada con

Mesenterio
IgG4

Próstata Prostatitis relacionada con IgG4

Testículos Epididimitis-orquitis relacionada con IgG4

Sistema nervioso  

Sistema nervioso
 
central

Glándula pituitaria Hipofisitis relacionada con IgG4

Nervios periféricos Neuropatía relacionada con IgG4

Meninges Paquimeningitis relacionada con IgG4

Sistema
 
cardiovascular

Corazón y
Enfermedad cardíaca relacionada con IgG4
pericardio

Periaortitis relacionada con IgG4 (Periaortitis

Aorta
crónica/ aneurisma aórtico inflamatorio)

Ganglios linfáticos Linfadenopatía relacionada con IgG4

Piel Enfermedad dérmica relacionada con IgG4

Fuente: (Floreani et al., 2021)

Páncreas

La pancreatitis autoinmune (PAI) es una forma infrecuente pero bien determinada de

inflamación pancreática. Se han informado casos en todo el planeta; sin embargo, la

prevalencia en general es más predominante en Asia que en los demás continentes. En

EEUU, se informó que el 11% de resecciones pancreáticas benignas se relacionaron

con IgG4-RD (Morales et al., 2019). Existen dos subtipos de PAI conocidas como Tipo I

(Pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica) y Tipo II (Pancreatitis crónica idiopática

centrada en el conducto) (Whitcomb, 2021).

La pancreatitis autoinmune tipo 1 puede presentarse como un trastorno aislado o como

parte de un síndrome en la enfermedad relacionada con IgG4. Es la manifestación más

frecuente y extensamente estudiada en la literatura. De hecho, fue el primer órgano

reportado como parte del trastorno IgG4- RD (Brito-Zerón et al., 2014). Se presenta con

ictericia obstructiva indolora, dolor abdominal leve o pancreatitis aguda recurrente

predominantemente. Pero también se puede presentar con dolor abdominal crónico o

recurrente, pérdida de peso, esteatorrea, alteración en la función exocrina (hasta un

85%) y diabetes mellitus (hasta un 78%) de forma tardía. Esta última, puede ocurrir

antes (33%), al mismo tiempo (52%) o después de la terapia con esteroides (1%)

(Khandelwal et al., 2020).

En un tercio, la afección se detectó en pacientes asintomáticos al observar una masa

pancreática, hipertrofia pancreática o estenosis del conducto pancreático en imágenes

abdominales; un patrón colestásico en las pruebas de función hepática; o diabetes

mellitus (Whitcomb, 2021).

Glándulas salivales

Sialoadenitis relacionada con IgG4

Se denomina sialoadenitis a la inflamación de las glándulas salivales (submandibular,

sublingual y parotídea). En la antigüedad, se conocían como patologías individuales a

los diferentes trastornos de la glándula salival pero que en la actualidad se ha

descubierto que hacen parte de lo que se conoce ahora en conjunto como sialoadenitis

relacionada con IgG4. Así, se denominó tumor de Küttner a la hipertrofia de las

glándulas submandibulares y al agrandamiento de las glándulas lagrimales (GL) y

salivales como Síndrome de Mikulicz. Este último, se vinculó como parte de otra

patología autoinmunitaria, Síndrome de Sjögren, y no se diferenció hasta el 2005. Esto

debido a su histopatología glandular parecida (Geyer et al., 2011).

En el contexto de IgG4-RD esta manifestación se presenta en un 27% al 53% de los

pacientes. Se manifiesta en el sexo masculino y femenino sin ser predilecto por ningún

sexo. Se produce un agrandamiento de consistencia firme, simétrico, indoloro,

pudiendo ser bilateral o unilateral. Afectando frecuentemente las glándulas

submandibulares, pero también las glándulas parótidas, sublinguales y labiales. Que

persiste por más de tres meses. Con afectación normal o pobremente reducida de la

secreción salival y en un 30% de los casos xerostomía. (Puxeddu et al., 2018).

Con respecto a la asociación con otras manifestaciones se sabe que es la tercera

ubicación más común de lesiones extrapancreáticas relacionada a un 40% de

pancreatitis autoinmune relacionadas con IgG4. Sin embargo, solo en un 17% de

sialoadenitis relacionada con IgG4 se presenta pancreatitis autoinmune relacionada

con IgG4 (Hamano et al., 2006).

Enfermedad Oftálmica relacionada con IgG4

Se conocía anteriormente como inflamación orbitaria idiopática o hiperplasia linfoide

reactiva. Las manifestaciones oftálmicas se presentan en un cuarto de los casos. Estas

pueden darse de manera aislada, con afectación de otros sitios anatómicos en el

mismo periodo de tiempo o metacrónicamente con la enfermedad sistémica. En un

estudio japonés realizado en 65 pacientes se encontró que el 57.7% tenían lesiones

solamente en la glándula lagrimal (LG), 52,3% en otros órganos y de este solo el 12,3%

no tenía afectación de la GL (McNab et al., 2015). La afectación más común es en las

GL (dacrioadenitis); sin embargo también puede afectar a varios tejidos de la órbita,

entre estos los músculos extraoculares (miositis orbitaria), la grasa, los párpados, los

nervios, las meninges (paquimeningitis hipertrófica) o la hipófisis (hipofisitis) causando

neuropatía óptica o parálisis de los nervios oculomotores (Mejico, 2015). Se presenta

como el agrandamiento progresivo, crónico, indoloro, periorbitario, simétrico o

asimétrico, unilateral o bilateral de la GL con o sin proptosis. Sin afectación de la

agudeza visual. No obstante, se han notificado casos de compresión del nervio óptico y

por ende perdida de la visión (Yu et al., 2018). Con respecto a los músculos

extraoculares, estos pueden agrandarse y deteriorarse, siendo el musculo más

afectado el recto lateral. Por efecto de masa puede haber una distorsión visual, lo q

conlleva a los pliegues coriorretinianos. Puede producirse asimismo parestesias

faciales debido a la afectación del nervio trigémino (Chwalisz et al., 2018).

Se han identificado tres patrones de afectación oftálmica agrupando las

manifestaciones que se dan más comúnmente: 1. Dacrioadenitis; 2. Ensanchamiento

de los nervios orbitarios (comúnmente el infraorbitario) más engrosamiento de los

músculos extraoculares más afectación de la GL; 3. Inflamación orbitaria tipo

esclerosante sin comprometer la GL, siendo esta la más rara (McNab et al., 2015).

Cheuk W et al. informó que puede existir una progresión de dacrioadenitis relacionada

con IgG4 a linfoma maligno. Se han reportado casos sin ser concluyentes

requiriéndose más estudios adicionales (Zen et al., 2009).

Oreja Nariz, Faringe

Se manifiesta como estenosis de la vía respiratoria, tumor endobronquial y síndrome

que simila al asma. Esto debido a las infiltraciones inflamatorias acompañadas

comúnmente con fibrosis. La afectación de las vías respiratorias superiores se

manifiesta como enfermedad inflamatoria nasosinusal e incluye masas en la cavidad

nasal simulando una rinosinusitis crónica (Moura et al., 2020).

Pulmones y Pleura

La afectación del compartimento torácico en el contexto de IgG4-RD ocurre en un 14%

al 35%. Los primeros reportes de la enfermedad pulmonar relacionada con IgG4 se

informaron en el 2004 por Taniguchi y colegas realizados en un paciente con neumonía

intersticial, pancreatitis autoinmune e IgG4 positivo (Sun et al., 2016). En un estudio se

encontró que en el 9,5% al 51,2% de pacientes con PAI existió compromiso pulmonar y

en otro estudio que se realizó en Japón mediante una encuesta en 4304 pacientes, el

8% es decir 354 pacientes manifestaron la IgG4-RD sin compromiso pancreático

(Morales et al., 2019).

Se han descrito principalmente 4 síndromes clínicos de IgG4-RLD (Enfermedad

pulmonar relacionada con IgG4): pseudotumor inflamatorio, enfermedad de la vía

respiratoria central, neumonía intersticial, y pleuritis. La presentación clínica es

ambigua. Hasta el 75% de los casos son asintomáticos y se reconocen mediante

estudios de imagen. Los síntomas que se presentan son tos seca, dolor torácico,

disnea de esfuerzo, sibilancias, rinorrea, congestión nasal y, en ocasiones, una masa

nasal. (Morales et al., 2019).

Sun et al. realizo un estudio en el 2016 en 17 pacientes chinos en donde encontró que

el 64% tenían tos, 41% fiebre, 29% disnea, 23% dolor torácico, 11% hemoptisis y 11%

estaban asintomáticos. Así mismo, encontraron que un 23% tenían alergias o asma,

igualmente un 23% presentaban una enfermedad autoinmune y un 5% presento

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Sun et al., 2016).

En IgG4-RLD las concentraciones séricas de IgG4 frecuentemente suelen estar en

valores normales y la afectación de otros órganos no es común. Diferenciándose de la

presentación general de IgG4-RD. Es de gran importancia el encontrar consolidados

alveolares con broncograma aéreo en el cual hay que enfatizar al hablar de la

afectación a nivel pulmonar (Sun et al., 2016).

Enfermedad vasculo-pulmonar

La infiltración linfoplasmocítica densa de las arterias pulmonares musculares o venas

de tamaño mediano (flebitis obliterante) puede resultar en hipertensión pulmonar en

algunos casos (Moura et al., 2020).

Pleura

La afectación de la pleura radica en un engrosamiento nodular o difuso a causa de

pleuritis con fibrosis y derrame pleural. Esta afectación se puede dar de forma aislada o

con compromiso parenquimatoso. El derrame pleural puede ser bilateral y normalmente

es exudativo y ricos en linfocitos e IgG4. Se puede complicar con derrame pericárdico y

pericarditis constrictiva (Moura et al., 2020).

Tiroides

La tiroides es uno de los órganos usualmente menos afectados en el espectro de la

IgG4-RD estimándose una prevalencia del 2%. Se conoce como tiroiditis relacionada

con IgG4 actualmente e incluye 4 subcategorías: tiroiditis de Riedel (TR), tiroiditis de

Hashimoto relacionada con IgG4 (TH), variante fibrosante de la tiroiditis de Hashimoto,

Enfermedad de Graves con niveles elevados de IgG4 (Matos et al., 2021). Li et al.

fueron los primeros en reportar la TH relacionada con IgG4. También demostraron que

existía un predominio masculino, una edad más temprana en el comienzo de la

enfermedad, concentraciones elevadas de IgG4 y autoanticuerpos tiroideos, una

ecogenicidad de la glándula tiroidea disminuida difusa, y un rápido desarrollo de

hipotiroidismo subclínico. La TR fue reportada como una forma rara de IgG4-RD que

compromete al órgano tiroideo por Dahlgren et al. y Pusztaszeri et al (Han et al., 2021).

Se realizó un estudio en 710 pacientes en donde se diagnosticó a 14 pacientes de

tiroiditis relacionada con IgG4. La edad media fue de 41,8 ± 14,9 años con una relación

hombre: mujer de 1:1. Entre estos 5 (35,7%) tenían antecedentes de alergias. El 50%

de los pacientes tenían afectación multiórganica y el otro 50% solamente de la tiroides.

La enfermedad se manifestó localmente como nódulo tiroideo (14,10%), bocio (14,10%)

y compresión en el cuello (5,35%) (Han et al., 2021).

Los síntomas sistémicos más prevalentes relacionados con la función tiroidea fueron

edema de miembros inferiores, escalofríos, disnea y fatiga. Entre las manifestaciones

multiórganicas, los órganos asociados a la tiroiditis relacionada con IgG4 fueron:

ganglios linfáticos (28,5%), senos nasales (14,3%), hipófisis (14,3%), páncreas (7,1%),

glándula submandibular (7,1%), glándula lagrimal (7,1%), pulmón (7,1%), riñón (7,1%),

periaortitis (7,1%) (Han et al., 2021).

La Tiroiditis de Riedel es una forma extremamente rara de tiroiditis que produce la

transformación progresiva del parénquima a tejido conectivo. Se presenta como un

bocio no doloroso que crece lentamente, de variable tamaño y que a la palpación es

duro y firme. Este afecta a los tejidos adyacentes y al mismo tiempo produce síntomas

de compresión. Puede comprometer a las glándulas paratiroideas, la musculatura del

cuello, tráquea, mediastino y también puede causar parálisis de las cuerdas vocales.

Puede haber disnea, disfagia y ronquera. El hipotiroidismo es un hallazgo gradual

conforme la glándula tiroides se va fibrosando (Falhammar et al., 2018).

Mediastino

La Mediastinitis Fibrosante (MF) idiopática fue recientemente reconocida como parte

del espectro de la IgG4-RD. Se conoce con el nombre de mediastinitis fibrosante

relacionada con IgG4 (IgG4-RFM) y es un trastorno inflamatorio extremadamente raro.

Hasta el 2018 se han reportado 15 casos. La tendencia de presentación fue similar a

las otras manifestaciones de IgG4-RD con una mediana de edad de presentación de 56

años y una proporción hombre: mujer 11:4. Existió una diferencia en la cuantificación

de proteína C reactiva (PCR) mientras que en la IgG4-RD generalmente los valores son

normales, en los casos de mediastinitis relacionada con IgG4 estos valores estuvieron

elevados (2,51 mg/dl, rango 0,03 – 9,68 mg/dl). La relación de afectación simultánea

con otros órganos fue: ganglios linfáticos (2 casos,13,3%), páncreas (1 caso, 6,6%),
pulmón (1 caso, 6,6%) y glándula salival y lacrimal (1 caso, 6,6%) (Takanashi et al.,

2018).

Se realizó una cohorte prospectiva en veinte pacientes diagnosticados con IgG4-RFM y

60 pacientes con IgG4-RD sin mediastinitis fibrosante con el objetivo de investigar las

características clínicas entre estos dos grupos. Se encontró que la prevalencia de

IgG4-RFM era del 2,8% y que el 60% eran del sexo masculino. La localización

predominante de las lesiones en los estudios de imagen fueron periaórticas (75%) y

paravertebrales (35%). En comparación con los pacientes con IgG4-RD sin

mediastinitis fibrosante, los pacientes con MF presentaron un periodo de enfermedad

más corta; menor probabilidad de tener antecedentes de alergia, sialoadenitis y

afectación del páncreas; menor concentración de IgG4 sérico; mayor tasa de

sedimentación de eritrocitos (ESR) y PCR; y menor afectación multiórganica (Zhang

et al., 2020).

Mamas

La Mastitis relacionada con IgG4 (IgG4-RM) es una manifestación rara de la IgG4-RD y

se presenta en mujeres entre los 40-60 años como una masa palpable, indolora en una

o ambas mamas y/o afectación de los ganglios linfáticos simulando cáncer de mama

(Erivwo et al., 2021).

Se han informado hasta el momento 22 casos de IgG4-RM, de estos 16 (77%)

manifestaron la enfermedad como masas solitarias que no provocaban dolor, los 4

(18%) restantes se presentaron como dos o más masas unilaterales o bilaterales con

induración de la piel superpuesta. La edad media de presentación fue de 51 años y

parecía ser más común en mujeres, hasta el momento se han reportados solamente 2
casos en pacientes masculinos. El diagnostico se realizó incidentalmente mientras se

realizaban otros estudios en 5 (23%) casos. El 45% (10 casos) presentaron afectación

extramamaria, de estos el 70% (7 casos) presento afectación de la cabeza y cuello

(Erivwo et al., 2021).

Retroperitoneo

La fibrosis retroperitoneal idiopática (FRP) hace parte del espectro de IgG4-RD. Sin

embargo, esta no es su única etiología ya que también se encuentra asociado a otras

enfermedades autoinmunes sistémicas, órgano-específicas y condiciones secundarias.

Es un trastorno raro, con una incidencia estimada de 0,1-1,3 casos/ 100.000 habitantes

por año y una prevalencia de 1,4 casos/ 100.000 habitantes. La proporción hombre:

mujer es de 2:1 y la edad media de presentación oscila entre 55-60 años (Vaglio &

Maritati, 2016). La tasa de morbilidad anual japonesa estuvo entre 0,28/100.000 y

1,08/100.000 (Lian et al., 2016).

Se define como una enfermedad caracterizada por tejido fibroinflamatoria o esclerótico

crónico e inespecífico en el retroperitoneo periaórtico o periiliaco suprayacente a las

estructuras anexas. La fibrosis retroperitoneal se divide en idiopática (más del 75% de

los casos) y secundaria a otros procesos (p ej., terapia con medicamentos, tumores

malignos, infecciones y exposición radiográfica) (Lian et al., 2016). Principalmente

afecta a 3 regiones anatómicas: periaórticas, periureterales; y una masa parecida a una

placa afectando ampliamente al retroperitoneo (AbdelRazek et al., 2018).

La fibrosis retroperitoneal en su etapa inicial puede ser asintomática, conforme

progresa puede encerrar y comprimir la aorta abdominal, el páncreas, el riñón, el

conducto urinario, y la vena cava inferior predominantemente, lo cual suele suceder

simultáneamente (Lian et al., 2016). Los órganos más lábiles son el riñón y el conducto

urinario, la lesión de estos se manifiesta predominantemente con dolor que suele ser

sordo, localizado en espalda, flancos o abdomen, que no se modifica con la posición y

no se alivia con la toma de antinflamatorios no esteroidales. Al mismo tiempo, se

presentan síntomas sistémicos (fatiga, anorexia, pérdida de peso, etc.). Puede causar

obstrucción ureteral y simular un cólico ureteral. Frecuentemente también se presenta

otras manifestaciones urológicas que van desde el dolor testicular, hidrocele y/o

varicocele hasta eyaculación retrógrada y disfunción eréctil. Otras manifestaciones

menos comunes son estreñimiento, polaquiuria, hematuria y disuria. Puede incluso

causar insuficiencia renal aguda (Vaglio & Maritati, 2016).

Las lesiones más comunes son la periaortitis y la periarteritis relacionada con IgG4.

Afectan a arterias de tamaño mediano a grande como la aorta abdominal, la arteria

iliaca, renal y mesentérica. La aortitis y la arteritis relacionada con IgG4 también son

lesiones de importancia que se manifiestan clínicamente como una masa pulsátil,

febrícula, dorsalgia o conducir a aneurismas inflamatorios con consiguiente rotura (Lian

et al., 2016).

Se realizó un estudio retrospectivo en 132 pacientes en donde se diagnosticó 47

(35,6%) pacientes con FRP relacionada con IgG4 y 85 pacientes con FRP. Se

compararon las características clínicas y demográficas entre estos dos grupos. La

proporción de género (hombre: mujer) fue 4,8:1 para FRP relacionada con IgG4 y 1,7:1

para FRP. La duración desde el inicio de la enfermedad hasta el diagnóstico del grupo

con FRP y FRP relacionada con IgG4 fue de 12 y 26 meses respectivamente. Los

trastornos alérgicos (rinitis alérgica, urticaria, asma) se presentaron con mayor

frecuencia en el grupo con FRP relacionada con IgG4 (21,2%) que en el grupo con

FRP (4,7%) (Wang et al., 2021).

Con respecto a las características clínicas de estos dos grupos se encontró que el

síntoma más frecuente fue el dolor y que 64 pacientes presentaron lumbalgia, el cual

fue el dolor más común en el grupo con FRP (48,4%). Se presentó dolor en el flanco y

abdominal en treinta y cinco pacientes (26,5%) y veintisiete (20,4%) respectivamente.

85 (64,3%) pacientes presentaron hidronefrosis, siendo bilateral en 35 de ellos y en los

demás unilateral, no obstante, no hubo diferencia estadística entre los dos grupos. Los

pacientes con FRP relacionada con IgG4 tenían afectación de otros órganos, entre

estos la afectación del páncreas era la más común (42 de 47 pacientes, 89,3%)

mientras que el grupo con FRP no lo tuvo (Wang et al., 2021).

Hígado, Árbol biliar/ Vesícula Biliar

La enfermedad hepatobiliar relacionada con IgG4 (IgG4HBD) es reconocida como parte

de la IgG4-RD. Se halla con diferentes terminologías en la literatura entre estas están:

colangitis asociada a IgG4, colangitis esclerosante relacionada con IgG4 (IgG4-SC),

hepatopatía relacionada con IgG4, hepatitis autoinmune relacionada con IgG4 y

pseudotumores inflamatorios del hígado y las vías biliares. Aunque, esta última

terminología no es enteramente parte del espectro de la IgG4-RD debido a que esta no

es su única etiología. Puede ser causada también por otros procesos inflamatorios y

entidades neoplásicas (Culver et al., 2016).

La nomenclatura preferida y recomendada por la guía europea sobre enfermedades

digestivas relacionadas con IgG4 es hepatopatía relacionada con IgG4 y colecistitis

relacionada con IgG4 para la afectación del hígado y la vesícula biliar. Aún no se
encuentra claro la relación de la hepatopatía y la colangitis relacionadas con IgG4 ya

que se discute si realmente es una manifestación diferente de la afectación del tracto

biliar o una consecuencia de esta (Löhr et al., 2020) .

La prevalencia de IgG4HBD es desconocida, solo se han informado pequeñas series

de casos. Sin embargo, en una encuesta nacional japonesa del 2012 se informó que el

1,5% se presentaba como IgG4-SC aislada. En EEUU y en Reino Unido se presentó en

el 8%. Se ha descrito en cohortes holandesas y del Reino Unido que el historial de

exposición ocupacional, especialmente en la clase obrera que realizan trabajos

manuales, puede ser un factor de riesgo para presentar IgG4-SC, en estos estudios el

61-88% de los pacientes lo presentaron. Una historia clínica de alergia y/o atopia

también pareció ser un factor de riesgo importante relacionado en un 40-60% de los

pacientes con IgG4-SC o PAI. Además, se ha encontrado un historial de otras

enfermedades autoinmunes entre estas: trastornos de la tiroides, enfermedad celiaca o

enfermedad inflamatoria intestinal en hasta el 10% de casos con IgG4-SC o PAI

(Culver et al., 2016).

Las manifestaciones clínicas en los pacientes con IgG4-SC frecuentemente se

presentan con ictericia obstructiva (70-80%), pérdida de peso y dolor abdominal. Si

existe PAI concurrente esta se presenta con insuficiencia exocrina y endocrina.

También se puede presentar durante la investigación de síntomas inespecíficos con

resultados anormales en la función hepática, de forma incidental y asintomática en

imágenes de cortes transversales realizadas por otras razones o en otros casos con

síntomas que involucraban otros órganos diagnosticados con IgG4-RD. A pesar de

esto, diferenciar esta patología de manera confiable con otras causas de obstrucción

biliar no es posible al no existir síntomas específicos (Culver et al., 2016).

Se realizó una encuesta multicéntrica nacional en Japón donde se encontró que el

compromiso orgánico más prevalente fue PAI presente en el 88% de los casos. Otras

afectaciones incluyeron: glándula lagrimal y salival (15%), retroperitoneo (7%), riñones

(6 casos), aorta (6 casos) y pulmones (4 casos). Así mismo, se descubrieron cálculos

biliares en 7 casos (10%) y pólipos en 17 casos (3%). Con respecto a las neoplasias

malignas del tracto biliar, se detectó colangiocarcinoma en solo cuatro pacientes

(0,8%), lo que sugiere poca probabilidad de ocurrencia en pacientes con IgG4-SC

(Tanaka, 2019).

Riñón

La nefritis/glomerulonefritis túbulo-intersticial relacionada con IgG4 (IgG4-RKD) está

implicada en general en aproximadamente el 20% de los pacientes con IgG4-RD. Pero

difiere dependiendo el lugar en que se investiga. En el registro francés multicéntrico la

afectación renal se reportó en el 30% de los pacientes con IgG4-RD. En el Reino

Unido, se realizó una cohorte en 154 pacientes con IgG4-RD y se encontró que la

prevalencia de afectación renal y retroperitoneal fue del 18,2%. Entre estos el 9,1%

tuvo afectación renal intrínseca, el 6,5% FRP y el 2,6% ambos. Con respecto a la edad

de presentación en promedio fue de 66,8 ± 9,3 años, siendo el 95% de ellos hombres.

En EEUU el promedio de edad de 35 paciente con necrosis túbulo-intersticial (NTI) fue

de 65 años, siendo el 86% hombres (Boffa et al., 2020).

Puede presentarse como nefritis tubulointersticial, lesiones corticales de baja densidad

y masas renales hipovasculares (Li et al., 2015). Se puede presentar también como
consecuencia de una obstrucción ureteral debido a IgG4-FRP. En muy pocos casos se

puede manifestar igualmente como una enfermedad glomerular. Casi exclusivamente

como nefropatía membranosa (Boffa et al., 2020). Algunos pacientes manifiestan

síntomas como fiebre, cansancio, anorexia o dolor abdominal y signos como edema

que suele ser evidente, otros presentan disfunción renal serológica asociada con

niveles elevados de IgG o IgE e hipocomplementemia y en otros se encuentran

incidentalmente anomalías en imágenes del riñón (Kuroda et al., 2014).

En relación a las manifestaciones extrarrenales, el 83% al 96% de los pacientes con

IgG4-RKD tenían afectación de otros órganos en diferentes cohortes. Los órganos

involucrados incluyen: páncreas, próstata, ganglios linfáticos, glándulas lagrimales,

intestino grueso y pulmón. Un análisis de conglomerados realizado para identificar

diferentes grupos de fenotipos de pacientes con IgG4-RD mostro que los pacientes con

IgG4-RKD muestran preferentemente asociación con el síndrome de Mikulicz,

concentraciones séricas de suero IgG4 más altas y gran extensión de la enfermedad

(Boffa et al., 2020).

Tracto gastrointestinal

Aunque comúnmente los órganos más afectados son el páncreas y las vías biliares,

también se ha descrito al estómago, el intestino delgado y grueso, además de los ya

mencionados anteriormente hígado y vesícula biliar como parte de IgG4-RD (Miyabe

et al., 2018).

No se han realizado muchos estudios con respecto a la afectación gastrointestinal

relacionada con IgG4, a excepción de los dos órganos más comúnmente afectados

mencionados anteriormente. Con respecto a otros órganos del tracto gastrointestinal

como son el intestino delgado y grueso se han informado solo casos individuales o

pequeñas series de grupos. Uno de ellos fue Topal et al. el cual detecto células

plasmáticas positivas para IgG4 en biopsias de colon de 21 (17,6%) pacientes con

enfermedad inflamatoria intestinal sin PAI. Entre los 21 pacientes, solo 5 presentaron

niveles séricos elevados de IgG4. También se encontró a ocho pacientes con

diagnóstico de esofagitis relacionada con IgG4 en un estudio realizado por Obiorah et

al. quienes revisaron los expedientes de 18 pacientes durante 6 años y evaluaron

muestras de esofagitis crónica con infiltrado linfoplasmocitario. Así mismo, se

informaron casos individuales en intestino delgado (1 caso), reservoritis (2 casos),

región ileocecal (1 caso) y recto (1 caso). Sin embargo, la mayoría de estos casos no

cumplieron estrictamente con los criterios diagnósticos de IgG4-RD y se basan

solamente en el aumento de células positivas para IgG4. Por lo que, se concluye que

se necesitan más estudios en relación al esófago, estómago e intestino delgado y

grueso para considerar a estos órganos como parte del espectro de la IgG4-RD (Löhr

et al., 2020).

Mesenterio

El reporte de casos relacionados con mesenteritis relacionada con IgG4 es poco o casi

inexistente, Mejías Manzano et al. reportaron 10 casos probables o definitivos de

diferentes autores. Entre estos esta Avincsal et al. quien presento tres casos probables

con células plasmáticas IgG4 elevadas, pero con la relación IgG4/IgG menor al 40%,

catalogados como mesenteritis esclerosante idiopática. Chen et al. presento nueve

casos de los cuales 6 fueron catalogados como mesenteritis relacionada con IgG4.

Vlachou et al. en el año 2011 publico una serie de 57 pacientes con PAI relacionada
con IgG4, de los cuales dos casos tuvieron afectación mesentérica (Mejías Manzano

et al., 2018). Butt et al. presento 1 caso de mesenteritis relacionada con IgG4 en un

paciente afroamericano de 60 años (Butt et al., 2018).

Con respecto a la clínica, esta varía según la extensión de la afectación con las

siguientes manifestaciones: dolor abdominal (70%), masa palpable (20-50%), alteración

del hábito intestinal, hidronefrosis, nausea, vomito, perdida de peso, distención

abdominal, fiebre, entre otros o puede ser asintomático y encontrarse durante las

imágenes del abdomen (10%). Síntomas similares a la mesenteritis esclerosante

clásica (Mejías Manzano et al., 2018) .

Próstata

La afectación de la próstata en el espectro de la IgG4-RD fue descrita por primera vez

en el año 2006 por Yoshimura et al (Jazdarehee et al., 2022). La mayoría de casos

reportados implican a hombres mayores de 55 años, que presentaban retención

urinaria (64%), polaquiuria (52%) y tenesmo vesical (15%), es decir, síntomas de

obstrucción urinaria (H. Liu et al., 2020). A menudo, ocurre después de afectar a otros

órganos, como el páncreas, las glándulas salivales y lagrimales, etc. Siendo rara la

presentación aislada o ser el primer órgano afectado. No se ha encontrado utilidad a la

cuantificación de antígeno prostático debido a que puede presentarse con niveles

bajos, normales o elevados (Jazdarehee et al., 2022). También se han reportado casos

de prostatitis relacionada con IgG4 y carcinoma prostático agresivo, considerando a la

enfermedad relacionada con IgG4 de alto riesgo de desarrollar enfermedad maligna.

Sin embargo, aún no se ha establecido un consenso completo (Ezaki et al., 2020).

Testículos

En general la afectación de los órganos genitourinarios es sumamente infrecuente. (Li

et al., 2015). Wang et al. describió a 18 pacientes hasta el momento con afectación del

testículo relacionado con IgG4-RD. La mediana de edad de los pacientes fue 46 años y

la media de edad de 47,5 años. En otro estudio realizado por Inoue et al. se informó

que la mediana de edad de 235 pacientes fue de 67 años. Wallace et al. realizo otro

estudio en 125 pacientes con una edad media de 50,3 años. Concluyendo con esto que

la afectación testicular puede ser más joven (Wang et al., 2021) .

Desde el punto de vista clínico, 13 (72,22%) pacientes presentaron masas

intraescrotales, 8 (44,44%) pacientes presentaron tumefacción y 5 (27,77%) dolor. Seis

pacientes no presentaron enfermedad de base antes de ser diagnosticados con IgG4-

RD y 4 presentaron fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4 antes de la afectación

testicular. Aún se desconoce la relación entre la afectación del retroperitoneo y el

testículo (Wang et al., 2021).

Sistema Nervioso, Meninges

IgG4-RD puede afectar al sistema nerviosos central (SNC) y periférico, manifestándose

en orden de mayor frecuencia como paquimeningitis, hipofisitis, enfermedad orbitaria,

enfermedad de los nervios periféricos y afectación del parénquima cerebral. Las

regiones que no se ha encontrado afectación por la IgG4-RD son el parénquima de la

medula espinal, ganglios de la raíz dorsal, el musculo esquelético fuera de la órbita y la

cabeza y el plexo braquial y lumbosacro (Nakajima et al., 2021).

La epidemiología del SNC relacionado con IgG4-RD refleja en si la condición en

general. La paquimeningitis e hipofisitis relacionada con IgG4 se presentan en

personas de mediana edad (53 años) y en la séptima década de la vida (edad

promedio 62 años) respectivamente, con predominio masculino (AbdelRazek et al.,

2018). En un estudio retrospectivo realizado en 10 pacientes con IgG4-RD y afectación

del sistema nervioso central (SNC), la edad media en el momento del diagnóstico fue

45,9 ± 12,4 años y la mediana de duración de la enfermedad fue 4,8 años (Meng et al.,

2021).

Los órganos principalmente comprometidos en el estudio fueron la glándula pituitaria

(hipofisitis relacionada con IgG4) con 6 casos y la duramadre (paquimeningitis asociada

a IgG4) con 4 casos; solo 2 pacientes tuvieron compromiso del sistema nervioso

central, los ocho restantes tuvieron compromiso de otros órganos, 4 casos involucraron

a más de 3 órganos simultáneamente. Estos órganos fueron la glándula lagrimal (4

casos), páncreas (4), glándula submandibular (4), glándula parótida, pulmón, ganglios

linfáticos (3 casos cada uno) (Meng et al., 2021).

Las manifestaciones específicas de IgG4-RD con afectación del SNC se cree estar

relacionadas primordialmente con la hiperplasia local y fibrosis localizada en el sitio de

la lesión además de la compresión de nervios y vasos sanguíneos adyacentes. Así, la

hipofisitis relacionada con IgG4 presenta principalmente dolor de cabeza, defectos en

el campo visual, disminución o perdida de la agudeza visual esto debido a la

compresión de la región selar. Así mismo, la alteración de la función hipofisaria causa

hipopituitarismo y diabetes insípida central. La afectación de la duramadre

generalmente se da por daño meníngeo focal o extenso, como daño meníngeo

hemisférico o basilar, con lo que comprime el tejido cerebral, lo que da resultado a las

manifestaciones: parálisis del nervio craneal, síntomas neuropsiquiátricos como dolor

de cabeza, convulsiones, disminución de las capacidades cognitivas, etc. (Meng et al.,

2021).

Si la duramadre supratentorial se encuentra afectada, su tracción conlleva a dolor

referido a la distribución del nervio trigémino localizado en la frente o detrás del ojo. Así

mismo, si la duramadre infratentorial que se encuentra irrigada por ramas de las raíces

cervicales superiores está involucrada el dolor se refiere a la oreja, occipucio o parte

superior del cuello. Si se encuentra bloqueado el flujo de líquido cefalorraquídeo por los

agujeros de Luschka y Magendie, se puede producir hidrocefalia. Si está afectada la

duramadre alrededor del seno cavernoso puede presentarse como síndrome de

Tolosa-Hunt, proptosis, diplopía y dolor retroorbitario. Si existen lesiones durales en la

fosa craneal media se presenta como disminución de la agudeza visual, alteraciones

del campo visual por compresión del nervio óptico y el quiasma. La debilidad motora

focal, perdida sensorial y convulsiones pueden ser manifestaciones relacionadas a la

compresión de la corteza por paquimeningitis hipertrófica relacionada con IgG4. La

parálisis del nervio vestibulococlear se presenta como el desarrollo progresivo de

perdida de la audición asimétrica, vértigo, tinnitus y terminar en el deterioro de la

marcha y el equilibrio. La parálisis del séptimo par craneal también puede ocurrir y ser

confundido con parálisis de Bell. La afectación de la médula espinal por paquimeningitis

relacionada con IgG4, al comprimirla puede producir mielopatía, radiculopatía. Aunque

es extremadamente raro, se han reportado informes de afectación de las

leptomeninges sin afectación de la duramadre y presentarse como demencia subaguda

(AbdelRazek et al., 2018).

Pueden existir también secuelas neurológicas de la enfermedad orbitaria relacionada

con IgG4y afectar a las siguientes estructuras: los músculos extraoculares y el elevador

del párpado; nervio óptico y la arteria oftálmica; ramas del tercer par craneal o los

nervios troclear, frontal, lagrimal o nasociliar; nervios cigomático e infraorbitario

(AbdelRazek et al., 2018).

Es difícil diagnosticar la afectación del SNC relacionado con IgG4 basándose

solamente en los síntomas neurológicos debido a las diferentes etiologías que pueden

causar la variedad de sintomatología, es esencial primero descartar otras etiologías

(tumoral, infecciosa, inflamación) y tener en cuenta IgG4-RD entre estas (Meng et al.,

2021).

Corazón y pericardio, Aorta

Los compromisos cardiovasculares más frecuentes incluyen periaortitis inflamatoria,

arteritis coronaria, pseudotumores cardiacos y pericarditis (Hajsadeghi et al., 2020).

La periaortitis crónica se define como el tejido inflamatorio y fibroso alrededor de la

aorta abdominal, que se expande a el área retroperitoneal, denominando a el

aneurisma aórtico abdominal y FRP como uno. Se caracteriza por presentarse como

una masa retroperitoneal alrededor de la aorta abdominal o las arterias iliacas

manifestando comúnmente como dolor en la espalda y/o abdomen, elevación de la

proteína C reactiva y la tasa de sedimentación eritrocítica (ESR) (Mavrogeni et al.,

2017).

La IgG4-RD se ha relacionado con la formación de aneurismas en la aorta abdominal,

torácica, coronarias y/o cualquier otra arteria. Se pueden encontrar pseudotumores

alrededor de las arterias coronarias incidentalmente además de en otras partes del

corazón debido a isquemia miocárdica (Tajima et al., 2014).

El aneurisma aórtico abdominal inflamatorio (IAAA) es la lesión más común de IgG4-

RD. El 5% es el estimado de IAAA relacionado con IgG4 de todos los aneurismas de la

aorta abdominal quirúrgicos y representa el 50% del total de IAAA. La patogenia de la

aortitis y los aneurismas infecciosos también se sugirió estar asociado a IgG4-RD. La

capa más externa, la adventicia, es la más afectada, con infiltración de células

plasmáticas IgG4 y eosinófilos. Igualmente, se ha informado la ruptura de aneurismas

relacionado con IgG4, especialmente los aneurismas aórticos con un gran diámetro (>

0,5 cm) o con trombosis intraluminal de rápido crecimiento (Tajima et al., 2014).

Ganglios linfáticos

La linfadenopatía relacionada con IgG4 (IgG4-LAD) se encuentra en alrededor del 80%

de casos con IgG4-RD (Pan et al., 2017). Se puede observar en cuatro escenarios. En

el primer escenario, los ganglios linfáticos locales pueden hallarse incidentalmente

implicados en una muestra histopatológica para IgG4-RD extranodal (páncreas o

glándula submandibular) (Bookhout et al., 2016). Pueden estar agrandados y casi

nunca producen síntomas. En el segundo escenario, puede aparecer con la

presentación inicial de IgG4-RD o revelarse en el estudio de casos por medio de

exámenes clínicos o de imagen. Las adenopatías más frecuentemente afectadas

fueron mediastínicas, intraabdominales y axilares, suelen ser asintomáticas o presentar

sintomatología compresiva como hidronefrosis o inflamación de las extremidades

inferiores por obstrucción venosa en la región pélvica. El tercer escenario se presenta

en pacientes con IgG4-RD después de semanas o años de su diagnóstico. Siendo

localizada o sistémica. En el cuarto y último escenario, la linfadenopatía se presenta

como única manifestación de IgG4-RD. Sin embargo, en intervalos variables se puede

desarrollar la enfermedad extranodal característica del trastorno. Esto sigue existiendo

controversial (Cheuk et al., 2012).

Desde el punto de vista clínico, la sintomatología es variable. Por lo general los

síntomas constitucionales están ausentes aún con afectación de múltiples grupos de

ganglios linfáticos. Además, no suelen ser dolorosos y miden entre 1 a 3 cm. Aunque,

el crecimiento de estos puede ser extremo (hasta 5 cm). Puede ser localizada o

generalizada, asociada generalmente con afectación extranodal. Como ejemplo, el 80%

de PAI están asociadas a IgG4-LAD, siendo la afectación simultánea y particularmente

afectando a los ganglios mediastínicos e intraabominales predominantemente pero

también los ganglios cervicales, supraclaviculares, hiliares o inguinales (Pan et al.,

2017). Cuando se extirpa los ganglios linfáticos suelen mostrar la capsula intacta; sin

embargo, puede haber engrosamiento fibrótico, con textura gomosa a firme, de color

blanco canela, homogénea sin hemorragia o necrosis significativa (Bookhout et al.,

2016).

Se han descrito cinco subtipos histopatológicos: 1. Similar a la enfermedad de

Castleman multicéntrica; 2. Similar a hiperplasia folicular reactiva; 3. Expansión

interfolicular e inmunoblastosis; 4. Transformación progresiva de los centros

germinales; 5. Pseudotumor inflamatorio (Pan et al., 2017).

Piel

La enfermedad dérmica relacionada con IgG4 es una condición poco frecuente en el

espectro de IgG4-RD. Incluso, la presentación de forma aislada es casi inexistente y es

posible que la piel no sea el primer órgano afectado por IgG4-RD. En estudios de 80

pacientes japoneses y 118 pacientes chinos con IgG4-RD, solo el 6,3% y 4,2%

informaron lesiones cutáneas respectivamente (Shenoy et al., 2019).

Clínicamente, la enfermedad se expresa predominantemente en cabeza y cuello,

incluidas las ubicaciones periauriculares, de párpados, mejillas, temporales y

mandibulares en forma de nódulos subcutáneos, pápulas o placas eritematosas con

compromiso simultaneo de la órbita, la glándula submandibular, glándula lagrimal y la

glándula parótida. En su mayor parte, estas manifestaciones ocurren antes, después

y/o al mismo tiempo que las manifestaciones cutáneas. Aunque las manifestaciones en

cabeza y cuello son las más frecuentes, también se han reportado lesiones en el tronco

y las extremidades. Estas lesiones pueden o no estar acompañadas de prurito. En un

estudio de casos y controles de 53 pacientes con enfermedad dérmica relacionada con

IgG4 y 23 controles, la incidencia de prurito se produjo en el 61,1 %. La relación con

otras lesiones como máculas o ampollas no se han descrito. Por lo tanto, debe

considerarse como diagnóstico diferencial las lesiones expresadas previamente con

infiltrados de células plasmáticas IgG4+, particularmente en hombres de mediana edad

y ancianos con manifestaciones sistémicas de la enfermedad (Shenoy et al., 2019).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la enfermedad relacionada con IgG4 se ha desarrollado en base a la

combinación de hallazgos clínicos, histopatológicos, serológicos y radiológicos con

características comunes entre el espectro de órganos afectados (Moutsopoulos et al.,

2020).
Hallazgos serológicos

En general la serología en IgG4-RD es imprecisa y aun es mucho lo que se tiene que

dilucidar sobre posibles marcadores de la actividad inflamatoria, evolución, diagnóstico,

fibrosis y recaída de la enfermedad. Se han realizado estudios especialmente en

población asiática. Pero, la mayoría de estos estudios concluyen que se necesitan más

estudios altamente calificados que incluyan una gran cantidad de pacientes de todo el

mundo.

Niveles de IgG4 sérico y otros biomarcadores inflamatorios

En individuos sanos, los niveles séricos de IgG4 suelen oscilar entre < 10 mg/dl y 140

mg/dl, observándose niveles superiores a 200 mg/dl en una pequeña proporción de

sujetos sanos (Thewjitcharoen et al., 2017). La cuantificación de niveles IgG4 en el

suero es un parámetro útil para la detección inicial de IgG4-RD. El valor de corte con

una amplia aceptación en IgG4-RD ha sido > 135 mg/dl. Se ha encontrado también una

concentración elevada de IgG4 sérico en 55-97% de los casos, siendo más

predominante a encontrarse en pacientes de origen asiático y con afectación de

múltiples órganos (Lanzillotta et al., 2020). Sin embargo, entre 3%- 30% tienen

concentraciones séricas normales antes del tratamiento a pesar de presentar

histopatología característica (Stone et al., 2012).

En un metanálisis se analizaron un total de nueve estudios de casos y controles

realizados en 1235 casos con IgG4-RD y 5696 controles, la estimación combinada,

para un valor de corte que fluctuó entre 135 mg/dl y 144 mg/dl, produjo una sensibilidad

del 87,2% y una especificidad del 82,6%. Cuando se utilizó un valor de corte de dos

veces el límite superior de la normalidad, rango entre 270-280 mg/dl, la sensibilidad y

especificidad fueron del 63% y 94,8% respectivamente. Por lo que, se considera a la

IgG4 sérica como un biomarcador importante que mejora la precisión diagnóstica de la

enfermedad (Hao et al., 2016).

Concentraciones > 280 mg/dl han sido útiles para diferenciar a la enfermedad de otros

trastornos, y para predecir la enfermedad en múltiples órganos y el riesgo de

recurrencia. No obstante, un extenso espectro de enfermedades del tracto biliar,

pancreáticas, hepáticas y pulmonares; canceres e infecciones, de la misma manera

otras enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y vasculitis)

también presentan niveles séricos elevados de IgG4. Además, aunque se ha informado

que la terapia con corticoesteroides disminuye los niveles séricos de IgG4, esto

también se puede observar en otras condiciones. Asimismo, en un estudio longitudinal

prospectivo se informó que hasta el 77,6% de los pacientes con una IgG4 sérica

elevada valorados para IgG4-RD no cumplieron con los criterios de diagnóstico. Por lo

tanto, con estos hallazgos se dieron cuenta que en primer lugar los niveles séricos de

IgG4 son variables dependiendo de la afectación orgánica y que, en segundo lugar, no

son fiables ni específicos como biomarcador de diagnóstico exclusivo (Tang et al.,

2020).

Del mismo modo, se ha descrito otro biomarcador relacionado con la inflamación de la

familia IgG4, este es la IgG2 (inmunoglobulina G2). En un estudio retrospectivo

descriptivo, se observó una elevación significativa de IgG2 sérica (punto de corte >5,3

g/L) y células plasmáticas IgG2 tisulares en pacientes con enfermedad orbitaria

relacionada con IgG4 en comparación con la enfermedad orbitaria no relacionada con

IgG4 (idiopática y autoinmune) proporcionando a este punto de corte una sensibilidad y

especificidad del 80% y 91,7% respectivamente, con una precisión de 0.90 para IgG4-

RD orbitario. Por lo que, se concluye que los niveles de IgG2 en suero y tejido pueden

desempeñar un papel como indicador de referencia para distinguir con precisión a los

pacientes con IgG4-RD de controles sanos. Sin embargo, se necesitarían más estudios

prospectivos, retrospectivos para validar esta información (Chan et al., 2017).

El receptor de IL-2 (sIL2R) es un nuevo biomarcador reportado en la literatura que se

ha descrito ser preciso para controlar la actividad de la enfermedad y predecir la

respuesta al tratamiento con glucocorticoides. El aumento de este se comparó en un

estudio con otros biomarcadores, incluido IgG4 en suero, en donde se encontró que los

niveles iniciales de sIL2R mostraron una correlación significativa con el número de

órganos afectados. Además, se dio terapia con glucocorticoides a 40 pacientes, entre

los pacientes que presentaron mejoría los niveles de sIL2R disminuyeron a un rango

normal en el 91% de casos mientras que los niveles de igg4 solo en un 41%. No

obstante, este es un estudio retrospectivo realizado en un grupo limitado de pacientes

por lo que se necesita ampliar extensamente la investigación sobre este biomarcador

(Handa et al., 2018).

Otros marcadores de inflamación como la tasa de sedimentación eritrocítica (ESR),

proteína C reactiva (PCR) y C3 son indicadores de la actividad inflamatoria con un gran

beneficio en enfermedades como la espondilitis anquilosante y el lupus eritematoso

sistémico, los niveles en estas enfermedades a comparación con IgG4-RD son

prominentes. En IgG4-RD aún existe controversia. Mientras que, en un estudio de

cohortes, se describió la elevación de ESR y PCR en una gran mayoría de pacientes

con IgG4-RD, en otros estudios se llegó a la conclusión de que los niveles séricos de
ESR y PCR no estaban necesariamente elevados en pacientes con IgG4-RD y

afectación multiórganica. Los niveles séricos elevados de PCR se detectaron más

comúnmente en aneurismas aórticos y periaortitis relacionados con IgG4 pudiendo ser

un posible sello distintivo de la enfermedad vascular relacionada con IgG4. Aunque,

aún se necesita más estudios cualificados con una gran cantidad de pacientes en todo

el mundo para validar certeramente estos hallazgos. Con respecto al C3, Yamada K

et.al realizaron un estudio multicéntrico a gran escala en Japón donde se encontró que

una totalidad de 34,7% de 334 pacientes japoneses con IgG4-RD mostraron niveles

séricos bajos del complemento C3 principalmente en pacientes con afectación

pancreática, renal y pulmonar (Tang et al., 2020).

Biomarcadores relacionados con fibrosis

La Quimiocina CCL18 se expresa constitutivamente en las células presentadoras de

antígenos del sistema inmunitario innato. Origina y sustenta una respuesta de tipo T-

helper 2 (Th2), lo cual cumple un rol importante al estimular la elaboración de colágeno,

esto esta correlacionado con la gravedad de ciertos trastornos fibróticos. Al presente

se publicó un estudio en donde se encontró que existe un aumento significativo de

CCL18 sérico en pacientes IgG4-RD y que esto se correlaciona con el número de

órganos involucrados, el score de actividad de la enfermedad y niveles séricos de

sIL2R. Conjuntamente, su expresión se relacionó positivamente con el score de fibrosis

en los órganos afectados y con la infiltración pródiga de macrófagos alternativamente

activados. Es por eso que se cree que los niveles de CCL18 podrían ser de utilidad

como biomarcador en IgG4-RD ya que refleja la actividad de la enfermedad y la

respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Aunque, es posible que los niveles

disminuidos de CCL18 sea un efecto directo farmacológico y no un indicador de la

actividad de la enfermedad (Tang et al., 2020).

Otros posibles marcadores del grado de fibrosis, los cuales se encuentran en etapa

inicial de investigación son la prueba de fibrosis hepática mejorada (ELF) compuesta

por ácido hialurónico (HA), amino-terminal propéptido del procolágeno tipo III (PIIINP) y

tejido inhibidor de metaloproteinasas 1 (TIMP-1). También, factor de diferenciación de

crecimiento 15 (GDF-15), y CCL-2 (Tang et al., 2020).

Autoantigeno/Autoanticuerpo

Antes de que IgG4-RD se considerara una enfermedad sistémica se realizaron estudios

en pacientes con pancreatitis autoinmune, nefritis tubulointersticial, dacrioadenitis,

sialoadenitis relacionadas con IgG4 y síndrome de Sjögren en los cuales se detectó

anticuerpos dirigidos a la lactoferrina, la carbooanhidrasa, el inhibidor de la tripsina, la

amilasa a2A y el tripsinógeno. En la actualidad, se ha descubierto que la recurrencia de

IgG4-RD puede estar asociada a la exposición crónica de antígenos. Además de que la

investigación sobre el rol que cumple los anticuerpos contra los autoantigenos ha

aportado gran información sobre biomarcadores en IgG4-RD (Tang et al., 2020).

Entre estos, está la laminina 511-E8 la cual es una proteína de la matriz extracelular

que se ha visto que provoca los mismos hallazgos patológicos que la PAI relacionada

con IgG4 en ratones que han sido inyectados con el suero de pacientes con PAI

relacionada con IgG4. En un estudio realizado por Shiokawa et al. se descubrió que en

pacientes con PAI relacionada con IgG4, la laminina 511-E8 sérica estaba elevada en

un 51% en comparación con los controles sanos de 1,6%. Otro posible antígeno en

IgG4-RD es la galectina- 3 sérica la cual es un miembro de la familia de las lectinas,

estudiada en varios estudios realizados con espectrometría de masas y análisis

proteómico, esta cumple un papel importante en trastornos hiperplasicos fibroblásticos,

tal como fibrosis pulmonar, insuficiencia renal crónica y esteatohepatitis no alcohólica.

Se ha informado que la galectina-3 se expresó en el tejido de macrófagos, células

dendríticas y miofibroblastos de pacientes con compromiso del páncreas, glándulas

salivales, riñones, pulmones, aorta, retroperitoneo, ganglios linfáticos y vías biliares,

relacionados con IgG4-RD. Por esto, se cree que la galectina-3 puede ser parte de

procesos fibroticos en IgG4-RD. También se han descrito otros dos antígenos para

IgG4-RD, la proteína antiproliferativa (Prohibitin) y la proteína de membrana A11

(anexina A11). En un futuro, con más estudios dirigidos a antígenos patógenos

específicos se espera que estos sean potenciales biomarcadores (Tang et al., 2020).

Biomarcadores celulares

Entre estos se encuentran los que actúan en la inmunidad innata y adquirida. El

interferón tipo I (I-IFN) es secretado por células dendríticas similares a las células

plasmáticas, se ha visto elevado en pacientes con PAI relacionada con IgG4 al igual

que otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la

psoriasis. No obstante, a diferencia del lupus eritematoso sistémico, el resultado final

de I-IFN en PAI relacionada con IgG4 se manifiesta con una mayor expresión de IL-33,

la cual cumple un rol importante en enfermedades inflamatorias y fibróticas. Por

consiguiente, se cree que un objetivo de importancia para la terapéutica e intervención

de IgG4-RD es el eje I-IFN/IL-33 (Tang et al., 2020).

Otra célula de la inmunidad innata, son los macrófagos M2 activados mediante la vía

alterna en diferentes situaciones. Según un estudio reciente, el número de macrófagos

M2 que se activaron mediante esta vía fue mucho mayor y significativa en pacientes

con dacrioadenitis y sialoadenitis relacionada con IgG4 en comparación con los grupos

sin IgG4-RD. Al mismo tiempo, se demostró que la expresión de IL-10 y CCL18 se

colocalizaba con el marcador de macrófagos M2 (CD163) y se correlaciono

significativamente con el grado de fibrosis en el tejido. En otro estudio se vio que la IL-

33 la cual es producida por los macrófagos M2, intervino en el desarrollo de IgG4-RD

causando una respuesta inmunitaria Th2 aberrante. En consecuencia, se cree que el

macrófago M2 y citoquinas principales pueden ser útiles como biomarcadores

importantes en IgG4-RD (Tang et al., 2020).

Entre las células de la inmunidad adquirida se describe a los plasmoblastos y a otras

subclases de linfocitos B. Las células plasmáticas IgG4+ en el tejido se ha considerado

uno de los rasgos patológicos característicos de IgG4-RD. La proporción de células

plasmáticas IgG4+/IgG+ debe ser de al menos el 40% para que esta sea confiable,

pero no es el único parámetro a considerar y tampoco es suficiente para el diagnóstico.

La nueva evidencia sugiere que la concentración de plasmoblastos activos en la sangre

circulante pueden ser una manifestación latente de IgG4-RD. En un estudio realizado

por Matto et al. se encontró que el número de plasmoblastos

CD19lowCD27+CD20−CD38hi, que son en gran parte IgG4+, aumentan en pacientes con

IgG4-RD activa. Por lo que, puede representar una mejor indicación alternativa de la

actividad de la enfermedad, en comparación con las concentraciones séricas de IgG4.

Según otro estudio, concordando con lo anterior, se indicó que los niveles elevados de

plasmoblastos circulantes eran biomarcadores potencialmente beneficiosos para IgG4-

RD. Se encontró una sensibilidad y especificidad del 95% y 82% respectivamente, un

valor predictivo positivo del 86% y negativo del 97%. Además, las concentraciones

circulantes de plasmoblastos disminuyeron en pacientes que recibieron

glucocorticoides, por lo que se cree así mismo que los plasmoblastos son

biomarcadores valiosos de la actividad de la enfermedad. También pudo reflejar la

extensión de la enfermedad y se cree que es útil para predecir un nuevo brote de la

enfermedad, además de determinar el momento apropiado para volver a empezar

tratamiento (Tang et al., 2020).

Adicional al diagnóstico, la recurrencia de la enfermedad es otro tema que presenta un

desafío significativo para el manejo a largo plazo de pacientes con IgG4-RD. En una

cohorte prospectiva de pacientes IgG4-RD en Reino Unido se identificó el aumento de

los niveles séricos de IgG4 e IgE en el 81% y 54% de casos con IgG4-RD

respectivamente comparados con los casos controles de 6% y 16%. Al momento del

diagnóstico los niveles de IgE (>380 kIU/L) pudieron distinguir los pacientes con IgG4-

RD de los casos control, con una especificidad del 86% y una sensibilidad del 36%. Así

mismo, identifico a los pacientes IgG4-RD que recayeron con especificidad del 88% y

sensibilidad del 64%. Lo que permitió respaldar la medición de los niveles de IgE en

suero al momento del diagnóstico, para ayudar en el diagnóstico diferencial de IgG4-

RD y para determinar el riesgo de recaída posterior. Esto convirtió a los niveles IgG4 e

IgE en un marcador tradicional de recaída de la enfermedad (Culver et al., 2017). A la

par, la eosinofilía en sangre periférica también se utiliza como un indicador tradicional

de la recaída de pacientes con IgG4-RD (Tang et al., 2020).

La elevación de células Th2 y Treg también se ha informado en pacientes con IgG4-

RD. Estas hacen parte de los procesos fibróticos secretando IL4 e IL1 y también
permiten la diferenciación de los linfocitos B. Del mismo modo, se ha informado la

participación de las células T auxiliares foliculares (TFH) en la diferenciación de las

células B mediante IL-21 y con esto promover la formación de centros germinales y la

producción de IgG4 (Tang et al., 2020).

En un estudio realizado por Akyama et al. se planteó que las células TFH 2 inducían la

diferenciación de las células B naive en plasmoblastos y eran productoras de IgG4 en

pacientes con IgG4-RD. Además, se correlaciono con la actividad de la enfermedad. En

otro estudio realizado por Chen et al. se demostró que existían células TFH 1

funcionales y amplificadas anormalmente en el tejido de las glándulas submandibulares

de pacientes con IgG4-RD. Y descubrieron que estas células podrían favorecer la

proliferación de linfocitos B e inhibir su apoptosis de forma eficiente, además de

mejorar la diferenciación de linfocitos B vírgenes en linfocitos B de memoria o

plasmoblastos/células plasmáticas, y por ende aumentar la secreción de IgG4. En

conclusión, el conocimiento de subpoblaciones TFH en la circulación y tejido contribuyó

a conocer más sobre los biomarcadores en IgG4-RD (Tang et al., 2020).

Otro tipo de subgrupo de linfocitos T recientemente descritos denominados linfocitos T

citotóxicos CD4+ (CTL), se demostró verse involucrados en la patogenia de IgG4-RD

por medio de análisis en serie de la expresión génica. Secretan citocinas que

promueven la fibrosis como IL-1b, TGF-β1 e IFN-γ, moléculas citolíticas incluidas

perforina, granzimas A y B y la proteína de superficie celular de la familia SLAM

llamada SLAMF7. Se correlacionó bien con la actividad de la enfermedad,

específicamente con la cantidad de lesiones, pudiendo ser un marcador útil para IgG4-

RD. Sin embargo, se necesitan investigaciones adicionales (Tang et al., 2020).

Biomarcadores de imagen

Se ha informado que la tomografía por emisión de positrones/ tomografía

computarizada con 2-[18F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG-PET/CT13), una técnica no

invasiva pero costosa, es una ayuda significativa para el tratamiento, diagnóstico y

evaluación de IgG4-RD. También se ha descrito ser útil para el diagnóstico diferencial

con tumores y otras enfermedades (Tang et al., 2020)

Tabla 2. Biomarcadores planteados para IgG4-RD

Biomarcadores Biomarcadores

tradicionales propuestos

Diagnóstico IgG4 sérico; células IgG2 sérica; Anti-

plasmáticas IgG4+ en Galectina-3; Anti-Laminina

tejido; proporción 511; Anti-Anexina A11;

IgG4+/IgG+; PET/TC; Anti-Prohibitina; I-IFN/IL-

concentración de 33; IgE; eosinófilos;

plasmoblastos en suero y mastocitos;

tejido macrófagos M2; TFH

Actividad de la IgG4 sérico; proporción concentración de

enfermedad IgG4+/IgG+; VSG, PCR, plasmoblastos en suero y

C3 tejido; SIL-2R; CCL18;

puntuación ELF; CTL

CD4+; TFH; PET-TC

Predicción de recaída IgG4 sérico Linfocito B de memoria;

IgE; PET-TC
 Grado de fibrosis n/a puntuación ELF; SIL-2R;

CCL18; macrófagos M2

Fuente tomada de: (Tang et al., 2020)

Hallazgos de Imagen

La radiología es crucial en el diagnóstico ya que permite una evaluación precisa de los

cambios morfológicos que indican el diagnóstico, así como conocer la respuesta a la

terapia a lo largo del tiempo. Hay que tomar en cuenta que por sí solos los hallazgos de

imagen no son diagnósticos, pero son de gran ayuda cuando se utilizan en el contexto

clínico adecuado.

Páncreas

Los estudios de imagen que nos ayudan en el diagnóstico de IgG4-RD son la

tomografía computarizada (TC) con contraste y la resonancia magnética (RM). Las

cuales son útiles a la hora de localizar y caracterizar las lesiones del parénquima

pancreático. También se ha utilizado la resonancia magnética y retrógrada endoscópica

(ERCP y MRCP) para valorar si el conducto se encuentra afectado. En la Actualidad,

los pacientes IgG4-RD se han beneficiado con las imágenes de tomografía por emisión

de positrones (PET) las cuales sirvieron para evaluar los sitios de compromiso

extrapancreáticos (Lee et al., 2014).

Se han reconocido tres patrones de PAI tipo 1 el difuso, el focal y el multifocal. El

primero es el patrón más común, visualizándose como un “páncreas en salchicha”

refiriéndose al aumento difuso y generalizado del tamaño del páncreas. El patrón focal

no es tan común como el patrón difuso y se caracteriza por la formación de una masa

bien delimitada, especialmente en la cabeza del páncreas, pero también se han

reportado casos a nivel del cuerpo o la cola pancreática, pudiendo simular una

neoplasia pancreática (Crosara et al., 2014). En otros casos, el páncreas se encuentra

normal, aun con un diagnostico ya definido de IgG4-RD pudiendo presentar solamente

una dilatación irregular del conducto pancreático principal (aspecto arrosariado)

(Cárdenas et al., 2019).

La ultrasonografía (US) convencional suele ser el primer paso a realizar en presencia

de síntomas abdominales, al estar disponible ampliamente, ser de fácil uso y

económico. Si la PAI se presenta con patrón difuso, la US suele mostrar una

hipoecogenicidad del parénquima pancreático y agrandamiento difuso. En los patrones

focales y multifocales, la hipoecogenicidad se presenta en las áreas de afectación. Sin

embargo, estos hallazgos no son específicos y pueden ser vistos en otros tipos de

pancreatitis agudas y crónicas. Al utilizar Doppler color, se presenta un páncreas

agrandado y muy vascularizado. Una de las limitaciones de la US en esta enfermedad

es que no puede visualizar el conducto pancreático principal o el conducto biliar

intrahepático y sus anomalías, en especial el estrechamiento irregular focal o difuso de

estos el cual es uno de los criterios diagnósticos principales de esta patología. Aunque

si puede determinar, al utilizar contraste, los vasos finos en las lesiones pancreáticas,

pudiendo ser de utilidad en el diagnóstico diferencial de los tumores pancreáticos

(Crosara et al., 2014).

La tomografía computarizada es el principal método de diagnóstico imagenológico para

PAI. Además, es útil para confirmar o descartar el simulador más importante: cáncer de

páncreas. Los hallazgos clásicos de la PAI con patrón difuso son un páncreas

hipodenso en forma de salchicha, difuso y agrandado con bordes lisos y definidos.

Complementariamente se suele observar también un borde periférico que simula una

cápsula hipodensa con un sutil realce tardío alrededor del páncreas, esto sucede en un

12%-40% de los casos y se cree que representa líquido, flemón o tejido fibrótico por el

proceso inflamatorio (Crosara et al., 2014).

La resonancia magnética muestra hallazgos similares a la tomografía computarizada,

se observa un patrón difuso, focal o multifocal. Las partes afectadas se muestran

hipointensas en T1 e hiperintensas en las imágenes ponderadas en T2. El borde que

simula una cápsula se nota hipointenso en T1 y T2. También se ha descrito que

clásicamente en PAI, cuando se administra contraste intravenoso en TC o RM, el

realce disminuye en la fase arterial o temprana y se produce un realce relativamente

mayor o prolongado en la fase venosa o tardía (Lee et al., 2014).

Entre otros hallazgos se encuentra el estrechamiento del conducto pancreático

principal en múltiples sitios o solamente en el sitio afectado. Usualmente, el

estrechamiento es mayor a 3 cm en el patrón difuso (Crosara et al., 2014). En una serie

realizada en 20 pacientes sometidos a CPRE se encontró que el 30% de estos

presentaron un estrechamiento del conducto pancreático principal difuso y en el 45%

un estrechamiento focal o segmentario. El 90% de estos presento un estrechamiento

mayor a 3 cm. La afectación biliar varía considerablemente y se ha notificado que el

estrechamiento multifocal del conducto pancreático principal y el estrechamiento del

conducto biliar común afecta a un 85%-90% de los casos. Sin embargo, la CPRE tiene

una sensibilidad limitada con respecto al diagnóstico de PAI. Otro método también

utilizado es la colangiopancreatografía retrograda endoscópica (CPRE) la cual es

beneficiosa para aportar datos complementarios en el diagnóstico de PAI y para valorar

según el patrón la afectación del conducto pancreático principal (Lee et al., 2014).

La ultrasonografía endoscópica se utiliza para la toma de muestras histopatológicas, de

gran ayuda en el diagnóstico de la enfermedad. Conjuntamente, proporciona hallazgos

imagenológicos sugerentes de PAI y excluir el carcinoma pancreático (Löhr et al.,

2020).

Se ha descubierto una nueva aplicación de la tomografía por emisión de positrones en

imagen de enfermedades inflamatorias. La administración de un radiofármaco

intravenoso como el 2-(18) F-fluoro-2-desoxi-d-glucosa (18 F-FDG) permite identificar

áreas en donde el metabolismo celular se encuentra alterado por medio de varias

imágenes de todo el cuerpo. En PAI es valiosa para proveer datos complementarios

como: limitación en su extensión, estadificación, evaluación diagnóstica, orientación en

toma de biopsia temprana y seguimiento en respuesta a la terapia (Lee et al., 2014).

Hígado y vía biliar

Se presenta clásicamente como pseudotumor inflamatorio. Se presentan en TC como

masas redondeadas con poca o ninguna captación de contraste. Estas lesiones se

pueden confundir con una etiología maligna, pero las lesiones de IgG4-RD no producen

ningún riesgo potencial de malignidad por lo que solamente les da seguimiento

(Cárdenas et al., 2019).

La colangitis relacionada con IgG4 se visualiza en estudios de imagen como áreas de

estenosis de variables longitudes, dilatación de los conductos biliares o también como

un engrosamiento de la pared del conducto. Sin embargo, estos hallazgos se pueden

encontrar así mismo en la colangitis esclerosante primaria. En ultrasonografía, los

conductos biliares se visualizan adecuadamente y se observa la dilatación de los

mismos. Cuando se aplica Doppler, no producen flujo ni espectro. En TC y RM, se

valora con mayor definición la morfología de la vía biliar y se determina el aspecto de

las estenosis con áreas de dilatación, esto es algo muy característico en los pacientes

con IgG4-RD (Cárdenas et al., 2019).

Glándulas Salivales y lagrimales

El agrandamiento difuso de las parótidas, glándulas salivales y submandibulares es el

principal hallazgo de imagen en TC y RM en la sialoadenitis relacionada con IgG4. A la

aplicación de contraste intravenoso, generalmente, se muestra realce homogéneo,

indicando una cualidad de benignidad. La medicina nuclear con galio 67 se ha descrito

ser útil cuando se requiere descartar malignidad, la IgG4-RD en este método no

presenta captación anormal, por lo que se verifica la benignidad de las glándulas

(Cárdenas et al., 2019).

Con respecto a la dacrioadenitis relacionada con IgG4, las glándulas lacrimales

muestran así mismo un agrandamiento difuso y al aplicar contraste intravenoso,

presentan realce homogéneo. Una característica de gran importancia que nos permite

pensar en IgG4-RD al realizar el diagnóstico es que el aumento de tamaño de las

glándulas no se correlaciona con el grado de xeroftalmía. Es decir, el incremento del

tamaño de las glándulas y una función normal nos orienta en el diagnóstico. Sin

embargo, al presentar clínica de disfunción lagrimal más estos hallazgos de imagen es

debido considerar en primera instancia el síndrome de Sjögren (Cárdenas et al.,2019).

En un estudio realizado para aclarar las características ultrasonográficas de la dacrio y

sialoadenitis relacionada con IgG4 se detectó anormalidades en la US de las glándulas

lagrimales de 33 pacientes y de las glándulas salivares de 38 pacientes, siendo la

afectación predominantemente bilateral. Las lesiones se encontraban bien delimitadas

y se mostraron con áreas difusas de baja ecogenicidad (patrón rocoso), nódulos de

baja ecogenicidad múltiples rodeados de una sombra lineal de alta ecogenicidad

(patrón de adoquín), esto debido a la inflamación intralobulillar y fibrosis interlobulillar.

También, el 42% de los pacientes con afectación de las glándulas lacrimales y salivales

no presentaron síntomas clínicos asociados (Komori et al., 2021).

En otro estudio realizado para aclarar la efectividad de varias modalidades de imagen

en la detección de dacrio y sialoadenitis relacionada con IgG4 se concluyó que el mejor

método de imagen es la US, esto debido a que el patrón reticular/nodular bilateral

característico de IgG4-RD puede detectarse fácilmente incluso con operadores

inexpertos. Además, esta modalidad también es útil para diferenciarla del síndrome de

Sjögren (Shimizu et al., 2015).

Tórax

En un estudio realizado en población francesa se analizó la TC de 48 pacientes con

IgG4-RD y afectación torácica, donde se mostró lesiones heterogéneas y se definió

siete patrones: afectación peribroncovascular (56%), linfadenopatía (31%), enfermedad

nodular (25%), enfermedad intersticial (25%), opacidades en vidrio deslustrado (10%),

enfermedad pleural (8%) y fibrosis mediastínica (4%). La relación de dos o más

patrones se dio en el 37% de los casos. Y hubo una asociación significativa entre el

asma y la afectación peribroncovascular (Muller et al., 2021).

Pulmón

Inoue y colegas identificaron cuatro patrones en tomografía computarizada (TC): a)

Nodular sólido (incluida las masas), b) radioopacidad redonda en vidrio esmerilado, c)

alveolar intersticial (se observa como panal de abejas, bronquiectasias difusas) y d)

broncoalveolar (engrosamiento de paquetes broncovasculares y septos interlobulares).

No obstante, en el estudio realizado por Sun et al. se encontraron diferentes hallazgos

tomográficos y prefirieron las siguientes cinco categorías: 1. nódulo o masa con

márgenes espiculados; 2. consolidación lobular o segmentaria con broncograma aéreo;

3. opacidad en vidrio esmerilado; 4. intersticial alveolar; y 5. broncovascular. IgG4-RLD

comúnmente presenta un patrón mixto (Sun et al., 2016).

Fibrosis Retroperitoneal

En la TC podemos visualizar una masa de tejidos blandos, descrita de esta manera

debido a que la densidad es similar al del músculo. Además, es útil para la valoración

de la respuesta al tratamiento. No obstante, no discrimina entre la enfermedad activa

de la fibrosis. En la RM se presenta como lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas

en T2. Siendo el estudio de elección para pacientes con insuficiencia renal o alérgicos

al medio de contraste yodado (Cárdenas et al.,2019).

En un estudio realizado en 18 pacientes clasificados como FRP relacionada con IgG4

altamente sugestiva (22%, 4 pacientes), posible (44%, 8 pacientes) y no sugestivo de

FRP relacionada con IgG4 (33%, 6 pacientes) al analizar la presentación clínica, la

serología e imagen de los mismos se concluyó que no existe un patrón de imagen

específico que diferenciara estos tres grupos. Además, se hizo énfasis en que la
biopsia retroperitoneal es necesaria para el diagnóstico de FRP relacionada con IgG4

(Forestier et al., 2018).

Riñón

Generalmente, en la TC con contraste las lesiones renales se presentan en la corteza

renal como lesiones de pequeño tamaño, hipodensas y redondas o en forma de cuña.

En la RM con gadolinio, se manifiestan en las imágenes potenciadas T1 y T2 como

lesiones iso/hipointensas, esto a causa de la exuberante infiltración celular y fibrosis. La

afectación del riñón en IgG4-RD puede ser reversible y depende en gran medida del

grado de fibrosis al diagnóstico (Cárdenas et al.,2019).

En una cohorte retrospectiva realizada en 31 pacientes con enfermedad renal

relacionada con IgG4 en quienes se realizó una RM en ambos riñones, se encontró

hallazgos característicos en el parénquima renal. Este hallazgo se manifestó como

nódulos bilaterales (83,9%), múltiples (93,5%) e isointensos (93,5%) en imágenes

ponderadas T1, hipointensos (83,3%) en T2 e hiperintensos en imágenes ponderadas

por difusión. Además, se mostraron hipointensos (83,3%) en fase arterial y con patrón

de realce progresivo en imágenes dinámicas con contraste (Kim et al., 2014).

Hallazgos Histopatológicos

Los tres hallazgos histopatológicos principales para el diagnóstico de la enfermedad

relacionada con IgG4 son: infiltración linfoplasmocitaria densa, fibrosis dispuesta al

menos focalmente en patrón estoriforme y flebitis obliterante. Otras características que

también se encuentran asociadas con IgG4-RD, pero que de forma aislada no son ni

específicas, ni sensibles son: flebitis sin obliteración de la luz y eosinofilía. En la

mayoría de los casos, es requerido al menos dos de las tres características principales
para tener un diagnostico confiable. Típicamente son la infiltración linfoplasmocitaria y

la fibrosis estoriforme. Aunque, existen excepciones en órganos como los ganglios

linfáticos, pulmón, glándulas salivales menores y glándulas lagrimales, en los mismos

esta característica suele estar ausente o es imperceptible (Deshpande et al., 2012)

El infiltrado linfoplasmocitario denso se describe como la entremezcla de pequeños

linfocitos esparcidos de forma difusa y células plasmáticas las cuales predominan por

toda la lesión. Se compone principalmente por linfocitos T y células B (Deshpande

et al., 2012)

El patrón de tipo estoriforme se explica cómo los radios de una rueda de automóvil con

células fusiformes que irradian desde el centro. Estas células son fibroblastos o

miofibroblastos que a menudo se entierran en el infiltrado linfoplasmocitario

(Deshpande et al., 2012).

FiguraFigura
II. Fibrosis estoriforme.
II. Fibrosis estoriforme 1.
Enfermedad orbitaria relacionada con IgG4. En la imagen se observa fibrosis estoriforme (*). Imagen tomada de:

(Deshpande et al., 2012)

Figura III. Flebitis obliterante.

Pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4. En la imagen se observa flebitis obliterante (flecha). Imagen tomada

de: (Kamisawa et al., 2015).

La flebitis obliterante se refiere a la obstrucción de los canales venosos parcial o

totalmente por un denso infiltrado linfoplasmocitario, estos se encuentran tanto en la

pared del canal venoso como en la luz. La obliteración de la luz sin inflamación no se

considera como parte de IgG4-RD (Deshpande et al., 2012)

 Figura IV. Flebitis obliterante (elastina)

En esta imagen se puede observar flebitis obliterante (flecha), arteria intacta. Tinción de Van Gieson (de elastina).

Imagen tomada de (Kamisawa et al., 2015)

Así como existen características histopatológicas consistentes con esta patología

también se han descrito características que son inconsistente y no hacen parte de

IgG4-RD. Estas son: granulomas epiteloides, infiltrado neutrofílico prominente y células

gigantes (Deshpande et al., 2012)

Además, una prueba esencial para el diagnóstico de IgG4-RD es la inmunotinción de

células plasmáticas IgG4 especialmente en casos donde la concentración sérica de

IgG4 es normal. Se debe tomar en cuenta las siguientes observaciones al interpretar

las tinciones de tejido con células IgG4+. Primero, las células plasmáticas positivas

para IgG4 normalmente se encuentras difusas por todo el tejido afectado siendo las

agregaciones focales atípicas por lo que si una muestra alcanzara el umbral para la

tinción de inmunoperoxidasa IgG4 esta no precisamente calificaría para un diagnóstico

certero. Segundo, el número de células plasmáticas positivas para IgG4 es específico

para cada órgano (Figura IV). Tercero, la proporción de IgG4+/ IgG+ debe ser mayor al

40%. Cuarto y último, el diagnóstico de IgG4-RD no se basa solamente en la infiltración

de células plasmáticas positivas para IgG4, esto debido a que pueden estar presentes

en otros trastornos inflamatorios y neoplásicos. Es fundamental que el diagnostico se

base en el “estándar de oro”, es decir, la evaluación histopatológica. Así como, los

hallazgos imagenológicos, serológicos y clínicos. Ni los hallazgos clínicos ni

patológicos son por sí solos suficientes para diagnosticar IgG4-RD en la mayoría de los

casos (Kamisawa et al., 2015).

Figura V. Esquema de diagnóstico histológico de IgG4-RD. Fuente tomada de: (Deshpande et al., 2012).

Se han informado varios trastornos no relacionados con IgG4 asociados con la

elevación de células plasmáticas positivas para IgG4 en el tejido. Uno de estos son los

trastornos inflamatorios en los que incluyen enfermedades inflamatorias de la cavidad

oral, colangitis esclerosante primaria, vasculitis asociadas con anticuerpos

anticitoplasmáticos de neutrófilos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria

intestinal, rinosinusitis, enfermedad de Rosai-Dorfman, transformación nodular

angiomatoide esclerosante del bazo, plasmocitosis cutánea, colagenosis perforante y

gastritis atrófica autoinmune (anemia perniciosa). También se han documentado en

trastornos linfoproliferativos como ejemplo tenemos a la Enfermedad multicéntrica de

Castleman e inclusive puede estar elevadas en situaciones que no son específicas

como por ejemplo en el absceso pulmonar o en una colecistitis xantogranulomatosa.

Todos estos trastornos tienen en común la elevación de células plasmáticas positivas

para IgG4 en el tejido mas no cumplen con las demás características histopatológicas

mencionadas anteriormente por lo que no se consideran parte de IgG4-RD (Deshpande

et al., 2012)

Criterios Diagnósticos

Generales

En el año 2012, Umehara et al. describió criterios integrales para la Enfermedad

relacionada con IgG4 en Japón, con la finalidad de unificar conceptos y destinarlos al

uso práctico de médicos generales y no especialistas. En el año 2019, el Colegio

Americano de Reumatología (ACR) / Liga Europea contra las Enfermedades

Reumáticas (EULAR) desarrollaron los primeros criterios internacionales de

clasificación para IgG4-RD. Además, se han creado criterios específicos para ciertos

órganos.

Con respecto a los criterios de diagnóstico integral del 2012, se describieron tres ítems

(Umehara et al., 2012):

i. Presencia de inflamación característica difusa o localizada o bien formando

masas en uno o varios órganos a la exploración

ii. Niveles séricos elevados de IgG4 (> 135 mg/dl)

 iii. En los hallazgos histopatológicos:

a. Marcada infiltración linfoplasmocítica y fibrosis

b. Infiltración de células plasmáticas IgG4+: ratio IgG4+/IgG > 40% y más de

10 células IgG4+ por campo de aumento.

Se define como diagnóstico definitivo cuando los tres criterios se cumplen. Cuando se

cumple el i y iii el diagnóstico se cataloga como probable y el diagnóstico se cataloga

como posible cuando se cumplen el i y ii criterio (Umehara et al., 2012).

Los criterios internacionales de ACR/EULAR del año 2019 consisten en una serie de

cuatro pasos los cuales se evalúan con una valoración cualitativa (si/no) o cuantitativa

(Wallace et al., 2020):

 El primer paso contiene dos criterios, los cuales son inclusivos:

o El primer criterio se refiere a la afectación clínica o radiológica

característica de un órgano típico (p ej., páncreas, glándulas salivales,

conductos biliares, órbitas, riñón, pulmón, aorta, retroperitoneo, meninges

o glándula tiroides), el cual debe presentar un agrandamiento o formación

de masa en el órgano afectado similar a un tumor. Las excepciones a

este criterio se dan en los conductos biliares (estrechamiento), la aorta

(engrosamiento de la pared o dilatación aneurismática) y los pulmones

(engrosamiento de los haces broncovasculares).

o El segundo criterio, se refiere a evidencia histopatológica de un proceso

inflamatorio acompañado de infiltrado linfocitario y plasmocítico de

etiología incierta en uno de los órganos afectados.

  Si no se cumple uno de estos dos criterios, no se puede considerar al paciente

como parte de IgG4-RD.

El segundo paso contiene los criterios de exclusión. Se describen cuatro ámbitos:

clínico, serológico, radiológico y patológico (Wallace et al., 2020).

i. En el ámbito clínico están:

a. Fiebre

b. Ninguna respuesta a los glucocorticoides

ii. En el ámbito serológico están:

a. Leucopenia y trombocitopenia sin explicación

b. Eosinofilía periférica

c. Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) positivos

(específicamente contra la proteínasa 3 o mieloperoxidasa)

d. Anticuerpos anti SSA/Ro y SSB/La positivos

e. Anticuerpos anti-ADN de doble cadena, RNP O Sm positivos

f. Otros anticuerpos de una enfermedad en específico

g. Crioglobulinemia.

iii. En el ámbito radiológico están:

a. Hallazgos radiológicos conocidos sospechosos de malignidad o infección

que no han sido lo suficientemente investigados

b. Progresión radiológica rápida

c. Esplenomegalia

d. Anomalías en los huesos largos compatibles con la enfermedad de

Erdheim-Chester
 iv. En el ámbito patológico están:

a. Infiltrados celulares sugestivos de malignidad que no han sido lo

suficientemente investigados

b. Marcadores compatibles con el tumor miofibroblástico inflamatorio

c. Inflamación neutrofílica prominente

d. Vasculitis necrosis

e. Necrosis prominente

f. Inflamación principalmente granulomatosa

g. Características patológicas del macrófago/ trastorno histiocítico

v. Además, se toma como criterio de exclusión el diagnostico conocido de:

a. Enfermedad de Castleman multicéntrica

b. Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa (solo sí la enfermedad

pancreatobiliar está presente)

c. Tiroiditis de Hashimoto (Solo si se ve afectada la tiroides)

Si se cumple los criterios de exclusión no se puede considerar al caso como parte de

IgG4-RD. Hay que tomar en cuenta que la evaluación de los criterios de exclusión debe

individualizarse según el escenario clínico del paciente (Wallace et al., 2020).

Si el caso cumple con los criterios de exclusión y con uno de los criterios de inclusión

se puede pasar al tercer paso. En el tercer paso, se da un valor cuantitativo a los ítems,

tomando en cuenta que solo se califica el ítem con mayor peso (Wallace et al., 2020):

Tabla 3. Criterios diagnósticos ACR/EULAR 2019 (tercer paso).

1) Histopatología:

Biopsia sin informe 0

Infiltrado linfocitico denso +4

Infiltrado linfocitico denso y flebitis obliterante +6

Infiltrado linfocitico denso, fibrosis estoriforme y/o flebitis obliterante +13

Inmunohistoquímica (excepto biopsia de: ganglios linfáticos, piel y de 0-16

la superficie mucosa del tracto gastrointestinal):

Si la proporción IgG4+/IgG+ es 0%-40% o indeterminada y el 0

número de células plasmáticas IgG4+/hpf (por campo de

aumento) es 0-9

(1) Si la proporción IgG4+/IgG+ es ≥ 40% y el número de 7

células plasmáticas IgG4+/hpf (por campo de aumento) es

0-9 o indeterminado

(2) Si la proporción IgG4+/IgG+ es 0%-40% o indeterminada y

el número de células plasmáticas IgG4+/hpf (por campo de

aumento) ≥ 10 o indeterminado

(1) Si la proporción IgG4+/IgG+ es 41%-70% y el número de 14

células plasmáticas IgG4+/hpf (por campo de aumento) ≥ 10

(2) Si la proporción IgG4+/IgG+ es ≥ 71% y el número de

células plasmáticas IgG4+/hpf (por campo de aumento) es

10-50

Si la proporción IgG4+/IgG+ es ≥ 71% y el número de células 16

plasmáticas IgG4+/hpf (por campo de aumento) ≥ 51

 2) Concentración sérica de IgG4

Normal o no chequeada 0

>Normal pero < 2 veces el límite superior de normalidad +4

2-5 veces el límite superior de normalidad +6

≥ > 5 veces el límite superior de la normalidad +11

3) Glándulas lacrimales, submandibulares, parótida y

sublingual

Ningún conjunto de glándulas involucradas 0

Un conjunto de glándulas involucradas +6

2 o + conjunto de glándulas involucradas +14

4) Tórax

No chequeado o ninguno de los ítems enlistados está presente 0

Engrosamiento septal o peribroncovascular +4

Tejido blando en forma de banda paravertebral en el tórax +10

5) Páncreas y árbol biliar

No chequeado o ninguno de los ítems enlistados está presente 0

Agrandamiento difuso del páncreas (perdida de lobulaciones) +8

Agrandamiento difuso del páncreas con borde periférico similar a una +11

cápsula hipodensa con sutil realce

Compromiso del páncreas (cualquiera de los anteriores) y del árbol +19

biliar

6) Riñón

No chequeado o ninguno de los ítems enlistados está presente 0

 Hipocomplementemia +6

Engrosamiento de la pelvis renal/tejido blando +8

Lesiones corticales hipodensas en ambos riñones +10

Retroperitoneo

No chequeado o ninguno de los ítems enlistados está presente 0

Engrosamiento difuso de la pared aórtica abdominal +4

Tejido blando circunferencial o anterolateral alrededor de la aorta +8

infrarrenal o las arterias iliacas

Fuente tomada de (Wallace et al., 2020).

En el último y cuarto paso, se concluye que un caso cumple con los criterios de

clasificación para Enfermedad relacionada con IgG4 si se cumplen los criterios de

inclusión, no hay criterios de exclusión y el total de puntos es ≥ 20 (especificidad del

99,2% y sensibilidad del 85,5%) (Wallace et al., 2020).

Específicos

Pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4

Se han definido criterios de diagnóstico de consenso internacional para la pancreatitis

autoinmune tipo I (Shimosegawa et al., 2011):

Tabla 4. Criterios diagnósticos, consenso internacional PAI tipo 1.

Criterios Categoría 1 Categoría 2

Imagen del Típica: Agrandamiento difuso Indeterminado (atípicos),

parénquima parenquimal con realce engrosamiento focal o

pancreático tardío (algunas veces segmentario con realce tardío de

asociado al reborde de la contraste

 cápsula)

Imagen del Largo (>1/3 de la longitud del Estrechamiento

conducto conducto pancreático segmentario/focal sin dilatación

pancreáticos principal) o múltiples anterior marcada (conducto > 5

estenosis sin dilatación mm)

anterior marcada

Serología: > 2 veces el límite superior > 2 veces el límite superior de la

concentración de la normalidad normalidad

IgG4

Compromiso de a o b aob

órganos a. Histología de órganos a. Histología de los órganos

extranpancreático extranpancreáticos, extranpancreáticos

s tres de los siguientes: incluyendo biopsias

(1) Infiltración endoscópicas del ducto

linfoplasmocitaria biliar, dos de los

marcada con siguientes:

fibrosis sin (1) Infiltración

infiltración linfoplasmocitaria

granulocítica marcada con fibrosis

(2) Fibrosis sin infiltración

estoriforme granulocítica

(3) Flebitis obliterante (2) Células IgG4+

(4) Células abundantes (>10

 plasmáticas IgG4+ células por campo de

abundantes (>10 alto poder)

células por campo b. Evidencia física o

de alto poder) radiológica de, al menos

b. Evidencia radiológica uno de los siguientes:

típica al menos uno de (1) Incremento simétrico

los siguientes: del volumen de

(1) Estenosis de la vía glándulas

biliar proximal y salivares/lacrimales

distal ó (2) Evidencia radiológica

segmentaria o de compromiso renal

proximal múltiple

(hiliar o

intrahepática)

(2) Fibrosis

retroperitoneal

Histología del Al menos tres de los Dos de los siguientes:

páncreas siguientes: (1) Infiltrado

(1) Infiltrado linfoplasmocitario

linfoplasmocitario periductal sin infiltrado

periductal sin infiltrado granulocítico

granulocítico (2) Flebitis obliterante

(2) Flebitis obliterante (3) Fibrosis estoriforme

 (3) Fibrosis estoriforme (4) Células igg4 positivas

(4) Células plasmáticas abundantes (> 10 células

IgG4+ abundantes por campo de alto poder)

(>10 células por

campo de alto poder)

Diagnóstico Base primaria del Evidencia de Evidencia colateral

diagnóstico imagen

Histología Típica o Confirmación histológica

indeterminado nivel 1

PAI tipo 1 Imagen Típica o Cualquier criterio nivel 1

definitivo indeterminado o 2 no ductal 2 o más

criterios nivel 1

(incluyendo criterio

ductal 2)

Respuesta a Indeterminado Nivel 1

corticoides sérico/compromiso de

otro órganos +respuesta

terapéutica o nivel 1

ductal +nivel 2 sérico,

compromiso de otros

órganos o histología +

respuesta a esteroides
 PAI tipo 1 Indeterminado Nivel 2 sérico,

probable compromiso de órganos,

o histología + respuesta

terapéutica

Fuente tomada de: (Shimosegawa et al., 2011), (Bellido-Caparó et al., 2017).

Colangitis esclerosante relacionada con IgG4

Se han definido criterios de diagnóstico clínico para colangitis esclerosante relacionada

con IgG4, establecidos por la Asociación Biliar Japonesa (Ohara et al., 2012):

Tabla 5. Criterios diagnósticos para colangitis esclerosante relacionada con IgG4.

Criterios Diagnósticos

(1) Imagen del tracto biliar muestra un estrechamiento difuso o segmentario del

conducto biliar intrahepático y/o extrahepático, asociado al engrosamiento de

la pared del conducto biliar

(2) Concentraciones séricas de IgG4 elevadas (≤ 135 mg/dl)

(3) Coexistencia con pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4, dacrioadenitis

y sialoadenitis relacionada con IgG4 o fibrosis retroperitoneal relacionada con

IgG4

(4) En el examen a. Infiltrado linfocítico y plasmocítico

histopatológico marcado y fibrosis

b. Infiltración de células plasmáticas IgG4+:

>10 células por campo de alto poder

 c. Fibrosis estoriforme

d. Flebitis obliterante

Opcional Respuesta a la terapia con esteroides

Diagnóstico Definitivo  (1) + (3)

 (1) + (2) + (4) a, b

 (4) a, b, c

 (4) a, b, d

Diagnóstico Probable (1) + (2) + opcional

Diagnóstico Posible (1) + (2)

Fuente tomada de (Ohara et al., 2012).

Enfermedad oftálmica relacionada con IgG4

En el 2014 se definieron criterios diagnósticos para la enfermedad oftálmica

relacionada con IgG4 (Goto et al., 2015).

Tabla 6. Criterios diagnósticos, enfermedad oftálmica relacionada con IgG4.

Criterios Diagnósticos

(1) Estudio de imagen muestra agrandamiento de la glándula lacrimal, nervio

trigémino o músculos extraoculares, así mismo masas, agrandamiento o

lesiones hipertróficas en varios tejidos oftálmicos

(2) En el examen  Infiltrado linfocítico y plasmocítico marcado y

histopatológico algunas veces fibrosis

 Con frecuencia se observa un centro

germinal

 Proporción de células IgG4+/ IgG+ ≥ 40% o

 infiltración de células plasmáticas IgG4+ > 50

células por campo de alto poder

(3) Concentraciones séricas de IgG4 elevadas (≤ 135 mg/dl)

Diagnóstico Definitivo (1) + (2) + (3)

Diagnóstico Probable (1) + (2)

Diagnóstico Posible (1) + (3)

Fuente tomada de (Goto et al., 2015).

Nefritis/glomerulonefritis tubulointersticial relacionada con IgG4

Los criterios de diagnóstico de la enfermedad renal relacionada con IgG4 fueron

creados en el 2011 y modificados en el 2020 (Saeki et al., 2021, p. 4).

Tabla 7. Criterios diagnósticos, enfermedad renal relacionada con IgG4.

Criterios Diagnósticos

1. Evidencia clínica o de laboratorio de daño renal: insuficiencia renal o

alteraciones urinarias y aumento de IgE o IgG séricas o hipocomplementemia

2. Alteración radiológica a. Múltiples lesiones hipodensas en

tomografía computarizada mejorada

b. Nefromegalia difusa

c. Masa solitaria renal hipovascular

d. Lesión hipertrófica de la pared pélvica

renal sin irregularidad de la superficie

renal pélvica

3. Concentraciones séricas de IgG4 elevadas (≤ 135 mg/dl)

4. Hallazgos histológicos a. Infiltrado linfoplasmocitario denso con

 >10 células plasmáticas IgG4+/HPF y/o

proporción de células plasmáticas

IgG4/IgG total > 40%

b. Fibrosis estoriforme característica

5. Afectación de otros órganos a. Infiltrado linfoplasmocitario denso con

>10 células plasmáticas IgG4+/HPF y/o

proporción de células plasmáticas

IgG4/IgG total > 40% en órganos

extrarrenales

b. Alteración clínica o de imagen en otros

órganos: existencia de los siguientes:

(1) Hipertrofia de la glándula lacrimal

(2) Hipertrofia de la glándula submandibular

bilateral o de la parótida

(3) Hallazgos de imagen compatibles con

PAI tipo I

(4) Hallazgos de imagen de FRP relacionada

con IgG4

Diagnóstico Definitivo  1 + 3 + 4a +4b

 2 + 3 + 4a + 4b

 2 + 3+ 5a

 1 + 3 + 4a + 5a o 5b

 2 + 3 + 4a + 5b
 Diagnóstico Probable  1 + 4a + 4b

 2 + 4a + 4b

 2 + 5a

 2 + 3 + 5b

Diagnóstico Posible  1 + 3

 2 + 3

 1 + 4a

 2 + 4a

 2 + 5b

Fuente tomada de: (Saeki et al., 2021); (Baltar-Martín et al., 2015)

Enfermedad pulmonar relacionada con IgG4

Tabla 8. Criterios diagnósticos, enfermedad pulmonar relacionada con IgG4.

Criterios Diagnósticos

A. Factor I. Imagen Incluye: linfadenopatía

diagnóstico hiliar/mediastínica,

engrosamiento del haz

broncovascular/ pared bronquial,

engrosamiento de la pared septal

interlobulillar, infiltración nodular,

engrosamiento pleural y/o

derrame.

II. Serología Concentraciones séricas de IgG4

 elevadas (≤ 135 mg/dl)

III. Histología 2 o más de los siguientes:

a. > 3 ítems b. 2 ítems

(1) Infiltración linfoplasmocitario

marcada en las vainas

peribroncovasculares, pared

del tabique interlobulillar y/o

pleura

(2) Proporción de células

IgG4+ /IgG+ > 40% y/o >10

células IgG4+/HPF

(3) Flebitis obliterante o arteritis

obliterante

(4) Fibrosis estoriforme o fibrosis

que consiste en la

proliferación de células

fusiforme alrededor de

infiltración linfocítica

IV. Compromiso Presencia de lesiones en otros

extrapulmonar órganos que hayan cumplido los

criterios diagnósticos de IgG4-

RD, como

dacrioadenitis/sialoadenitis
 relacionada con IgG4, PAI tipo I,

FRP relacionada con igg4, IgG4-

RKD

V. Hallazgo de hipocomplementemia

referencia

F. Diagnostico 1. Definitivo I + II+ IIIa, o I + II + IIIb +IV Diagnostico

histológico definitivo: I + los 4 ítems de III

2. Probable I + II + IV, o I + II + IIIb + V

3. Posible I + II + IIIb

G. Diagnóstico Descartar: Enfermedad de Castleman, enfermedad pulmonar

Diferencial asociada a las enfermedades del colágeno, granulomatosis con

poliangeítis (granulomatosis de Wegener), granulomatosis

eosinofílica

con poliangitis (síndrome de Churg-Strauss), sarcoidosis,

infección de órganos respiratorios, enfermedad de Rosai-

Dorfman, tumor miofibroblástico inflamatorio, linfoma maligno,

cáncer de pulmón.

Fuente tomada de: (Umehara et al., 2017).

Tiroiditis relacionada con IgG4

Tabla 9. Criterios diagnósticos, tiroiditis relacionada con IgG4.

Criterios Diagnósticos

I Agrandamiento de la glándula tiroides

II Lesiones hipoecoicas en la tiroides por ecosonografía

 III Concentraciones séricas de IgG4 elevadas (≤ 135 mg/dl)

IV Infiltración prominente linfocítica y plasmocítica prominente con fibrosis

severa en la tiroides (células plasmáticas IgG4+ > 20/HPF y proporción de

células IgG4+/IgG+ > 30%)

V Compromiso de otros órganos: infiltración prominente de linfocitos y células

plasmáticas con fibrosis severa en otros órganos (células plasmáticas

IgG4+ >10/HPF y proporción de células plasmáticas IgG4 + /IgG + >40%)

Diagnostico

Definitivo I + II + III + IV

Probable (I + II + IV) or + (I + II + V)

Posible I + II + III

Fuente tomada de: (Takeshima et al., 2021)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Es esencial la exclusión cuidadosa de enfermedades que simulan IgG4-RD tanto

clínica como patológicamente mediante correlación clinicopatológica. Existen una gran

cantidad de enfermedades que se pueden confundir con IgG4-RD y la lista a considerar

varía según el órgano afectado (Khosroshahi et al., 2015).

Con respecto a la enfermedad pancreatohepatobiliar relacionada con IgG4, las

patologías principales que la imitan y es importante su descarte son el adenocarcinoma

de páncreas, colangitis esclerosante primaria y el colangiocarcinoma (Moutsopoulos et

al., 2020)

Es muy difícil diferenciar el adenocarcinoma de páncreas y PAI tipo 1 solo en base a la

clínica. Ya que las dos patologías pueden presentar ictericia indolora y agrandamiento
pancreático. Una de las diferencias es que la ictericia obstructiva en el cáncer de

páncreas progresa de manera constante mientras que en la PAI puede fluctuar o

raramente resolverse espontáneamente. En la serología, los niveles séricos de IgG4

también pueden incrementarse en el cáncer de páncreas. Aunque, es menor al doble

del límite superior de la normalidad. Así mismo, puede existir células plasmáticas IgG4+

en el tejido de pacientes con cáncer pancreático, pero este se encuentra en menor

cantidad. Los hallazgos de imagen característicos de la PAI como páncreas en forma

de salchicha y el realce característico en TC y RM más el borde simulando una capsula

también son de ayuda en la diferenciación con el cáncer de páncreas, puesto que rara

vez estos hallazgos se encuentran en el mismo (Crosara et al., 2014). Uno de los

estándares de oro para diferencia estas dos patologías es la biopsia intraoperatoria o

por US endoscópico (Moutsopoulos et al., 2020).

La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad caracterizada por la progresión

estenótica y destrucción de los conductos biliares de etiología no conocida causado por

inflamación difusa y fibrosis, la cual da como resultado cirrosis e insuficiencia hepática.

Pese a la gravedad de esta enfermedad, aún no existe un tratamiento estandarizado,

siendo en algunos casos el trasplante hepático la única opción terapéutica. Por lo que,

a largo plazo, la evolución de estos pacientes no es favorable (Tanaka, 2019). En

contraste, la evolución en pacientes con colangitis esclerosante relacionada con IgG4

es favorable posterior a la terapia con glucocorticoides. Por consiguiente, es de vital

importancia la distinción entre estas dos patologías. Aunque, las manifestaciones

clínicas, los hallazgos de imagen, la bioquímica hepática colestásica y el

estrechamiento del conducto biliar intra y extrahepático se puede producir en las dos
patologías, la presencia en conjunto de afectación pancreática y del conducto biliar nos

redirige más hacia colangitis relacionada con IgG4 (Moutsopoulos et al., 2020).

Otra enfermedad grave que simula IgG4-SC es el colangiocarcinoma. Se ha visto que

es más frecuente la presentación en el colangiocarcinoma de ictericia obstructiva,

agrandamiento del páncreas y linfadenopatía que en IgG4-SC. Aunque estos hallazgos

clínicos pueden estar presentes en las dos patologías. Otro dato diferencial es que el

colangiocarcinoma presenta niveles más elevados de antígeno canceroso 19-9 y

bilirrubina y produce obstrucción completa de los conductos biliares. Además, entre

mayor concentraciones de IgG4 (>135 mg/dl) sérico exista mayor probabilidad de IgG4-

SC en vez de colangiocarcinoma (Moutsopoulos et al., 2020).

Con respecto a la FRP, aortitis y periaortitis relacionada con IgG4, las enfermedades

que simulan la misma son: otras causas de FRP y trastornos infecciosos y no

infecciosos para aortitis y periaortitis. Se han encontrado diferencias en la FRP

relacionada con IgG4 y otras causas de FRP especialmente en los hallazgos

histopatológicos y clínicos. Con respecto a los primeros hallazgos, se conoce que, en

general, la FRP relacionada con IgG4 posee una proporción IgG+/IgG4+ >40%, a

diferencia de otras causas de FRP. También, la mitad de los pacientes con FRP

relacionada con IgG4 presentan afectación de otro órganos, siendo inusual en la FRP

de otras causas (Moutsopoulos et al., 2020).

La periaortitis y aortitis relacionada con IgG4 se diferencia de las causas infecciosas

bacterianas en que estas normalmente presentan síntomas clásicos infecciosos como

la fiebre, la cual es sumamente rara en la presentación de IgG4-RD. Además, entre las

causas no infecciosas se debe descartar presentaciones no comunes de linfomas. Otro

dato distintivo entre la aortitis relacionada con IgG4 y la arteritis de Takayasu o

síndrome de Behçet es la edad. Los pacientes con aortitis relacionada con IgG4 suelen

ser mayores. Con respecto a los aneurismas de aorta abdominal, se encontró que los

relacionados con IgG4 presentaron niveles séricos elevados de IgG4+ e IgE y

anticuerpos antinucleares. También, la histología también puede diferenciar la aortitis

relacionada con IgG4 de otras artritis. Esta diferencia se basa en que la aortitis

relacionada con IgG4 presenta fibrosis estoriforme y flebitis obliterante mientras que los

hallazgos de inflamación granulomatosa y granulomas epiteloides o células gigantes

multinucleadas son inusuales en IgG4-RD (Moutsopoulos et al., 2020).

Las enfermedades como el síndrome de Sjögren (SS) y la enfermedad inflamatoria

orbitaria deben diferenciarse con la enfermedad de cabeza y cuello relacionada con

IgG4. La sialoadenitis relacionada con IgG4 (IgG4-RDS) contrasta y posee similitudes

con el SS en cuanto a su clínica, serología e histopatología. La IgG4-RDS al igual que

el SS puede presentarse en pacientes de mediana edad. No obstante, el SS es más

predominante en el sexo femenino y el IgG4-RDS en el sexo masculino. La xerostomía,

ojos secos, artralgias son datos clínicos que se encuentra mayormente en pacientes

con SS, pero se presenta también en pacientes con IgG4-RDS. Los pacientes con

IgG4-RDS muestran afectación de otros órganos, así en un 40% se ha relacionado con

PAI, en un 50% con afectación de la nariz, senos paranasales y oídos y en un 70% con

linfadenopatía cervical, en contraparte con SS (Fragoulis et al., 2017).

Con respecto a la serología, tanto en SS e IgG4-RDS se encuentra

hipergammaglobulinemia y bajos niveles de complemento sérico: C3, C4 y

complemento total. Los pacientes con IgG4-RDS tienen recuentos de IgG, IgG2, IgG4,
IgE y eosinofilía total más elevados que en el SS, pero niveles de IgG1, IgG3, IgA e

IgM más bajos que su contraparte (Fragoulis et al., 2017).

Con respecto a la enfermedad inflamatoria orbitaria o pseudotumor inflamatorio, la

IgG4-RD representa entre el 25-50% de los mismos. En la población pediátrica, el

pseudotumor orbitario es una presentación frecuente de IgG4-RD (Moutsopoulos et al.,

2020).

La enfermedad pulmonar relacionada con IgG4 puede presentarse en diferentes

patrones y con frecuencia estos se superponen. Por lo que se puede confundir con

varias afecciones, entre estas están la sarcoidosis, las neoplasias y enfermedades

intersticiales pulmonares con características autoinmunes. La afectación extrapulmonar

y hallazgos histopatológicos característicos en la biopsia son datos que nos permiten

distinguir la IgG4-RD de otras patologías. Las células plasmáticas IgG4+ suelen estar,

a menudo, presentes. La fibrosis estoriforme puede como no estar presente en la

biopsia de pulmón. También se puede encontrar un infiltrado inflamatorio a la largo de

región perilinfática en los pulmones de pacientes con IgG4-RD (Moutsopoulos et al.,

2020).

Con respecto a la linfadenopatía generalizada relacionada con IgG4, las patologías con

las que se puede confundir son la sarcoidosis, enfermedad multicéntrica de Castleman,

infecciones como la tuberculosis, linfoma y otras neoplasias malignas. Las

características diferenciales de IgG4-RD con las mismas es el gran agradamiento de

los ganglios linfáticos, la ausencia de síntomas constitucionales, los hallazgos

característicos en la biopsia y la eficacia del tratamiento con glucocorticoides

(Moutsopoulos et al., 2020).

La tiroiditis de Riedel puede ser simulada por la variante fibrosante de la tiroiditis

autoinmune crónica y la tiroiditis de Hashimoto relacionada con IgG4. Estas formas de

tiroiditis comparten características histopatológicas como el incremento de la

proporción de IgG4+ a IgG+, sin comprometer los órganos adyacentes (Moutsopoulos

et al., 2020).

Otras manifestaciones de IgG4-RD como la nefritis intersticial relacionada con IgG4

deben diferenciarse con otras formas de nefritis como la nefritis intersticial relacionada

a medicamentos, pielonefritis crónica, enfermedad de Castleman multicéntrica y nefritis

intersticial asociada a patología autoinmune (SS, granulomatosis con poliangitis). Otras

manifestaciones de IgG4-RD en otros órganos como el testículo se deben diferenciar

de la tuberculosis testicular, los tumores testiculares e hidrocele relacionada a la IgG4-

FRP. También, lgG4-RD puede simular trastornos vasculíticos sistémicos siendo

distinguidos por el patrón de afectación orgánica y los signos de inflamación

(Moutsopoulos et al., 2020).

TRATAMIENTO

Enfoque del tratamiento

Los objetivos del tratamiento son disminuir la inflamación y provocar la remisión. Con

esto, permitir que la función del órgano no se pierda en conjunto con una aminoración

de posibles efectos adversos (Moutsopoulos et al., 2021).

Para la evaluación inicial, se toma en cuenta la extensión de la enfermedad. Para esto

se deben tomar: biometría hemática completa; química sanguínea; función hepática y

renal; concentraciones séricas de las subclases de IgG; concentraciones séricas de

IgE; concentraciones séricas de C3 y C4, hemoglobina glicosilada (hg A1c) y análisis

de orina y heces (Moutsopoulos et al., 2021).

Conjuntamente con los análisis serológicos, se realizan exámenes de imagen. En

general, se utiliza la tomografía computarizada (con contraste) y se toman imágenes

del tórax, abdomen y pelvis. Esto debido a que la IgG4-RD se puede presentar de

manera asintomática (Moutsopoulos et al., 2021).

También, se ha recomendado la toma de biopsia para confirmar el diagnóstico de IgG4-

RD y hacer el diagnóstico diferencial con imitadores y neoplasias malignas. Aun

cuando, se han conformado criterios de diagnóstico integrales para IgG4-RD, PAI y

enfermedad renal relacionada con IgG4, la evaluación clínica, serológica y de imagen

no han podido con exactitud descartar cáncer. Por lo que suele ser necesario la

exclusión con biopsia. Sin embargo, no es suficiente para diagnosticar

histopatológicamente IgG4-RD. (Khosroshahi et al., 2015).

Con respecto a la PAI, se ha visto que la necesidad de biopsia no es sumamente cierta,

puesto que los hallazgos imagenológicos y serológicos característicos suelen ser

suficientes para el diagnóstico. La enfermedad biliar es otra entidad en donde la toma

de biopsia se torna difícil y es desafiante poder realizar un diagnóstico definitivo sin

resección quirúrgica (Khosroshahi et al., 2015).

Indicaciones de tratamiento

El tratamiento está indicado en pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 activa

que presenten síntomas debido a la afectación de sus órganos. Algunos pacientes

requieren tratamiento urgente ya que, en ciertos órganos, los daños pueden ser
irreversibles. Este tratamiento normalmente es quirúrgico (p. ej. Stents biliares o

ureterales) o farmacológico en dosis moderadas a altas (Khosroshahi et al., 2015).

En los pacientes con IgG4-RD subclínico la terapia está indicada cuando se encuentre

una progresión en los hallazgos radiológicos y de laboratorio de órganos vitales. Como,

por ejemplo, cuando se encuentran concentraciones séricas elevadas de creatinina,

transaminasas hepáticas o bilirrubina. El tratamiento también está justificado en

pacientes con preocupaciones estéticas, especialmente por la inflamación producida

por la sialo y dacrioadenitis (Khosroshahi et al., 2015).

Cabe mencionar que la lesión de ciertos órganos en el contexto de IgG4-RD pueden

ser relativamente asintomáticos, siendo las manifestaciones notorias en las últimas

etapas de la enfermedad cuando la fibrosis y la inflamación crónica produjeron un daño

irreparable. Como ejemplo tenemos a la PAI, la omisión del tratamiento temprano

produce que no exista la remisión y se produzcan complicaciones (Khosroshahi et al.,

2015).

En los pacientes en que no exista una progresión con posible disfunción orgánica,

estén asintomáticos y la afectación sea limitada indicar tratamiento no es lo más

apropiado. Lo indicado para estos pacientes es la conducta expectante con controles

regulares (p. ej. Cada seis meses). Entre ejemplos de casos en donde se podría

realizar esto son los pacientes con linfadenopatía asintomática o agrandamiento leve

de la glándula submandibular. Aunque se ha informado una remisión espontanea de la

enfermedad o periodos de remisión sin tratamiento, la naturaleza de tipo metacrónica

sugiere que la mejoría de un órgano no necesariamente significa que la enfermedad no

pueda volver a aparecer meses o años después en el mismo sitio o un sitio diferente.
Además, se necesitan más estudios rigurosos donde se dé un seguimiento a largo

plazo a estos pacientes (Khosroshahi et al., 2015).

Los casos donde las lesiones están densamente fibrosadas y son de larga evolución, la

terapia farmacológica disponibles hasta el momento ya no es beneficiosa, los pacientes

suelen responder mal o puede que no exista respuesta alguna. En el contexto de

riesgo-beneficio, se sugiere que la repetición de ciclos de tratamiento ya no es

favorable. Una alternativa considerable para estos pacientes es la citoreducción

quirúrgica, sin embargo; las intervenciones quirúrgicas dependen enteramente del sitio

anatómico y las estructuras adyacentes. Como ejemplo tenemos a la enfermedad

orbitaria densamente fibrosada y la mesenteritis esclerosante, las cuales responden

mejor a la intervención quirúrgica que a la terapia farmacológica (Khosroshahi et al.,

2015).

La aortitis, la FRP, estenosis biliares proximales, nefritis tubulointersticial,

paquimeningitis, pancreatitis y pericarditis relacionadas con IgG4 requieren tratamiento

urgente. El crecimiento de los aneurismas aórticos produce un riesgo sustancial de

disección. La FRP progresiva puede provocar daño o dolor crónico en los nervios de

forma irreversible y/o estenosis, obstrucción ureteral/ insuficiencia renal. La estenosis

del conducto biliar puede progresar a colangitis infecciosa, fibrosis y por último cirrosis

irreversibles. La afectación renal sin tratamiento puede progresar a insuficiencia renal

crónica irreversible. La paquimeningitis no tratada puede producir déficits neurológicos

y/o convulsiones. La pancreatitis sin tratamiento progresa a insuficiencia exocrina y

endocrina. Por último, la pericarditis provoca taponamiento o pericarditis constrictiva

(Khosroshahi et al., 2015).

Específicamente, en paciente con enfermedades gastrointestinales relacionadas con

IgG4, se indica tratamiento cuando estén sintomáticos, por ejemplo, con dolor e

ictericia obstructiva. En los pacientes asintomáticos se indica terapia cuando existe:

persistencia de una masa en el páncreas demostradas en imágenes con el objetivo de

descartar malignidad; que exista una alteración persistente en las pruebas hepáticas

(colestasis) asociada a colangitis relacionada con IgG4 y en circunstancias subclínicas

de gravedad con daños irreversibles (Löhr et al., 2020).

Terapia inicial

Los glucocorticoides son los fármacos de primera línea para inducir la remisión en los

pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 activa no tratada anteriormente, a

menos que este contraindicado. Se define como inducción exitosa a la resolución de

las manifestaciones clínicas relacionadas con la afección activa y a la normalización o

mejoría sustancial de la mayoría de los cambios bioquímicos e imagenológicos (Zhang

et al., 2019). Cumpliéndose estos tres criterios después de 6 meses de tratamiento: 1.

Disminución de los niveles de IgG4 > o igual al 50%; 2. Reducción de la dosis a 10 < o

igual a 10 mg/día; 3. No existan recaídas durante 6 meses de terapia (Löhr et al.,

2020).

Para empezar la terapia se sugiere la monoterapia con prednisona a una dosis de 0,6

mg/kg (30-40 mg) cada día. Pero esto varia en la práctica diaria, algunos autores han

descrito el uso de dosis más altas en pacientes con complicaciones graves (afectación

pancreática, pulmonar, renal y retroperitoneal) y dosis más bajas en pacientes adultos

mayores con comorbilidades. La recomendación en la duración de la terapia es de 2 a

4 semanas, posteriormente se puede ir reduciendo progresivamente. El régimen en el

que se basan los estudios para la reducción progresiva del medicamento es variable.

La guía de consenso internacional de manejo y tratamiento de IgG4-RD recomienda

disminuir gradualmente 10 mg cada día durante dos semanas hasta alcanzar una dosis

de 20 mg/día. Posterior a un periodo corto (p. ej. 2 semanas) con 20 mg/día, se

procede a aminorar gradualmente la dosis a 5 mg cada dos semanas. El objetivo es la

suspensión de la terapia entre 3 a 6 meses. No obstante, también se recomendó una

terapia de mantenimiento en dosis bajas durante 3 años máximo (Khosroshahi et al.,

2015).

La variación en la duración de la terapia también depende de la mejoría clínica

significativa del paciente. Inclusive algunos pacientes responden antes de las 2

semanas. Otro régimen en el cual basarse es el siguiente: después de las 2 semanas

cuando la respuesta clínica es evidente, se disminuye gradualmente la dosis de

glucocorticoides durante 2 meses, según la tolerancia del paciente y con la meta de

suspenderlo por completo. Otro régimen es administrar 40 mg de prednisona al día y

mantener esta terapia por 4 semanas, para después disminuir la dosis a 5 mg por día

durante 1 a 2 semanas dependiendo de la rapidez en la mejoría clínica, serología e

imagen. En la práctica, los especialistas varían la forma de prescribir el medicamento, a

los pacientes gravemente enfermos prescribieron una dosis divida dos veces al día y se

utilizó metilprednisolona o prednisolona en pacientes con enfermedad hepática

(Moutsopoulos et al., 2021).

Después de varias semanas de iniciar los glucocorticoides típicamente se presenta

mejoría de los síntomas, una reducción en el tamaño de los órganos afectados, una

mejoría en el desempeño de los órganos y muchas veces, la disminución de las

concentraciones séricas de IgG4. Sin embargo, la monoterapia inicial no siempre logra

controlar la enfermedad sostenidamente y se ha informado en estudios retrospectivos y

prospectivos que, aunque los glucocorticoides son eficaces al inicio para la mayoría de

casos, muchas veces no se toleran bien y la recaída suele ser frecuente durante o

después de la disminución gradual de la terapia.

La toxicidad de los glucocorticoides a largo plazo es otra preocupación a considerar en

estos pacientes (Moutsopoulos et al., 2021). En un ensayo multicéntrico prospectivo

japonés, se investigó en 61 pacientes con IgG4-RD, los efectos adversos durante la

terapia con glucocorticoides encontrándose intolerancia a la glucosa, dislipidemia, e

infecciones en 25 (41 %), 16 (26%), 11(18 %) pacientes respectivamente. Los

pacientes que presentaron infecciones, 6 fue de etiología fúngica, 3 bacteriana y 1 viral

y 1 bacilos acido-resistentes. Esto a pesar de que en la mayoría solo recibieron de 5 a

10 mg por día (Zhang et al., 2019).

Por lo que, en algunos pacientes, no todos, se recomienda agregar un ahorrador de

corticoides al tratamiento con glucocorticoides desde el inicio. Esta declaración aún

sigue siendo controvertida y la opinión de los expertos está dividida en este punto

puesto que hay poca evidencia de su eficacia en ese sentido (Khosroshahi et al., 2015).

El uso de ahorradores de corticoides varía significativamente entre países. En Japón, la

mayoría de médicos (80%) no estuvieron de acuerdo con utilizarlos desde el inicio en

conjunto con los glucocorticoides, mientras que, en países como Norte América,

Europa, Corea y China, la mayoría (76%) concordó en emplearlos en algunos

pacientes. Esta variación puede ser resultado de la falta de acceso o la falta de

experiencia entre los especialistas. EL 27% de médicos japoneses, en su mayoría

gastroenterólogos, indicaron no tener experiencia con el uso de ahorradores de

corticosteroides (Khosroshahi et al., 2015).

En algo que si concuerdan la mayoría de expertos es que es apropiado adicionar un

ahorrador de corticoides al inicio en pacientes donde la enfermedad persiste activa sin

poder reducir gradualmente los glucocorticoides. Esto con el fin de continuar con el

ahorrador de corticoides como terapia de mantenimiento, especialmente cuando las

recaídas se asocian con un daño orgánico irreversible (Khosroshahi et al., 2015). Por lo

tanto, existen tres alternativas al usar los ahorradores: emplearlos al inicio junto con los

glucocorticoides, a la primera recaída o no utilizarlos en absoluto (Ardila-Suarez et al.,

2017).

Los ahorradores de corticoides que se han empleado como terapia adicional son

azatioprina (AZA), micofenolato de mofetilo (MMF), 6-mercaptopurina (6-MP),

metrotexato (MTX), tacrolimus y ciclofosfamida (CYC). El estudio de su eficacia es

limitado y la guía de consenso internacional no da recomendaciones específicas

respecto a su empleo (Khosroshahi et al., 2015).

Agentes biológicos

El anticuerpo monoclonal quimérico, Rituximab, se dirige a CD20, una proteína

expresada en la superficie de los linfocitos B, y que actúa principalmente al reducir los

linfocitos B positivos para CD20. El empleo de este medicamento en monoterapia de

depleción de linfocitos B para la inducción de la remisión se ha demostrado ser eficaz

en varios estudios retrospectivos, inclusive en pacientes en quienes la terapia con

ahorradores de corticoides fracasó. También se ha visto que los pacientes que iniciaron

terapia con glucocorticoides en conjunto con rituximab, mostraron una mejoría rápida.
En un estudio realizado por Hart et. al se encontró que en el 83% de los pacientes con

PAI con contraindicaciones a los glucocorticoides o ahorradores de corticoides, existió

una tasa de remisión completa de la enfermedad, a dosis de 375 mg/m2 semanales

cada seis horas (Khosroshahi et al., 2015).

Son varios los mecanismos por el cual rituximab opera para producir el agotamiento de

linfocitos B. En primer lugar, la depleción de linfocitos B produce una limitación en la

presentación del antígeno a los linfocitos CD4+ citotóxicos. En segundo lugar, los

miofibroblastos infiltrantes activados que producen fibrosis son reducidos por el

agotamiento. En tercer y último lugar, disminuye las concentraciones séricas de IgG4

(Zhang et al., 2019).

Los ciclos de glucocorticoides prolongados lamentablemente son necesarios para

pacientes con enfermedad multiórganica y concentraciones muy elevadas de IgG4, sin

esta terapia es muy probable que no se remita la enfermedad en este tipo de pacientes.

La toxicidad del uso prolongado de glucocorticoides, en especial en pacientes IgG4-RD

en quienes la edad media de diagnóstico es de 60 años, que presentan comorbilidades

(p. ej. Diabetes, hipertensión, osteoporosis y obesidad) y que el órgano más

frecuentemente afectado es el páncreas, la terapia está contraindicada y se

recomienda el uso de rituximab (Zhang et al., 2019).

Otra estrategia de tratamiento dirigida contra los linfocitos b es XmAb5871, un

anticuerpo monoclonal dirigido contra FcγRIIb y CD19. En un estudio de fase 2 se

investigó este medicamento y se encontró que causó el control de la enfermedad en12

de 15 pacientes. Otro medicamento, Abatacept, es una proteína de fusión soluble que

comprende CTLA-4 y la porción Fc de la inmunoglobulina G1. Se ha visto que interfiere

con la coestimulacion de las células T y se está probando en un ensayo abierto (Zhang

et al., 2019).

Terapia de mantenimiento

Después de un curso exitoso de terapia de inducción, los expertos están de acuerdo en

mantener una terapia, en especial en pacientes con afectación de múltiples órganos,

elevaciones significativas de las concentraciones séricas de IgG4, IgG4-RD del

conducto biliar proximal o que presentan antecedentes de recaída. En un estudio se

demostró que los pacientes que presentaban las características antes mencionadas

tenían más predisposición de volver a presentar la enfermedad de forma temprana

después de inducir la remisión. Por lo tanto, la terapia de mantenimiento es beneficiosa

para pacientes con presentaciones clínicas de IgG4-RD que puedan provocar

disfunción orgánica y con un riesgo elevado de recaer (Khosroshahi et al., 2015).

La terapia de mantenimiento puede darse en base a dosis reducidas de

glucocorticoides, con los ahorradores de corticoides mencionados anteriormente o con

Rituximab. La utilización de este último no se ha dilucidado con exactitud, pues no se

conoce la frecuencia ni la duración del mismo. Se ha utilizado cuando existe una

exacerbación de la enfermedad en vez de en un intervalo de tiempo. Aún existe un

dilema con respecto a la duración óptima de esta terapia, puesto que no ha sido

valorada rigurosamente y se modifica dependiendo de las características específicas

de cada paciente. Todavía falta mucho que investigar acerca sobre esto y se requieren

más estudios (Khosroshahi et al., 2015).

Según la guía de consenso de PAI de Japón, la dosis de glucocorticoides

(prednisolona) recomendada para la terapia de mantenimiento varia en un rango de

2,5-5 mg al día. En un estudio multicéntrico retrospectivo realizado en 459 pacientes

japoneses con pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4, se informó que el 82%

de ellos recibieron terapia de mantenimiento con glucocorticoides y que la dosis que

más se utilizó (63%) fue de 5 mg al día de prednisolona vía oral, seguida de 2,5 mg/día.

También se observó que las tasas de recaída fueron significativamente más bajas

(23%) con la terapia de mantenimiento que cuando se interrumpió el tratamiento (34%).

En otro estudio realizado por Kamisawa et. al se encontró que una cuarta parte de los

pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con glucocorticoides recaen (63

pacientes de 273, 23%). Además, se encontró que la tasa acumulada de recaída al

año, a los dos años y a los tres años fue de 56%, 76% y 92% respectivamente

(Khosroshahi et al., 2015).

Recaída

Los factores de riesgo para presentar recaídas dependen de las rasgos demográficos,

órganos afectados, hallazgos serológicos y alteración de las células en sangre

periférica (Figura VI).

El hecho de ser varón ya es un factor de riesgo para presentar IgG4-RD, esto se ha

informado en algunos estudios. La cantidad de órganos afectados también es un factor

de riesgo, relacionada con la recaída de la enfermedad. Conjuntamente, se

correlaciona con las cantidades de IgG4, eosinófilos e IgE en suero. Entre más órganos

afectados, mayor serán las concentraciones y mayor el riesgo de recaída. Otro riesgo

de recaída está asociado con la dosis de mantenimiento de prednisona menor a 5 mg

al día ( Zhang et al., 2019).

Figura VI. Factores de Riesgo de recaída para IgG4-RD. Fuente tomada de: (Zhang et al., 2019).

Las recaídas son muy comunes en IgG4-RD. Se estima que entre un 26% a >70%

fluctúa la tasa de recaída. Se ha informado que una historia de recaídas parece ser un

fuerte predictor para futuras recaídas. Por lo que la guía de consenso internacional

recomienda retratar con glucocorticoides a los pacientes que recaen después de una

terapia de inducción satisfactoria. Además, se recomienda que después de la recaída

se introduzca un ahorrador de corticoides para mantener la remisión (Khosroshahi

et al., 2015). No se ha determinado un agente óptimo, se sabe que el manejo

individualizado en base a las características del paciente (comorbilidades, costo, etc.)

es lo adecuado. Entre las opciones farmacológicos que se han informado están

rituximab, dosis de 1 gramo por vía intravenosa cada 15 días para un total de dos
dosis; azatioprina, dosis de 2 miligramo por kilogramo; micofenolato de mofetilo, dosis 2

a 2,5 miligramos por día (Moutsopoulos et al., 2021).

Procedimientos intervencionistas y quirúrgicos

La hidronefrosis relacionada con la IgG4-FRP y la periaortitis requieren de una

intervención quirúrgica para mitigar los síntomas de la obstrucción, siendo poco

probable que mejore solamente con la terapia, a excepción de casos muy leves. En

estos casos, suelen indicarse la colocación de stents ureterales o las nefrostomías.

También, procedimientos de ureterólisis quirúrgicos o laparoscópicos (Moutsopoulos

et al., 2021).

La mesenteritis esclerosante relacionada con IgG4 puede comprimir estructuras

adyacentes por lo que podría estar indicado una reducción quirúrgica y posteriormente

la terapia farmacológica (Moutsopoulos et al., 2021).

Otra entidad que requiere, una resolución quirúrgica o laparoscópica, la colocación de

stents biliares y drenaje es la obstrucción de la vida biliar por colangitis esclerosante

relacionada con IgG4 (Moutsopoulos et al., 2021).

La aortitis relacionada con IgG4 es otra entidad que requiere tratamiento quirúrgico

antes de empezar el tratamiento, esto se realiza mediante injerto de stent o reparación

endovascular.

La sintomatología de la tiroiditis de Riedel (ronquera, disnea y disfagia) que

comprometieron a los órganos adyacentes más allá de la capsula tiroidea requieren

además de la terapia farmacológica, una intervención quirúrgica (Moutsopoulos et al.,

2021).
Entre otras indicaciones menos comunes están las obstrucciones mecánicas que no

responden a la terapia médica o no se pueden tratar con terapia farmacológica o

cuando el órgano ya no es funcional y se realizan extirpaciones quirúrgicas

(Moutsopoulos et al., 2021).

Seguimiento

Se recomienda el seguimiento a largo plazo de los pacientes que presentan hallazgos

sistémicos de IgG4-RD. Esto, con la realización de exámenes de laboratorio

específicos y estudios de imagen según el espectro de afectación orgánica, además del

índice de respuesta IgG4-RD (Löhr et al., 2020). El índice de respuesta IgG4-RD (IR)

es una herramienta válida y confiable que evalúa la actividad de la enfermedad

mediante una puntuación de 0 a 3 en el órgano/sitio y es de utilidad para medir la

respuesta a la terapia (Löhr et al., 2020).

Los pacientes que se encuentran en tratamiento, además de los pacientes con

conducta expectante, reciben educación para que puedan informar de nuevos

síntomas. Con respecto a la valoración clínica y de laboratorio es esencial que se

realiza cada seis meses en donde se incluye: biométrica hemática, química sanguínea,

C3 y C4 y las concentraciones séricas de IgG4 solo si estuvieron incrementadas al

inicio. Si es que no se puede valorar de las formas anteriormente mencionadas, las

imágenes periódicas pueden ser de utilidad. En casos como este tenemos a los

pacientes con IgG4-RD-FRP, enfermedad pulmonar y aortitis y periaortitis. La utilidad

de la TC en IgG4-RD-FRP y aortitis/ periaortitis no es de gran ayuda debido a que no

puede distinguir entre la enfermedad activa y las lesiones fibróticas residuales. La PET
se recomienda en estos casos. La experiencia con RM es limitada (Moutsopoulos et al.,

2021).

En los pacientes con pancreatitis autoinmune tipo 1 específicamente se realiza

seguimiento anualmente de por vida. Con el fin de evaluar las secuelas conocidas a

largo plazo, entre estas, la insuficiencia endocrina y exocrina, cálculos en el conducto

pancreático. Además, estos pacientes tienen un riesgo muy alto de desarrollar

osteoporosis osteopenia, especialmente durante la terapia con glucocorticoides (Löhr

et al., 2020).

Pronóstico

Aunque no se ha definido claramente la historia natural de la enfermedad relacionada

con IgG4, se ha informado la mejoría de la misma sin tratamiento en una minoría de

pacientes. Sin embargo, muchos casos recaen o presentan una enfermedad crónica

progresiva. La diabetes mellitus, la obstrucción del conducto biliar, las complicaciones

de los aneurismas aórticos, FRP, la cirrosis y la hipertensión portal entre otros son

ejemplos de causas de morbilidad y mortalidad significativas (Moutsopoulos et al.,

2021).

Como se mencionó anteriormente las recaídas son bastante frecuentes, en especial

cuando el tratamiento se interrumpe. En un estudio de cohorte retrospectivo se

encontró que en pacientes tratados con rituximab, aproximadamente la tercera parte

recaía. Adicional a esto, La IgG4-RD no se cura con la depleción de linfocitos B y con el

tiempo estos pacientes presentan recaídas. Se concluye que el pronóstico a largo plazo

no está bien definido y se requieren más estudios (Moutsopoulos et al., 2020).

Aunque el tema aún sigue siendo controvertido, se ha sugerido que un mayor riesgo de

malignidad se encuentra relacionado con IgG4-RD. En estos estudios se indica que la

malignidad puede afectar a una variedad de órganos y que particularmente se presenta

al año posterior del diagnóstico. En contraste, otros estudios no estuvieron de acuerdo

con tal riesgo. También, se ha demostrado que el desarrollo de IgG4-RD se asocia con

una historia previa de malignidad (Moutsopoulos et al., 2021).

CAPÍTULO 3

DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO

INFORMACIÓN CLINICA Y APROXIMACION DIAGNÓSTICA

INFORMACIÓN DEMOGRÁFICA

Paciente masculino de 48 años de edad

Grupo étnico: mestizo

Estado civil: soltero

Profesión: ingeniero comercial, jubilado 2016

Lateralidad: diestro

Religión: católico

Grupo sanguíneo: ORH +

Lugar de nacimiento: Tulcán-Carchi

Residencia habitual: Ambato

ANTECEDENTES

Alergias: Meloxicam

Transfusiones: ninguna

Medicamentos:

Micofenolato 720 Mg Y 360 Mg BID

Levotiroxina 50 ug QD

Insulina Rápida 4-0-0

Multienzimas 30.000 TID

Malgaldrato PRN

Antecedentes patológicos personales:

Gastritis diagnosticada en el año 2015

Sinusitis crónica diagnosticada en el año 2013

Diabetes mellitus diagnosticada en el año 2014

Hipotiroidismo diagnosticado en el año 2016

Antecedentes quirúrgicos:

Colecistectomía en el año 2015

Cirugía del cuarto dedo de mano derecha por dedo en gatillo en el 2008

Biopsia de páncreas en el año 2015

Derivación biliodigestiva en el año 2015

Tutorización de vías lagrimales en el año 2008

Biopsia abierta de parótida en el año 2019

Antecedentes patológicos familiares:

Padre: cáncer de colon, hipertensión arterial

 Hermana: artritis reumatoide

Madre: Asma

Hábitos no perniciosos:

Alimentación: 5 veces al día

Ejercicio: No realiza

Sueño: 8 horas diarias

Micción: 4 veces al día

Defecación: 2 veces al día

Hábitos perniciosos:

Alcohol: si desde los 22 años, 1 a 2 veces por mes, sin llegar a la

embriaguez

Tabaco: No

Drogas: No

Exposición a solventes, polvos industriales y metálicos, pigmentos y

aceites: No

INFORMACIÓN CLÍNICA

El caso clínico a tratar se refiere a un paciente de 48 años sin hábitos perniciosos de

relevancia, cuya atención médica se lleva a cabo en el HECAM, desde julio del 2013,

de quien se va a presentar cronológicamente los hechos mas relevantes que llevaron al

diagnóstico de su rara condición.

Año 2013
05/07/2013: EMERGENCIA

Motivo de consulta: Dolor en pelvis y manos

Paciente con molestias oculares que inician hace 3 meses y hace 15 días acude a

oftalmólogo quien diagnostica conjuntivitis por lo que le medican colirios que no

recuerda, sin mejoría y con formación de absceso en oído izquierdo y drenaje por su

cuenta, acompañado de edema facial que desciende hasta cuello, con discreta

dificultad para deglutir; alza térmica hace 15 días y dolor en pelvis con sensación de

calor y dolor en manos por lo que acude a particular quien prescribe antibióticos que no

recuerda y sin mejoría acude; además, indica presentar goteo retronasal y rinorrea

verdosa de dos meses de evolución y disuria de 15 días de evolución.

Examen físico:

Paciente febril, mucosas orales húmedas, orofaringe con edema ligero y eritematoso no

se ausculta estridor laríngeo, cara edematosa y eritematosa.

Ojos: derecho e izquierdo secreción verdosa y absceso en ojo izquierdo con drenaje de

liquido purulento, edema palpebral, visión normal, inyección conjuntival, movimientos

oculares normales, en cuello edema en región submandibular, adenopatías

submaxilares, no rigidez en nuca, no masa turgente.

Cardiopulmonar: murmullo vesicular en base derecha disminuido, presenta tos seca

con secreción verdosa abundante de origen sinusal, goteo retrofaríngeo.

Pelvis: intenso dolor a la palpación superficial refiere parestesias térmicas, sensaciones

de intenso calor y dolor hacia región sacra.

Diagnostico de ingreso: Sinusitis complicada, sepsis de origen sinusal a confirmar vs

origen conjuntival

Plan: Ingreso del paciente para valoración

2013/07/18: INFECTOLOGÍA, OTORRINONARINGOLOGÍA, OFTALMOLOGÍA

Motivo de consulta: Edema ocular

Diagnóstico:

o Sepsis de partes blandas (dacriocistitis, absceso lacrimal izquierdo, celulitis

preseptal izquierda)

o Rinosinusitis crónica + Parotiditis bilateral

Tratamiento: sistémico a base de imipenem y vancomicina, con lo que supera el cuadro

infeccioso.

Plan: alta hospitalaria

2013/12/16: MEDICINA INTERNA

Motivo de consulta: IDG: Hiperparatiroidismo

Paciente de 45 años refiere diagnostico de enfermedad hereditaria con valores

elevados de calcio, según paciente se constata en hospitalización previa infiltrados

radiolúcidos a nivel de cadera.

Laboratorio: Paratohormona 65,2 CA iónico 1,10 Ca total: 9,5 Fosforo: 3,6

Ecografía: La glándula parótida derecha heterogénea aumentada de tamaño, presenta

hipoecogenicidad difusa del parénquima con incremento de los flujos vasculares 4,7 cm

de longitud por 1,8 cm de ancho, la glándula submaxilar derecha, aumentada de

tamaño, presenta varias imágenes nodulares cuyos diámetros varían entre 0,6 cm y 2,6

cm al estudio con Doppler presenta flujos vasculares centrales. La glándula submaxilar

izquierda presenta hipoecogenicidad difusa del parénquima con incremento de los

flujos vasculares mide 3,3 cm de longitud por 2,0 cm de ancho se observa además dos

adenopatías de aspecto inflamatorio nivel IID de 14,4 mm y 17,5 mm, la glándula

parótida izquierda es de aspecto ecográfico normal.

Plan: PAAF, Ibuprofeno, LT4 25 UG QD, control.

24/01/2014

PAAF:

Órgano: glándula parótida

Paciente de 42 años, glándula parótida derecha

Microscópico:
Figura VII. Glándula Parótida Derecha

Glándula parótida derecha: Se observa frotis constituido por material hemático en

medio del cual destaca presencia de células de ductos salivales de características

hiperplásicas, se acompañan de dispersos linfocitos, en otras áreas se observa matriz

extracelular en cumulo.

Impresión diagnóstica: 1. Nódulo cicatrizal post sialoadenitis crónica 2. Adenoma

Pleomorfo.

03/10/2014: EMERGENCIA

Motivo de consulta: paciente con antecedentes de dacriocistitis crónica y tumoración de

glándulas salivales bilateral crónica. En espera de cirugía de glándulas previa

dacriocistorrinostomía.

OFTALMOLOGÍA
Paciente refiere dolor en ojo derecho desde hace 6 días, se acompaña de edema

palpebral y secreción ocular en moderada cantidad de color amarillenta, en las ultimas

horas dolor se intensifica, aumente el edema, aparece eritema y secreción ocular

abundante que dificulta la apertura ocular espontanea.

Examen físico:

Paciente despierto, afebril, semihidratado, álgico. Ojos: parpado superior e inferior de

ojo derecho eritematoso, edema moderado con abundante secreción amarillenta que

dificulta la apertura ocular espontanea, ojo izquierdo pupila isocórica reactiva a la luz y

a la acomodación, no se evidencia secreción.

IDG: celulitis palpebral derecha

06/10/2014: MEDICINA INTERNA

Fecha de ingreso: 03/10/2014

Días hospitalizados: 03

Lista de problemas: 1. Dolor periorbitario derecho, 2. Edema de parpado derecho, 3.

Secreción ocular, 4. Cefalea, 5. Glucosa elevada.

Problema 1: Dolor periorbitario derecho + edema de parpado derecho + secreción

ocular + cefalea

S1: Paciente refiere previo al ingreso dolor periorbitario derecho pulsátil desde hace 9

días de moderada intensidad irradiado a región temporo occipital del mismo lado
exacerbándose ante maniobras de valsalva; además, se acompaña de edema

palpebral y secreción ocular amarillenta que progresa de poca a abundante cantidad,

tiene dificultad para la apertura ocular espontanea, al cuadro se suma cefalea de

moderada intensidad de tipo holocraneana y alza térmica.

Examen físico: Ojos: parpado superior e inferior de ojo derecho eritematoso, edema

moderado con escasa secreción amarillenta que dificulta la apertura ocular

espontanea, ojo izquierdo: pupila isocórica normoreactiva a la luz y a la acomodación,

no se evidencia secreción. Cuello: presencia de edema submandibular, dolorosa a la

palpación.

Laboratorio: No leucocitosis, no neutrofilia, electrolitos normales, GGT elevada, Emo:

presencia de proteínas.

Plan: Cultivo + antibiograma de secreción ocular

Problema 2: Glucosa elevada 176.3 mg/dl

S2: paciente refiere que desde hace aproximadamente 2 meses presenta cuadro de

polidipsia + poliuria.

Plan: glucosa basal y pospandrial + hemoglobina glicosilada. Insulinemia.

07/10/2014: MEDICINA INTERNA

Paciente de 42 años de edad con antecedentes personales patológicos de dacriocistitis

crónica + tumoración de glándulas salivales crónica + adenoma pleomórfico, presenta

valores de glucosa elevada 176.3 mg/dl, HGBA1C: 11,8, que indica cuadro de diabetes

mellitus tipo 2 inicial, IPC: 64 buena reserva pancreática, HOMA R: 8.8 insulino

resistencia, HOMA B: 41% bajo porcentaje de células beta. Proteínas en orina de 24

horas: 192.66

IDG: DM2 diagnostico inicial

Plan: Péptido C

13/10/2014: MEDICINA INTERNA

Paciente de 41 años de edad con APP de dacriocistitis crónica + tumoración de

glándulas salivales bilateral crónica + adenoma pleomorfico ingresa por cuadro de

celulitits palpebral derecha, en mejor estado general, disminuye edema, dolor y

secreción ocular, no alza térmica.

Examen físico: leve eritema en canto interno de ojo derecho, leve hiperemia conjuntival.

Laboratorio: no leucocitosis, no neutrofilía, trombocitopenia.

Proceso infeccioso, a mejorado considerablemente, cultivo de secreción ocular: positivo

para estaphylococus aureus, sensible a esquema antibiótico, el cual ya se administro,

con posibilidad de tratamiento domiciliario, presencia de adenoma pleomorfo que

requiere resolución quirúrgica de parte de otorrinolaringología; sin embargo, recuento

plaquetario se encuentra en niveles bajos que han ido mejorando en relación a control

de proceso infeccioso, por lo cual se recomienda retrasar la cirugía hasta obtener un

contaje de plaquetas adecuado.

03/02/2015: EMERGENCIA

Paciente quien hace dos semanas presenta cambio de coloración de su piel la cual se

torna amarillenta, se acompaña de prurito generalizado y presencia de lesiones

petequiales generalizadas, ictericia escleral, desde el día viernes se suma al cuadro

dolor abdominal tipo retortijón intenso que se acompaña de deposiciones semilíquidas

con presencia de sangre por varias ocasiones; además, presenta edema palpebral de

ojo derecho y secreción ocular amarillenta por el mismo. Al examen físico: paciente

ictérico, presencia de dolor abdominal generalizado a la palpación superficial, presencia

de equimosis en miembros superiores.

Laboratorio: PCR 6 mg/dl, tiempo de protrombina: 15.7, INR: 1.29, tiempo de

tromboplastina 28.3, bilirrubina total: 23.49 mg/dl, bilirrubina directa: 19.90 mg/dl,

indirecta: 3.59 mg/dl

Paciente quien permanece en área de críticos donde se logra revertir la taquicardia

luego de carga de líquidos, en analítica no se evidencia leucocitosis, ni neutrofilia, se

ha superado cuadro de trombocitopenia anterior presentado por paciente, no existe

alteración en función hepática puesto que tiempo de coagulación se encuentran dentro

de lo normal así como valores de glicemia denotando estabilidad metabólica del

paciente, su cuadro ictérico secundario a coledocolitiasis que puesto a que patrón de

bilirrubinas muestran incremento a expensas de la directa se realizo rastreo ecográfico

de emergencia en el cual se evidencia vesícula distendida de paredes finas con

presencia de imagen hiperecogénica única que genera sombra acústica compatible con

cálculo único a este nivel.

Plan: Ingreso a cirugía general

CIRUGÍA GENERAL

Paciente que hace 2 semanas y sin causa aparente presenta dolor abdominal, cambio

de coloración de su piel la cual se torna amarillenta, se acompaña de prurito

generalizado y presencia de lesiones petequiales generalizadas, ictericia escleral,

desde el viernes se suma al cuadro dolor abdominal tipo retortijón intenso que se

acompaña de deposiciones semilíquidas con presencia de sangre por varias ocasiones;

además, edema palpebral de ojo derecho y secreción ocular amarillenta por el mismo.

Examen físico: piel ictérica, escleras ictéricas, abdomen suave ligeramente tenso, dolor

generalizado a la palpación superficial, extremidades: equimosis en miembros

superiores.

IDG: coledocolitiasis + ictericia en estudio

05/02/2015: CIRUGIA GENERAL

Paciente al momento refiere dolor abdominal de moderada intensidad en horas de la

tarde se realiza TC abdominal la misma que reporta: pancreatitis Tipo D colecistitis,

colelitiasis y vesícula hidrópica, glicemia 95 mg/dl

Se realiza CPRE: Estenosis a nivel del colédoco

Transferencia al HCAM

06/02/2015: CIRUGIA GENERAL

IDG: pancreatitis

TC: Colédoco ectasiado de 10 mm de diámetro sin factor obstructivo, vesícula

distendida con calculo de 2,5 cm: colecistitis litíasica aguda y ectasia de colédoco sin

factor obstructivo

10/02/2015: CIRUGIA GENERAL

Análisis: paciente persiste con hiperbilirrubinemia por posible fallo de stent por lo que

se realizara nueva CPRE para revisión

IDG: Coledocolitiasis + ictericia en estudio

10/02/2015: CIRUGIA GENERAL

EPICRISIS

Problema 1: dolor abdominal + ictericia + secreción ocular

Evolución y complicaciones: paciente de 43 años con antecedentes patológicos de

diabetes mellitus, tumor de glándulas salivales, adenoma pleomorfo. Ingresa por

presentar cuadro de dolor abdominal acompañado de ictericia de 2 semanas de

evolución, se evidencia ictericia en piel y mucosas, tiene como antecedente colocación

de stent en vía biliar por CPRE además de indicar estenosis maligna a nivel de

colédoco en TC se puede identificar stent e indica pancreatitis, paciente persiste con

hiperbilirrubinemia, se solicita colangioresonancia que se realizará el viernes 13/10/15

en la ciudad de quito.
El día 10/02/2015 los familiares solicitan la alta voluntaria.

11/02/2015: GASTROENTEROLOGÍA

Motivo de consulta: Ictericia

EPICRISIS

Diagnostico de ingreso: ictericia obstructiva en estudio

Diagnostico de egreso: ictericia obstructiva en estudio de probable etiología neoplásica,

ampuloma.

APP: DM2 diagnosticada en octubre del 2014, al momento en tratamiento con ADO

(glucocid ½ tab VO QD HS). Trombocitopenia desde diciembre del 2015 que no ha sido

estudiada. Sialoadenitis + sialolitiasis de glándula submaxilar y parótidas en espera de

resolución quirúrgica una vez se resuelva su trombocitopenia. Refiere enfermedad

genética descalcificante que no especifica. Sinusitis crónica. Toma loratadina por

aparente alergia desde octubre del 2014.

EA: el paciente refiere que desde hace 3 semanas y sin causa aparente presenta

ictericia generalizado y coluria, que se han incrementado progresivamente, se

acompaña de dolor abdominal de tipo continúo localizado en mesogastrio e irradiado a

hipocondrio derecho; además, ha presentado desde hace 15 días deposiciones

diarreicas mas de 4 veces al día en moderada cantidad, sin moco, ni sangre, de muy

mal olor. Refiere que desde hace 3 meses que fue diagnosticado de DM2, ha perdido

peso, en ocasiones presenta hiporexia y en otras incremento en el apetito. El paciente

acudió con este cuadro donde un medico de dispensario en Tulcán en donde le

indicaron que era secundario a su diabetes, pero al incrementarse la sintomatología fue

ingresado en el Hospital de Ambato, en donde le realizan varios exámenes por

colestasis, entre estos una ERCP en donde se le coloco una prótesis biliar, con lo que

algo mejoro la ictericia y coluria, pero se reagudiza el cuadro por lo que el paciente y

sus familiares solicitan el pase a Quito, por lo que se solicito valoración.

Examen físico al ingreso: T: 36,0, FC: 71 LPM, TA: 105/70

Consciente, orientado en 3 esferas, conjuntivas rosadas, escleras ictéricas ++++/++++,

se aprecia secreción de ojo derecho y su conjuntiva muy hiperemia, mucosas orales

semihumedas. Cardiopulmonar: Corazón: RSCSRS, no soplos. Pulmones: murmullo

vesicular conservado. Abdomen: al momento el paciente se encuentra sentado, no hay

camillas en urgencias para su adecuada valoración, aparenta suave depresible,

doloroso a la palpación difusa, mas intenso en mesogastrio, Murphy positivo, RHA

presentes. Extremidades no edemas, perdida generalizada de masa muscular y tejido

celular subcutáneo. Piel ictérica +++/+++

Exámenes complementarios y de laboratorios:

Ambato:

TAC S/C de abdomen (05/02/2015): El estudio practicado demuestra hígado de forma y

tamaño normal con disminución en sus valores de atenuación por probable infiltración

grasa. No hay dilatación de las vías biliares intrahepáticas. El colédoco mide 6,7 mm

con presencia de stent biliar y gas en su interior. Vesícula biliar distendida (Hidrópica)
de pared gruesa, se rodea de liquido perivascular, en su interior se aprecia calculo de

2,1 cm. Páncreas con engrosamiento difuso, edema y liquido peri pancreático, se

evidencia áreas focales hipodensas de necrosis (< 50%). Estomago parcialmente

distendido con pliegues prominentes, bazo, riñones, glándulas adrenales y asas

intestinales sin datos patológicos. Apéndice de proyección retrocecal de 5,0 cm.

Consolidación laminar en el segmento basal posterior del lóbulo inferior derecho.

Conclusión: signos tomográficos que sugieren pancreatitis aguda tipo D. Índice de

severidad tomografico 7/10. Colecistitis- colelitiasis. Vesícula hidrópica. Consolidación

laminar en el segmento 10 derecho.

ERCP (04/02/2015): Por la segunda porción del duodeno se observa una papila de

aspecto normal. La vía biliar extrahepática mide en sus dos tercios proximales +/- 16

mm de diámetro sin evidencia de cálculos en su interior, en su porción distal se

evidencia una estenosis. Vía biliar intrahepática dilatada.

Procedimiento: se realiza la esfinterotomía con técnica precorte, se completa la

esfinterotomia con esfinterotomo de arco + inserción de una prótesis biliar de 10 FR.

Diagnostico: ictericia obstructiva. Estenosis maligna de la vía biliar distal (TU

periampular). Via biliar dilatada.

Colangioresonancia (06/02/2015): Hígado de tamaño normal con bordes lisos.

Estructura interna normal. Sin alteraciones circunscritas de la señal. Vías biliares

intrahepática no dilatadas. Colédoco ectasiado mide 10 mm de diámetro sin factor

obstructivo evidente. Vesícula biliar distendida con calculo en su interior de

aproximadamente 2,5 cm. Vías biliares intra y extrahepática no dilatadas, el colédoco

mide 5 mm de diámetro. Bazo de tamaño normal, con contorno exterior liso y estructura

interna homogénea. Páncreas de tamaño normal, bordes regulares, sin alteración de

señal. Riñones y glándulas suprarrenales sin alteraciones evidentes. Conclusiones:

Colecistitis litiasica aguda, ectasia de colédoco sin factor obstructivo evidente, se

recomienda CPRE.

10/02/2015

Bilirrubina directa 22.89, bilirrubina indirecta 4.19, bilirrubina total 27.08, fosfatasa

alcalina 481

ECO DE ABDOMEN SUPERIOR (10/02/2015): Estudio limitado por interposición

gaseosa. Segmentos hepáticos visibles de forma, tamaño y ecogenicidad normal.

Vesícula biliar de paredes impresionan delgadas con presencia de liquido perivesicular.

Volumen vesicular de 24 cc, se observa lito en su interior que mide 2.5 cm. Colédoco

mide 6.2 mm. Riñones y bazo sin alteraciones ecográficas. Páncreas y aorta no visible

por interposición gaseosa.

Evolución y complicaciones: Paciente con toma del estado general e ictericia de tres

semanas de evolución, tiene una ERCP que reporta que hay una estenosis en tercio

distal por lo que se coloca prótesis biliar, llama la atención que en los estudios de

imagen en todos se mencionan signos de colecistitis aguda. El paciente tiene

hiperbilirrubinemia marcada, por lo que, con la estenosis evidenciada en CRM, se

sugiere etiología neoplásica. Al momento no disponemos de ERCP en HCAM, ni

espacio físico en el servicio de gastroenterología por lo que se realiza epicrisis de

transferencia para clínica de convenio.

11/02/2015

Endoscopia alta

Esofago: Mucosa normal. Estomago: cavidad con liquido claro, eritema difuso

moderado, distensibilidad conservada, cardias cerrado a la retrovision, no se biopsia.

Duodeno: bulbo y segunda porción con escaso restos hemáticos digeridos. Al momento

ausencia completa de bilis con limitación del caso al utilizar un gastroscopio (y no un

duodenoscopio), observo en forma tangencial la papila desflecada, cubierta en parte

por un coagulo, por esta azon se esclerosa con 8 ml de adrenalina diluida 1/10000. El

pequeño segmento de papila que se observa no me impresiona tumoral. Un stent biliar

emerge desde el colédoco, no se observo salida de bilis por el. No se biopsia.

IDG: pangastropatia eritematosa moderada, papila desflecada por esfinterotomia

(esclerosado), sangrado digestivo alto de sitio de esfinterotomia (esclerosado), stent

biliar posiblemente afuncional (no observo ningún rastro de bilis).

11/02/2015: CIRUGIA GENERAL

Motivo de Consulta: interconsultados por sospecha de colecititis

Examen físico: ictérico, abdomen: Murphy negativo

Bilirrubina total 27 mg/dl

Eco: vesícula de paredes engrosadas, volumen 24 cc

No hay clínica para colecistitis aguda, esta pendiente determinar origen de estenosis

biliar

No requiere manejo quirúrgico emergente

Plan: Alta por cirugía

10/03/2015: GASTROENTEROLOGIA

Motivo de Consulta: Ictericia, Diarrea

EA: Paciente refiere que hace 1 mes y medio y sin causa aparente presento ictericia

generalizada acompañada de coluria del mismo tiempo de evolución, niega acolia,

niega dolor abdominal, niega alza térmica. Al mismo tiempo, presenta cuadro clínico

caracterizado por deposiciones diarreicas cafés líquidas, mal olientes, sin moco, ni

sangre, con grasa sobrenadante en abundante cantidad, en numero de 2 a 3 al día de

predominio nocturno, precedida de urgencia y pujo acompañada de flatulencia y

seguidas de tenesmo.

Hace 1 mes acudió a hospital de Ambato donde realizan CPRE que evidencio la

presencia de estenosis en tercio distal, por lo que se le coloco prótesis biliar con

resolución parcial de ictericia y coluria; sin embargo, por persistencia de cuadro fue

referido al HCAM donde fue valorado por gastroenterología y transferido a prestador

externo por no contar con CPRE y falta de espacio físico, con sospecha de proceso

obstructivo de via biliar (Eda realizada evidenciaba presencia de prótesis biliar con
papila desflecada y falta de paso de bilis). No contaron con nota de epicrisis de dicho

prestador; sin embargo, por referencia de paciente fue intervenido quirúrgicamente a

los dos días, colecistectomizado y colocado dren de kerh en el lecho. Trae reporte

histopatológico de colecistectomía que reporta colecistitis crónica reagudizada y

colelitiasis; además, hay reporte de biopsia pancreática que revela fibrosis e

inflamación crónica.

Permaneció los 4 primeros días en terapia intensiva, posteriormente en hospitalización

general, desconocieron el manejo durante ese tiempo y es dado de alta hace 15 días.

Se ha mantenido en controles por consulta externa en dicho hospital y es referido a

consulta de gastroenterología en dispensario de Amaguaña desde donde es referido a

HCAM para estudio de diarrea crónica. Al momento el paciente refiere que la ictericia y

coluria ha disminuido progresivamente, niega alza térmica.

Examen físico: paciente consiente. Despierto, afebril, hidratado, estable

hemodinámicamente, ictericia generalizada, escleras ictéricas, conjuntivas pálidas,

RSCSRS sin soplos, buena entrada de aire bilateral, abdomen: presencia de herida

quirúrgica en hipocondrio derecho sin signos de infección, drenaje de kerh permeable

con contenido bilioso, RHA (+), blando, depresible, doloroso a la palpación difusa, no

peritonismo, extremidades: no edemas, pulsos distales presentes.

Plan: CRMN

11/03/2015: GASTROENTEROLOGÍA
Comentario: Acude HCAM por persistencia de ictericia; además, de cuadro de diarrea,

se realiza CRMN en donde se evidencia estenosis de parte proximal de la vía biliar, el

día de hoy se presenta el caso en reunión con el servicio de cirugía general en donde

se decide realización de colangiografía retrograda trans kehr la cual se realizará el día

de mañana, con resultado de colangiografía.

IDG: estenosis proximal de vía biliar, ictericia en estudio, pancreatitis crónica, Diabetes

mellitus tipo 2

13/03/2013: GASTROENTEROLOGÍA

Paciente trae reporte de protocolo operatorio realizado en prestador externo el

12/02/2015 que indica que realizaron exploración de vía biliar con derivación externa

con kehr. Realizaron colangiotransquirurgica previa colocación de sonda de kehr donde

no se evidencia paso de contraste a duodeno y se evidencia colédoco distal que

termina en cola de ratón, cabeza de páncreas aumentada de tamaño de 8 cm * 6 cm de

espesor duro e irregular extraen calculo de aproximadamente 1,5 cm de diámetro, no

se evidencia masas ni proceso tumoral en vías biliares. Envían muestra para biopsia de

páncreas misma que reposta presencia de proceso inflamatorio crónico con fibrosis.

Al momento la paciente continua ictérico con laboratorio que confirma colestasis, sin

dolor ni signos de infección.

Una CRMN reporta dilatación de la vía biliar intrahepática izquierda y colédoco con

vacío de señal.
El caso fue presentado con cirugía general decidiéndose la realización de una

colangiografía trans kehr que fue realizada ayer, no tenían el reporte, pero se evidencio

la presencia de la sonda y estenosis tubular, larga del colédoco distal que se

relacionaría con el hallazgo quirúrgico indicado en el protocolo (cabeza de páncreas

agrandada) secundario a su proceso inflamatorio.

Plan: enzimas digestivas, revaloración por cirugía general

13/03/2015: CÍRUGIA GENERAL

Se encuentran enterados del caso y se le hizo seguimiento. La evolución del paciente

demuestra un contexto de diarrea, diabetes e ictericia indolora. Sometidos a una

colecistectomía convencional por litiasis sin evidencia de colecistitis aguda en prestador

privado y detectado ‘’una masa’’ en el páncreas le colocan una zona de kehr. La

revisión integral de sus estudios de imagen, endoscopia y laboratorio le sugirió que se

trataba de una pancreatitis crónica con estenosis biliar distal por compresión

extrínseca. Explico al paciente su condición y la necesidad de una cirugía,

posiblemente solo derivativa.

12/03/2015: GASTROENTEROLOGÍA

Tomografía abdominal: Hígado de tamaño y densidad habitual. Estigmas de

colecistectomía. Vías biliares intrahepática no dilatadas. Presencia de sonda en vía

biliar principal. No se visualiza colédoco retropancreático, sugiere estenosis. Páncreas

con incremento difuso de su tamaño, con aspecto en salchicha y halo hipodenso,

wirsung irregular, sugiere patrón radiológico de pancreatitis autoinmune tipo B. Bazo y

riñón derecho sin alteraciones. En el riñón izquierdo se observa una imagen hipodensa,

mal delimitada hacia la corteza, mide 6 mm. No se identifica adenomegalias

retroperitoneales ni liquido libre. Estigmas quirúrgicos en la línea media. Vejiga

distendida, de paredes delgadas. Próstata de densidad homogénea. Fosas

isquiorectales libres.

23/03/2015: CIRUGIA GENERAL

Acude a control, refiere flatulencia, diarrea y dolor en la herida quirúrgica. La sonda de

kehr produce en promedio 400-600 cc al día. No hay ictericia, herida bien cicatrizada, la

sonda esta sin el punto de fijación, pero no desalojada. La serie gastroduodenal es

normal y la tomografía revela mejoría de su proceso pancreático. La serie

gastroduodenal es normal y la tomografía revela mejoría de su proceso pancreático. Se

procede a cerrar la sonda y a explicar al paciente su manejo. Esperamos a completar al

menos 8 semanas para ir a la cirugía. Indico dieta para sustento nutricional con baja de

peso.

28/05/2015: CIRUGIA GENERAL

AST: 155.8 (0-80), ALT: 232.22 (0-80), Fosfatasa alcalina 1460 (0-270)

09/07/2015: CIRUGIA GENERAL

El paciente es conocido por nosotros y hemos realizado seguimiento a través de la

consulta externa. Ingresa para cirugía y queda gestionado el consentimiento de la

siguiente manera: 1) diagnóstico: pancreatitis crónica con estenosis biliar distal, 2)

propuesta: derivación biliodigestiva versus pancreactectomia total, 3) objetivo: liberar el

obstáculo mecánico al drenaje biliar, 4) meta: restituir la integridad funcional del

sistema hepatobiliar, 5) alternativas: ninguna no quirúrgica, 6) complicaciones:

sangrado, lesión de estructuras vecinas, fistula, trombosis hepatoportal, alteraciones

cicatrizales de las heridas, infección del sitio quirúrgico, muerte operatoria. El paciente

comprende y acepta el procedimiento.

10/07/2015: CIRUGÍA GENERAL

Nota posoperatoria

Diagnostico preoperatorio: estenosis biliar benigna

Diagnostico postoperatorio: Estenosis biliar benigna + pancreatitis crónica

Cirugía programada: derivación biliodigestiva

Cirugía realizada: Hepatico-Yeyuno anastomosis en Y de Roux + Dren

Fecha de cirugía: 10/07/2015

Tipo de cirugía: sucia

Hallazgos:

1. Sonda de Kehr en conducto colédoco a través del ligamento redondo del hígado

2. Adherencias zuhlke II y III a nivel de cara inferior del hígado, vía biliar, duodeno

y estomago
3. Conducto colédoco de paredes engrosadas y fibróticas de 1 cm de espesor y su

luz de 8 mm de diámetro, con barro biliar en su interior

4. Páncreas de consistencia dura y fibrosa

5. Ausencia quirúrgica de vesícula biliar

Complicaciones: ninguna, Drenaje: Jackson Pratt retroanastomotico, Sangrado:

50cc, Histopatológico: segmento de colédoco.

24/08/2015: CIRUGIA GENERAL

Hace seis semanas realizaron una derivación biliodigestiva por pancreatitis crónica

estenosante. Mantenemos un drenaje de aspecto serobilioso, escaso (en promedio

40 cc al dia), niega coluria y no hay hipocolia. Se alimenta normalmente, pero tiene

algo e flatulencia. Mantiene su control adecuado de la glicemia, desde hace tres

semanas tiene un crecimiento en la región lateral derecho de la cara que no

produce mayor sintomatología, salvo sequedad de boca, no fiebre. En el examen

físico detecto un crecimiento importante de la parótida derecha, indoloro, la glándula

es de consistencia mixta y no esta afectando el nervio facial. La glándula izquierda

esta también crecida, pero menos que la derecha y con características similares.

Consideraron que estaban frente a un cuadro de poliserositis glandular con

afectación pancreática, parotídea y lacrimal.

24/09/2015: MEDICINA INTERNA

Paciente de 42 años con pancreatitis crónica, diabetes mellitus tipo 2, hipercalcemia

acude por aumento del volumen de ambas parótidas, refiere sequedad de la boca y

sequedad ocular.

Examen físico: mucosas: ligero tinte ictérico, Abdomen: excavado, blando,

depresible con drenaje en región de flanco derecho. Se recibe resultados de

examen de laboratorio con elevación de factor reumatoideo, restos de limites

normales.

19/11/2015: Factor reumatoide 48.70 (0-14), FT4 0.99 (0.9-1.9), TSH 2.49 (0.27-5),

FT3 2.41 (2-4.4).

Nota: Los datos clínicos aportados en la entrevista del paciente, unido al

antecedente de pancreatitis crónica y los hallazgos del examen físico de aumento

de volumen de ambas parótidas hacen sospechar que la propia pancreatitis

presentada por el paciente sea de etiología autoinmunitaria con alta probabilidad de

un síndrome de Sjögren primario, por tanto, decidieron indicar ANA, ANTI-RO/SS-A,

ANTI-LA/SS-B y los cuales fueron negativos. Se solicito a oftalmología test de

schirmer I y biopsia de la mucosa oral.

Plan: Valoración por reumatología

20/04/2016: REUMATOLOGÍA
Refiere xerostomía, presenta además patología oftalmológica taponamiento de

lagrimales. Exámenes de laboratorio FR84, TSH y glucosa en valores normales, BH

normal. Ac Anti TO y anti LA negativos.

MEDICINA INTERNA

Paciente con aumento bilateral de las parótidas de probable etiología obstructiva, se

descarta síndrome de Helford, el cual se realizo exámenes inmunológicos los cuales

fueron negativos.

PLAN: control por oftalmología

11/08/2016: OFTALMOLOGIA:

Motivo de consulta: Dacrioestenosis

Paciente de 43 años que acude para control con antecedentes de dacrioestenosis,

secreciones en ambos ojos, pancreatitis, diabetes mellitus tipo 2, sinusitis crónica y

parotiditis, parótidas submaxilares.

Examen ocular

Se palpa tumoración a nivel en la porción superior y externa de AO que puede

corresponder con las glándulas lagrimales, aunque no continua hacia la porción

posterior de superficie irregular y vascularizada, hiperemia conjuntival, salen

secreciones al comprimir el saco lagrimal del ojo izquierdo.

DG: dacrioestenosis
20/10/2016: MEDICINA INTERNA

Paciente con cuadro muy amplio, enfermo desde el 2013 con múltiples

hospitalizaciones, tiene el diagnostico de dacriocistitis bilateral, incluso ha cursado

con celulitis periorbitaria + abscesos que han requerido hospitalizaciones. También

ha tenido problemas de sinusitis y sialoadenitis bilateral crónica que también ha

estado siendo tratado por ORL. Consta en un eco del 13/12/2013 que la glándula

parótida derecha es heterogénea y aumentada de tamaño con incrementos de flujos

vasculares. La glándula submaxilar derecha aumentada de tamaño con nódulos de

entre 0,6 cm y 2,6 cm al estudio con doppler presenta flujos.

PAAF glándula parótida derecha: 24/01/2014 adenoma pleomorfo

PAAF glándula submaxilar derecha: 12/2013 nódulo cicatrizal postsialodenitis

crónica. Adenoma pleomorfo.

Comentario: tiene trastorno poliglandular con xerostomía crónica, podría tratarse de

una MUCOVICIDOSIS SISTÉMICA TARDIA

Plan: Solicita exámenes

23/11/2016: MEDICINA INTERNA

Nota: tiene trastorno poliglandular con xerostomía crónica, asociado a pancreatitis

crónica estenosante, solicitamos exámenes que no reportaron patología, pensaron

en una enfermedad Síndrome de Sjogren, mucovicidosis, estudiamos lialolitiasis

asociado a elevación de PTH, tiene hiperproteinemia con alta afectación

poliglandular, TC con alteraciones de la simetría de las parótidas, recomendó

valoración por cirugía de cuello para biopsia a cielo abierto de parótida derecha, la

otra sospecha es de enfermedades del deposito amiloidosis asociado a elevación

crónica de proteínas, a descartar otras patologías.

Plan: Interconsulta a cirugía del cuello

23/11/2016

IgG total 5760 (751-1560), IgM total 144 (46-304)

ECO: glándula tiroidea de forma y situación normal con leve incremento de su

tamaño, ecogenicidad conservada, heterogénea por presencia de quiste de lóbulo

derecho mide 0.48 cm en lóbulo izquierdo quiste mide 0.23 cm, al uso doppler la

glándula muestra flujo conservado.

Lóbulo derecho mide 1.62 x 1.27 x 4.44 cm, volumen de 4.78 cc

Lóbulo izquierdo mide 1.89 x 1.23 x 4.14 cm, volumen de 5.03 cc

Volumen glandular aproximado de 9.81 cc

Istmo sin alteraciones mide 0.35 cm

ID. TIRADS II – ATA BAJO

07/12/2016: CIRUGIA ONCOLOGICA

El paciente acude por presentar resequedad en la boca y refiere que desde hace

varios años presenta crecimiento e inflamación de las glándulas salivales mayores.

En biopsias previas de parótida y glándulas submandibular derecha reportan

adenoma pleomorfo, solicitaron biopsia de parótida para descartar amiloidosis. Al

momento con crecimiento de las glándulas mayores, no adenopatías cervicales.

07/12/2016: SIALOGRAFÍA

Estudio: sialografía bilateral

Antecedentes: paciente masculino de 43 años de edad con antecedente de

dacriocistitis bilateral + sinusitis y sialoadenitis bilateral crónica. PAAF glándula

parótida derecha reporta adenoma pleomorfo.

Procedimiento: decúbito supino, limpieza bucal, estimulación acida (zumo de limón)

dilatación y canalización de los conductos de stenon. Inyección de contraste,

adquisiciones angiográficas en varias proyecciones y adquisición rotacional.

Enjuague bucal final

Hallazgos: Adecuado calibre del conducto de stenon de forma bilateral, se evidencia

ramificaciones de aspecto conservado no se observa patologías de forma bilateral.

TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA

TC cuello
Incremento difuso del tamaño de las glándulas parótidas mas marcada en el lado

derecho, submaxilares de aspecto normal, ganglios de hasta 7 mm en los niveles

cervicales 1b, 2a, 3b bilateral. Vía aérea de aspecto normal. Esófago distendido con

aire en su interior. Estudio informado en placas lo que limita la valoración.

26/01/2017: CIRUGIA ONCOLÓGICA

Nota: Punción de glándula submaxilar izquierda negativa para malignidad. Tiene

una punción de parótida derecha que reporta adenoma pleomorfo y una

dacriocistografÍa en la cual hay oclusión de los conductos lagrimales bilaterales.

Conversaron con el paciente y decidieron primero resolver el problema ocular y

luego conversar la posibilidad de realizar una parotidectomía superficial derecha.

09/04/2017: CIRUGIA OFTALMOLOGICA

Protocolo operatorio

Diagnostico preoperatorio: Dacriocistitis crónica de ojo derecho

Diagnostico postoperatorio: Dacriocistorrinostomía de ojo derecho

Cirugía propuesta: Dacriocistorrinostomía externa de ojo derecho

Cirugía realizada: Dacriocistorrinostomía externa de ojo derecho

Hallazgos Ojo derecho: Obstrucción del conducto lacrimonasal. Saco lagrimal con

secreciones mucoserosas.
03/10/2017: GASTROENTEROLOGÍA

Paciente de 44 años con pancreatitis crónica idiopática, que además tiene

afectación poliglandular por lo que posiblemente sea de origen autoinmune, en ese

contexto se beneficiara de tratamiento corticoide, que se difirió hasta descartar

patología maligna según la nota de cirugía oncológica indica adenoma pleomorfo de

parótida y submaxilar por lo que tiene planificada una cirugía, pero no se ha

concretado.

El paciente refiere que se encuentra asintomático gastrointestinal, deposición

normal, no alza térmica, buen apetito.

TC de abdomen

El hígado presenta discreto incremento en su tamaño con presencia de neumobilia.

Ausencia de vesícula biliar. Páncreas adelgazado. Bazo homogéneo de tamaño

normal. Riñones presentan un patrón estriado y en el lado izquierdo hacia el polo

superior se observa lesión hipodensa sin realce de 4 cm sugiere absceso. No hay

adenomegalias retroperitoneales ni liquido libre. Vejiga distendida de paredes

delgadas. Próstata aumentada de tamaño fosas isquiorectales libres. Estudio

informado en placas por lo que limita la valoración

Comentario: al momento estable gastrointestinalmente, pero por la afectación

poliglandular plateo la posibilidad de pancreatitis crónica autoinmune y su beneficio

del uso de corticoides, pero no se ha concretado, ahora con el reporte de TAC de

un posible absceso renal tampoco podría iniciar.

Plan: estudios para descartar infección sistémica, descartar absceso renal.

Ecografía renal 15/11/2017: riñones de forma, tamaño y situación anatómica

normal, sin signos de ectasia en ambos riñones, relación cortico medular respetada,

adecuada vascularidad bilateral. Riñón derecho mide 10.2 x 4.3 x 4.6 cm, presenta

imagen ecogénica en colector medio de 4.3 mm, compatible con lito. Riñón

izquierdo mide 11 x 4.7 x 4.8 cm. sin signos de litiasis, tampoco de evidencia

lesiones ocupativas. No se observa colecciones perirrenales.

15/11/2017: CIRUGIA ONCOLOGICA

Conversaron con el paciente acerca de su enfermedad, tiene adenoma pleomorfo

de glándulas parótidas y submandibulares derechas, con riesgo de malignidad del

1%. Hay riesgo en la cirugía de lesión del nervio facial y del lingual, glosofaríngeo y

marginal, con empeoramiento de la xerostomía. Por lo cual se decide no operar al

momento se mantiene en observación.

24/11/2017: EMERGENCIAS

MC: Fiebre, dolor de garganta

Paciente masculino de 45 años, afebril, hidratado, eupneico, con palidez cutáneo-

mucosa, caquéctico, encontrándose al momento hemodinámicamente estable, se

reciben exámenes de laboratorios alterados. Así mismo se recibe estudio de

imágenes radiológico donde se aprecia infiltrados intersticiales múltiples en vértices

y bases pulmonares, por tal motivo y en conjunto con medico tratante Dr. Tapia se

decide ingreso al área de aislamiento.

Laboratorio: Leucocitos: 13.30, PCR: 30.96, glóbulos rojos: 5.32, neutrófilos: 79%,

hcto:45.9, creatinina:1.2, hb: 14, plt: 140, glucosa 144 mg/dl

Examen físico: facea caquecsica, orientado, afebril, hidratado, eupneico. Ojos,

pupila iscorica normoreactivas. ORL: se parecía sangrado en lengua, hemoptisis.

CP: murmullo vesicular conservado, no soplos. Abdomen: suave, depresible,

doloroso a la palpación superficial y profunda en epigastrio, no irradiado, no se

palpan visceromegalias, RHA+. Extremidades: sin edema. Neurológico: conservado

IDG: Neumonía adquirida en la comunidad

27/11/2017: NEUMOLOGÍA

Paciente acude por cuadro de dificultad respiratoria más tos con expectoración

amarillenta, además presenta cuadro de leucocitosis mas neutrofilia consolidados

en base derecha pulmonar DC neumonía

Fecha de ingreso: 26/11/2-17

MC: tos con sangre + fiebre

Paciente refiere que desde hace 4 días presenta alza térmica no cuantificada

acompañado de malestar general y decaimiento, además refiere tos con

hemoptoicos por lo que acude a hospital de Ambato en donde realizan exámenes

de laboratorios, el paciente solicita el alta debido a que le indican que puede tener

tuberculosis y que dicho estudio se realiza solo de lunes a viernes, acude por sus

propios medios a esta casa de salud.

Examen físico: Pulmón: murmullo vesicular disminuido en bases pulmonares

crepitantes de burbuja fina en base izquierda y lóbulo medio de pulmón derecho.

Laboratorio: gasometría: acido láctico 1.8, BE -5.5, HCO3 17.5, O2SAT 89.9, PCO2

28.0 PHS 7,41, PO2 58.4, TCO2 18.3

INR 1.09 TP 12 TTP 22.3

Leucocitos 15.32, hemoglobina 13.9, hematocrito 40.4, MCV 78.80, MCH 27.1

MCHC 34.4 MPV 10.5 plaquetas 207.000 neutrófilos 90.9%

Glucosa 271, CL 107, K 4.2, NA 142, Urea 72.4, Creatinina 0.9

Imagen:

TC tórax: infiltrado heterogéneo alveolo intersticial con broncograma aéreo

predominio izquierdo, signos de atelectasia vs consolidado lado derecho.

Comentario: Paciente adulto joven con los antecedentes mencionados con cuadro

de tos con expectoración verdosa con tinte hemoptoico acompañado de malestar

general y alzas térmicas no cuantificadas, en imagen de tórax llama la atención

infiltrado alveolares con broncograma aéreo lo catalogamos como una neumonía

comunitaria, sin descartar posible cuadro de TB vs neoplasia, con

descompensación diabética, presentando hiperglicemias, por lo que se da ingreso.

Plan: Ingreso a neumología

28/11/2017: NEUMOLOGIA

Se solicita marcadores tumorales para descartar posible neoplasia.

Laboratorio: CA-125 261.90 (1-35), CA19-9 17.67 (0-39), CA15-3 155 (0-51)

Paciente con CA-125 y CA 15-3 elevados al momento reportan resultado de gram

que determina levaduras y células epiteliales, al momento en estudio para descartar

neoplasia, con procalcitonina positiva

PLAN: exámenes de laboratorio, broncoscopia

Hemocultivos negativos, procalcitonina 4,29

ANTIC. ANTI-NUCLEARES (ANA) negativo, ANTICUERPO ANTI-DNA negativo,

PCR 7.84, FR 29.60, C3 54.30, AC ANTI ANCA PR3 1.6, AC ANTI ANCA MPO 0.9,

Anticoagulante lupico negativo, Gram de esputo: leucocitos PMN 5-8/c, cel

epiteliales 12-15/c, levaduras +, examen KOH muestra: esputo: candida albicans,

baciloscopia negativo.

Informe de broncoscopia
Hallazgos: Faringe: lesiones blanquecinas compatibles con cándida. Laringe: forma,

movilidad, coloración normal. Tráquea: trayecto, diámetro forma, normal. Carina

principal: fina, central, móvil. Árbol bronquial derecho e izquierdo: examinados hasta

segmentación con sus ostios permeables, mucosa normal, ausencia de secreciones

se realiza lavado bronquial en LII y LSD, cepillado y biopsia transbronquial en LII

para estudio bacteriológico, citológico e histopatológico

Conclusiones: broncoscopia dentro de la normalidad. Candidiasis faríngea.

29/11/2017: Neumología

Se evidencia desvió facial en el lado derecho, se solicita nueva valoración por ORL

y PFT para descartar lesión a nivel facial.

29/11/2017: MEDICINA INTERNA

Lista de problemas: Hipertrofia de glándulas lagrimales 2 años, dacriocistitis 2 años,

hipertrofia parótidas adenoma pleomorfo 2 años, hipertrofia glándulas salivales 2

años, fiebre, hiporexia, perdida de peso no cuantificado, pancreatitis idiopática,

hemoptoicos con áreas consolidativas y vidrio deslustrado en LSD y LII 1 mes,

Hipereosinofilia enero 2017, gammagloulinemia IgG enero 2017,

hipocomplementemia leve actual.

Consideraron estudio de patología monoclonal, cuadro clínico concordante con

SINDROME DE HIPER IGG4, DC SJOGREN, PATOLOGIA

LINFOPROLIFERATIVA.
Plan: electroforesis de proteínas, cuantificación especifica IgG4, metabolismo

fosfocalcico, analizar en biopsia de parótida infiltrado linfoplasmocitario y estirpe

celular.

Laboratorio 30/11/2017: Paratohormona 65.90 (11-67), calcio iónico en suero 1.1,

calcio total 7.4, fosforo 2.7, magnesio 2.01, proteínas totales 6.50, albumina 2.5

IgG total 2230 (751-1560), IgM total 85 (46-304), IgA 211 (82-453), IgE total 114

(adultos < 87 IU/ML)

30/11/2017: DERMATOLOGÍA

Paciente que ingresa por cuadro neumónico, neumología no descarta que

consolidado en TC de tórax pueda estar relacionado con neoplasia, esta en

tratamiento con antibioticoterapia de amplio espectro. Además, consideran en

patología monoclonal, síndrome de hiper igg4, dc Sjögren y patología

linfoproliferativa. Por lo que solicitan valoración para biopsia de piel por lesiones

cutáneas.

Cuadro de 2 días de evolución caracterizado por nódulo indurado, fibroso de

aproximadamente 1 cm de diámetro en pliegue interdigital en mano derecha;

además, nódulo escoriado con costra hemática en superficie en brazo derecho,

xerosis generalizada. Adenopatía inguinal.

IDG: infiltración linfoide a piel

Plan. Biopsia de piel

05/12/2017: NEUMOLOGIA

Fecha de ingreso a neumología: 27 de noviembre del 2017

Días de hospitalización: 7 días

Diagnóstico:

Neumonía adquirida en la comunidad CURB-65 I / PORT CLASE IV

DC TB pulmonar vs neoplasia pulmonar

Dc síndrome linfoproliferativo vs síndrome igg4

Dm tipo II descompensación simple

Antecedentes patológicos personales:

Pancreatitis crónica idiopática

Hipotiroidismo

Adenoma pleomorfo de parótida y submaxilar

S: paciente en buen estado general, tranquilo, tos esporádica

O: FC: 58 Sat 92% FiO2: 0,21 FR: 20 RPM

Examen físico: Paciente lucido, orientado en tiempo y persona. Ojos: escleras

hiperemia leve, gel en ojos. Nariz: fosas nasales permeables. Boca: mucosas
semihumedas. Cuello: ganglios submandibulares palpables, dolorosos a la

palpación. Tórax: simétrico, no utilización de músculos accesorios. Pulmones:

ventilados, buena entrada de aire. Corazón: rítmico. Extremidades: Tono y fuerza

conservada. No edema. Nódulo pequeño, indurado, doloroso a la presión en región

de articulación del codo. Región inguinal: ganglios palpables con dolor a la presión.

Herida quirúrgica de mano derecha en buen estado de cicatrización.

Imagen: Eco renal: litiasis derecha, colonoscopia normal, endoscopia alta:

gastropatía erosiva.

Biopsia gástrica corporal: Gastritis crónica leve no activa no atrófica Grupo I H.

Pylori: negativo

Gastroenterología: multienzimas digestivas 40000 TID x 60 días

Hematología: Pendiente resultado de TC simple y contrastada

Reumatología: Pd resultado de anti-JO, anti SCL70, anti centrómero, anti U1RNP,

anti RO, anti SMITH, ferritina, anticardiolipinas IGG IGM beta2 glicoproteínas IGG

IGM

04/11/2017

Cardiolipina AC IGM 0.60, beta 2 glicoproteina igg 2.10, beta 2 glicoproteina igm

0.90, anticuerpo anti-sm 1.6, ferritina 394.20, ldh 175

01/12/2017
Citología de cepillado bronquial: negativa para malignidad

Citología de lavado bronquial: macrófagos alveolares, negativo para malignidad

Cultivo de lavado bronquial: staphylococcus epidermidis

Cultivo de hongos: candida albicans

Baciloscopia: negativa

KOH: no se encuentran estructuras micóticas

Cultivo de esputo 04/12/2017

Desarrollo de streptococcus viridans y neisserias spp

Anti ssa (ro): 2.6 negativo menor a 15

Anti ssb (la): 2.9 negativo menor a 15

Hemocultivos negativos

Biometría hemática: leucocitos 8.38, hg 13.9, hto 40.2, mvc 28.1, mch 281,

plaquetas 361.000, recuento de glóbulos rojos 4.95, monocitos% 9.7, eosinófilos

4.7%, linfocitos% 28.3, neutrófilos% 56.9, basófilos% 0.4

A: paciente adulto con antecedentes de pancreatitis idiopática, hipotiroidismo,

adenoma pleomorfo de parótida y submaxilar, prurito ocular remitente que ingresa

por cuadro de tos con expectoración y hemoptoicos, catalogado como neumonía

adquirida en la comunidad, no se descarta que consolidado en tc de tórax pueda

estar relacionado con neoplasia por lo cual se solicita marcadores tumorales, en los

cuales se determina CA 125 y CA 15-3 positivos, se inicio tratamiento antibiótico,

considerando hospitalización de 48 horas y por inmunodepresión, hemocultivos se

reporta negativo pendiente segunda muestra de hemocultivo; además, se encuentra

en estudio por hipergammaglobulinemia 4, se encuentra pendiente resultados de

exámenes inmunológicos solicitados por reumatología, igg4 especifica pendiente

resultado.

Al analizar de forma global la sintomatología del paciente se piensa en enfermedad

de hipergammaglobulinemia g4 especifica, paciente refiere que ha tenido cuadros

similares anteriormente se observa retracciones en TC de tórax e infiltrados que

pueden ser resultado de bronquiolitis obliterante que mejora con corticoides, lo cual

a su vez es característico de la hipergammaglobulinemia G4.

Paciente al momento en mejor estado general, estable tranquilo, sin signos de

dificultad respiratoria.

23/02/2018: MEDICINA INTERNA

Paciente en estudio de Sjögren por exámenes séricos disminuye la probabilidad de

síndrome híper igg4 tomar en cuenta que exámenes no fue en fase febril PD biopsia

de parótidas o salivales para DC infiltrado linfoplasmocitario y estirpe

Gammaglobulinemis igg en enero 2017 electroforesis de proteína pico policlonal igg,

igg4 81.9 mg/dl (muestra en fase estable)

Metabolismo fosfocalcico normal, anti jo, rnp son negativos

21/03/2018: clínica de autoinmunes

Paciente en quien se han realizado varios estudios sin encontrar causa autoinmune,

presenta xerostomía, xeroftalmia, disminución de la función de glándulas parótidas y

submaxilares sin embargo al no tener anticuerpos positivos no puntúa para

síndrome de Sjögren.

Tiene una alta sospecha de síndrome de Poems se solicito evaluación por comité

de hematología y endocrinología el criterio mayor de Poems es la presencia de

gammapatía monoclonal, por lo que se solicito valoración para hematología para

estudio de enfermedad. Se converso con el servicio de medicina interna para

determinar y estudiar el caso.

03/04/2018: GENÉTICA

Paciente de 46 anos, nacido en Tulcán, residente en Ambato, trabaja en restaurante

Es el 5to de 7 hermanos. Su madre vive hasta hoy, tiene 80 anos y sufre de

problema respiratorio crónico. Su padre fallece a los 80 anos por cáncer de colon

ninguno de sus 6 hermanos tiene alguna enfermedad importante y/o parecida, sus

padres no son consanguíneos.

Refiere que, a los 9 años de edad, por motivo de realizar una fuerza importante,

presenta lumbalgia. Al realizarse una radiografía descubren incidentalmente en

pelvis ‘’ puntos blancos’’.

Durante el resto de su niñez y adolescencia refiere dolores periódicos quemantes

en manos y pelvis frecuentes episodios de fiebre intensa de aparecimiento y

remisión súbita, tuvo varios chequeos médicos, pero ninguno fue diagnostico, hasta

hoy hace poco refiere molestias digestivas crónicas e ictericia. Se detecto

colelitiasis que termino en colecistectomía y finalmente diagnostico de pancreatitis

crónica

Tiene molestias en ambos globos oculares desde el 2010, las mismas que han ido

empeorando en el trascurso del tiempo

Refiere inflamación de glándulas parótidas hace 1 año, pero indica que el tamaño

ha ido disminuyendo?

Comentarios:

1 La genealogía no es sugerente para pensar en algún tipo de enfermedad de

herencia mendeliana

2 El reporte de ‘’ puntos blancos’’ en su radiografía podría hacer pensar en algún

tipo de miositis osificante, pero este rasgo seria muy fácilmente identificable en su

radiografía después de tanto tiempo; además, que la evolución del cuadro seria muy

diferente

3 Sus valores de calcio son normales para pensar en un desorden metabólico

4 El hace referencia a fiebres altas intermitentes sin origen infeccioso y/o neoplásico

nos deberían hacer pensar en un problema inmunológico

5 El hecho de tener varios órganos y sistemas involucrados sugerirían la existencia

de algún tipo de problema multisistemico

Conclusión: el caso no aparenta ser ningún tipo de enfermedad genética

monogénica, consideraría que podría tratarse de una enfermedad de Mikulicz, que

tendría una importante base autoinmune.

10/05/2018: CIRUGÍA ONCOLÓGICA

Protocolo operatorio:

Diagnóstico prequirúrgico: síndrome de Poems

Diagnóstico postquirúrgico: síndrome de Poems

Intervención planeada: biopsia abierta de parótida

Intervención realizada: biopsia abierta de parótida

Hallazgos: glándula parótida derecha aumentada de tamaño, tejido fibrotico

alrededor.

Macroscopia

Rotulados: cola de parótida

Se recibe masa lobulada de tejido blando, pesa 5,5 g, mide 3x2x1, 2cm, superficie

externa irregular parda, al corte superficie interna blanquecino, rojiza, homogénea.

 SPPR 2C, IHQ, ALC; KAPPA; LAMBDA positivos; MUM1; CD68; CD138: positivo

difuso; BCL6; CD34;S100;PANQ: negativos, KI67: índice de 45%

Diagnostico: Biopsia de cola de parótida, estudio a favor de sialoadenitis

linfoepitelial

TRATAMIENTO INSTAURADO

08/06/2018: CLINICA DE AUTOINMUNES

Paciente acude con resultados de exámenes: FR 312/ electromiografía normal

Biopsia sialoadenitis linfocítica, broncoscopia biopsia denso infiltrado

linfoplasmocitario, antecedentes de pancreatitis en el 2015, IgG4 819,3 mg/l.

Paciente con alta sospecha de síndrome de hiper igg4, el diagnóstico definitivo se

realiza por la presencia de IgG4 en el tejido, no hay disponibilidad de este reactivo

en el hospital ni en el país, se informa a paciente la necesidad de la prueba y no

cuenta con recursos para costearla, se realizará petición al hospital para ver

factibilidad de enviar muestras para realizar prueba fuera del país.

Sin embargo, por alta sospecha y sin tener filiada patología tumoral o infecciosa que

justifiquen síntomas en el paciente se decide el inicio de esteroides prednisona a

0.4 mg/kg de peso y ver respuesta, se informa al paciente la decisión de tratamiento

y acepta.

Plan: Prednisona 40 mg VO QD
SEGUIMIENTO

25/06/2015: OFTALMOLOGIA

Paciente con evolución e involucramiento poliglandular inicialmente tratado como

Poems con respuesta clínica mala, posteriormente se confirma sialoadenitis, pero

sin mejoría, se sospechó por igg elevado de trastorno inmunológico tipo igg4,

actualmente esta con 40 mg VO QD de prednisona prescrito por reumatología con

lo que todo ha mejorado sialoadenitis ha desaparecido y clínicamente se siente

mejor.

Subjetivo: Paciente acude a control oftalmológico por ulcera corneal en ambos ojos

mayor en ojo izquierdo. Paciente refiere con inicio de corticoterapia sistémica

(21/06/2018) notable mejoría de síntomas oculares y visión ha mejorado. Al

momento asintomático ocular.

Análisis: paciente con diagnostico de trastorno inmunológico igg4, con notable

mejoría con corticoides sistémicos, iniciaron corticoide tópico y se mantendrá

tratamiento lubricante e inmunomodulador tópico.

Plan: Lagrimas colirio cada hora. Lagrimas gel 1 aplicación en ambos ojos cada 2

horas. Ciclosporina o.o5% colirio 1 gota cada 12 horas. Prednisona 1% 1 gota cada

4 horas. Control en 3 semanas.

21/06/2018: INFECTOLOGIA
Paciente con evolución e involucramiento poliglandular inicialmente lo trataron como

Poems con mala respuesta clínica, posteriormente se confirma sialoadenitis, pero

sin mejoría, se sospecho por IgG elevado de trastorno inmunológico tipo IgG4, le

han iniciado 40 mg VO QD de prednisona con lo que ha mejorado. Tenemos

respuesta clínica a corticoides por lo que se concluye su diagnostico a trastorno

autoinmune relacionado con IGG4, no creyo necesario enviar estudios a USA.

Plan: mantener prednisona

20/06/2018: INFECTOLOGIA

Paciente masculino de 46 años de edad con síndrome poliglandular en tratamiento

con corticoides orales desde hace una semana, con evolución favorable. Disminuye

inflamación de glándulas salivales y parótidas significativamente. Endocrinología

contra refiere a segundo nivel en tratamiento con insulina NPH 10 U QD AM por 3

meses y Levotiroxina 0,50 MCG VO QD por 90 días. Al momento asintomático.

Sospecha de dacrioadenitis y sialoadenitis asociadas a IgG4 por parte de medicina

interna.

Examen físico: no se palpa inflamación de parótidas y glándulas salivales,

pulmones: leves crepitantes en bases

O: paciente en valoración por múltiples servicios, a la espera de igg4 en biopsia

para confirmar diagnostico. Al momento catalogado como posible dacrioadenitis y

sialoadenitis asociada a igg4 según criterios de pieringer h. Et al., orphanet j. Rare

dis. 2014; 9: 110

 Plan: manejo de medicina interna.

10/07/2018: ENDOCRINOLOGÍA

Paciente adulto con antecedentes de diabetes mellitus tipos 2 con descompensación

simple confirmado con laboratorio, al momento en tratamiento con corticoides

(prednisona 20 mg am y 10 mg pm), glicemia al momento 122 mg/dl. Posterior a su

descompensación con hidratación endovenosa paciente se encuentra estable

metabólicamente con control glicémico adecuado. Se optimiza dosis de insulina basal

por corticoterapia.

16/08/2018: CLINICA DE AUTOINMUNES

Micofenolato 360 mg VO BID. Se decide inicio de micofenolato por efectos adversos de

esteroides, con el fin de destetar corticoide.

18/10/2018: CLINICA DE AUTOINMUNES

Micofenolato 1500 mg VO QD. Prednisona 10 mg VO QD

14/01/2019: REUMATOLOGÍA

Paciente con síndrome de hiper igg4 en manejo con micofenolato con buena respuesta

clínica. Cursa en el momento con proceso infeccioso de vías respiratorias se solicita

valoración por medicina interna

Micofenolato 720 mg am y 320 mg pm, prednisoma 5 mg VO QD

10/07/2019: NEUMOLOGÍA

Revisan secuencia de TC de diciembre del 2017 con la de marzo del 2019, en las del

2017 existió compromiso acino intersticial en lóbulo inferior izquierdo, compromiso en

lóbulo superior derecho de tipo acinar. La TC del 2019 muestra una disminución de un

95% de infiltrado de LII y un 60% de LSD, donde quedan imágenes de bronquiectasias

varicosas, la espirometria es normal, CVF 89% 3660 ml.

Plan: Broncoscopia

17/10/2019: Broncoscopia

Observación: Faringe: lesiones blanquecinas compatible con candidiasis. Laringe:

forma, coloración y movilidad normales. Tráquea: forma diámetro preservados.

Trayecto algo sinuoso. Carina principal: afilada central, móvil. Árbol bronquial izquierdo:

examinado hasta segmentación con sus bronquios permeables, mucosa normal.

Ausencia de secreciones. Árbol bronquial derecho: bronquio principal e inferior

permeables mucosa normal. En lóbulo superior S2 (posterior) esta estenosado en un

50% por cambios fibroticos de mucosa. Lóbulo medio en su entrada estenosado en un

30% con permeabilidad de bronquios segmentares ausencia de secreciones.

Se realizo lavado y cepillado bronquial en LSD para bacteriología y citología

conclusión: estenosis de bronquio S2 derecho por cambios fibroticos aparentemente

secuelares. Candidiasis faríngea.

07/08/2019: NEUMOLOGIA
Paciente acude con resultados de broncoscopia, la cual se encuentra una candidiasis

faríngea; además, una estenosis del S2 derecho y una estenosis del 30% del bronquio

intermediario, el cultivo solo aísla flora normal, BAAR negativo, hongos negativos,

citología de lavado negativo. Por el momento se recomienda tratamiento antimicótico

para candidiasis faríngea.

15/10/2019: MEDICINA INTERNA

De Peso 61 kg a 70.6 kg a 73 kg

Péptido C 1.75

Paciente con compromiso glandular, sobre todo glándulas lacrimales, páncreas,

pulmón. Alteración gammapatia igg policlonal, se diagnostica enfermedad relacionada

con igg4 criterio clínico e histopatológico – ya en tratamiento inmunosupresor mejoría

en control de diabetes mellitus, incremento de peso, mejoría en imágenes pulmonar,

regresión de transaminasas con imagen micronodular y compromiso de vía biliar

coexistente, en espera de valoración por hepatología. Mejoría en control de glucemias,

incluso aumento de péptido c, lo cual indica buena respuesta terapéutica.

En la actualidad el paciente se encuentra en seguimiento de su enfermedad en el

HECAM por parte de los departamentos de gastroenterología, neumología, medicina

interna, reumatología, oftalmología, endocrinología, hepatología, clínica de

autoinmunes en tratamiento con micofenolato 720 Mg Y 360 Mg BID con buena mejoría

clínica.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

Imagen tomográfica 05/02/2015: En este corte axial se puede observar la cabeza del

páncreas aumentada de tamaño característico de la enfermedad relacionada con IgG4-

RD.

Figura VIII. TC pancreas 1

Examen tomográfico 06/01/2017: En este corte coronal se aprecia el incremento en la

densidad y tamaño de las parótidas, parte del síndrome de Mikulicz relacionado con

IgG4
 Figura IX: TC parótida 1

CAPITULO 4

DISCUSIÓN

La enfermedad relacionada con IgG4-RD es una condición cuya prevalencia e

incidencia esta pobremente descrita y en el mundo su presentación es

extremadamente rara y variable. El estudio de esta enfermedad se ha visto impedida

por factores como el reconocimiento relativamente reciente y el no estar registrada en

la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud

Relacionados; además de, no contar con código CIE-10, entre otros.

Se han realizado avances hasta el momento notables en la etiopatogenia de la

enfermedad; sin embargo, aun no se encuentra totalmente definida. La etiología no se

conoce con exactitud, pero se han desarrollado varias hipótesis relacionadas a la

predisposición genética, infecciones bacterianas y autoinmunidad. Se ha reconocido

que las respuestas aberrantes de la inmunidad innata y adquirida juegan un rol clave

en la patogénesis de esta enfermedad.

La clínica es variable e inespecífica depende predominantemente de la localización de

la lesión y puede afectar a uno o varios órganos a la vez. En nuestro caso, el paciente

inicio con síntomas alérgicos y oftalmológicos, consecutivamente afecto al páncreas,

parótidas, pulmón y piel. El páncreas y las glándulas submandibulares, parótidas,

salivales y lacrimales son los órganos mas comúnmente afectados en primera

instancia; siendo rara la afectación de la piel, su presentación aislada es casi

inexistente y no se han notificado muchos casos en la literatura.

El diagnóstico de IgG4-RD se basa en una historia clínica completa, exámenes de

laboratorio, de imagen e histopatología. Además, se han descrito criterios diagnósticos

en general y específicos para ciertos órganos.

Se han descrito biomarcadores tradicionales que se han utilizado hasta el momento y

que se sigue investigando su uso en esta enfermedad. La elevación de IgG4 en el

suero es un marcador que depende de cuan afectado este el paciente y que no es

fiable, ni especifico como único o exclusivo en estos pacientes; sin embargo, se ha

encontrado útil en la detección inicial de la enfermedad. La concentración de

plasmoblastos se ha visto ser beneficioso para la actividad de la enfermedad teniendo

una sensibilidad y especificidad alta; sin embargo, en la practica diaria no se encuentra

estandarizado.
La PET/TC también se ha visto beneficiosa en el tratamiento, diagnóstico y diagnóstico

diferencial en pacientes con esta enfermedad; sin embargo, el costo es alto.

Las tres características histopatológicas principales de esta enfermedad son la

infiltración linfoplasmocitaria densa, la fibrosis estoriforme y la flebitis obliterante. Un

limitante de este estudio fue que la infiltración de células plasmáticas IgG4+ en el tejido

no pudo ser cuantificada debido a que no existía la posibilidad de realizar la prueba en

el país.

Se han definido criterios diagnósticos integrales para IgG4-RD por Umehara en el

2012, en población asiática y los criterios internacionales de clasificación para IgG4-RD

por el Colegio Americano de Reumatología ACR /Liga Europea contra las

Enfermedades Reumáticas EULAR en el 2019. Con respecto a nuestro paciente, este

cumple los criterios de inclusión y exclusión; además de que el total de puntos es ≥ 20,

cabe destacar que en el momento de diagnóstico (2013-2018) aún no se publicaban los

criterios ACR/EULAR.

Es amplia las enfermedades simuladoras de esta enfermedad y es esencial su

exclusión, suelen depender de los órganos comprometidos. En el caso del paciente, se

descartaron patologías neoplásicas (estenosis maligna del colédoco, neoplasia

pulmonar), infecciosas (tuberculosis), trastorno de proteínas (amiloidosis), otros

trastornos raros (síndrome de Poems, mucoviscidosis sistémica tardía) y autoinmunes

(Síndrome de Sjögren).

Los tratamientos que se han descrito hasta el momento son los glucocorticoides para la

inducción de la remisión y el mantenimiento, los ahorradores de corticoides para el

mantenimiento y los agentes biológicos (Rituximab) en conjunto con los

glucocorticoides o en monoterapia para la inducción de la remisión y mantenimiento. En

nuestro paciente se inicio la terapia con prednisona 40 mg/kg vía oral cada día, luego

se redujo la dosis a 20 mg am y 10 mg pm, el paciente presento efectos adversos a

este tratamiento y con el fin de destetar el corticoide se utilizó un ahorrador de

corticoide, el micofenolato a una dosis de 360 mg, vía oral, dos veces al día, la cual

vario hasta actualmente recibir una dosis de 720 mg 8 am y 360 mg 8 pm.

Al momento, el paciente se encuentra en controles por el departamento de

gastroenterología para el manejo de su pancreatitis crónica + insuficiencia pancreática

exocrina relacionada con su patología autoinmune (enfermedad relacionada con IgG4).

También se encuentra en controles por hepatología para manejo de hepatopatía

crónica; endocrinología, medicina interna para manejo de hipotiroidismo y diabetes

mellitus; oftalmología; neumología; reumatología y clínica de autoinmunes en el

HECAM.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES:

El estudio de caso y la revisión bibliográfica actualizada aporta un mejor entendimiento

de la enfermedad a profesionales de la salud y a la literatura médica.

Para el buen diagnóstico de la enfermedad relacionada con IgG4 es imprescindible

tomar en cuenta en conjunto los hallazgos clínicos, serológicos, imagenológicos e

histopatológicos. Así como, descartar patologías que imiten la enfermedad.

Los glucocorticoides son la terapia inicial de primera elección para los pacientes con

IgG4-RD. La dosificación y el tiempo de inducción de la terapia depende de la gravedad

de los síntomas del paciente y sus comorbilidades, por lo que el tratamiento es

individualizado.
La progresión de la enfermedad sin tratamiento ni diagnóstico oportuno puede provocar

disfunción orgánica y, en última instancia, insuficiencia orgánica y muerte. La calidad

de vida de los pacientes con esta enfermedad se va deteriorando si el tratamiento no

es oportuno. El mayor conocimiento de esta enfermedad permite preservar la

funcionalidad orgánica y amenora la posibilidad de someter a los pacientes a

procedimientos invasivos innecesarios y de alto costo.

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