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21.2 Antidepresivos

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

La fluoxetina (Prozac), el primer ISRS comercializado en los Estados Unidos, capturó

rápidamente el favor de los médicos y del público en general a medida que surgían
informes de respuestas dramáticas de los pacientes al tratamiento de la depresión. Los
pacientes ya no experimentaron efectos secundarios como sequedad de boca,
estreñimiento, sedación, hipotensión ortostática y taquicardia, efectos secundarios típicos
asociados con los fármacos antidepresivos anteriores: los ATC y los IMAO. También fue
significativamente más seguro cuando se tomó en sobredosis que cualquier antidepresivo
disponible anteriormente. Un efecto significativo de la popularidad de la fluoxetina fue que
ayudó a mejorar el estigma de larga data de la depresión y su tratamiento.

Tabla 21-15
Indicaciones actualmente aprobadas de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina en los Estados Unidos para poblaciones
pediátricas y adultas

Otros ISRS siguieron a la fluoxetina. Estos incluyen sertralina (Zoloft), paroxetina

(Paxil), fluvoxamina (Luvox), citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro) y
vilazodona (Viibryd). Todos estos medicamentos son igualmente efectivos en
tratar la depresión. Sin embargo, algunos están aprobados por la FDA de EE. UU. para
múltiples indicaciones, como depresión mayor, TOC, TEPT, TDPM, trastorno de pánico y
fobia social (trastorno de ansiedad social) (Tabla 21-15). Tenga en cuenta que la
fluvoxamina no está aprobada por la FDA como antidepresivo, un hecho que se debe a una
decisión de comercialización. Se considera un antidepresivo en otros países.
Aunque todos los ISRS son igualmente efectivos, existen diferencias significativas en la
farmacodinámica, la farmacocinética y los efectos secundarios, diferencias que podrían
afectar las respuestas clínicas entre pacientes individuales. Esto explicaría por qué algunos
pacientes tienen mejores respuestas clínicas a un ISRS en particular que a otro. Los ISRS
han demostrado ser más problemáticos en términos de algunos efectos secundarios de lo
que sugirieron los ensayos clínicos originales. Los efectos adversos relacionados con la
calidad de vida, como náuseas, disfunción sexual y aumento de peso, a veces mitigan los
beneficios terapéuticos de los ISRS. También puede haber síntomas de abstinencia
angustiantes cuando los ISRS se interrumpen abruptamente. Este retiro es especialmente
cierto con la paroxetina, pero también ocurre cuando se interrumpen otros ISRS con vidas
medias cortas.

Acciones farmacológicas

Farmacocinética.Una diferencia significativa entre los ISRS es su amplia gama de

vidas medias en suero. La fluoxetina tiene la vida media más prolongada: 4 a 6
días; su metabolito activo tiene una vida media de 7 a 9 días. La vida media de la
sertralina es de 26 horas y su metabolito menos activo tiene una vida media de 3 a
5 días. Las vidas medias de los otros tres, que no tienen metabolitos con actividad
farmacológica significativa, son de 35 horas para citalopram, 27 a 32 horas para
escitalopram, 21 horas para paroxetina y 15 horas para fluvoxamina. Como regla
general, los ISRS se absorben bien después de la administración oral y tienen sus
efectos máximos en el rango de 3 a 8 horas. La absorción de sertralina puede
mejorar ligeramente con los alimentos.
También hay diferencias en los porcentajes de unión a proteínas plasmáticas
entre los ISRS, siendo la sertralina, la fluoxetina y la paroxetina las que se unen
más y el escitalopram el que se une menos.
Todos los ISRS son metabolizados en el hígado por las enzimas CYP450. Debido a que
los ISRS tienen un índice terapéutico tan amplio, otras drogas rara vez producen aumentos
problemáticos en las concentraciones de ISRS. Las interacciones farmacológicas más
críticas que involucran a los ISRS ocurren como resultado de que los ISRS inhiben el
metabolismo de la medicación coadministrada. Cada uno de los ISRS posee
el potencial de ralentizar o bloquear el metabolismo de muchos fármacos (
Tabla 21- 16). La fluvoxamina es la más problemática de las drogas a este
respecto. Tiene un marcado efecto sobre varias de las enzimas CYP. Los
ejemplos de interacciones clínicamente significativas incluyen fluvoxamina y
teofilina (Slo-Bid, Theo-Dur) a través de la interacción CYP1A2, fluvoxamina y
clozapina (Clozaril) a través de la inhibición de CYP1A2; y fluvoxamina con
alprazolam (Xanax) o clonazepam (Klonopin) a través de la inhibición de
CYP3A4. La fluoxetina y la paroxetina también poseen efectos significativos
sobre la isoenzima CYP2D6, que puede interferir con la eficacia de los
análogos de los opiáceos, como la codeína y la hidrocodona, al bloquear la
conversión de estos agentes a su forma activa. Por lo tanto, la
coadministración de fluoxetina y paroxetina con un opiáceo interfiere con
sus efectos analgésicos. sertralina, citalopram,
La farmacocinética de vilazodona (5 a 80 mg) es proporcional a la dosis. Los niveles
plasmáticos en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 3 días. La eliminación de
vilazodona es principalmente por metabolismo hepático con una vida media terminal de
aproximadamente 25 horas.

Farmacodinámica.Se cree que los ISRS ejercen sus efectos terapéuticos a través de la
inhibición de la recaptación de serotonina. Derivan su nombre porque tienen poco
efecto sobre la recaptación de norepinefrina o dopamina. A menudo, la actividad
clínica adecuada y la saturación de los transportadores de 5-HT se logran con las dosis
iniciales. Por regla general, las dosis más altas no aumentan la eficacia antidepresiva,
pero pueden aumentar el riesgo de efectos adversos.

Tabla 21-16
Potencial inhibidor de CYP450 de los antidepresivos
comúnmente recetados
 El citalopram y el escitalopram son los inhibidores más selectivos de la recaptación
de serotonina, con muy poca inhibición de la recaptación de norepinefrina o dopamina
y afinidades muy bajas por la histamina H1, GABA o benzodiazepina
receptores Los otros ISRS tienen un perfil similar excepto que la fluoxetina
inhibe débilmente la recaptación de norepinefrina y se une a 5-HT2Creceptores,
la sertralina inhibe débilmente la recaptación de norepinefrina y dopamina, y la
paroxetina tiene una actividad anticolinérgica significativa en dosis más altas y se une
a la óxido nítrico sintasa. El ISRS vilazodona tiene 5-HT1Aagonista del receptor
propiedades. Las implicaciones clínicas de la 5-HT1Aefectos agonistas del receptor
aún no son evidentes.
Una interacción farmacodinámica parece ser la base de los efectos antidepresivos
de la combinación de fluoxetina y olanzapina. Cuando se toman juntos, estos
medicamentos aumentan las concentraciones cerebrales de norepinefrina. El uso
concomitante de ISRS y medicamentos de la clase triptán (sumatriptán [Imitrex],
naratriptán [Amerge], rizatriptán [Maxalt] y zolmitriptán [Zomig]) puede provocar una
interacción farmacodinámica grave: el desarrollo del síndrome serotoninérgico (ver
“Precauciones y Reacciones adversas"). Sin embargo, muchas personas usan triptanos
mientras toman dosis bajas de un ISRS para la profilaxis del dolor de cabeza sin
reacciones adversas. Puede ocurrir una reacción similar cuando los ISRS se combinan
con tramadol (Ultram).

Indicaciones terapeuticas

Depresión.En los Estados Unidos, todos los ISRS distintos de la fluvoxamina han
sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la depresión. Varios estudios
han descubierto que los antidepresivos con actividad de serotonina y
norepinefrina, como los IMAO, los ATC, la venlafaxina (Effexor) y la mirtazapina
(Remeron), pueden producir tasas de remisión más altas que los ISRS en estudios
comparativos. El papel continuo de los ISRS como tratamiento de primera línea
refleja su simplicidad de uso, seguridad y un amplio espectro de acción.
Las comparaciones directas de ISRS individuales no han revelado que ninguno sea
consistentemente superior a otro. Sin embargo, puede haber una diversidad
considerable en la respuesta a los diversos ISRS entre los individuos. Por ejemplo, más
del 50 por ciento de las personas que responden mal a un ISRS responderán
favorablemente a otro. Por lo tanto, antes de cambiar a antidepresivos que no sean
ISRS, es más razonable probar otros agentes de la clase ISRS para las personas que no
respondieron al primer ISRS.
Algunos médicos han intentado seleccionar un ISRS particular para una persona
específica en función del perfil de efectos adversos único del fármaco. Por ejemplo, al
pensar que la fluoxetina es un ISRS activador y estimulante, pueden suponer que es
una mejor opción para una persona abúlica que la paroxetina, que se supone que es
un ISRS sedante. Estas diferencias, sin embargo, suelen variar de persona a persona.
Los análisis de los datos de los ensayos clínicos muestran que los ISRS son más
efectivos en pacientes con síntomas más graves de depresión mayor que en aquellos
con síntomas más leves.

SUICIDIO.La FDA ha emitido una advertencia de recuadro negro para los antidepresivos y los
pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adultos jóvenes. Esta advertencia se basa
en un análisis de datos de ensayos clínicos de hace una década. Un nuevo análisis exhaustivo
más reciente de los datos ha demostrado que los pensamientos y comportamientos suicidas
disminuyeron con el tiempo en pacientes adultos y geriátricos tratados con antidepresivos en
comparación con placebo. No se encontraron diferencias para los jóvenes. En adultos, la
reducción de la ideación y los intentos de suicidio se produjo a través de una reducción de los
síntomas depresivos. En todos los grupos de edad, la gravedad de la depresión mejoró con la
medicación y se relacionó significativamente con la ideación o el comportamiento suicida.
Parece que los ISRS, así como los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
(IRSN), tienen un efecto protector contra el suicidio que está mediado por la disminución de los
síntomas depresivos con el tratamiento. Para los jóvenes, no se encontraron efectos
significativos del tratamiento sobre los pensamientos y comportamientos suicidas, aunque la
depresión respondió al tratamiento. No se observó evidencia de un mayor riesgo de suicidio en
jóvenes que recibieron
medicamento. Es fundamental tener en cuenta que los ISRS, como todos los
antidepresivos, previenen los posibles suicidios debido a su acción principal, el
acortamiento y la prevención de los episodios depresivos. En la práctica clínica,
algunos pacientes se vuelven ansiosos y agitados cuando comienzan con un ISRS. La
aparición de estos síntomas posiblemente podría provocar o agravar la ideación
suicida. Por lo tanto, todos los pacientes deprimidos deben ser monitoreados de cerca
durante el período de máximo riesgo, los primeros días y semanas en que toman ISRS.

DEPRESIÓN DURANTE EL EMBARAZO Y EL POSPARTO.Tasas de recaída de mayor

depresión durante el embarazo entre las mujeres que descontinúan, intentan
descontinuar o modifican sus regímenes antidepresivos son muy altos. Las tasas van del
68 al 100 por ciento de los pacientes. Por lo tanto, muchas mujeres necesitan continuar
tomando su medicación durante el embarazo y el posparto. Se desconoce el impacto de la
depresión materna en el desarrollo infantil. No existe un aumento significativo del riesgo
de malformaciones congénitas importantes después de la exposición a los ISRS durante el
embarazo (con la excepción de la paroxetina, que se analiza a continuación). Por lo tanto,
el riesgo de recaída en la depresión cuando a una madre recién embarazada se le retiran
los ISRS es varias veces mayor que el riesgo para el feto de la exposición a los ISRS.

Hay alguna evidencia que sugiere un aumento en las tasas de admisiones a guarderías de
cuidados especiales después del parto para niños de madres que toman ISRS. También existe
la posibilidad de un síndrome de discontinuación con paroxetina. Sin embargo, hay una
ausencia de complicaciones neonatales clínicamente significativas asociadas con el uso de
ISRS.
Los estudios que han seguido a niños en sus primeros años escolares no han
encontrado complicaciones perinatales, anomalías fetales congénitas, disminuciones en el
cociente intelectual global (CI), retrasos en el lenguaje o problemas de comportamiento
específicos atribuibles al uso de fluoxetina durante el embarazo.
La depresión posparto (con o sin rasgos psicóticos) afecta a un pequeño
porcentaje de madres. Algunos médicos comienzan a administrar ISRS si la tristeza
posparto se extiende más allá de unas pocas semanas o si una mujer se deprime
durante el embarazo. La ventaja inicial que brinda comenzar la administración de
ISRS durante el embarazo si una mujer está en riesgo de depresión posparto
también protege al recién nacido, hacia quien la mujer puede tener pensamientos
dañinos después del parto.
Bebés cuyas madres están tomando un ISRS en la última parte del embarazo
puede tener un ligero riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar. Los datos sobre el riesgo
de este efecto secundario no son concluyentes, pero se estima que involucran de 1 a 2 bebés
por cada 1000 nacimientos. La paroxetina debe evitarse durante el embarazo.
La FDA clasificó a la paroxetina como un medicamento de categoría D para el embarazo en
el antiguo sistema de clasificación de la FDA. En 2005, la FDA emitió una alerta de que la
paroxetina aumenta el riesgo de discapacidades congénitas, particularmente defectos
cardíacos, cuando las mujeres la toman durante los primeros 3 meses de embarazo. Por lo
general, la paroxetina no debe tomarse durante el embarazo, pero para algunas mujeres que
ya han estado tomando paroxetina, los beneficios de continuar con la paroxetina pueden ser
mayores que el riesgo potencial para el bebé. Las mujeres que toman paroxetina que están
embarazadas, creen que pueden estar embarazadas o planean quedar embarazadas deben
hablar con sus médicos sobre los riesgos potenciales de tomar paroxetina durante el
embarazo.
La alerta de la FDA se basó en los hallazgos de estudios que mostraron que las mujeres
que tomaron paroxetina durante los primeros 3 meses de embarazo tenían entre una y
media y dos veces más probabilidades de tener un bebé con un defecto cardíaco que las
mujeres que tomaron paroxetina. otros antidepresivos o mujeres en la población general.
La mayoría de los defectos cardíacos en estos estudios no pusieron en peligro la vida y
ocurrieron principalmente en las paredes internas del músculo cardíaco, donde se pueden
reparar si es necesario (defectos del tabique auricular y ventricular). A veces, estos
defectos del tabique se resuelven sin tratamiento. En uno de los estudios, el riesgo de
defectos cardíacos en bebés cuyas madres habían tomado paroxetina al principio del
embarazo era del 2 por ciento, en comparación con el riesgo del 1 por ciento en toda la
población. En el otro estudio, el riesgo de defectos cardíacos en bebés cuyas madres
habían tomado paroxetina en los primeros 3 meses de embarazo fue del 1,5 por ciento, en
comparación con el 1 por ciento en bebés cuyas madres habían tomado otros
antidepresivos en los primeros 3 meses de embarazo. Este estudio también mostró que las
mujeres que tomaron paroxetina en los primeros 3 meses de embarazo tenían el doble de
probabilidades de tener un bebé con alguna discapacidad congénita que las mujeres que
tomaron otros antidepresivos.
Se encuentran cantidades mínimas de ISRS en la leche materna y no se han encontrado
efectos nocivos en los bebés amamantados. Las concentraciones de sertralina y escitalopram
son excepcionalmente bajas en la leche materna. Sin embargo, en algunos casos, las
concentraciones reportadas pueden ser más altas que el promedio. Ninguna decisión sobre el
uso de un ISRS está libre de riesgos. Por lo tanto, es esencial documentar que se ha producido
la comunicación de los riesgos potenciales para el paciente.
DEPRESIÓN EN ANCIANOS Y ENFERMOS MÉDICOS.Los ISRS son seguros y
bien tolerado cuando se usa para tratar personas mayores y con enfermedades
médicas. Como clase, tienen pocos o ningún efecto adverso cardiotóxico,
anticolinérgico, antihistamínico o α-adrenérgico. La paroxetina tiene cierta actividad
anticolinérgica, lo que puede provocar estreñimiento y empeoramiento de la
cognición. Los ISRS pueden producir déficits cognitivos sutiles, tiempo de sangrado
prolongado e hiponatremia, todo lo cual puede afectar la salud de esta población. Los
ISRS son efectivos en la depresión posterior al accidente cerebrovascular y reducen
drásticamente los síntomas del llanto.

DEPRESIÓN EN NIÑOS.El uso de antidepresivos ISRS en niños y

adolescentes ha sido controvertido. Pocos estudios han demostrado
beneficios claros del uso de estos medicamentos, y los estudios
muestran que puede haber un aumento en los impulsos suicidas o
agresivos. Sin embargo, algunos niños y adolescentes muestran
respuestas dramáticas a estos medicamentos en términos de
depresión y ansiedad. La fluoxetina ha demostrado de manera más
consistente su eficacia para reducir los síntomas del trastorno
depresivo tanto en niños como en adolescentes. Este hecho puede
estar en función de la calidad de los ensayos clínicos involucrados. La
sertralina es eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad social
en esta población, especialmente cuando se combina con terapia
cognitivo-conductual.

Desórdenes de ansiedad

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO.fluvoxamina, paroxetina, sertralina y

fluoxetina están indicados para el tratamiento del TOC en personas mayores de 18
años. La fluvoxamina, la fluoxetina y la sertralina también han sido aprobadas para el
tratamiento de niños con TOC (de 6 a 17 años). Alrededor del 50 por ciento de las
personas con TOC comienzan a mostrar síntomas en la niñez o la adolescencia, y más
de la mitad de ellas responden favorablemente a la medicación. Las respuestas
beneficiosas pueden ser dramáticas. Los datos a largo plazo respaldan el modelo de
El TOC es una afección de por vida determinada genéticamente que se trata mejor de
forma continua con medicamentos y terapia cognitivo-conductual desde el inicio de los
síntomas en la infancia durante toda la vida.
Es posible que las dosis de ISRS para el TOC deban ser más altas que las requeridas
para tratar la depresión. Aunque se pueden ver algunas respuestas en las primeras
semanas de tratamiento, pueden pasar varios meses hasta que los efectos máximos se
hagan evidentes. Los pacientes que no obtienen un alivio adecuado de sus síntomas de
TOC con un ISRS generalmente se beneficiarán con la adición de una pequeña dosis de
risperidona (Risperdal). Aparte de los efectos secundarios extrapiramidales de la
risperidona, los pacientes deben ser monitoreados por aumentos en los niveles de
prolactina cuando se usa esta combinación. Clínicamente, la hiperprolactinemia puede
manifestarse como ginecomastia y galactorrea (tanto en hombres como en mujeres) y
pérdida de la menstruación.
Varios trastornos ahora se consideran dentro del espectro del TOC. Este espectro
incluye varias condiciones y síntomas caracterizados por automutilación no suicida,
como tricotilomanía, hurgarse las cejas, hurgarse la nariz, morderse las uñas,
pellizcarse compulsivamente las imperfecciones de la piel y cortarse. Los pacientes con
estos comportamientos se benefician del tratamiento con ISRS. Otros trastornos del
espectro incluyen el juego compulsivo, las compras compulsivas, la hipocondriasis y el
trastorno dismórfico corporal.

TRASTORNO DE PÁNICO.La paroxetina, la fluoxetina y la sertralina están indicadas para el

tratamiento del trastorno de pánico, con o sin agorafobia. Estos agentes actúan con menos
rapidez que las benzodiazepinas, pero son muy superiores a ellos para el tratamiento del
trastorno de pánico con depresión comórbida. El citalopram y la fluvoxamina también pueden
reducir los ataques de pánico espontáneos o inducidos. Debido a que la fluoxetina inicialmente
puede aumentar los síntomas de ansiedad, las personas con trastorno de pánico deben
comenzar a tomar dosis pequeñas (5 mg al día) y aumentar la dosis lentamente. Se pueden
administrar dosis bajas de benzodiazepinas para controlar este efecto secundario.

DESORDEN DE ANSIEDAD SOCIAL.Los ISRS son agentes eficaces en el tratamiento de la

fobia social. Reducen tanto los síntomas como la discapacidad. La tasa de
respuesta es comparable a la observada con el IMAO fenelzina (Nardil), el
tratamiento estándar anterior. Los ISRS son más seguros de usar que los IMAO o
las benzodiazepinas.
TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO.La farmacoterapia para el PTSD debe enfocarse en
síntomas específicos en cuatro grupos: reexperimentación, evitación, cambios
negativos en el estado de ánimo y el pensamiento, y excitación. Para el tratamiento a
largo plazo, los ISRS parecen tener un espectro más amplio de efectos terapéuticos en
grupos de síntomas de TEPT específicos que los ATC y los IMAO. La potenciación con
benzodiacepinas es útil en el estado sintomático agudo. Los ISRS se asocian con una
marcada mejoría de los síntomas intrusivos y evitativos.

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA.Los ISRS pueden ser útiles para el tratamiento de fobias
específicas, trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y trastorno de ansiedad por
separación. Una evaluación minuciosa e individualizada es el primer enfoque, con especial
atención a la identificación de condiciones susceptibles de tratamiento farmacológico.
Además, se pueden agregar psicoterapias cognitivo-conductuales u otras para una mayor
eficacia.

Bulimia nerviosa y otros trastornos alimentarios.La fluoxetina está indicada

para el tratamiento de la bulimia, que se realiza mejor en el contexto de la
psicoterapia. Las dosis de 60 mg al día son significativamente más efectivas que
las de 20 mg al día. En varios estudios bien controlados, la fluoxetina en dosis
de 60 mg al día fue superior al placebo para reducir los atracones y los vómitos
inducidos. Algunos expertos recomiendan un curso inicial de terapia cognitivo-
conductual sola. Si no hay respuesta en 3 a 6 semanas, se agrega la
administración de fluoxetina. No se ha determinado la duración adecuada del
tratamiento con fluoxetina y psicoterapia.
La fluvoxamina no fue eficaz a un nivel estadísticamente significativo en un ensayo doble
ciego controlado con placebo para pacientes hospitalizados con bulimia.

ANOREXIA NERVIOSA.La fluoxetina se ha utilizado en el tratamiento hospitalario de la

anorexia nerviosa para intentar controlar los trastornos del estado de ánimo
comórbidos y los síntomas obsesivo-compulsivos. Sin embargo, al menos dos estudios
cuidadosos, uno de 7 meses y otro de 24 meses de duración, no lograron encontrar
que la fluoxetina afectara el resultado general y el mantenimiento del peso. Los
tratamientos efectivos para la anorexia incluyen terapias cognitivo-conductuales,
interpersonales, psicodinámicas y familiares, además de un ensayo con ISRS.

OBESIDAD.La fluoxetina, en combinación con un programa conductual, solo se

moderadamente beneficioso para la pérdida de peso. Un porcentaje significativo de todas las personas
que toman ISRS, incluida la fluoxetina, pierden peso inicialmente, pero luego pueden aumentar de peso.
Sin embargo, todos los ISRS pueden causar un aumento de peso inicial.

TRASTORNO DISFÓRICO PREMENSTRUAL.El TDPM se caracteriza por cambios de

comportamiento y estado de ánimo debilitantes en la semana anterior a la
menstruación que interfieren con el funcionamiento normal. Se ha informado que la
sertralina, la paroxetina, la fluoxetina y la fluvoxamina reducen los síntomas del TDPM.
Los ensayos controlados de fluoxetina y sertralina administrados durante todo el ciclo
o solo durante la fase lútea (las 2 semanas entre la ovulación y la menstruación)
mostraron que ambos programas son igualmente efectivos.
Una observación adicional de significado poco claro fue que la fluoxetina se asoció
con cambios en la duración del período menstrual en más de 4 días, ya sea
alargándolo o acortándolo. Los efectos de los ISRS sobre la duración del ciclo
menstrual son en su mayoría desconocidos y pueden justificar un control cuidadoso en
mujeres en edad reproductiva.

Usos fuera de etiqueta

eyaculación precoz.Los efectos anorgásmicos de los ISRS los hacen

útil como tratamiento para hombres con eyaculación precoz. Los ISRS permiten el
coito durante un período significativamente más prolongado y se informa que
mejoran la satisfacción sexual en parejas en las que el hombre tiene eyaculación
precoz. La fluoxetina y la sertralina son útiles para este propósito.

PARAFILIAS.Los ISRS pueden reducir el comportamiento obsesivo-compulsivo en personas

con parafilias. Los ISRS disminuyen el tiempo promedio por día dedicado a fantasías,
impulsos y actividades sexuales no convencionales. La evidencia sugiere una respuesta
más significativa a las obsesiones sexuales que al comportamiento parafílico.

AUTISMO.El comportamiento obsesivo-compulsivo, las relaciones sociales deficientes y la

agresión son características autistas prominentes que pueden responder a los agentes
serotoninérgicos como los ISRS y la clomipramina (Anafranil). Se ha demostrado que la
sertralina y la fluvoxamina en ensayos controlados y abiertos mitigan la agresividad, el
comportamiento auto agresivo, los comportamientos repetitivos, cierto grado de retraso
del lenguaje y (rara vez) la falta de relación social en adultos con autismo
trastornos del espectro. Se ha informado que la fluoxetina es útil para las características
del autismo en niños, adolescentes y adultos.

Precauciones y reacciones adversas.Los efectos secundarios de los ISRS deben considerarse

en términos de su aparición, duración y gravedad. Por ejemplo, las náuseas y los nervios son
efectos secundarios tempranos, generalmente leves y de duración limitada. Aunque los ISRS
comparten perfiles de efectos secundarios similares, los medicamentos individuales de esta
clase pueden causar una tasa más alta o conllevar un riesgo más grave de efectos secundarios
específicos según el paciente.

Disfunción sexual.Todos los ISRS causan disfunción sexual y es el efecto adverso más
común de los ISRS asociados con el tratamiento a largo plazo. Tiene una incidencia
estimada de entre el 50 y el 80 por ciento. Las quejas más comunes son anorgasmia,
orgasmo inhibido y disminución de la libido. Algunos estudios sugieren que la
disfunción sexual está relacionada con la dosis, pero esto no se ha establecido. A
diferencia de la mayoría de los otros efectos adversos de los ISRS, la inhibición sexual
rara vez se resuelve en las primeras semanas de uso, pero por lo general continúa
mientras se toma el medicamento. En algunos casos, puede haber una mejora con el
tiempo.
Las estrategias para contrarrestar la disfunción sexual inducida por los ISRS son
numerosas y ninguna ha demostrado ser muy útil. Algunos informes sugieren
disminuir la dosis o agregar bupropión (Wellbutrin) o anfetamina. Los informes han
descrito el tratamiento exitoso de la disfunción sexual inducida por ISRS con agentes
como sildenafil (Viagra), que se usan para tratar la disfunción eréctil. En última
instancia, es posible que los pacientes deban cambiar a antidepresivos que no
interfieran con el funcionamiento sexual, medicamentos como la mirtazapina o el
bupropión.

Efectos adversos gastrointestinales.Los efectos secundarios gastrointestinales están

generalizados y están mediados principalmente por efectos sobre la serotonina 5-HT3receptor. El

las molestias gastrointestinales más frecuentes son náuseas, diarrea, anorexia, vómitos,
flatulencia y dispepsia. La sertralina y la fluvoxamina producen los síntomas gastrointestinales
más intensos. La paroxetina de liberación retardada, en comparación con la preparación de
paroxetina de liberación inmediata, tiene efectos secundarios gastrointestinales menos
intensos durante la primera semana de tratamiento. Sin embargo, la paroxetina, debido a su
actividad anticolinérgica, provoca con frecuencia estreñimiento. Náuseas y suelto
las heces generalmente están relacionadas con la dosis y son transitorias, y generalmente se
resuelven en unas pocas semanas. A veces persisten las flatulencias y la diarrea, especialmente
durante el tratamiento con sertralina. También puede ocurrir anorexia inicial y es más
frecuente con fluoxetina. El apetito y la pérdida de peso inducidos por los ISRS comienzan tan
pronto como se toma el fármaco y alcanzan su punto máximo a las 20 semanas, después de lo
cual el peso a menudo vuelve al valor inicial. Hasta un tercio de las personas que toman ISRS
aumentarán de peso, a veces más de 20 libras. Este efecto está mediado por un mecanismo
metabólico, un aumento del apetito o ambos. Ocurre gradualmente y generalmente es
resistente a los regímenes de dieta y ejercicio. La paroxetina se asocia con un aumento de peso
más frecuente, rápido y pronunciado que los otros ISRS, especialmente entre las mujeres
jóvenes.

Efectos cardiovasculares.Todos los ISRS pueden alargar el intervalo QT en personas

por lo demás sanas y causar el síndrome de QT largo inducido por fármacos,
especialmente cuando se toman en sobredosis. El riesgo de prolongación del intervalo
QTc aumenta cuando se usan en combinación un antidepresivo y un antipsicótico, una
práctica cada vez más común. Citalopram se destaca como el ISRS con el efecto más
pronunciado sobre los intervalos QT. Un estudio QT para evaluar los efectos de dosis
de 20 y 60 mg de citalopram en el intervalo QT en adultos, en comparación con el
placebo, encontró una prolongación media máxima en los intervalos QT corregidos
individualmente de 8,5 milisegundos para 20 mg de citalopram y de 18,5 milisegundos
por 60mg. Para 40 mg, la prolongación del intervalo QT corregido se estimó en 12,6
milisegundos. Con base en estos hallazgos, la FDA ha emitido la siguiente
recomendación con respecto al uso de citalopram:

20 mg al día es la dosis máxima recomendada para pacientes con

insuficiencia hepática, mayores de 60 años, metabolizadores lentos de
CYP2C19 o que toman cimetidina (Tagamet) concomitantemente.
Ya no prescribir en dosis superiores a 40 mg al día. No usar
en pacientes con síndrome de QT largo congénito.
Corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes de administrar
citalopram.
Controle los electrolitos según lo clínicamente indicado.

Considere electrocardiogramas más frecuentes en pacientes con insuficiencia

cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes con medicamentos concomitantes que
prolongar el intervalo QT.
El hecho de que citalopram conlleva un mayor riesgo de causar anormalidades fatales en el
ritmo fue confirmado en una revisión de 469 admisiones por envenenamiento por ISRS. En
consecuencia, se debe recomendar a los pacientes que se comuniquen con su prescriptor de
inmediato si experimentan signos y síntomas de una frecuencia o ritmo cardíaco anormal
mientras toman citalopram.
Se evaluó el efecto de vilazodona (20, 40, 60 y 80 mg) sobre el intervalo QTc y se
observó un efecto pequeño. El límite superior del intervalo de confianza del 90 por
ciento para el mayor intervalo QTc corregido por la línea de base y ajustado con
placebo fue inferior a 10 milisegundos, según el método de corrección individual
(QTcI). Este intervalo está por debajo del umbral de preocupación clínica. Sin
embargo, se desconoce si 80 mg son adecuados para representar una condición de
exposición clínica alta.
Los médicos deben considerar si los beneficios de la terapia de privación de andrógenos
superan los riesgos potenciales en pacientes con cáncer de próstata tratados con ISRS, ya que las
reducciones en los niveles de andrógenos pueden causar la prolongación del intervalo QTc.
El dextrometorfano/quinidina (Nuedexta) está disponible como tratamiento para el
afecto pseudobulbar, que se define por episodios involuntarios, repentinos y
frecuentes de risa o llanto que generalmente son desproporcionados o inapropiados
para la situación. La quinidina puede prolongar el intervalo QT y es un potente
inhibidor de CYP2D6. No debe usarse con otros medicamentos que prolongan el
intervalo QT y son metabolizados por CYP2D6. Este medicamento debe usarse con
precaución con cualquier medicamento que pueda prolongar el intervalo QT e inhibir
el CYP3A4, particularmente en pacientes con enfermedades cardíacas.
El uso de ISRS antes del parto a veces se asocia con la prolongación del intervalo QTc en
los recién nacidos expuestos. En una revisión de 52 recién nacidos expuestos a ISRS en el
período inmediatamente anterior al parto y 52 sujetos de control emparejados, el QTc
medio fue significativamente mayor en el grupo de recién nacidos expuestos a
antidepresivos en comparación con los sujetos de control. Cinco (10 por ciento) recién
nacidos expuestos a ISRS tuvieron un intervalo QTc marcadamente prolongado (más de
460 milisegundos) en comparación con ninguno de los recién nacidos no expuestos. El
intervalo QTc más prolongado observado entre los recién nacidos expuestos fue de 543
milisegundos. Todas las anomalías de la repolarización asociadas al fármaco se
normalizaron en los trazados electrocardiográficos posteriores.

dolores de cabezaLa incidencia de dolor de cabeza en los ensayos con ISRS fue del 18 al 20 por ciento,
sólo un punto porcentual más que la tasa de placebo. La fluoxetina es la más
probable que cause dolores de cabeza. Por otra parte, todos los ISRS son una
profilaxis eficaz contra la migraña y las cefaleas tensionales en muchas
personas.

Efectos adversos del sistema nervioso central

ANSIEDAD.La fluoxetina puede causar ansiedad, particularmente en las primeras semanas de
tratamiento. Sin embargo, estos efectos iniciales suelen dar paso a una reducción general
de la ansiedad después de algunas semanas. El aumento de la ansiedad es causado con
mucha menos frecuencia por la paroxetina y el escitalopram, que pueden ser mejores
opciones si se desea sedación, como en los trastornos mixtos de ansiedad y depresión.

INSOMNIO Y SEDACIÓN.El efecto principal que ejercen los ISRS en el área del insomnio y la
sedación es mejorar el sueño como resultado del tratamiento de la depresión y la
ansiedad. Sin embargo, hasta el 25 por ciento de las personas que toman ISRS notan
problemas para dormir, somnolencia excesiva o fatiga abrumadora. La fluoxetina es la
que más probabilidades tiene de causar insomnio, por lo que suele tomarse por la
mañana. La sertralina y la fluvoxamina tienen la misma probabilidad de causar
insomnio que somnolencia, y el citalopram y especialmente la paroxetina a menudo
causan somnolencia. Es más probable que el escitalopram interfiera con el sueño que
su isómero, el citalopram. Algunas personas se benefician de tomar su dosis de ISRS
antes de acostarse, pero otras prefieren tomarla por la mañana. El insomnio inducido
por ISRS se puede tratar con benzodiazepinas, trazodona (Desyrel) (los médicos deben
explicar el riesgo de priapismo), u otros medicamentos sedantes. La somnolencia
significativa inducida por ISRS a menudo requiere cambiar al uso de otro ISRS o
bupropión.

OTROS EFECTOS DEL SUEÑO.Muchas personas que toman ISRS informan que recuerdan sueños o
pesadillas extremadamente vívidos. Describen el sueño como "ocupado". Otros efectos del
sueño de los ISRS incluyen bruxismo, piernas inquietas, mioclonías nocturnas y
sudoración.

AMORTIGUACIÓN EMOCIONAL.El embotamiento emocional es un efecto secundario en gran parte

pasado por alto pero frecuente asociado con el uso crónico de ISRS. Los pacientes reportan un
incapacidad para llorar en respuesta a situaciones emocionales, un sentimiento de apatía o
indiferencia, o una restricción en la intensidad de las experiencias emocionales. Este efecto
secundario a menudo conduce a la interrupción del tratamiento, incluso cuando los
medicamentos alivian la depresión o la ansiedad.

BOSTEZA.La observación clínica cercana de los pacientes que toman ISRS revela un aumento de
los bostezos. Este efecto secundario no es un reflejo de la fatiga o la falta de sueño nocturno,
sino que es el resultado de los efectos de los ISRS en el hipotálamo.

CONVULSIONES.Se han informado convulsiones en 0.1 a 0.2 por ciento de todos los
pacientes tratados con ISRS, una incidencia comparable a la informada con otros
antidepresivos y no significativamente diferente a la del placebo. Las convulsiones
son más frecuentes con las dosis más altas de ISRS (p. ej., fluoxetina 100 mg al día
o más) que con las dosis estándar.

SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES.En raras ocasiones, los ISRS pueden causar acatisia, distonía,
temblor, rigidez en rueda dentada, tortícolis, opistótonos, trastornos de la marcha y
bradicinesia. Se han informado casos raros de discinesia tardía. Algunas personas con
enfermedad de Parkinson bien controlada pueden experimentar un empeoramiento
agudo de sus síntomas motores cuando toman ISRS.

Efectos anticolinérgicos.La paroxetina tiene una actividad anticolinérgica leve que

causa sequedad de boca, estreñimiento y sedación de forma dependiente de la dosis.
Sin embargo, la mayoría de las personas que toman paroxetina no experimentan
efectos adversos colinérgicos. Otros ISRS se asocian con boca seca, pero este efecto no
está mediado por la actividad muscarínica.

Efectos adversos hematológicos.Los ISRS pueden causar un deterioro funcional de la

agregación plaquetaria pero no una reducción en el número de plaquetas. Este efecto
farmacológico puede manifestarse a través de hematomas fáciles y sangrado excesivo o
prolongado. Cuando los pacientes presentan estos signos, se debe realizar una prueba de
tiempo de sangrado. Se sugiere un control especial cuando los pacientes usan ISRS junto
con anticoagulantes o aspirina. El uso simultáneo de ISRS y AINE se asocia con un riesgo
significativamente mayor de hemorragia gástrica. En los casos en que sea necesaria esta
combinación, deberíamos considerar el uso de inhibidores de la bomba de protones.
Alteraciones de electrolitos y glucosa.Los ISRS pueden disminuir de forma aguda las
concentraciones de glucosa; por lo tanto, los pacientes diabéticos deben ser monitoreados
cuidadosamente. El uso a largo plazo puede estar asociado con un aumento de los niveles
de glucosa, aunque queda por demostrar si esto es el resultado de un efecto
farmacológico. Los usuarios de antidepresivos pueden tener otras características que
aumentan sus probabilidades de desarrollar diabetes, o pueden ser más propensos a ser
diagnosticados con diabetes u otras condiciones médicas como resultado de estar en
tratamiento por depresión.
Se han observado casos de hiponatremia asociada a ISRS y el síndrome de hormona
antidiurética inadecuada en algunos pacientes, especialmente en los de mayor edad o
tratados con diuréticos.

Reacciones endocrinas y alérgicas.Los ISRS pueden aumentar los niveles de

prolactina y causar mamoplasia y galactorrea tanto en hombres como en mujeres. Los
cambios en los senos son reversibles al suspender el medicamento, pero esto puede
tardar varios meses en ocurrir.
Varios tipos de erupciones aparecen en alrededor del 4 por ciento de todos los pacientes; en un
pequeño subgrupo de estos pacientes, la reacción alérgica puede generalizarse y afectar el sistema
pulmonar, lo que rara vez produce daño fibrótico y disnea. Es posible que se deba suspender el
tratamiento con ISRS en pacientes con erupciones cutáneas relacionadas con el fármaco.

Síndrome de serotonina.Administración simultánea de un ISRS con un

IMAO,L-triptófano o litio (Eskalith) pueden elevar la serotonina plasmática
concentraciones a niveles tóxicos, produciendo una constelación de síntomas
llamados síndrome de serotonina. Este síndrome severo y posiblemente fatal de
sobreestimulación de serotonina comprende, en orden de aparición a medida que
empeora la condición, (1) diarrea; (2) inquietud; (3) agitación extrema, hiperreflexia
e inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas en los signos vitales;
(4) mioclonías, convulsiones, hipertermia, escalofríos incontrolables y rigidez; y (5)
delirio, coma, estado epiléptico, colapso cardiovascular y muerte.
El tratamiento del síndrome de la serotonina consiste en eliminar los agentes
agresores e instaurar con prontitud una atención integral de apoyo. La atención
y el tratamiento de apoyo pueden incluir nitroglicerina, ciproheptadina
(Periactin), metisergida (Sansert), mantas refrescantes, clorpromazina
(Thorazine), dantroleno (Dantrium), benzodiazepinas, anticonvulsivos,
ventilación mecánica y agentes paralizantes.
Transpiración.Algunos pacientes experimentan sudoración mientras reciben
tratamiento con ISRS. Esta sudoración es independiente de la temperatura del
ambiente. La sudoración nocturna puede empapar las sábanas y requerir un
cambio de ropa de dormir. La terazosina (Hytrin), 1 o 2 mg/día, suele ser muy eficaz
para contrarrestar la sudoración.

Sobredosis.Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis de vilazodona en

dosis de 200 a 280 mg, según se observaron en los ensayos clínicos, incluyeron
síndrome serotoninérgico, letargo, inquietud, alucinaciones y desorientación.

Retiro del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.La interrupción abrupta

del uso de ISRS, especialmente uno con una vida media más corta como la paroxetina o la
fluvoxamina, se ha asociado con un síndrome de abstinencia que puede incluir mareos,
debilidad, náuseas, dolor de cabeza, depresión de rebote, ansiedad, insomnio, falta de
concentración, dificultad para respirar. síntomas respiratorios, parestesias y síntomas
parecidos a la migraña. Por lo general, no aparece hasta después de al menos 6 semanas
de tratamiento y generalmente se resuelve espontáneamente en 3 semanas. Las personas
que experimentaron efectos adversos transitorios en las primeras semanas de tomar un
ISRS tienen más probabilidades de experimentar síntomas de interrupción.
La fluoxetina es el ISRS con menos probabilidades de asociarse con este síndrome
porque la vida media de su metabolito es de más de una semana y se reduce de
manera efectiva. Por lo tanto, la fluoxetina se ha utilizado en algunos casos para tratar
el síndrome de discontinuación causado por la interrupción de otros ISRS. Sin
embargo, también se produce un síndrome de abstinencia retardado y atenuado con
la fluoxetina.

Interacciones con la drogas

Los ISRS no interfieren con la mayoría de los otros medicamentos. Un síndrome serotoninérgico (
Cuadro 21-17) puede desarrollarse con la administración simultánea de IMAO,L-
triptófano, litio u otros antidepresivos que inhiben la recaptación de serotonina. La
fluoxetina, la sertralina y la paroxetina pueden elevar las concentraciones plasmáticas
de ATC, lo que puede causar toxicidad clínica. Se han descrito varias interacciones
farmacocinéticas potenciales basadas en análisis in vitro de las enzimas CYP, pero las
interacciones clínicamente relevantes son raras. Los ISRS que inhiben el CYP2D6
pueden interferir con los efectos analgésicos de la hidrocodona y la oxicodona. Estos
medicamentos también pueden reducir la eficacia del tamoxifeno.
(Nolvadex, Soltamox). El uso combinado de ISRS y AINE aumenta el riesgo
de sangrado gástrico.

Cuadro 21-17
Síntomas del síndrome de serotonina

Diarrea mioclono
diaforesis reflejos hiperactivos

Temblor desorientación

Ataxia Labilidad del estado de ánimo

Los ISRS, particularmente la fluvoxamina, no deben usarse con clozapina porque eleva
las concentraciones de clozapina, aumentando el riesgo de convulsiones. Los ISRS pueden
aumentar la duración y la gravedad de los efectos secundarios inducidos por zolpidem
(Ambien), incluidas las alucinaciones.

fluoxetina.La fluoxetina se puede administrar con fármacos tricíclicos, pero el

médico debe utilizar dosis bajas del fármaco tricíclico. Debido a que la enzima
hepática CYP2D6 la metaboliza, la fluoxetina puede interferir con el metabolismo
de otras drogas en el 7 por ciento de la población que tiene una isoforma
ineficiente de esta enzima, los llamados metabolizadores lentos. La fluoxetina
puede ralentizar el metabolismo de la carbamazepina (Tegretol), los agentes
antineoplásicos, el diazepam (Valium) y la fenitoína (Dilantin). Se han descrito
interacciones farmacológicas para la fluoxetina que pueden afectar los niveles
plasmáticos de benzodiazepinas, antipsicóticos y litio. La fluoxetina y otros ISRS
pueden interactuar con la warfarina (Coumadin), aumentando el riesgo de
sangrado y hematomas.

sertralina.La sertralina puede desplazar a la warfarina de las proteínas plasmáticas y puede

aumentar el tiempo de protrombina. Los datos de interacción farmacológica de la sertralina
respaldan un perfil generalmente similar al de la fluoxetina, aunque la sertralina no interactúa
tan fuertemente con la enzima CYP2D6.

paroxetina.La paroxetina tiene un mayor riesgo de interacciones farmacológicas

que la fluoxetina o la sertralina porque es un inhibidor más potente de la
enzima CYP2D6. La cimetidina puede aumentar la concentración de sertralina y
paroxetina, y el fenobarbital (Luminal) y la fenitoína pueden disminuir la
concentración de paroxetina. Debido al potencial de interferencia con la enzima
CYP2D6, la coadministración de paroxetina con otros antidepresivos,
fenotiazinas y fármacos antiarrítmicos debe realizarse con precaución. La
paroxetina puede aumentar el efecto anticoagulante de la warfarina. La
coadministración de paroxetina y tramadol puede precipitar el síndrome
serotoninérgico en personas de edad avanzada.

fluvoxamina.Entre los ISRS, la fluvoxamina parece presentar el mayor riesgo de

interacciones farmacológicas. La fluvoxamina es metabolizada por la enzima
CYP3A4, que puede ser inhibida por ketoconazol (Nizoral). La fluvoxamina puede
aumentar la vida media de alprazolam, triazolam (Halcion) y diazepam, y no debe
administrarse junto con estos agentes. La fluvoxamina puede triplicar los niveles
de teofilina y duplicar los de warfarina, con consecuencias clínicas significativas;
por lo tanto, los niveles séricos de estos últimos fármacos deben controlarse de
cerca y las dosis ajustarse en consecuencia. La fluvoxamina eleva las
concentraciones y puede aumentar la actividad de la clozapina, la carbamazepina,
la metadona (Dolophine, Methadose), el propranolol (Inderal) y el diltiazem
(Cardizem). La fluvoxamina no tiene interacciones significativas con lorazepam
(Ativan) o digoxina (Lanoxin).

Citalopram.Citalopram no es un inhibidor potente de ninguna de las enzimas CYP. La

administración simultánea de cimetidina aumenta las concentraciones de citalopram en
aproximadamente un 40 por ciento. Citalopram no afecta significativamente el
metabolismo de la digoxina, el litio, la warfarina, la carbamazepina o la imipramina
(Tofranil), ni su metabolismo se ve afectado significativamente por ellos. Citalopram
aumenta al doble las concentraciones plasmáticas de metoprolol (Lopressor), pero esto
generalmente no afecta la PA ni la frecuencia cardíaca. No se dispone de datos sobre la
coadministración de citalopram e inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2D6.

Escitalopram.El escitalopram es un inhibidor moderado de CYP2D6 y se ha demostrado

que aumenta significativamente las concentraciones de desipramina (Norpramin) y
metoprolol.

Vilazodona.La dosis de vilazodona debe reducirse a 20 mg cuando

coadministrado con inhibidores potentes de CYP3A4. El uso concomitante con
inductores de CYP3A4 puede dar lugar a concentraciones inadecuadas del fármaco y
puede disminuir la eficacia. No se ha evaluado el efecto de los inductores de CYP3A4
sobre la exposición sistémica de vilazodona.

Interferencias de laboratorio

En general, los ISRS no interfieren con ninguna prueba de laboratorio. Ha habido algunos
informes de toxicología de orina falsos positivos para benzodiazepinas en pacientes que
toman sertralina; si esto se sospecha, se puede buscar una confirmación adicional
mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas.

Pautas de dosificación y clínicas

fluoxetina.La fluoxetina está disponible en cápsulas de 10 y 20 mg, en comprimidos

ranurados de 10 mg, en cápsulas con recubrimiento entérico de 90 mg para
administración una vez a la semana y como concentrado oral (20 mg/5 ml). La fluoxetina
también se comercializa como Sarafem para el TDPM. Para la depresión, la dosis inicial
suele ser de 10 o 20 mg por vía oral todos los días, normalmente por la mañana, porque el
insomnio es un posible efecto adverso del fármaco. La fluoxetina debe tomarse con
alimentos para minimizar las posibles náuseas. Las semividas prolongadas del fármaco y
su metabolito contribuyen a las 4 semanas para alcanzar las concentraciones de estado
estacionario. Veinte miligramos suele ser tan efectivo como dosis más altas para tratar la
depresión. La dosis máxima recomendada por el fabricante es de 80 mg al día. Para
minimizar los efectos secundarios tempranos de ansiedad e inquietud, algunos médicos
inician el uso de fluoxetina en dosis de 5 a 10 mg al día. ya sea con la tableta ranurada de
10 mg o usando la preparación líquida. Alternativamente, debido a la larga vida media de
la fluoxetina, su uso puede iniciarse con un programa de administración en días alternos.
La dosis de fluoxetina (y otros ISRS) que es eficaz en otras indicaciones puede diferir de la
dosis generalmente utilizada para la depresión.

sertralina.La sertralina está disponible en comprimidos ranurados de 25, 50 y 100 mg. Para el
tratamiento inicial de la depresión, se debe iniciar el uso de sertralina con una dosis de 50 mg
una vez al día. Para limitar los efectos gastrointestinales, algunos médicos comienzan con 25
mg al día y aumentan a 50 mg al día después de 3 semanas. Los pacientes que no responden
después de 1 a 3 semanas pueden beneficiarse de aumentos de dosis de 50 mg cada semana
hasta un máximo de 200 mg administrados una vez al día. La sertralina puede ser
administrado por la mañana o por la noche. La administración después de comer puede
reducir los efectos adversos gastrointestinales. El concentrado oral de sertralina (1 ml = 20 mg)
tiene un contenido de alcohol del 12 por ciento y debe diluirse antes de su uso. Cuando se usa
para tratar el trastorno de pánico, la sertralina debe iniciarse con 25 mg para reducir el riesgo
de provocar un ataque de pánico.

paroxetina.La paroxetina de liberación inmediata está disponible en tabletas ranuradas de 20

mg; en comprimidos sin ranurar de 10, 30 y 40 mg; y como suspensión oral de 10 mg/5 ml con
sabor a naranja. El uso de paroxetina para el tratamiento de la depresión generalmente se
inicia con una dosis de 10 o 20 mg al día. Se debe considerar un aumento en la dosis cuando
no se observa una respuesta adecuada en 1 a 3 semanas. En ese momento, el médico puede
iniciar una titulación ascendente de la dosis en incrementos de 10 mg a intervalos semanales
hasta un máximo de 50 mg por día. Las personas que experimentan molestias
gastrointestinales pueden beneficiarse al tomar el medicamento con alimentos. La paroxetina
se puede tomar inicialmente como una dosis única diaria por la noche; las dosis más altas se
pueden dividir en dos dosis por día.
Una formulación de liberación retardada de paroxetina, paroxetina CR, está disponible en
Comprimidos de 12,5, 25 y 37,5 mg. Las dosis iniciales de paroxetina CR son 25 mg/día
para la depresión y 12,5 mg/día para el trastorno de pánico.
La paroxetina es el ISRS con mayor probabilidad de producir un síndrome de
discontinuación, porque las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente en ausencia
de una dosificación continua. El uso de paroxetina debe reducirse gradualmente para limitar
los síntomas de la interrupción abrupta, con reducciones de dosis cada 2 a 3 semanas.

fluvoxamina.La fluvoxamina es el único ISRS no aprobado por la FDA como

antidepresivo. Está indicado para TOC. Está disponible en comprimidos sin ranurar de
25 mg y comprimidos ranurados de 50 y 100 mg. El rango de dosis diaria efectiva es de
50 a 300 mg al día. Una dosis inicial habitual es de 50 mg una vez al día a la hora de
acostarse durante la primera semana, después de lo cual la dosis puede ajustarse
según los efectos adversos y la respuesta clínica. Las dosis superiores a 100 mg al día
se pueden dividir en dosis de dos veces al día. Puede ser necesaria una reducción
temporal de la dosis o una titulación ascendente más lenta si se desarrollan náuseas
durante las primeras 2 semanas de tratamiento. Aunque la fluvoxamina también se
puede administrar como una dosis única por la noche para minimizar sus efectos
adversos, su vida media corta puede conducir a la abstinencia entre dosis. Una
formulación de liberación prolongada está disponible en dosis de 100 y 150 mg.
tragado con comida sin masticar la tableta. La discontinuación abrupta de
fluvoxamina puede causar un síndrome de discontinuación debido a su vida media
corta.

Citalopram.Citalopram está disponible en tabletas ranuradas de 20 y 40 mg y en

forma líquida (10 mg/5 ml). La dosis inicial habitual es de 20 mg al día durante la
primera semana, después de lo cual se suele aumentar a 40 mg al día. Para personas
mayores o personas con insuficiencia hepática, se recomiendan 20 mg al día. Los
comprimidos se deben tomar una vez al día, ya sea por la mañana o por la noche, con
o sin alimentos.

Escitalopram.El escitalopram está disponible en comprimidos ranurados de 10 y 20 mg,

así como en solución oral a una concentración de 5 mg/5 ml. La dosis recomendada de
escitalopram es de 10 mg/día. En ensayos clínicos, no se observaron beneficios adicionales
cuando se usaron 20 mg/día.

Vilazodona.La vilazodona está disponible en tabletas de 10, 20 y 40 mg. La dosis

terapéutica recomendada de vilazodona es de 40 mg una vez al día. El tratamiento
debe titularse, comenzando con una dosis inicial de 10 mg una vez al día durante 7
días, seguida de 20 mg una vez al día durante 7 días adicionales y luego un
aumento a 40 mg una vez al día. La vilazodona debe tomarse con alimentos. Si la
vilazodona se toma sin alimentos, pueden resultar concentraciones inadecuadas
del fármaco y la eficacia del fármaco puede disminuir. La vilazodona no está
aprobada para su uso en niños. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de
vilazodona en pacientes pediátricos. La edad del paciente no debe influir en la
dosis, ni tampoco la insuficiencia hepática leve o moderada. Vilazodona no se ha
estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda ajuste
de dosis en pacientes con enfermedad leve, moderada,

Embarazo y Lactancia.A excepción de la paroxetina, los ISRS son seguros para tomar durante
el embarazo cuando se considere necesario para el tratamiento de la madre. No hay datos
controlados en humanos sobre el uso de vilazodona durante el embarazo, ni hay datos en
humanos sobre las concentraciones del fármaco en la leche materna. Se ha observado una
prolongación transitoria del intervalo QTc en recién nacidos cuyas madres estaban siendo
tratadas con un ISRS durante el embarazo.
Pérdida de eficacia.Algunos pacientes informan una respuesta disminuida o una
pérdida total de la respuesta a los ISRS con recurrencia de los síntomas depresivos
mientras continúan con la dosis completa del medicamento. Se desconoce el
mecanismo exacto de este llamado "poop-out", pero el fenómeno es genuino. Los
remedios potenciales para la atenuación de la respuesta a los ISRS incluyen
aumentar o disminuir la dosis, disminuir el uso del fármaco y luego retomar el
mismo medicamento, cambiar a otro antidepresivo ISRS o no ISRS y aumentar con
bupropión u otro agente potenciador.

Vortioxetina (Trintellix).La vortioxetina funciona principalmente como un inhibidor de la

recaptación de serotonina (5-HT), pero tiene un perfil farmacológico más complejo que
otros ISRS. También actúa como agonista en 5-HT1Areceptores, un parcial
agonista en 5-HT1Breceptores y un antagonista de 5-HT3, 5-HT1Dy 5-HT7
receptores No se ha establecido la contribución de cada una de estas
actividades al efecto antidepresivo del fármaco, pero es el único compuesto con
esta combinación de acciones farmacodinámicas.
Los efectos secundarios observados durante los ensayos incluyen, entre otros, náuseas,
estreñimiento y vómitos.
La dosis inicial recomendada es de 10 mg administrados por vía oral una vez al día,
independientemente de las comidas. Luego, la dosis debe aumentarse a 20 mg/día, según
se tolere. Se debe considerar una dosis de 5 mg/día para pacientes que no toleran dosis
más altas.
La dosis máxima recomendada de vortioxetina es de 10 mg/día en
metabolizadores lentos conocidos de CYP2D6. Se sugiere reducir la dosis de
vortioxetina a la mitad cuando los pacientes reciben un inhibidor potente de
CYP2D6 (p. ej., bupropión, fluoxetina, paroxetina o quinidina) de manera
concomitante. La dosis debe aumentarse a la dosis original de vortioxetina en
pacientes que dejan de tomar inductores de CYP (p. ej., rifampicina,
carbamazepina o fenitoína). Este ajuste es especialmente esencial cuando se
coadministra un potente inductor de CYP durante más de 14 días. La dosis
máxima recomendada no debe exceder tres veces la dosis original. La dosis de
vortioxetina debe reducirse al nivel original dentro de los 14 días posteriores a
la suspensión del inductor.
Aunque la vortioxetina puede suspenderse abruptamente, en ensayos controlados con placebo,
los pacientes experimentaron reacciones adversas transitorias como dolor de cabeza y
tensión muscular tras la interrupción brusca de vortioxetina 15 o 20 mg/día.
Se recomienda que la dosis se reduzca a 10 mg/día durante 1 semana antes
de la suspensión total de vortioxetina 15 o 20 mg/día.
La vortioxetina está disponible en tabletas de 5, 10, 15 y 20 mg.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y

norepinefrina
Actualmente hay cuatro IRSN aprobados para su uso en los Estados Unidos:
venlafaxina (Effexor y Effexor XR), succinato de desvenlafaxina (DVS; Pristiq),
duloxetina (Cymbalta) y levomilnacipran (Fetzima). Un quinto SNRI, milnacipran
(Savella), disponible en otros países como antidepresivo, cuenta con la aprobación
de la FDA de EE. UU. en los Estados Unidos como tratamiento para la fibromialgia.
El término SNRI refleja la creencia de que los efectos terapéuticos de estos
medicamentos están mediados por el bloqueo concomitante de los
transportadores neuronales de captación de serotonina (5-HT) y norepinefrina. Los
IRSN a veces también se denominan inhibidores duales de la recaptación, una clase
funcional más amplia de medicamentos antidepresivos que incluyen ATC como la
clomipramina (Anafranil) y, en menor medida, la imipramina (Tofranil) y la
amitriptilina (Elavil). Lo que distingue a los IRSN de los ATC es su relativa falta de
afinidad por otros receptores, especialmente muscarínicos, histaminérgicos y las
familias de receptores adrenérgicos α y β. Esta distinción es importante porque los
SNRI tienen un perfil de tolerabilidad más favorable que los inhibidores duales de
la recaptación más antiguos.

Venlafaxina y Desvenlafaxina

Indicaciones terapeuticas.La venlafaxina está aprobada para el tratamiento de

cuatro trastornos: MDD, GAD, trastorno de ansiedad social y trastorno de pánico. MDD
es actualmente la única indicación aprobada por la FDA para DVS.

DEPRESIÓN.La FDA no reconoce ninguna clase de antidepresivos como más efectivos

que otros. Esto no quiere decir que no existan diferencias, pero ningún estudio
hasta la fecha ha demostrado suficientemente tal superioridad. Se ha
argumentado que la modulación directa de la serotonina y la norepinefrina puede
transmitir efectos antidepresivos más significativos que los ejercidos por
medicamentos que mejoran selectivamente solo la neurotransmisión
noradrenérgica o serotoninérgica. Este beneficio terapéutico más significativo
podría ser el resultado de una aceleración de la adaptación postsináptica al
aumento de la señalización neuronal, la activación simultánea de dos vías para
la transducción de señales intracelulares, efectos aditivos sobre la actividad de
genes relevantes como el factor neurotrófico derivado del cerebro o,
simplemente, una cobertura más amplia de sintomas depresivos. La evidencia
clínica que respalda esta hipótesis surgió por primera vez en un par de estudios
realizados por el Grupo Antidepresivo de la Universidad Danesa, que encontró
una ventaja para el inhibidor dual de la recaptación clomipramina en
comparación con los ISRS citalopram (Celexa) y paroxetina (Paxil). Otro informe,
que comparó los resultados de un grupo de pacientes tratados
prospectivamente con la combinación de desipramina (Norpramin) y fluoxetina
(Prozac) con un grupo de comparación histórico tratado con desipramina sola,
brindó apoyo adicional. Un metanálisis de 25 estudios de pacientes
hospitalizados que compararon la eficacia de los ATC y los ISRS arrojó la
evidencia más sustancial. Específicamente, aunque se encontró que los TCA
tenían una ventaja general modesta, la superioridad frente a los ISRS se explicó
casi por completo por los estudios que utilizaron los TCA que se consideran
inhibidores duales de la recaptación: clomipramina, amitriptilina e imipramina.
Los metanálisis de estudios directos sugieren que la venlafaxina tiene el
potencial de inducir tasas más altas de remisión en pacientes deprimidos que
los ISRS. Esta diferencia en la ventaja de la venlafaxina es de alrededor del 6 por
ciento.

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA.La formulación de liberación prolongada de venlafaxina

está aprobada para el tratamiento del TAG. En ensayos clínicos que duraron 6 meses, las
dosis de 75 a 225 mg al día fueron eficaces para tratar el insomnio, la falta de
concentración, la inquietud, la irritabilidad y la tensión muscular excesiva relacionada con
el TAG.

DESORDEN DE ANSIEDAD SOCIAL.La formulación de liberación prolongada de venlafaxina está

aprobada para el tratamiento del trastorno de ansiedad social. Su eficacia se estableció en
estudios de 12 semanas.

OTRAS INDICACIONES.Informes de casos y estudios no controlados han indicado que

la venlafaxina puede ser beneficiosa en el tratamiento del trastorno obsesivo-
compulsivo, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, TDAH y pacientes con un
diagnóstico dual de depresión y dependencia de la cocaína. También se ha utilizado en
síndromes de dolor crónico con buen efecto.

Precauciones y reacciones adversas.La venlafaxina tiene un perfil de seguridad y

tolerabilidad similar al de la clase ISRS más prescrita. Las náuseas son el efecto adverso
emergente del tratamiento informado con mayor frecuencia asociado con la terapia con
venlafaxina y DVS. Iniciar la terapia con dosis más bajas también puede atenuar las
náuseas. Cuando son extremadamente problemáticas, las náuseas inducidas por el
tratamiento pueden controlarse prescribiendo un 5-HT selectivo3antagonista
o mirtazapina (Remeron).
La terapia con venlafaxina y DVS se asocia con efectos secundarios sexuales,
predominantemente disminución de la libido y retraso en el orgasmo o la eyaculación. La
incidencia de estos efectos secundarios puede exceder del 30 al 40 por ciento cuando se realiza
una evaluación directa y detallada de la función sexual.
Otros efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, insomnio,
somnolencia, boca seca, mareos, estreñimiento, astenia, sudoración y nerviosismo.
Aunque varios efectos secundarios sugieren efectos anticolinérgicos, estos fármacos
no tienen afinidad por los receptores muscarínicos o nicotínicos. Por lo tanto, es
probable que el culpable sea el agonismo noradrenérgico.
La terapia con dosis más altas de venlafaxina se asocia con un mayor riesgo
de elevaciones sostenidas de la PA. La experiencia con la formulación de
liberación instantánea (IR) en estudios de pacientes deprimidos indicó que la
hipertensión sostenida estaba relacionada con la dosis, aumentando del 3 al 7
% con dosis de 100 a 300 mg/día y del 13 % con dosis superiores a 300 mg/día .
En este conjunto de datos, la terapia con venlafaxina no afectó negativamente
el control de la PA de los pacientes que tomaban antihipertensivos y redujo los
valores medios de los pacientes con lecturas de PA elevadas antes de la terapia.
En estudios controlados de la formulación de liberación prolongada, la terapia
con venlafaxina resultó en solo aproximadamente un 1 por ciento más de
riesgo de hipertensión arterial en comparación con el placebo. Limitar
arbitrariamente la dosis superior de venlafaxina utilizada en estos estudios, por
lo tanto, atenuó significativamente las preocupaciones sobre la PA elevada.

Venlafaxina y DVS se asocian comúnmente con la interrupción

síndrome. Este síndrome se caracteriza por la aparición de una constelación de efectos
adversos durante una disminución rápida o un cese abrupto, que incluyen mareos,
sequedad de boca, insomnio, náuseas, nerviosismo, sudoración, anorexia, diarrea,
somnolencia y alteraciones sensoriales. Se recomienda que, siempre que sea posible,
se utilice un programa de disminución gradual cuando se deba interrumpir un
tratamiento a largo plazo. En ocasiones, sustituir algunas dosis de la formulación de
liberación sostenida de fluoxetina puede ayudar a salvar esta transición.
No hubo muertes por sobredosis en los ensayos previos a la comercialización de
venlafaxina, aunque se informaron cambios electrocardiográficos (p. ej., prolongación
del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del intervalo QRS), taquicardia,
bradicardia, hipotensión, hipertensión, coma, síndrome serotoninérgico y
convulsiones. Posteriormente se han documentado sobredosis fatales, típicamente
relacionadas con la ingestión de venlafaxina en combinación con otras drogas, alcohol
o ambos.
La información sobre el uso de venlafaxina y DVS por parte de mujeres embarazadas y
lactantes no está disponible en este momento. Venlafaxina y DVS se excretan en la leche
materna. Los médicos deben sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios del uso de
venlafaxina por parte de mujeres embarazadas y lactantes.

Interacciones con la drogas.La venlafaxina se metaboliza en el hígado principalmente

por la isoenzima CYP2D6. Debido a que el fármaco original y el metabolito principal son
esencialmente equipotentes, los medicamentos que inhiben esta isoenzima por lo general
no afectan de manera adversa la terapia. La venlafaxina es en sí misma un inhibidor
relativamente débil de CYP2D6, aunque puede aumentar los niveles de sustratos, como la
desipramina o la risperidona (Risperdal). Los estudios in vitro e in vivo han demostrado
que la venlafaxina causa poca o ninguna inhibición de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y
CYP3A4.
La venlafaxina está contraindicada en pacientes que toman IMAO debido al
riesgo de una interacción farmacodinámica (es decir, síndrome
serotoninérgico). No se debe iniciar un IMAO durante al menos 7 días después
de suspender la venlafaxina. Hay pocos datos disponibles sobre la combinación
de venlafaxina con neurolépticos atípicos, benzodiazepinas, litio (Eskalith) y
anticonvulsivos; por lo tanto, se debe ejercer el juicio clínico al combinar
medicamentos.

Interferencias de laboratorio.Los datos no están disponibles actualmente en el laboratorio

Interferencias con venlafaxina. Ha habido algunos informes de pacientes que toman
venlafaxina que tienen resultados falsos positivos en la prueba de cromatografía
líquida para tramadol.

Dosificación y administración.La venlafaxina está disponible en tabletas de 25, 37,5,

50, 75 y 100 mg y en cápsulas de liberación prolongada de 37,5, 75 y 150 mg. Las
tabletas y las cápsulas de liberación prolongada son igualmente potentes y las
personas estabilizadas con una pueden cambiar a una dosis equivalente de la otra.
Debido a que las tabletas de liberación inmediata rara vez se usan debido a su
tendencia a causar náuseas y la necesidad de dosis múltiples diarias, las
recomendaciones de dosificación a continuación se refieren al uso de cápsulas de
liberación prolongada.
En personas deprimidas, la venlafaxina muestra una curva dosis-respuesta. La
dosis terapéutica inicial es de 75 mg al día, administrados una vez al día. Sin
embargo, la mayoría de las personas comienzan con una dosis de 37,5 mg durante
4 a 7 días para minimizar los efectos adversos, en particular las náuseas. Un
conveniente kit de inicio para el medicamento contiene un suministro de 1 semana
de las concentraciones de 37,5 y 75 mg. Si se prefiere una titulación rápida, la dosis
puede aumentarse a 150 mg/día después del día 4. Como regla general, la dosis
puede aumentarse en incrementos de 75 mg al día cada 4 o más días. Aunque la
dosis superior recomendada de la preparación de liberación prolongada
(venlafaxina XR) es de 225 mg/día, está aprobada por la FDA para su uso en dosis
de hasta 375 mg por día. La dosis de venlafaxina debe reducirse a la mitad en
personas con función hepática o renal significativamente disminuida. Si se
suspende,
Existen pequeñas diferencias en las dosis utilizadas para la depresión mayor, el TAG y el
trastorno de ansiedad social. En el tratamiento de estos trastornos, por ejemplo, no se ha
encontrado un efecto dosis-respuesta. Además, normalmente se usan dosis medias más bajas,
y la mayoría de los pacientes toman de 75 a 150 mg/día.
DVS está disponible en tabletas de liberación prolongada de 50 y 100 mg. La dosis
terapéutica para la mayoría de los pacientes es de 50 mg al día. Aunque algunos pacientes
pueden necesitar dosis más altas, en los ensayos clínicos no se observó un beneficio
terapéutico más significativo cuando se aumentó la dosis. A dosis más altas, los eventos
adversos y las tasas de interrupción aumentaron.

Duloxetina
Acciones Farmacológicas.La duloxetina está formulada como una cápsula de liberación retardada
para reducir el riesgo de náuseas intensas asociadas con el fármaco. Se absorbe bien, pero hay un
retraso de 2 horas antes de que comience la absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas
ocurren 6 horas después de la ingestión. Los alimentos retrasan el tiempo para alcanzar las
concentraciones máximas de 6 a 10 horas y reducen el grado de absorción en aproximadamente un
10 por ciento. La duloxetina tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 12 horas
(rango, 8 a 17 horas). Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario ocurren después de 3
días. La eliminación de la duloxetina se realiza principalmente a través de las isoenzimas CYP2D6 y
CYP1A2. La duloxetina sufre un extenso metabolismo hepático a numerosos metabolitos. Alrededor
del 70 por ciento de la droga aparece en la orina como metabolitos y alrededor del 20 por ciento se
excreta en las heces. La duloxetina se une a proteínas en un 90 por ciento.

Indicaciones terapeuticas
DEPRESIÓN.A diferencia de la venlafaxina, un pequeño número de estudios han
comparó la duloxetina con los ISRS. Aunque estos estudios sugieren alguna ventaja en
la eficacia, sus hallazgos están limitados por el uso de dosis iniciales bajas y fijas de
paroxetina y fluoxetina, pero las dosis de duloxetina en algunos estudios fueron de
hasta 120 mg/día. Cualquier inferencia sobre si la duloxetina es superior a los ISRS en
cualquier aspecto del tratamiento para la depresión, por lo tanto, espera más
evidencia de ensayos diseñados adecuadamente.

DOLOR NEUROPÁTICO ASOCIADO A DIABETES Y ESTRÉS URINARIO

INCONTINENCIA.La duloxetina es el primer fármaco aprobado por la FDA como
tratamiento para el dolor neuropático asociado con la diabetes. Sus efectos sobre el
dolor no se han comparado con otros agentes, como la venlafaxina y los TCA. La
duloxetina está actualmente pendiente de aprobación como tratamiento para la
incontinencia urinaria de esfuerzo, la incapacidad de controlar voluntariamente la
micción vesical, que es el tipo de incontinencia más frecuente en las mujeres. La acción
de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo está
asociada a sus efectos sobre la médula espinal sacra, que a su vez aumenta la
actividad del esfínter uretral estriado. La duloxetina se comercializa con el nombre de
Yentreve para esta indicación, que no ha sido aprobada para esta indicación en los
Estados Unidos, pero está disponible en la Unión Europea y otros países.
PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS.Las reacciones adversas más comunes
son náuseas, sequedad de boca, mareos, estreñimiento, fatiga, disminución del apetito,
anorexia, somnolencia y aumento de la sudoración. Las náuseas fueron el efecto
secundario más común que condujo a la interrupción del tratamiento en los ensayos
clínicos. Se desconoce la verdadera incidencia de la disfunción sexual; también se
desconocen los efectos a largo plazo sobre el peso corporal. En ensayos clínicos, el
tratamiento con duloxetina se asoció con aumentos medios de la PA sistólica de 2 mm Hg
y diastólica de 0,5 mm Hg en promedio frente a placebo. Ningún estudio ha comparado los
efectos sobre la PA de venlafaxina y duloxetina a dosis terapéuticas equivalentes.
Se sugiere una estrecha vigilancia cuando se usa duloxetina en pacientes que tienen o están en
riesgo de tener diabetes. Se ha demostrado que la duloxetina aumenta los niveles de azúcar en la sangre
y de hemoglobina A1C durante el tratamiento a largo plazo.
Los pacientes que consumen mucho alcohol no deben recibir tratamiento con
duloxetina debido a los posibles efectos hepáticos. Tampoco debe prescribirse a
pacientes con insuficiencia hepática y enfermedad renal en etapa terminal o pacientes
con glaucoma de ángulo estrecho no controlado.
Debe evitarse la suspensión brusca de la duloxetina porque puede producir
un síndrome de suspensión similar al de la venlafaxina. Se recomienda una
reducción gradual de la dosis.
Los médicos deben evitar el uso de duloxetina por mujeres embarazadas y lactantes a
menos que los beneficios potenciales justifiquen los riesgos potenciales.

Interacciones con la drogas.La duloxetina es un inhibidor moderado de las enzimas

CYP450.

Interferencias de laboratorio.Actualmente no hay datos disponibles sobre interferencias

de laboratorio con duloxetina.

Dosificación y administración.La duloxetina está disponible en tabletas de 20, 30 y 60

mg. La dosis terapéutica y máxima recomendada es de 60 mg/día. Las dosis de 20 y 30
mg son útiles para la terapia inicial o para uso dos veces al día como estrategias para
reducir los efectos secundarios. En ensayos clínicos, se estudiaron dosis de hasta 120
mg/día, pero no se observó una ventaja constante en la eficacia con dosis superiores a
60 mg/día. Por lo tanto, la duloxetina no parece demostrar una curva dosis-respuesta.
Sin embargo, hubo dificultades en la tolerabilidad con dosis únicas superiores a 60 mg.
En consecuencia, cuando las dosis de 80
y 120 mg/día, se administraron como 40 o 60 mg dos veces al día.
Queda por ver en qué medida serán necesarias dosis superiores a 60
mg/día y si esto requerirá dosis divididas para que el fármaco sea
tolerable.

Milnacipran y Levomilnacipran
Milnacipran solo está aprobado por la FDA para el tratamiento de la fibromialgia.
Aunque algunos países han aprobado milnacipran para uso general como
antidepresivo, la eficacia no está tan bien establecida. En comparación con la
venlafaxina, el milnacipran es aproximadamente cinco veces más potente para
inhibir la recaptación de norepinefrina que para inhibir la recaptación de 5-HT.
Milnacipran tiene una vida media de aproximadamente 8 horas y muestra una
farmacocinética lineal entre dosis de 50 y 250 mg/día. Milnacipran no tiene
metabolitos activos y se metaboliza directamente en el hígado. Los riñones
excretan principalmente milnacipran.
Milnacipran está disponible en tabletas de 12,5, 25, 50 y 100 mg. La dosis
estándar recomendada de milnacipran es la siguiente: día 1, 12,5 mg una vez al día;
los días 2 y 3, 12,5 mg dos veces al día; días 4 a 7, 25 mg dos veces al día; y el día 7
y posteriores, 50 mg dos veces al día.
Levomilnacipran fue aprobado en 2013 por la FDA como tratamiento para MDD en adultos.
Levomilnacipran es un enantiómero activo del fármaco racémico milnacipran. Los estudios in
vitro han demostrado que tiene una mayor potencia para la inhibición de la recaptación de
noradrenalina que para la inhibición de la recaptación de serotonina y no afecta directamente
la captación de dopamina u otros neurotransmisores. Se toma una vez al día como una
formulación de liberación sostenida. En ensayos clínicos, las dosis de 40, 80 o 120 mg
mejoraron los síntomas en comparación con el placebo.
Las reacciones adversas más comunes en los ensayos controlados con placebo fueron
náuseas, estreñimiento, hiperhidrosis, aumento de la frecuencia cardíaca, disfunción
eréctil, taquicardia, vómitos y palpitaciones. Las tasas de eventos adversos fueron
generalmente consistentes en el rango de dosis de 40 a 120 mg. Los únicos eventos
adversos relacionados con la dosis fueron vacilación urinaria y disfunción eréctil.

BUPROPIÓN
El bupropión (Wellbutrin, Wellbutrin SR, Wellbutrin XL) es un fármaco antidepresivo
que inhibe la recaptación de norepinefrina y, posiblemente, de dopamina.
Lo más significativo es que no actúa sobre el sistema de serotonina como los antidepresivos
ISRS. Esta acción novedosa da como resultado un perfil de efectos secundarios caracterizado
por un bajo riesgo de disfunción sexual y sedación y con una pérdida de peso modesta durante
el tratamiento agudo ya largo plazo. No se ha relacionado ningún síndrome de abstinencia con
la suspensión del bupropión. Aunque se usa cada vez más como monoterapia de primera línea,
un porcentaje significativo del uso de bupropión ocurre como terapia adicional a otros
antidepresivos, generalmente ISRS. El bupropión se comercializó con el nombre de Zyban para
su uso en regímenes para dejar de fumar. Sin embargo, el fabricante ha descontinuado esa
marca en los Estados Unidos.

Acciones farmacológicas
Hay tres formulaciones de bupropión disponibles: liberación inmediata (tomada
tres veces al día), liberación sostenida (tomada dos veces al día) y liberación
prolongada (tomada una vez al día). Las diferentes versiones del medicamento
contienen el mismo ingrediente activo pero difieren en su farmacocinética y
dosificación. Ha habido informes de inconsistencias en la bioequivalencia entre
varias versiones genéricas y de marca de bupropión. Si un paciente experimenta
cambios en los efectos adversos o la eficacia, el médico debe preguntar si ha
habido un cambio en la formulación.
El bupropión de liberación inmediata se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Las
concentraciones plasmáticas máximas de bupropión generalmente se alcanzan dentro de las 2
horas posteriores a la administración oral, y los niveles máximos de la versión de liberación
sostenida se observan después de 3 horas. La vida media media del compuesto es de 12 horas, con
un rango de 8 a 40 horas. Los niveles máximos de bupropión de liberación prolongada ocurren 5
horas después de la ingestión. Este perfil farmacocinético proporciona un tiempo más prolongado
hasta la concentración plasmática máxima (tmáximo) pero pico y valle de plasma comparables

concentraciones La exposición de 24 horas que ocurre después de la administración de la versión

de liberación prolongada de 300 mg una vez al día es equivalente a la proporcionada por la
liberación sostenida de 150 mg dos veces al día. Clínicamente, esto permite tomar el fármaco una
vez al día por la mañana. Los niveles plasmáticos también se reducen por la noche, lo que hace que
sea menos probable que algunos pacientes experimenten insomnio relacionado con el tratamiento.

Se supone que el mecanismo de acción de los efectos antidepresivos del

bupropión implica la inhibición de la recaptación de dopamina y norepinefrina. El
bupropión se une al transportador de dopamina en el cerebro. Los efectos de
bupropión en el abandono del hábito de fumar puede estar relacionado con sus efectos sobre las vías de

recompensa de la dopamina o la inhibición de los receptores nicotínicos de acetilcolina.

Indicaciones terapeuticas

Depresión.Aunque eclipsado por los ISRS como tratamiento de primera línea para la
depresión mayor, la eficacia terapéutica del bupropión en la depresión está bien
establecida tanto en entornos ambulatorios como hospitalarios. Las tasas de respuesta y
remisión observadas son comparables a las observadas con los ISRS. Se ha descubierto
que el bupropión previene los episodios depresivos mayores estacionales en pacientes con
antecedentes de patrones estacionales o trastorno afectivo.

Dejar de fumar.Bupropión está indicado para su uso en combinación con programas

de modificación del comportamiento para dejar de fumar. Está destinado a ser
utilizado en pacientes que están muy motivados y que reciben algún tipo de apoyo
conductual estructurado. El bupropión es más eficaz cuando se combina con sustitutos
de la nicotina (Nico-Derm, Nicotrol).

Trastornos bipolares.El bupropión tiene menos probabilidades que los ATC de precipitar
la manía en personas con trastorno bipolar I y es menos probable que otros
antidepresivos exacerbe o induzca el trastorno bipolar II de ciclo rápido; sin embargo, la
evidencia sobre el uso de bupropión en el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar
es limitada.

Desorden hiperactivo y deficit de atencion.El bupropión se utiliza como agente de

segunda línea, después de los simpaticomiméticos, para el tratamiento del TDAH. No
se ha comparado con medicamentos comprobados para el TDAH como el
metilfenidato (Ritalin) o la atomoxetina (Strattera) para el TDAH infantil y adulto. El
bupropión es una opción adecuada para personas con TDAH y depresión comórbidos
o personas con TDAH comórbido, trastorno de conducta o trastorno por consumo de
sustancias. También se puede considerar su uso en pacientes que desarrollan tics
cuando son tratados con psicoestimulantes.

Desintoxicación de cocaína.El bupropión puede estar asociado con una sensación de euforia;
por lo tanto, puede estar contraindicado en personas con antecedentes de abuso de
sustancias. Sin embargo, debido a sus efectos dopaminérgicos, el bupropión se ha explorado
como tratamiento para los antojos de cocaína. Los resultados no han sido concluyentes,
con algunos pacientes que muestran una reducción en el ansia de drogas y otros que encuentran
que sus ansias aumentan.

Trastorno del deseo sexual hipoactivo.El bupropión a menudo se agrega a

medicamentos como los ISRS para contrarrestar los efectos secundarios sexuales y puede
ser útil como tratamiento para personas no deprimidas con un trastorno del deseo sexual.
El bupropión puede mejorar la excitación sexual, la culminación del orgasmo y la
satisfacción sexual.

Precauciones y reacciones adversas

Dolor de cabeza, insomnio, sequedad de boca, temblores y náuseas son los efectos
secundarios más comunes. También puede ocurrir inquietud, agitación e irritabilidad. A los
pacientes con ansiedad severa o trastorno de pánico no se les debe recetar bupropión. Lo
más probable es que, debido a sus efectos potenciadores de la neurotransmisión
dopaminérgica, el bupropión pueda causar síntomas psicóticos, como alucinaciones,
delirios y catatonia, así como delirio. Lo más notable sobre el bupropión es la ausencia de
hipotensión ortostática significativa inducida por fármacos, aumento de peso, somnolencia
diurna y efectos anticolinérgicos. Algunas personas, sin embargo, pueden experimentar
sequedad en la boca o estreñimiento y pérdida de peso. Puede ocurrir hipertensión en
algunos pacientes, pero el bupropión no causa otros cambios cardiovasculares o de
laboratorio clínicos significativos. El bupropión ejerce una actividad simpaticomimética
indirecta, produciendo efectos inotrópicos positivos en el miocardio humano, un efecto
que puede reflejar la liberación de catecolaminas. Algunos pacientes experimentan
deterioro cognitivo, sobre todo dificultades para encontrar palabras.

La preocupación por las convulsiones ha disuadido a algunos médicos de recetar

bupropión. El riesgo de convulsiones depende de la dosis. Los estudios muestran que en
dosis de 300 mg al día o menos de forma sostenida
libera bupropión, la incidencia de convulsiones es del 0,05 por ciento, que no es peor
que la incidencia de convulsiones con otros antidepresivos. El riesgo de convulsiones
aumenta a alrededor del 0,1 por ciento con dosis de 400 mg al día.
Se ha informado que los cambios en las formas de onda electroencefalográficas (EEG) están
asociados con el uso de bupropión. Alrededor del 20 por ciento de las personas tratadas con
bupropion presentan ondas de pico, ondas agudas y enlentecimiento focal. La probabilidad de
que las mujeres tengan ondas pronunciadas es mayor que la de los hombres. El
la presencia de estas formas de onda en personas que toman un medicamento conocido por reducir el
umbral de convulsiones puede ser un factor de riesgo para desarrollar convulsiones. Otros factores de
riesgo de convulsiones incluyen antecedentes de convulsiones, consumo de alcohol, abstinencia reciente
de benzodiazepinas, enfermedad cerebral orgánica, traumatismo craneoencefálico o descargas
epileptiformes previas al tratamiento en el EEG.
El uso de bupropión por mujeres embarazadas no está asociado con un riesgo
específico de una mayor tasa de discapacidades congénitas. El bupropión se secreta en
la leche materna, por lo que el uso de bupropión en mujeres lactantes debe basarse en
las circunstancias clínicas de la paciente y el juicio del médico.
Se han informado pocas muertes después de sobredosis de bupropión. Los malos
resultados se asocian con casos de dosis masivas y sobredosis de drogas mixtas. Las
convulsiones ocurren en aproximadamente un tercio de todas las sobredosis y dependen
de la dosis, y quienes tienen convulsiones ingieren una dosis media significativamente más
alta. Las muertes pueden incluir convulsiones incontrolables, bradicardia sinusal y paro
cardíaco. Los síntomas de envenenamiento más a menudo incluyen convulsiones,
taquicardia sinusal, hipertensión, síntomas gastrointestinales, alucinaciones y agitación.
Todas las convulsiones suelen ser breves y autolimitadas. En general, sin embargo, el
bupropión es más seguro en casos de sobredosis que otros antidepresivos, excepto quizás
los ISRS.

Interacciones con la drogas

Dado que el bupropión se combina frecuentemente con ISRS o venlafaxina, las

posibles interacciones son significativas. Se ha encontrado que el bupropión afecta la
farmacocinética de la venlafaxina. Un estudio notó un aumento significativo en los
niveles de venlafaxina y la consiguiente disminución de su principal metabolito O-
desmetilvenlafaxina durante el tratamiento combinado con bupropión de liberación
sostenida. La hidroxilación de bupropión es inhibida débilmente por venlafaxina. No se
han informado cambios significativos en los niveles plasmáticos de los ISRS paroxetina
y fluoxetina. Sin embargo, pocos informes de casos indican que la combinación de
bupropión y fluoxetina (Prozac) puede estar asociada con pánico, delirio o
convulsiones. El bupropión, en combinación con litio (Eskalith), en raras ocasiones
puede causar toxicidad en el SNC, incluidas convulsiones.
Debido a la posibilidad de inducir una crisis hipertensiva, el bupropión no
debe utilizarse junto con los IMAO. Deben pasar al menos 14 días después
de la interrupción de un IMAO antes de iniciar el tratamiento con
bupropión. En algunos casos, la adición de bupropión puede permitir que las personas que
toman medicamentos antiparkinsonianos reduzcan las dosis de sus fármacos
dopaminérgicos. Sin embargo, pueden ocurrir delirio, síntomas psicóticos y movimientos
discinéticos con la coadministración de bupropión y agentes dopaminérgicos, como los
medicamentos antiparkinsonianos. Puede ocurrir bradicardia sinusal cuando se combina
bupropión con metoprolol.
La carbamazepina (Tegretol) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de
bupropión y el bupropión puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ácido
valproico (Depakene).
Los estudios de biotransformación in vitro de bupropión han encontrado que la
formación de un metabolito activo principal, el hidroxibupropión, está mediada por
CYP2B6. El bupropión tiene un efecto inhibitorio significativo sobre CYP2D6.

Interferencias de laboratorio

Ha aparecido un informe que indica que el bupropión puede dar un resultado falso positivo en
las pruebas de detección de anfetaminas en orina. No han aparecido otros informes de
interferencias de laboratorio asociadas con el tratamiento con bupropión. Se han informado
cambios clínicamente no significativos en el electrocardiograma (latidos prematuros y cambios
ST-T inespecíficos) y disminuciones en el recuento de glóbulos blancos (alrededor del 10 por
ciento) en un pequeño número de personas.

Pautas de dosificación y clínicas

El bupropión de liberación inmediata está disponible en tabletas de 75, 100 y 150 mg. El
bupropión de liberación sostenida está disponible en tabletas de 100, 150, 200 y 300 mg. El
bupropión de liberación prolongada viene en concentraciones de 150 y 300 mg.
Ha habido problemas asociados con una de las versiones genéricas de liberación
prolongada denominadas tabletas de 300 mg de Budeprion XL, que se descubrió
que no era terapéuticamente equivalente a Wellbutrin XL de 300 mg y se retiró del
mercado.
El inicio del bupropión de liberación inmediata en una persona adulta promedio
debe ser de 75 mg por vía oral dos veces al día. En el cuarto día de tratamiento, la
dosis puede aumentarse a 100 mg tres veces al día. Debido a que la dosis
recomendada es de 300 mg, la persona debe mantenerse con esta dosis durante
varias semanas antes de aumentarla más. La dosis máxima, 450 mg al día, debe
administrarse como 150 mg tres veces al día. Debido al riesgo de convulsiones,
los aumentos de dosis nunca deben exceder los 100 mg en 3 días; una dosis única de
bupropión de liberación inmediata nunca debe exceder los 150 mg, y la dosis diaria
total no debe exceder los 450 mg. El máximo de 400 mg de la versión de liberación
sostenida debe usarse como un régimen dos veces al día de 200 mg dos veces al día o
300 mg por la mañana y 100 mg por la tarde. Una dosis inicial de la versión de
liberación sostenida, 100 mg una vez al día, se puede aumentar a 100 mg dos veces al
día después de 4 días. Luego se pueden usar 150 mg dos veces al día. Una dosis única
de bupropión de liberación sostenida nunca debe exceder los 300 mg. La dosis
máxima es de 200 mg dos veces al día de las formulaciones de liberación inmediata o
de liberación prolongada. Una ventaja de la preparación de liberación prolongada es
que el paciente puede tomar una dosis diaria única de 450 mg después de la titulación
adecuada.
Para dejar de fumar, el paciente debe comenzar a tomar 150 mg al día de
bupropión de liberación sostenida de 10 a 14 días antes de dejar de fumar. En el cuarto
día, la dosis debe aumentarse a 150 mg dos veces al día. El tratamiento generalmente
dura de 7 a 12 semanas.

MIRTAZAPINA
La mirtazapina (Remeron) es única entre los medicamentos utilizados para tratar la depresión
mayor porque aumenta tanto la norepinefrina como la serotonina a través de un mecanismo
distinto al bloqueo de la recaptación (como en el caso de los agentes tricíclicos o los ISRS) o la
inhibición de la monoaminooxidasa (como en el caso de la fenelzina). o tranilcipromina).
También es más probable que la mirtazapina reduzca las náuseas y la diarrea en lugar de
causarlas, como resultado de sus efectos sobre la serotonina 5-HT3receptores

Los efectos secundarios característicos incluyen aumento del apetito y sedación.

Acciones farmacológicas
La mirtazapina se administra por vía oral y se absorbe rápida y completamente. Tiene una vida
media de unas 30 horas. La concentración máxima se alcanza dentro de las 2 horas posteriores a la
ingestión y el estado estacionario se alcanza después de 6 días. La depuración plasmática puede
disminuir hasta un 30 por ciento en personas con insuficiencia hepática, hasta un 50 por ciento en
aquellas con insuficiencia renal, hasta un 40 por ciento más lenta en hombres mayores y hasta un
10 por ciento más lenta en mujeres mayores.
El mecanismo de acción de la mirtazapina es el antagonismo del centro
presináptico α2-receptores adrenérgicos y bloqueo de la serotonina postsináptica 5-HT2y
5-HT3receptores el a2El antagonismo de los receptores adrenérgicos provoca la
Aumento de la descarga de neuronas de norepinefrina y serotonina. El potente
antagonista de la serotonina 5-HT2y 5-HT3receptores sirve para disminuir
ansiedad, aliviar el insomnio y estimular el apetito. La mirtazapina es un potente
antagonista de la histamina H1receptores y es un antagonista moderadamente potente en
α1-Receptores adrenérgicos y muscarínico-colinérgicos.

Indicaciones terapeuticas

La mirtazapina es eficaz para el tratamiento de la depresión. Es altamente sedante, lo que

lo convierte en una opción razonable para su uso en pacientes deprimidos con insomnio
severo o prolongado. Algunos pacientes encuentran que la sedación diurna residual
asociada con el inicio del tratamiento es bastante pronunciada. Sin embargo, las
propiedades sedantes más extremas de la droga generalmente disminuyen durante la
primera semana de tratamiento. En combinación con la tendencia a causar a veces un
apetito voraz, la mirtazapina es muy adecuada para pacientes deprimidos con
características melancólicas como insomnio, pérdida de peso y agitación. Los pacientes
ancianos deprimidos, en particular, son buenos candidatos para la mirtazapina; los adultos
jóvenes son más propensos a oponerse a este perfil de efectos secundarios.
El bloqueo de mirtazapina de 5-HT3receptores, un mecanismo asociado con
medicamentos utilizados para combatir los efectos secundarios gastrointestinales graves de los
agentes de quimioterapia contra el cáncer, ha llevado al uso de la droga en un papel similar. En esta
población, la sedación y la estimulación del apetito podrían considerarse claramente beneficiosas
en lugar de efectos secundarios no deseados.
La mirtazapina a menudo se combina con ISRS o venlafaxina para aumentar la respuesta
antidepresiva o contrarrestar los efectos secundarios serotoninérgicos de esos fármacos, en
particular las náuseas, la agitación y el insomnio. La mirtazapina no tiene interacciones
farmacocinéticas significativas con otros antidepresivos.

Precauciones y reacciones adversas

La somnolencia, el efecto adverso más común de la mirtazapina, ocurre en más del 50 por
ciento de las personas (Tabla 21-18). Por lo tanto, las personas que comienzan con mirtazapina
deben tener precaución al conducir o manejar maquinaria peligrosa e incluso al levantarse de
la cama por la noche. Este efecto adverso es el motivo por el que la mirtazapina
casi siempre se administra antes de dormir. La mirtazapina potencia los efectos sedantes
de otros depresores del SNC, por lo que durante el uso de la mirtazapina se deben evitar
los medicamentos recetados o de venta libre potencialmente sedantes y el alcohol. La
mirtazapina también causa mareos en el 7 por ciento de las personas. No parece aumentar
el riesgo de convulsiones. La manía o la hipomanía se produjeron en los ensayos clínicos a
un ritmo similar al de otros fármacos antidepresivos.
La mirtazapina aumenta el apetito en aproximadamente un tercio de los pacientes. La
mirtazapina también puede aumentar la concentración de colesterol sérico a un 20 por ciento
o más por encima del límite superior normal en el 15 por ciento de las personas y aumentar los
triglicéridos a 500 mg/dL o más en el 6 por ciento de las personas. Se observaron elevaciones
de los niveles de alanina transaminasa a más de tres veces el límite superior normal en el 2 por
ciento de las personas tratadas con mirtazapina en comparación con el 0,3 por ciento de los
sujetos de control con placebo.
En experiencia limitada previa a la comercialización, el recuento absoluto de neutrófilos se
redujo a 500/mm3o menos dentro de los 2 meses del inicio del uso en el 0.3 por ciento de las
personas, algunas de las cuales desarrollaron infecciones sintomáticas. Esta condición
hematológica fue reversible en todos los casos y era más probable que ocurriera cuando
estaban presentes otros factores de riesgo de neutropenia. Sin embargo, no se han informado
aumentos en la frecuencia de neutropenia durante el extenso período posterior a la
comercialización. No obstante, las personas que desarrollen fiebre, escalofríos, dolor de
garganta, ulceración de las membranas mucosas u otros signos de infección deben ser
evaluadas médicamente. Si se encuentra un recuento bajo de glóbulos blancos, se debe
interrumpir inmediatamente la mirtazapina y se debe seguir de cerca el estado de la
enfermedad infecciosa.

Tabla 21-18
Reacciones adversas notificadas con mirtazapina

Evento Pacientes (%)

Somnolencia 54
Boca seca 25
Apetito incrementado 17
Constipación 13
Aumento de peso 12
Mareo 7
mialgias 5
Sueños perturbadores 4

Un pequeño número de personas experimenta hipotensión ortostática mientras

toma mirtazapina. Aunque no existen datos sobre los efectos en el desarrollo fetal,
la mirtazapina debe usarse con precaución durante el embarazo.
No se ha estudiado el uso de mirtazapina por mujeres embarazadas, pero debido a
que el medicamento puede excretarse en la leche materna, no debe ser tomado por
madres lactantes. Debido al riesgo de agranulocitosis asociado con el uso de
mirtazapina, las personas deben estar atentas a los signos de infección. Debido a los
efectos sedantes de la mirtazapina, las personas deben determinar el grado en que se
ven afectados antes de conducir u otras actividades potencialmente peligrosas.

Interacciones con la drogas

La mirtazapina puede potenciar la sedación del alcohol y las benzodiazepinas. La

mirtazapina no debe usarse dentro de los 14 días posteriores al uso de un IMAO.

Interferencias de laboratorio

Aún no se han descrito interferencias de laboratorio para mirtazapina.

Dosificación y administración

La mirtazapina está disponible en comprimidos ranurados de 15, 30 y 45 mg. La mirtazapina

también está disponible en tabletas de desintegración oral de 15, 30 y 45 mg para personas
que tienen dificultad para tragar las píldoras. Si las personas no responden a la dosis inicial de
15 mg de mirtazapina antes de dormir, la dosis puede aumentarse en incrementos de 15 mg
cada 5 días hasta un máximo de 45 mg antes de dormir. Pueden ser necesarias dosis más bajas
para personas de edad avanzada o personas con insuficiencia renal o hepática.

NEFAZODONA Y TRAZODONA
La nefazodona (Serzone) y la trazodona (Desyrel) son mecánicamente y
fármacos estructuralmente relacionados aprobados como tratamientos para la
depresión. La nefazodona (Serzone) es un análogo de la trazodona. Cuando se
introdujo la nefazodona en 1995, había expectativas de que se usaría ampliamente
porque no causaba los efectos secundarios sexuales ni la interrupción del sueño
asociados con los ISRS selectivos. Aunque carecía de estos efectos secundarios, se
descubrió que producía sedación problemática, náuseas, mareos y trastornos
visuales. En consecuencia, la nefazodona nunca se adoptó ampliamente en la
práctica clínica. Este hecho, así como los informes de casos raros de
hepatotoxicidad a veces fatal, llevaron al fabricante original a descontinuar la
producción de nefazodona de marca en 2004. La nefazodona genérica sigue
estando disponible en los Estados Unidos.
La trazodona recibió la aprobación de la FDA en 1981 como tratamiento para el MDD.
Su novedosa estructura química de triazolopiridina lo distingue de los TCA, y los ensayos
clínicos sugirieron una mayor seguridad y tolerabilidad en comparación con los TCA. Había
grandes expectativas de que reemplazaría a los medicamentos más antiguos como pilar
del tratamiento para la depresión. Sin embargo, la extrema sedación asociada con la
trazodona, incluso a dosis subterapéuticas, limitó la eficacia clínica del fármaco. Sin
embargo, sus propiedades soporíferas hicieron de la trazodona una alternativa favorita a
los hipnóticos estándar como agente inductor del sueño. A diferencia de las pastillas para
dormir convencionales, la trazodona no es una sustancia controlada.

nefazodona

Acciones Farmacológicas.La nefazodona se absorbe rápida y completamente, pero luego se

metaboliza ampliamente, de modo que la biodisponibilidad de los compuestos activos es de
aproximadamente el 20 por ciento de la dosis oral. Su vida media es de 2 a 4 horas. Las
concentraciones en estado estacionario de nefazodona y su principal metabolito activo, la
hidroxinefazodona, se alcanzan en 4 a 5 días. El metabolismo de la nefazodona en personas de
edad avanzada, especialmente mujeres, es aproximadamente la mitad del observado en
personas más jóvenes, por lo que se recomiendan dosis más bajas para personas de edad
avanzada. Un metabolito importante de la nefazodona es la metaclorofenilpiperazina (mCPP),
que tiene algunos efectos serotoninérgicos y puede causar migraña, ansiedad y pérdida de
peso.
Aunque la nefazodona es un inhibidor de la recaptación de serotonina y, más débilmente, de la
recaptación de norepinefrina, su antagonismo de la serotonina 5-HTAlos receptores es

Se cree que produce sus efectos ansiolíticos y antidepresivos. La nefazodona es

también un antagonista leve de la α1-receptores adrenérgicos, que predispone a algunos

personas a la hipotensión ortostática, pero no es lo suficientemente potente como para producir

priapismo.

Indicaciones terapeuticas.La nefazodona es eficaz para el tratamiento de la

depresión mayor. La dosis efectiva habitual es de 300 a 600 mg al día. En comparación
directa con los ISRS, es menos probable que la nefazodona inhiba el orgasmo o
disminuya el deseo sexual. La nefazodona también es eficaz para el tratamiento del
trastorno de pánico y el pánico con depresión comórbida o síntomas depresivos, TAG y
TDPM y control del dolor crónico. No es útil para el tratamiento del TOC. La
nefazodona aumenta el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y aumenta la
continuidad del sueño. La nefazodona también es útil en pacientes con TEPT y
síndrome de fatiga crónica. También puede ser eficaz en pacientes que han sido
resistentes al tratamiento con otros fármacos antidepresivos.

Precauciones y reacciones adversas.Las razones más comunes para suspender el uso de

nefazodona son sedación, náuseas, mareos, insomnio, debilidad y agitación (Cuadro 21-19
). Muchos pacientes no informan efectos secundarios específicos, pero describen una vaga
sensación de sentirse medicados. La nefazodona también provoca rastros visuales, en los
que los pacientes ven una imagen residual cuando miran objetos en movimiento o cuando
mueven la cabeza rápidamente.
Una preocupación de seguridad importante con el uso de nefazodona es una elevación severa
de las enzimas hepáticas y, en algunos casos, insuficiencia hepática. En consecuencia, se deben
realizar pruebas seriadas de la función hepática cuando los pacientes reciben tratamiento con
nefazodona. Los efectos hepáticos pueden observarse al principio del tratamiento y es más
probable que se desarrollen cuando la nefazodona se combina con otros fármacos metabolizados
en el hígado.
Algunos pacientes que toman nefazodona pueden experimentar una disminución de la PA que
puede causar episodios de hipotensión postural. Por lo tanto, la nefazodona debe ser utilizada con
precaución por personas con afecciones cardíacas subyacentes o antecedentes de accidente
cerebrovascular o ataque cardíaco, deshidratación o hipovolemia o por personas que reciben
tratamiento con medicamentos antihipertensivos. Los pacientes que cambian de ISRS a nefazodona
pueden experimentar un aumento de los efectos secundarios, posiblemente porque la nefazodona
no protege contra los síntomas de abstinencia de los ISRS. Uno de sus metabolitos, mCPP, puede
intensificar estos síntomas de interrupción. Los pacientes han sobrevivido a sobredosis de
nefazodona superiores a 10 g, pero se han registrado muertes.
reportado cuando se ha combinado con alcohol. Las náuseas, los vómitos y la
somnolencia son los signos más comunes de toxicidad.

Cuadro 21-19
Reacciones adversas notificadas con nefazodona (300–600 mg al
día)

Reacción Pacientes (%)

Dolor de cabeza 36
Boca seca 25
Somnolencia 25
Náuseas 22
Mareo 17
Constipación 14
Insomnio 11
Debilidad 11
aturdimiento 10
Visión borrosa 9
Dispepsia 9
Infección 8
Confusión 7
escotoma 7

Hay pocos estudios o informes clínicos de nefazodona durante el embarazo. Por

lo tanto, la nefazodona debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio
potencial para la madre supera los riesgos potenciales para el feto. No se sabe si la
nefazodona se excreta en la leche materna humana. Por lo tanto, debe ser utilizado
con precaución por las madres lactantes. La dosis de nefazodona debe reducirse
en personas con enfermedad hepática grave, pero no debe ajustarse.
es necesario para las personas con enfermedad renal.

Interacciones medicamentosas e interferencias de laboratorio.La nefazodona no debe

administrarse concomitantemente con IMAO. Además, la nefazodona tiene interacciones
farmacológicas particulares con las triazolobenzodiazepinas triazolam (Halcion) y
alprazolam (Xanax) debido a la inhibición de CYP3A4 por la nefazodona. Pueden
desarrollarse niveles potencialmente elevados de cada uno de estos medicamentos
después de la administración de nefazodona, pero los niveles de nefazodona
generalmente no se ven afectados. La dosis de triazolam debe reducirse en un 75 por
ciento, y la dosis de alprazolam debe reducirse en un 50 por ciento, cuando se administre
concomitantemente con nefazodona.
La nefazodona puede retardar el metabolismo de la digoxina; por lo tanto, los niveles
de digoxina deben monitorearse cuidadosamente en personas que toman ambos
medicamentos. La nefazodona también retarda el metabolismo del haloperidol (Haldol),
por lo que la dosis de haloperidol debe reducirse en personas que toman ambos
medicamentos. La adición de nefazodona también puede exacerbar los efectos adversos
del carbonato de litio (Eskalith).
No se conocen interferencias de laboratorio asociadas con la nefazodona.

Dosis y Pautas Clínicas.La nefazodona está disponible en tabletas sin ranurar

de 50, 200 y 250 mg y en tabletas ranuradas de 100 y 150 mg. La dosis inicial
recomendada de nefazodona es de 100 mg dos veces al día, pero 50 mg dos
veces al día pueden tolerarse mejor, especialmente en personas de edad
avanzada. La dosis debe aumentarse lentamente en incrementos de 100 a 200
mg por día a intervalos de no menos de 1 semana por aumento para limitar el
desarrollo de efectos adversos. La dosis óptima es de 300 a 600 mg diarios en
dos dosis divididas. Sin embargo, algunos estudios informan que la nefazodona
es efectiva cuando se toma una vez al día, especialmente a la hora de acostarse.
Las personas geriátricas deben recibir dosis de aproximadamente dos tercios
de las dosis habituales no geriátricas, con un máximo de 400 mg al día. Al igual
que con otros antidepresivos, el beneficio clínico de la nefazodona suele
aparecer después de 2 a 4 semanas de tratamiento.

trazodona
Acciones Farmacológicas.La trazodona se absorbe fácilmente en el tracto GI y alcanza los
niveles plasmáticos máximos en aproximadamente 1 hora. Tiene una vida media de 5 a 9
horas. La trazodona se metaboliza en el hígado y el 75 por ciento de sus metabolitos se
excretan en la orina.
La trazodona es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y un potente
antagonista de la serotonina 5-HT.2Ay 5-HT2Creceptores El metabolito activo de
trazodona es mCPP, que es un agonista en 5-HT2Creceptores y tiene un medio
vida de 14 horas. mCPP se ha asociado con migraña, ansiedad y pérdida de peso.
Los efectos adversos de la trazodona están parcialmente mediados por α1-
Antagonismo de los receptores adrenérgicos.

Indicaciones terapeuticas
TRASTORNOS DEPRESIVOS.La principal indicación para el uso de trazodona es
MDD. Existe una relación dosis-respuesta, siendo necesarias dosis de 250 a 600 mg al día
para que la trazodona tenga un beneficio terapéutico. La trazodona aumenta el tiempo
total de sueño, disminuye el número y la duración de los despertares nocturnos y
disminuye la cantidad de sueño REM. A diferencia de los medicamentos tricíclicos, la
trazodona no disminuye la etapa 4 del sueño. Por lo tanto, la trazodona es útil para
personas deprimidas con ansiedad e insomnio.

INSOMNIO.La trazodona es un fármaco de primera línea para el tratamiento del insomnio

debido a sus notables cualidades sedantes y sus efectos favorables sobre la arquitectura
del sueño (véase antes), combinados con su falta de efectos anticolinérgicos. La trazodona
es eficaz para el insomnio causado por la depresión o el uso de drogas. Cuando se usa
como hipnótico, la dosis inicial habitual es de 25 a 100 mg al acostarse.

TRASTORNO ERECTIL.La trazodona se asocia con un mayor riesgo de priapismo. La

trazodona puede potenciar las erecciones resultantes de la estimulación sexual. Por lo
tanto, se ha utilizado para prolongar el tiempo de erección y la turgencia en algunos
hombres con trastorno eréctil. La dosis para esta indicación es de 150 a 200 mg al día.
El priapismo desencadenado por trazodona (una erección que dura más de 3 horas
con dolor) es una emergencia médica. El uso de trazodona para el tratamiento de la
disfunción eréctil masculina ha disminuido considerablemente desde la introducción
de los agentes fosfodiesterasa (PDE)-5 (vercapitulo 16).
OTRAS INDICACIONES.La trazodona puede ser útil en dosis bajas (50 mg al día) para
controlar la agitación severa en niños con discapacidades del desarrollo y personas
mayores con demencia. En dosis superiores a 250 mg al día, la trazodona reduce la
tensión y la aprensión asociadas con el TAG. Se ha utilizado para tratar la depresión
en pacientes con esquizofrenia. La trazodona puede tener un efecto beneficioso
sobre el insomnio y las pesadillas en personas con PTSD.

Precauciones y reacciones adversas.Los efectos adversos más comunes asociados

con la trazodona son sedación, hipotensión ortostática, mareos, dolor de cabeza y
náuseas. Algunas personas experimentan sequedad en la boca o irritación gástrica. El
fármaco no está asociado con efectos adversos anticolinérgicos, como retención
urinaria, aumento de peso y estreñimiento. Algunos informes de casos han notado
una asociación entre la trazodona y las arritmias en personas con contracciones
ventriculares prematuras preexistentes o prolapso de la válvula mitral. Puede
desarrollarse neutropenia, que generalmente no tiene importancia clínica, lo que debe
considerarse si las personas tienen fiebre o dolor de garganta.
La trazodona puede causar hipotensión ortostática significativa de 4 a 6 horas
después de tomar una dosis, especialmente si se toma junto con agentes
antihipertensivos o si se toma una dosis alta sin alimentos. La administración de
trazodona con alimentos retarda la absorción y reduce la concentración plasmática
máxima, reduciendo así el riesgo de hipotensión ortostática.
Debido a que los intentos de suicidio a menudo involucran la ingestión de pastillas
para dormir, es esencial estar familiarizado con los síntomas y el tratamiento de la
sobredosis de trazodona. Los pacientes han sobrevivido a sobredosis de trazodona de
más de 9 g. Los síntomas de sobredosis incluyen letargo, vómitos, somnolencia, dolor
de cabeza, ortostasis, mareos, disnea, tinnitus, mialgias, taquicardia, incontinencia,
escalofríos y coma. El tratamiento consiste en emesis o lavado y atención de apoyo. La
diuresis forzada puede mejorar la eliminación. Tratar la hipotensión y la sedación
según corresponda.
La trazodona provoca priapismo, erección prolongada en ausencia de estímulos sexuales,
en uno de cada 10.000 hombres. El priapismo inducido por trazodona generalmente aparece
en las primeras 4 semanas de tratamiento, pero puede ocurrir hasta los 18 meses de
tratamiento. Puede aparecer a cualquier dosis. En tales casos, se debe suspender el uso de
trazodona y se debe usar otro antidepresivo. Las erecciones dolorosas o las erecciones que
duran más de 1 hora son signos de advertencia que justifican la interrupción inmediata del
medicamento y la evaluación médica. El primer paso
en el manejo de emergencia del priapismo es una inyección intracavernosa de
un α1-agente presor agonista adrenérgico, como metaraminol (Aramine) o
epinefrina En aproximadamente un tercio de los casos informados, se requirió
intervención quirúrgica. En algunos casos, se produjo un deterioro permanente de la
función eréctil o impotencia.
El uso de trazodona está contraindicado en mujeres embarazadas y lactantes. La
trazodona debe usarse con precaución en personas con enfermedades hepáticas y
renales.

Interacciones con la drogas.La trazodona potencia los efectos depresores del SNC de
otras drogas de acción central y del alcohol. El uso concomitante de trazodona y
antihipertensivos puede causar hipotensión. No se han notificado casos de crisis
hipertensiva cuando se ha utilizado trazodona para tratar el insomnio asociado a los IMAO.
La trazodona puede aumentar los niveles de digoxina y fenitoína. La trazodona debe
usarse con precaución en combinación con warfarina. Los medicamentos que inhiben el
CYP3A4 pueden aumentar los niveles del metabolito principal de la trazodona, mCPP, lo
que provoca un aumento de los efectos secundarios.

Interferencias de laboratorio.No se conocen interferencias de laboratorio

asociadas con la administración de trazodona.

Dosis y Pautas Clínicas.La trazodona está disponible en tabletas de 50, 100, 150 y 300
mg. La dosificación una vez al día es tan eficaz como la dosificación dividida y reduce la
sedación diurna. La dosis inicial habitual es de 50 mg antes de dormir. La dosis se
puede aumentar en incrementos de 50 mg cada 3 días si la sedación o la hipotensión
ortostática no se convierten en un problema. El rango terapéutico de la trazodona es
de 200 a 600 mg al día en dosis divididas. Algunos informes indican que se requieren
dosis de 400 a 600 mg al día para obtener los máximos efectos terapéuticos; otros
informes indican que 250 a 400 mg al día es suficiente. La dosis puede ajustarse hasta
300 mg al día; luego, se puede evaluar a la persona para determinar la necesidad de
aumentos adicionales de la dosis en función de la presencia o ausencia de signos de
mejoría clínica.

TRICÍCLICOS Y TETRACÍCLICOS
La observación en 1957 de que la imipramina (Tofranil) tenía efectos antidepresivos
condujo al desarrollo de una nueva clase de compuestos antidepresivos, los tricíclicos (TCA). A su vez, el hallazgo de que la imipramina bloqueó la recaptación de

norepinefrina llevó a investigar el papel de las catecolaminas en la depresión. Después de la introducción de la imipramina, se desarrollaron varios otros compuestos

antidepresivos que compartían una estructura tricíclica básica y tenían efectos relativamente similares. Más tarde, también se comercializaron otros compuestos

heterocíclicos que eran algo similares en estructura y que tenían propiedades secundarias relativamente comparables. En un momento, la amitriptilina (Elavil, Endep)

y la imipramina fueron los dos antidepresivos más recetados en los Estados Unidos. Sin embargo, debido a sus efectos secundarios anticolinérgicos y

antihistamínicos, rara vez se usan para la depresión. nortriptilina (Aventyl, Pamelor) y desipramina (Norpramin, Pertofrane) pasó a ser el preferido. La nortriptilina

tiene el menor efecto sobre la hipotensión ortostática y la desipramina es la menos anticolinérgica. Aunque se introdujeron como antidepresivos, las indicaciones

terapéuticas de estos agentes han crecido para incluir el trastorno de pánico, GAD, PTSD, OCD y síndromes de dolor. La introducción de agentes antidepresivos más

nuevos con acciones más selectivas sobre los neurotransmisores o con mecanismos de acción únicos ha reducido drásticamente la prescripción de ATC y tetracíclicos.

Los perfiles de seguridad mejorados de los medicamentos más nuevos, especialmente cuando se toman en sobredosis, también contribuyeron a la disminución en el

uso de medicamentos más antiguos. Sin embargo, los TCA y los tetracíclicos siguen sin ser superados en cuanto a su eficacia antidepresiva. y la desipramina es la

menos anticolinérgica. Aunque se introdujeron como antidepresivos, las indicaciones terapéuticas de estos agentes han crecido para incluir el trastorno de pánico,

GAD, PTSD, OCD y síndromes de dolor. La introducción de agentes antidepresivos más nuevos con acciones más selectivas sobre los neurotransmisores o con

mecanismos de acción únicos ha reducido drásticamente la prescripción de ATC y tetracíclicos. Los perfiles de seguridad mejorados de los medicamentos más nuevos,

especialmente cuando se toman en sobredosis, también contribuyeron a la disminución en el uso de medicamentos más antiguos. Sin embargo, los TCA y los

tetracíclicos siguen sin ser superados en cuanto a su eficacia antidepresiva. y la desipramina es la menos anticolinérgica. Aunque se introdujeron como

antidepresivos, las indicaciones terapéuticas de estos agentes han crecido para incluir el trastorno de pánico, GAD, PTSD, OCD y síndromes de dolor. La introducción

de agentes antidepresivos más nuevos con acciones más selectivas sobre los neurotransmisores o con mecanismos de acción únicos ha reducido drásticamente la

prescripción de ATC y tetracíclicos. Los perfiles de seguridad mejorados de los medicamentos más nuevos, especialmente cuando se toman en sobredosis, también

contribuyeron a la disminución en el uso de medicamentos más antiguos. Sin embargo, los TCA y los tetracíclicos siguen sin ser superados en cuanto a su eficacia

antidepresiva. La introducción de agentes antidepresivos más nuevos con acciones más selectivas sobre los neurotransmisores o con mecanismos de acción únicos ha

reducido drásticamente la prescripción de ATC y tetracíclicos. Los perfiles de seguridad mejorados de los medicamentos más nuevos, especialmente cuando se toman

en sobredosis, también contribuyeron a la disminución en el uso de medicamentos más antiguos. Sin embargo, los TCA y los tetracíclicos siguen sin ser superados en cuanto a su eficacia antide

Acciones farmacológicas
La absorción de la mayoría de los ATC es completa después de la administración oral y existe
un metabolismo significativo debido al efecto de primer paso. Las concentraciones plasmáticas
máximas ocurren dentro de las 2 a 8 horas, y las vidas medias de los TCA varían de 10 a 70
horas; nortriptilina, maprotilina (Ludiomil) y, en particular, protriptilina (Vivactil) pueden tener
vidas medias más prolongadas. Las semividas largas permiten que todos los compuestos se
administren una vez al día; Se necesitan de 5 a 7 días para alcanzar las concentraciones
plasmáticas en estado estacionario. El pamoato de imipramina (Tofranil) es una forma de
depósito del fármaco para administración intramuscular (IM); Las indicaciones para el uso de
esta preparación son limitadas.
Los TCA experimentan metabolismo hepático por el sistema enzimático CYP450.
Las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes pueden resultar de la
competencia por la enzima CYP2D6 entre los ATC y la quinidina, la cimetidina
(Tagamet), la fluoxetina (Prozac), la sertralina (Zoloft), la paroxetina (Paxil), las
fenotiazinas, la carbamazepina (Tegretol) y el antiarrítmico tipo IC propafenona
( Rythmol) y flecainida (Tambocor). La administración concomitante de ATC y estos
inhibidores puede ralentizar el metabolismo y aumentar las concentraciones
plasmáticas de ATC. Además, las variaciones genéticas en la actividad de CYP2D6
pueden representar una diferencia de hasta 40 veces en las concentraciones
plasmáticas de TCA en diferentes personas. Es posible que sea necesario ajustar la
dosis del TCA para corregir los cambios en la tasa del metabolismo hepático del TCA.

Tabla 21-20
Preparaciones de fármacos tricíclicos y tetracíclicos

Los TCA bloquean el sitio del transportador de norepinefrina y serotonina,

aumentando así las concentraciones sinápticas de estos neurotransmisores. Cada
fármaco difiere en su afinidad por cada uno de estos transportadores, siendo la
clomipramina (Anafranil) la más selectiva para la serotonina y la desipramina la
más selectiva para la norepinefrina de los TCA. Los efectos secundarios de los ATC
incluyen antagonismo en la acetilcolina muscarínica, histamina H1, y α1- y α2-
receptores adrenérgicos. La potencia de estos efectos sobre otros receptores determina
en gran medida el perfil de efectos secundarios de cada fármaco. La amoxapina, la
nortriptilina, la desipramina y la maprotilina tienen la menor actividad anticolinérgica; la
doxepina tiene la mayor actividad antihistaminérgica. Aunque es más probable que causen
estreñimiento, sedación, sequedad de boca o mareos que los ISRS, los ATC son menos
propensos a causar disfunción sexual, efectos significativos a largo plazo.
aumento de peso y trastornos del sueño que los ISRS. Las vidas medias y la depuración
plasmática de la mayoría de los ATC son muy similares.

Indicaciones terapeuticas

Las indicaciones son similares a las de los ISRS, que han reemplazado ampliamente a
los ATC. Sin embargo, los TCA representan una alternativa razonable para las personas
que no pueden tolerar los efectos adversos de los ISRS.

Trastorno depresivo mayor.El tratamiento de un episodio depresivo mayor y el

tratamiento profiláctico de TDM son las principales indicaciones para el uso de ATC.
Aunque los TCA son efectivos en el tratamiento de la depresión en personas con
trastorno bipolar I, es más probable que induzcan manía, hipomanía o ciclos que
los antidepresivos más nuevos, en particular los ISRS y el bupropión. Por lo tanto,
no se recomienda que los ATC se usen de forma rutinaria para tratar la depresión
asociada con el trastorno bipolar I o bipolar II.
Las características melancólicas, los episodios depresivos mayores previos y los
antecedentes familiares de trastornos depresivos aumentan la probabilidad de una
respuesta terapéutica. Todos los ATC disponibles son igualmente efectivos en el
tratamiento de los trastornos depresivos. En el caso de una persona, sin embargo, un
tricíclico o tetracíclico puede ser útil y otro puede ser ineficaz. El tratamiento de un
episodio depresivo mayor con características psicóticas casi siempre requiere la
administración conjunta de un fármaco antipsicótico y un antidepresivo.
Aunque se usa en todo el mundo como antidepresivo, la clomipramina solo está
aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del TOC.

Trastorno de pánico con agorafobia.La imipramina es el TCA más estudiado para el

trastorno de pánico con agorafobia, pero otros TCA también son útiles cuando se
toman en las dosis antidepresivas habituales. Debido a los posibles efectos
ansiogénicos iniciales de los ATC, las dosis iniciales deben ser pequeñas y la dosis debe
aumentarse lentamente. Inicialmente, se pueden usar pequeñas dosis de
benzodiazepinas para tratar este efecto secundario.

Trastorno de ansiedad generalizada.La FDA aprueba el uso de doxepina para el

tratamiento de los trastornos de ansiedad. Algunos datos de investigación muestran que
la imipramina también puede ser útil. Aunque ya casi no se usa, una combinación de
clordiazepóxido-amitriptilina (Limbitrol) está disponible para la ansiedad mixta y
trastornos depresivos.

Trastorno obsesivo compulsivo.Los pacientes con TOC parecen responder

específicamente a la clomipramina, así como a los ISRS. Por lo general, se observa alguna
mejoría en 2 a 4 semanas, pero una mayor reducción de los síntomas puede continuar
durante los primeros 4 a 5 meses de tratamiento. Ninguno de los otros TCA parece ser tan
efectivo como la clomipramina para el tratamiento de este trastorno. La clomipramina
también puede ser un fármaco de elección para personas deprimidas con marcadas
características obsesivas.

Dolor.Los ATC se utilizan ampliamente para tratar el dolor neuropático crónico y en la

profilaxis de la migraña. La amitriptilina es el TCA que se utiliza con mayor frecuencia en esta
función. Durante el tratamiento del dolor, las dosis son generalmente más bajas que las
utilizadas en la depresión; por ejemplo, 75 mg de amitriptilina pueden ser suficientes. Estos
efectos también aparecen más rápidamente.

Otros Trastornos.La enuresis infantil a menudo se trata con imipramina. La

enfermedad de úlcera péptica se puede tratar con doxepina, que tiene marcados
efectos antihistamínicos. Otras indicaciones de los TCA son la narcolepsia, el
trastorno de pesadillas y el PTSD. Los medicamentos a veces se usan para el
tratamiento de niños y adolescentes con TDAH, trastorno de sonambulismo,
trastorno de ansiedad por separación y trastorno de terror nocturno. La
clomipramina también se ha usado para tratar la eyaculación precoz, los trastornos
del movimiento y el comportamiento compulsivo en niños con trastornos autistas;
sin embargo, debido a que los ATC han causado muerte súbita en varios niños y
adolescentes, no deben usarse en niños.

Precauciones y reacciones adversas

Los TCA están asociados con una amplia gama de efectos secundarios problemáticos y pueden ser
letales cuando se toman en sobredosis.

Efectos psiquiátricos.Los TCA pueden inducir un cambio a manía o hipomanía en

individuos susceptibles. Los TCA también pueden exacerbar los trastornos
psicóticos en personas susceptibles. A altas concentraciones plasmáticas (niveles
superiores a 300 ng/mL), los efectos anticolinérgicos de los TCA pueden causar
confusión o delirio. Los pacientes con demencia son particularmente vulnerables a
este desarrollo.

Efectos anticolinérgicos.Los efectos anticolinérgicos a menudo limitan la dosis

tolerable a rangos relativamente bajos. Algunas personas pueden desarrollar
tolerancia a los efectos anticolinérgicos con el tratamiento continuado. Los efectos
anticolinérgicos incluyen boca seca, estreñimiento, visión borrosa, delirio y retención
urinaria. Los chicles sin azúcar, los caramelos o las pastillas con flúor pueden aliviar la
boca seca. El betanecol (urecolina), de 25 a 50 mg tres o cuatro veces al día, puede
reducir la vacilación urinaria y puede ser útil en la disfunción eréctil cuando el
medicamento se toma 30 minutos antes de la relación sexual. Los fármacos
anticolinérgicos también pueden agravar el glaucoma de ángulo estrecho y la
precipitación del glaucoma requiere tratamiento de emergencia con un agente
miótico. Los TCA deben evitarse en personas con glaucoma de ángulo estrecho y debe
sustituirse por un ISRS. Los efectos anticolinérgicos graves pueden provocar el
síndrome anticolinérgico del SNC. Este síndrome incluye síntomas de confusión y
delirio, especialmente si los ATC se administran con DRA o fármacos anticolinérgicos.
La fisostigmina IM o IV (Antilirium, Eserine) se usa para diagnosticar y tratar el delirio
anticolinérgico.

Efectos cardíacos.Cuando se administran en sus dosis terapéuticas habituales, los ATC

pueden causar taquicardia, ondas T aplanadas, intervalos QT prolongados y segmentos ST
deprimidos en el registro electrocardiográfico (ECG). La imipramina tiene un efecto similar
al de la quinidina a concentraciones plasmáticas terapéuticas y puede reducir el número
de contracciones ventriculares prematuras. Debido a que los fármacos prolongan el
tiempo de conducción, está contraindicado su uso en personas con defectos de
conducción preexistentes. En personas con antecedentes de cualquier tipo de enfermedad
cardíaca, los ATC deben usarse solo después de que los ISRS u otros antidepresivos más
nuevos hayan resultado ineficaces y, si se usan, deben introducirse en dosis bajas, con
aumentos graduales en la dosis y control de la actividad cardíaca. funciones Todos los ATC
pueden causar taquicardia, que puede persistir durante meses y es una de las razones
más comunes para la suspensión del fármaco, especialmente en personas más jóvenes. A
concentraciones plasmáticas elevadas, como se observa en las sobredosis, los fármacos se
vuelven arritmogénicos.

Otros efectos autonómicos.La hipotensión ortostática es el efecto adverso

autonómico cardiovascular más común y la razón más común por la que los ATC
están descontinuados. Puede provocar caídas y lesiones en las
personas afectadas. La nortriptilina puede ser el fármaco con menos
probabilidades de causar este problema. La hipotensión ortostática se
trata evitando la cafeína, la ingesta de al menos 2 L de líquido por día y
la adición de sal a la dieta, a menos que la persona esté siendo tratada
por hipertensión. En personas que toman agentes antihipertensivos, la
reducción de la dosis puede reducir el riesgo de hipotensión
ortostática. Otros posibles efectos autonómicos son sudoración
profusa, palpitaciones y aumento de la PA. Aunque algunas personas
responden a la fludrocortisona (Florinef), 0,02 a 0,05 mg dos veces al
día, la droga tiene toxicidades potenciales. Es preferible sustituir un
ISRS que utilizar un mineralocorticoide como la fludrocortisona.

Sedación.La sedación es un efecto común de los ATC y puede ser bienvenida si el

insomnio ha sido un problema. El efecto sedante de los TCA es el resultado de
actividades anticolinérgicas y antihistaminérgicas. La amitriptilina, la trimipramina
y la doxepina son los agentes más sedantes; la imipramina, la amoxapina, la
nortriptilina y la maprotilina son menos sedantes; y la desipramina y la protriptilina
son los agentes menos sedantes.

Efectos neurológicos.Puede ocurrir un temblor fino y rápido. Las contracciones y

temblores mioclónicos de la lengua y las extremidades superiores son comunes. Los
efectos raros incluyen bloqueo del habla, parestesia, parálisis peronea y ataxia.
La amoxapina es única en causar síntomas parkinsonianos, acatisia e incluso discinesia
debido a la actividad bloqueadora dopaminérgica de uno de sus metabolitos. La
amoxapina también puede causar síndrome neuroléptico maligno en casos raros. La
maprotilina puede causar convulsiones cuando la dosis se aumenta demasiado rápido o se
mantiene en niveles altos durante demasiado tiempo. La clomipramina y la amoxapina
pueden reducir el umbral de convulsiones más que otros medicamentos de la clase. Sin
embargo, como clase, los TCA tienen un riesgo relativamente bajo de inducir convulsiones,
excepto en personas que tienen riesgo de convulsiones (p. ej., personas con epilepsia y
aquellas con lesiones cerebrales). Aunque estas personas aún pueden usar los TCA, las
dosis iniciales deben ser más bajas de lo habitual y los aumentos de dosis subsiguientes
deben ser graduales.
Efectos alérgicos y hematológicos.Se observan erupciones exantemáticas en 4 a 5 por
ciento de todas las personas tratadas con maprotilina. La ictericia es rara. La
agranulocitosis, la leucocitosis, la leucopenia y la eosinofilia son complicaciones raras del
tratamiento con ATC. Sin embargo, una persona que tenga dolor de garganta o fiebre
durante los primeros meses de tratamiento con ATC debe hacerse un hemograma
completo de inmediato.

Efectos hepáticos.Pueden ocurrir aumentos leves y autolimitados en las concentraciones

de transaminasas séricas y deben ser monitoreados. Los TCA también pueden producir
una hepatitis aguda fulminante en 0.1 a 1 por ciento de las personas. Este efecto
secundario puede poner en peligro la vida y se debe suspender el antidepresivo.

Otros efectos adversos.El aumento de peso modesto es típico. La

amoxapina ejerce un efecto DRA y puede causar hiperprolactinemia,
impotencia, galactorrea, anorgasmia y trastornos de la eyaculación. Otros
TCA también se han asociado con ginecomastia y amenorrea. El síndrome de
secreción inapropiada de hormona antidiurética también se ha informado
con ATC. Otros efectos incluyen náuseas, vómitos y hepatitis.

TERATOGÉNICIDAD Y RIESGOS RELACIONADOS CON EL EMBARAZO.Un vínculo definitivo entre

No se han establecido los compuestos tricíclicos y los compuestos tetracíclicos y los
efectos teratogénicos, pero se han informado informes aislados de morfogénesis. Los
TCA atraviesan la placenta y puede ocurrir abstinencia neonatal del fármaco. Este
síndrome incluye taquipnea, cianosis, irritabilidad y pobre reflejo de succión. Si es
posible, los medicamentos tricíclicos y tetracíclicos deben suspenderse 1 semana antes
del parto. Recientemente, se han identificado transportadores de norepinefrina y
serotonina en la placenta. Parecen desempeñar un papel esencial en la eliminación de
estas aminas en el feto. La comprensión de los efectos de los inhibidores de la
recaptación en estos transportadores durante el embarazo es limitada. Sin embargo,
un estudio comparó el desarrollo de la inteligencia y el lenguaje en 80 niños expuestos
a ATC durante el embarazo con 84 niños expuestos a otros agentes no teratogénicos y
no encontró efectos nocivos de los ATC. Los TCA se excretan en la leche materna en
concentraciones similares a las del plasma. Sin embargo, la cantidad real administrada
es pequeña, por lo que los niveles de fármaco en el lactante suelen ser indetectables o
muy bajos. Debido a que el riesgo de recaída es una preocupación seria en pacientes
con depresión recurrente, y estos
los riesgos pueden aumentar durante el embarazo o el puerperio, los riesgos y
beneficios de continuar o retirar el tratamiento deben discutirse con la paciente
y sopesarse cuidadosamente.

Precauciones.Los ATC pueden causar un síndrome de abstinencia en los recién nacidos

que consiste en taquipnea, cianosis, irritabilidad y reflejo de succión deficiente. Los
medicamentos pasan a la leche materna, pero en concentraciones que generalmente son
indetectables en el plasma del bebé. Debemos utilizar estos fármacos con precaución en
pacientes con enfermedades hepáticas o renales. Los TCA no deben administrarse durante
un curso de TEC, principalmente debido al riesgo de efectos cardíacos adversos graves.

Interacciones con la drogas

Inhibidores de la monoaminooxidasa.Los TCA no deben tomarse dentro de los 14 días

posteriores a la administración de un IMAO.

Antihipertensivos.Los TCA bloquean los efectos terapéuticos de la medicación

antihipertensiva. Los TCA pueden bloquear los efectos antihipertensivos de los
antagonistas de los receptores adrenérgicos β (p. ej., propranolol [Inderal] y
clonidina [Catapres]). La coadministración de un TCA y α-metildopa (Aldomet)
puede causar agitación en el comportamiento.

Fármacos antiarrítmicos.Las propiedades antiarrítmicas de los TCA pueden sumarse a las

de la quinidina, un efecto que se ve exacerbado aún más por la inhibición del metabolismo
de los TCA por parte de la quinidina.

Antagonistas de los receptores de dopamina.La administración simultánea de TCA y

DRA aumenta las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos. Las
concentraciones plasmáticas de desipramina pueden duplicarse durante la
administración simultánea con perfenazina (Trilafon). Los DRA también se suman a los
efectos anticolinérgicos y sedantes de los TCA. El uso concomitante de SDA también
aumenta esos efectos.

Depresores del sistema nervioso central.Los opioides, el alcohol, los ansiolíticos, los
hipnóticos y los medicamentos de venta libre para el resfriado tienen efectos aditivos al
causar depresión del SNC cuando se administran junto con ATC. Las personas deben ser
Se recomienda evitar conducir o usar equipos peligrosos si está sedado por TCA.

Simpaticomiméticos.El uso de fármacos tricíclicos con fármacos simpaticomiméticos puede

causar efectos cardiovasculares graves.

Anticonceptivos orales.Las píldoras anticonceptivas pueden disminuir las concentraciones

plasmáticas de TCA a través de la inducción de enzimas hepáticas.

Otras interacciones farmacológicas.La nicotina puede reducir las concentraciones de

TCA. Las concentraciones plasmáticas también pueden reducirse por el ácido ascórbico, el
cloruro de amonio, los barbitúricos, el tabaquismo, la carbamazepina, el hidrato de cloral,
el litio (Eskalith) y la primidona (Mysoline). Las concentraciones plasmáticas de TCA pueden
aumentar con el uso concomitante de acetazolamida (Diamox), bicarbonato de sodio,
ácido acetilsalicílico, cimetidina, diuréticos tiazídicos, fluoxetina, paroxetina y fluvoxamina
(Luvox). Las concentraciones plasmáticas de los ATC pueden aumentar entre tres y cuatro
veces cuando se administran simultáneamente con fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina.

Interferencias de laboratorio

Los compuestos tricíclicos están presentes en bajas concentraciones y no es probable

que interfieran con otros ensayos de laboratorio. Pueden interferir con la
determinación de las concentraciones sanguíneas de neurolépticos convencionales
debido a su similitud estructural y las bajas concentraciones de algunos neurolépticos.

Pautas de dosificación y clínicas

Las personas que tengan la intención de tomar TCA deben someterse a exámenes
físicos y de laboratorio de rutina, incluido un CBC, un recuento de WBC con fórmula
diferencial y electrolitos séricos con pruebas de función hepática. Se debe obtener un
ECG para todas las personas, especialmente las mujeres mayores de 40 años y los
hombres mayores de 30 años. Los ATC están contraindicados en personas con QTC
superior a 450 milisegundos. La dosis inicial debe ser pequeña y debe aumentarse
gradualmente. Debido a la disponibilidad de alternativas altamente efectivas a los TCA,
se debe usar un agente más nuevo si existe alguna condición médica que pueda
interactuar adversamente con los TCA.
Los ancianos y los niños son más sensibles a los efectos adversos de los TCA
que los adultos jóvenes. En los niños, el ECG debe controlarse regularmente
durante el uso de un TCA.
Las preparaciones disponibles de TCA se presentan enTabla 21-20. Las dosis y los
niveles terapéuticos en sangre de los ATC varían entre los fármacos (Tabla 21-21). A
excepción de la protriptilina, todos los TCA deben comenzar con 25 mg al día y
aumentar según la tolerancia. Las dosis divididas al principio reducen la gravedad de
los efectos adversos, aunque la mayor parte de la dosis debe administrarse por la
noche para ayudar a inducir el sueño si se usa un fármaco sedante como la
amitriptilina. Eventualmente, la dosis diaria completa se puede administrar a la hora
de acostarse. Un error clínico común es dejar de aumentar la dosis cuando la persona
está tolerando el fármaco pero tomando menos de la dosis terapéutica máxima y no
muestra mejoría clínica. El médico debe evaluar rutinariamente el pulso de la persona
y los cambios ortostáticos en la PA mientras se aumenta la dosis.
El uso de nortriptilina debe iniciarse con 25 mg al día. La mayoría de los pacientes
necesitan solo 75 mg al día para alcanzar un nivel en sangre de 100 mg/nL. Sin embargo,
la dosis puede aumentarse a 150 mg al día si es necesario. El uso de amoxapina debe
iniciarse con 150 mg al día y aumentarse a 400 mg al día. El uso de protriptilina debe
iniciarse con 15 mg al día y aumentarse a 60 mg al día. La maprotilina se ha asociado con
una mayor incidencia de convulsiones. Este riesgo es más significativo si la dosis se
aumenta demasiado rápido o se mantiene en un nivel demasiado alto. El uso de
maprotilina debe comenzar con 25 mg al día y aumentar durante 4 semanas a 225 mg al
día. Debe mantenerse en ese nivel durante solo 6 semanas y luego reducirse a 175 a 200
mg por día.
Las personas con dolor crónico pueden ser particularmente sensibles a los efectos adversos
cuando se inicia el uso de TCA. Por lo tanto, el tratamiento debe comenzar con dosis bajas que
aumentan en pequeños incrementos. Sin embargo, las personas con dolor crónico pueden
experimentar alivio con una terapia de dosis baja a largo plazo, como amitriptilina o
nortriptilina en dosis de 10 a 75 mg al día.

Tabla 21-21
Información general para los antidepresivos tricíclicos y
tetracíclicos
Genérico Nombre comercial Adulto habitual Plasma Terapéutico
Nombre Rango de dosificación Concentraciones
(mg/día) (µg/mL)
imipramina Tofranil 150–300 150–300a
desipramina norpramina, 150–300 150–300a
Pertofrane

trimipramina Surmontil 150–300 150–300

amitriptilina Elavil, Endep 150–300 100–250b
nortriptilina Pamelor, 50–150 50–150a(máximo)
Aventil
protriptilina Vivactil 15–60 75–250
amoxapina Asendín 150–400 200–500C
doxepina adapin, 150–300 100–250a
Sinequan

maprotilina Ludiomil 150–230 150–300a

Clomipramina Anafranil 130–250 50 a 250C
aEl rango exacto puede variar entre laboratorios.
bIncluye compuesto original y metabolito desmetilado.
CEstimado a partir de estudios limitados.

Los TCA deben evitarse en niños excepto como último recurso. Las pautas de
dosificación en niños para la imipramina incluyen el inicio con 1,5 mg/kg por día. La
dosis se puede ajustar a no más de 5 mg/kg al día. En la enuresis, la dosis suele ser
de 50 a 100 mg al día, tomados antes de acostarse. El uso de clomipramina puede
iniciarse con 50 mg al día y aumentarse a no más de 3 mg/kg al día o 200 mg al día.

Cuando se interrumpe el tratamiento con ATC, la dosis primero debe reducirse a

tres cuartas partes de la dosis máxima durante un mes. En ese momento, si no hay
síntomas, el consumo de drogas puede reducirse en 25 mg (5 mg para protriptilina)
cada 4 a 7 días. La disminución gradual evita un síndrome de rebote colinérgico que
consiste en náuseas, malestar estomacal, sudoración, dolor de cabeza, dolor de cuello
y vómitos. Este síndrome se puede tratar reinstituyendo una pequeña dosis del
fármaco y reduciéndola más lentamente que antes. Varios informes de casos notan la
aparición de manía o hipomanía de rebote después de la brusca
discontinuación del uso de TCA.

Concentraciones Plasmáticas y Monitoreo Terapéutico de Fármacos. Las

determinaciones clínicas de las concentraciones plasmáticas deben realizarse después de
5 a 7 días con la misma dosis de medicamento y de 8 a 12 horas después de la última
dosis. Debido a las variaciones en la absorción y el metabolismo, puede haber una
diferencia de 30 a 50 veces en las concentraciones plasmáticas en personas que reciben la
misma dosis de TCA. La nortriptilina es única en su asociación con una ventana
terapéutica, es decir, las concentraciones plasmáticas por debajo de 50 ng/mL o por
encima de 150 ng/mL pueden reducir su eficacia.
Las concentraciones plasmáticas pueden ser útiles para confirmar el cumplimiento, evaluar
las razones de los fracasos de los medicamentos y documentar las concentraciones
plasmáticas efectivas para tratamientos futuros. Los médicos siempre deben tratar a la
persona y no a la concentración plasmática. Algunas personas tienen respuestas clínicas
adecuadas con concentraciones plasmáticas aparentemente subterapéuticas, y otras personas
solo responden a concentraciones plasmáticas supraterapéuticas sin experimentar efectos
adversos. La última situación, sin embargo, debe alertar al médico para monitorear la
condición de la persona con, por ejemplo, registros de ECG en serie.

Intentos de sobredosis.Los intentos de sobredosis con TCA son graves y, a menudo, pueden
ser fatales. Las recetas de estos medicamentos deben ser irrepetibles y por no más de 1
semana a la vez para pacientes con riesgo de suicidio. La amoxapina puede tener más
probabilidades que los otros ATC de causar la muerte cuando se toma en sobredosis. Los
antidepresivos más nuevos son más seguros en caso de sobredosis.
Los síntomas de sobredosis incluyen agitación, delirio, convulsiones, reflejos tendinosos
profundos hiperactivos, parálisis del intestino y la vejiga, desregulación de la presión
arterial y la temperatura, y midriasis. Luego, el paciente progresa al coma y quizás a la
depresión respiratoria. Las arritmias cardíacas pueden no responder al tratamiento.
Debido a la larga vida media de los ATC, los pacientes corren el riesgo de sufrir arritmias
cardíacas durante 3 a 4 días después de la sobredosis, por lo que deben ser monitoreados
en entornos médicos de cuidados intensivos.

INHIBIDORES DE MONOAMINO OXIDASA

Introducidos a fines de la década de 1950, los IMAO fueron la primera clase de medicamentos
antidepresivos aprobados. El primero de estos fármacos, la isoniazida, estaba destinado a ser
se utiliza como tratamiento para la tuberculosis, pero sus propiedades antidepresivas se
descubrieron por casualidad cuando algunos pacientes tratados experimentaron una
elevación del estado de ánimo durante el tratamiento. A pesar de su eficacia, la
prescripción de IMAO como agentes de primera línea siempre se ha visto limitada por la
preocupación por el desarrollo de hipertensión potencialmente letal y la consiguiente
necesidad de una dieta restrictiva. El uso de IMAO disminuyó aún más después de la
introducción de los ISRS y otros agentes nuevos. Ahora están relegados principalmente
para su uso en casos resistentes al tratamiento. Por lo tanto, el estado de segunda línea de
los IMAO tiene menos que ver con consideraciones de eficacia que con preocupaciones de
seguridad. Los IMAO actualmente disponibles incluyen fenelzina (Nardil), isocarboxazida
(Marplan), tranilcipromina (Parnate), rasagilina (Azilect), moclobemida (Manerix) y
selegilina (Eldepryl).
Dos avances posteriores en el campo de los antidepresivos IMAO implican
la introducción de un inhibidor reversible selectivo de la MAOA(RIMA),
moclobemida (Manerix), a principios de la década de 1990 en la mayoría de los países
excepto Estados Unidos, y en 2005, la introducción de una forma de administración
transdérmica de selegilina (Emsam) en Estados Unidos que se utiliza para el tratamiento
del parkinsonismo. Otros agentes RIMA, incluidos la brofaromina (Consonar) y la
befloxatona, no se han presentado para su registro a pesar de los resultados favorables en
los ensayos clínicos.

Acciones farmacológicas
La fenelzina, la tranilcipromina y la isocarboxazida se absorben fácilmente después de la
administración oral y alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas. Mientras
que sus vidas medias en plasma están en el rango de 2 a 3 horas, sus vidas medias en
tejidos son considerablemente más largas. Debido a que inactivan irreversiblemente los
MAO, el efecto terapéutico de una dosis única de MAOI irreversible puede persistir hasta
por 2 semanas. La moclobemida RIMA se absorbe rápidamente y tiene una vida media de
0,5 a 3,5 horas. Debido a que es un inhibidor reversible, la moclobemida tiene un efecto
clínico mucho más breve después de una sola dosis que los IMAO irreversibles.

Las enzimas MAO se encuentran en las membranas externas de las

mitocondrias, donde degradan los neurotransmisores monoamínicos citoplásmicos
y extraneuronales, como la norepinefrina, la serotonina, la dopamina, la epinefrina
y la tiramina. Los IMAO actúan en el SNC, el sistema nervioso simpático, el
hígado y el tracto GI. Hay dos tipos de MAO, MAOAy MAOB. MAOA
metaboliza principalmente la norepinefrina, la serotonina y la epinefrina;
ambos MAOAy MAOBmetabolizar la dopamina y la tiramina.
Las estructuras de la fenelzina y la tranilcipromina son similares a las de la
anfetamina y tienen efectos farmacológicos similares en el sentido de que aumentan la
liberación de dopamina y norepinefrina con efectos estimulantes concomitantes en el
cerebro.

Indicaciones terapeuticas

Los IMAO se utilizan para el tratamiento de la depresión. Algunas investigaciones indican

que la fenelzina es más efectiva que los ATC en pacientes deprimidos con reactividad del
estado de ánimo, sensibilidad extrema a la pérdida o el rechazo interpersonal, anergia
prominente, hiperfagia e hipersomnia, una constelación de síntomas conceptualizados
como depresión atípica. La evidencia también sugiere que los IMAO son más efectivos que
los ATC como tratamiento para la depresión bipolar.
Los pacientes con trastorno de pánico y fobia social responden bien a los IMAO. Los
IMAO también se han utilizado para tratar la bulimia nerviosa, el TEPT, el dolor anginoso,
el dolor facial atípico, la migraña, el TDAH, la hipotensión ortostática idiopática y la
depresión asociada con una lesión cerebral traumática.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes de los IMAO son hipotensión ortostática,
insomnio, aumento de peso, edema y disfunción sexual. La hipotensión ortostática
puede provocar mareos y caídas. Por lo tanto, se debe usar una reducción
progresiva gradual de la dosis para determinar la dosis máxima tolerable. El
tratamiento de la hipotensión ortostática incluye evitar la cafeína; ingesta de 2 L de
líquido por día; adición de sal en la dieta o ajuste de medicamentos
antihipertensivos (si corresponde); medias de apoyo; y en casos severos,
tratamiento con fludrocortisona (Florinef), un mineralocorticoide, 0.1 a 0.2 mg al
día. La hipotensión ortostática asociada con el uso de tranilcipromina
generalmente se puede aliviar dividiendo la dosis diaria.
El insomnio se puede tratar dividiendo la dosis, no administrando el medicamento
después de la cena y usando un hipnótico de benzodiazepina si es necesario. El
aumento de peso, el edema y la disfunción sexual a menudo no responden a ningún
tratamiento y pueden justificar el cambio a otro agente. Al cambiar de un IMAO a
otro, el médico debe disminuir y suspender el uso del primer fármaco durante 10 a 14
días antes de comenzar el uso del segundo fármaco.
Ocasionalmente se observan parestesias, mioclonías y dolores musculares en
personas tratadas con IMAO. Las parestesias pueden ser secundarias a la deficiencia
de piridoxina inducida por MAOI, que puede responder a la suplementación con
piridoxina, 50 a 150 mg por vía oral cada día. Ocasionalmente, las personas se quejan
de sentirse borrachas o confundidas, lo que tal vez indique que la dosis debe reducirse
y luego aumentarse gradualmente. Los informes de que los IMAO de hidracina están
asociados con efectos hepatotóxicos son relativamente poco frecuentes. Los IMAO son
menos cardiotóxicos y menos epileptógenos que los tricíclicos y tetracíclicos.
Los efectos adversos más comunes de la moclobemida RIMA son mareos,
náuseas e insomnio o trastornos del sueño. Los RIMA causan menos efectos
adversos gastrointestinales que los ISRS. La moclobemida no tiene efectos
anticolinérgicos o cardiovasculares adversos, y no se ha informado que
interfiera con la función sexual.
Las personas con enfermedad renal, enfermedad cardiovascular o hipertiroidismo
deben usar los IMAO con precaución. Los IMAO pueden alterar la dosis de un agente
hipoglucemiante requerida por las personas con diabetes. Los IMAO se han asociado
significativamente con la inducción de manía en personas en la fase depresiva del
trastorno bipolar I y con el desencadenamiento de una descompensación psicótica en
personas con esquizofrenia. Los IMAO están contraindicados durante el embarazo,
aunque los datos sobre su riesgo teratogénico son mínimos. Las mujeres lactantes no
deben tomar IMAO porque los medicamentos pueden pasar a la leche materna.

Crisis hipertensiva inducida por tiramina.El efecto secundario más preocupante de los IMAO
es la crisis hipertensiva inducida por tiramina. El aminoácido tiramina generalmente se
transforma a través del metabolismo GI. Sin embargo, los IMAO inactivan el metabolismo
gastrointestinal de la tiramina dietética, lo que permite que la tiramina intacta ingrese a la
circulación. Posteriormente puede producirse una crisis hipertensiva como consecuencia de un
potente efecto presor del aminoácido. Los alimentos que contienen tiramina deben evitarse
durante 2 semanas después de la última dosis de un IMAO irreversible para permitir la
resíntesis de concentraciones adecuadas de enzimas MAO.
En consecuencia, los alimentos ricos en tiramina (Tabla 21-22) u otras
aminas simpaticomiméticas, como la efedrina, la pseudoefedrina
(Sudafed) o el dextrometorfano (Trocal), las personas que toman
IMAO irreversibles. Se debe recomendar a los pacientes que continúen con las restricciones
dietéticas durante 2 semanas después de suspender el tratamiento con IMAO para permitir
que el cuerpo vuelva a sintetizar la enzima. Las picaduras de abejas pueden causar una crisis
hipertensiva. Además de la hipertensión severa, otros síntomas pueden incluir dolor de cabeza,
rigidez en el cuello, diaforesis, náuseas y vómitos. Un paciente con estos síntomas debe buscar
tratamiento médico inmediato.

Tabla 21-22
Alimentos ricos en tiramina que deben evitarse al planificar dietas con inhibidores
de la monoaminooxidasa

Alto contenido de tiraminaa(≥2 mg de tiramina por porción)

Queso: English Stilton, queso azul, blanco (3 años), extra viejo,
queso cheddar viejo, azul danés, mozzarella, queso para untar
Pescado, embutidos, salchichas; patés y órganos, salami,
mortadela, chorizo secado al aire
Bebidas alcohólicasb: Licores y concentrados de sobremesa
bebidas
Marmita (extracto de levadura
concentrado) Chucrut (Krakus)
Contenido moderado de tiraminaa(0.5–1.99 mg de tiramina por porción)
Queso: gruyere suizo, muenster, feta, parmesano, gorgonzola,
aderezo de queso azul, Black Diamond
Pescados, embutidos, embutidos, patés y vísceras: Hígado de pollo (5
Viejos días); bolonia; chorizo añejo, carne ahumada; mousse de
salmón
Bebidas alcohólicas: Cerveza y cerveza (12 oz por botella)—Amstel,
Export Draft, Blue Light, Guinness Extra Stout, Old Vienna,
Canadian, Miller Light, Export, Heineken, Blue Wines (por vaso
de 4 oz)—Rioja (vino tinto)
Bajo contenido de tiraminaa(0,01 a >0,49 mg de tiramina por porción)
Quesos: Brie, Camembert, Cambozola con o sin corteza Pescados,
embutidos, salchichas, vísceras y patés; arenque en escabeche;
pescado ahumado; salchicha kielbasa; higado de pollo; paté de hígado
(<2 días)
Bebidas alcohólicas: Vinos tintos, jerez, whisky escocésC
 Otros: Plátano o aguacate (maduro o no), cáscara de plátano
aCualquier alimento que se deje envejecer o echar a perder puede desarrollar tiramina espontáneamente a través de la fermentación.

bEl alcohol puede producir una ortostasis profunda al interactuar con los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO), pero no puede producir reacciones hipotensivas directas.
CLos vinos blancos, la ginebra y el vodka no contienen
tiramina. Mesa de Jonathan M. Himmelhoch, MD

Una crisis hipertensiva inducida por MAOI debe tratarse con antagonistas
adrenérgicos α, por ejemplo, fentolamina (Regitine) o clorpromazina (Thorazine). Estos
medicamentos reducen la PA en 5 minutos. Se puede usar furosemida IV (Lasix) para
reducir la carga de líquidos, y un antagonista de los receptores adrenérgicos β puede
controlar la taquicardia. Se puede administrar una dosis sublingual de 10 mg de
nifedipina (Procardia) y repetirla después de 20 minutos. Las personas con tirotoxicosis
o feocromocitoma no deben usar IMAO.
El riesgo de crisis hipertensivas inducidas por tiramina es relativamente bajo
para las personas que toman RIMA, como moclobemida y befloxatona. Estos
fármacos tienen relativamente poca actividad inhibidora de la MAO.B, y porque son
actividad reversible y regular de la MAO existenteAdevoluciones dentro de las 16 a 48 horas de

la última dosis de una RIMA. Por lo tanto, las restricciones dietéticas son menos estrictas
para los RIMA y se aplican solo a los alimentos que contienen altas concentraciones de
tiramina, que deben evitarse durante 3 días después de la última dosis de RIMA. Una
recomendación dietética razonable para las personas que toman RIMA es evitar comer
alimentos que contengan tiramina 1 hora antes y 2 horas después de tomar RIMA.

Las crisis hipertensivas espontáneas no inducidas por tiramina son raras, por lo general
poco después de la primera exposición a un IMAO. Las personas que experimentan una crisis
de este tipo deben evitar los IMAO por completo.

Retiro.El cese abrupto de las dosis regulares de IMAO puede causar un síndrome de
discontinuación autolimitado que consiste en excitación, alteraciones del estado de ánimo
y síntomas somáticos. Las dosis deben reducirse gradualmente durante varias semanas
para evitar estos síntomas.

Sobredosis.A menudo se necesitan de 1 a 6 horas después de una sobredosis para que se

presenten los síntomas tóxicos. La sobredosis de IMAO se caracteriza por agitación que
puede progresar al coma con hipertermia, hipertensión, taquipnea, taquicardia,
pupilas dilatadas y reflejos tendinosos profundos hiperactivos. Pueden presentarse
movimientos involuntarios, particularmente en la cara y la mandíbula. La acidificación
de la orina acelera notablemente la excreción de los IMAO y la diálisis puede ser útil. La
fentolamina o la clorpromazina pueden ser útiles si la hipertensión es un problema. La
moclobemida sola en sobredosis causa síntomas relativamente leves y reversibles.

Interacciones con la drogas

Las interacciones farmacológicas significativas relacionadas con los IMAO se enumeran en

Tabla 21-23. Deben evitarse la mayoría de los antidepresivos, así como los agentes
precursores. Se debe instruir a las personas para que informen a cualquier otro médico o
dentista que las esté tratando que están tomando un IMAO. Los IMAO pueden potenciar la
acción de los depresores del SNC, incluidos el alcohol y los barbitúricos. Los IMAO no
deben administrarse junto con medicamentos serotoninérgicos, como los ISRS y la
clomipramina (Anafranil), porque esta combinación puede desencadenar el síndrome
serotoninérgico. El uso de litio o triptófano con un IMAO irreversible también puede
inducir el síndrome serotoninérgico. Los síntomas iniciales del síndrome de la serotonina
pueden incluir temblores, hipertonicidad, mioclonías y signos autonómicos, que luego
pueden progresar a alucinosis, hipertermia e incluso la muerte. Se produjeron reacciones
fatales cuando los IMAO se combinaron con meperidina (Demerol) o fentanilo (Sublimaze).

Tabla 21-23
Fármacos que deben evitarse durante el tratamiento con inhibidores de la
monoaminooxidasa (listado parcial)

Nunca usar
Antiasmáticos
Antihipertensivos (metildopa, guanetidina, reserpina)
Buspirona
levodopa
Opioides (especialmente meperidina, dextrometorfano,
propoxifeno, tramadol; la morfina o la codeína pueden ser menos
peligrosas)
Medicamentos para el resfriado, la alergia o la sinusitis que contienen dextrometorfano
 o simpaticomiméticos
ISRS, clomipramina, venlafaxina, sibutramina
Simpaticomiméticos (anfetaminas, cocaína, metilfenidato,
dopamina, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol,
efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina)
L-triptófano

Usar con cuidado

anticolinérgicos
Antihistamínicos
disulfiram
bromocriptina
hidralazina
Hipnóticos sedantes
Hidrato de terpina con codeína
Tricíclicos y tetracíclicos (evitar clomipramina)
ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

Al cambiar de un IMAO irreversible a cualquier otro tipo de fármaco antidepresivo,

las personas deben esperar al menos 14 días después de la última dosis del IMAO
antes de comenzar a usar el siguiente fármaco para permitir la reposición de los IMAO
del cuerpo. Al cambiar de un antidepresivo a un IMAO irreversible, las personas deben
esperar de 10 a 14 días (o 5 semanas para la fluoxetina [Prozac]) antes de comenzar a
usar el IMAO para evitar interacciones farmacológicas. Por el contrario, la actividad de
la MAO se recupera completamente de 24 a 48 horas después de la última dosis de
RIMA.
Los efectos de los IMAO sobre las enzimas hepáticas están poco
estudiados. La tranilcipromina inhibe CYP2C19. La moclobemida inhibe
CYP2D6, CYP2C19 y CYP1A2 y es un sustrato para 2C19.
Cimetidina (Tagamet) y fluoxetina reducen significativamente la eliminación de
moclobemida. Las dosis moderadas de fluoxetina y moclobemida administradas
simultáneamente pueden tolerarse bien, sin interacciones farmacodinámicas o
farmacocinéticas significativas.

Interferencias de laboratorio

Los IMAO pueden reducir las concentraciones de glucosa en sangre. Los IMAO aumentan artificialmente
concentraciones urinarias de metanefrina y puede causar un resultado de prueba falso positivo
para feocromocitoma o neuroblastoma. Se ha informado que los IMAO están asociados con
una mínima elevación falsa en los resultados de las pruebas de función tiroidea.

Pautas de dosificación y clínicas

No existe una razón definitiva para elegir un IMAO irreversible sobre otro.Tabla
21-24enumera las preparaciones de IMAO y las dosis típicas. El uso de fenelzina
debe comenzar con una dosis de prueba de 15 mg el primer día. La dosis se puede
aumentar a 15 mg tres veces al día durante la primera semana y aumentar a 15 mg
al día cada semana después de eso hasta alcanzar la dosis de 90 mg al día, en dosis
divididas, al final de la cuarta semana. El uso de tranilcipromina e isocarboxazida
debe comenzar con una dosis de prueba de 10 mg y puede aumentarse a 10 mg
tres veces al día al final de la primera semana. Muchos médicos e investigadores
han recomendado límites máximos de 50 mg al día para la isocarboxazida y 40 mg
al día para la tranilcipromina. La administración de tranilcipromina en múltiples
dosis pequeñas diarias puede reducir sus efectos hipotensores.

Tabla 21-24
Formas de dosificación típicas y dosis recomendadas para los inhibidores
de la monoaminooxidasa actualmente disponibles

Droga Dosis Habitual Dosis máxima Dosis (Oral)

(mg/día) (mg/día) Formulación

isocarboxazida 20–40 60 comprimidos de 10 mg

(Marplan)

fenelzina 30–60 90 comprimidos de 15 mg

(Nardil)

tranilcipromina 20–60 60 comprimidos de 10 mg

(Parnado)

rasagilina 0,5–1,0 1.0 0,5 o 1,0 mg

tabletas

selegilina 10 30 comprimidos de 5 mg
 (Eldepryl)
moclobemida 300–600 600 100 o 150 mg
(Manérix) tabletas

Aunque la coadministración de IMAO con ATC, ISRS o litio generalmente está

contraindicada, estas combinaciones se han utilizado con éxito y seguridad para
tratar a pacientes con depresión refractaria. Sin embargo, deben usarse con
extrema precaución.
Las concentraciones séricas de transaminasas hepáticas deben controlarse
periódicamente debido al potencial de hepatotoxicidad, especialmente con fenelzina e
isocarboxazida. Las personas mayores pueden ser más sensibles a los efectos adversos de
los IMAO que los adultos más jóvenes. La actividad de la MAO aumenta con la edad, por lo
que las dosis de MAOI para las personas mayores son las mismas que las requeridas para
los adultos más jóvenes. Sabemos poco sobre el uso de IMAO en niños.
Los estudios han sugerido que la selegilina transdérmica tiene propiedades
antidepresivas. Aunque la selegilina es un inhibidor de tipo B a dosis bajas, se vuelve
menos selectivo a medida que se aumenta la dosis.

HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas, levotiroxina (Synthroid, Levothroid, Levoxine) y liotironina
(Cytomel), se usan en psiquiatría solas o como complemento para tratar a personas con
depresión o trastorno bipolar I de ciclo rápido. Pueden convertir a una persona que no
responde a los antidepresivos en una persona que responde a los antidepresivos. Las
hormonas tiroideas también se usan como terapia de reemplazo para personas tratadas
con litio (Eskalith) que han desarrollado un estado hipotiroideo. El uso exitoso de la
hormona tiroidea como intervención para pacientes resistentes al tratamiento se informó
por primera vez a principios de la década de 1970. Los resultados de los estudios desde
entonces han sido mixtos; sin embargo, la mayoría muestra que los pacientes que toman
triyodotironina (T3) tienen el doble de probabilidades de responder a
tratamiento antidepresivo versus placebo. Estos estudios han encontrado
que el aumento con T3es significativo con los TCA y los ISRS. Sin embargo,
muchos endocrinólogos se oponen al uso de hormonas tiroideas como agentes
potenciadores de los antidepresivos, citando riesgos como la osteoporosis y las
arritmias cardíacas.
Acciones farmacológicas
Las hormonas tiroideas se administran por vía oral y su absorción en el tubo
digestivo es variable. La absorción aumenta si el fármaco se administra con el
estómago vacío. Tiroxina (T4) cruza la barrera hematoencefálica y se difunde
en neuronas, donde se convierte en T3, que es la forma fisiológicamente
activa. La vida media de T4es de 6 a 7 días, y la de T3es de 1 a 2 dias.
Se desconoce el mecanismo de acción de los efectos de la hormona tiroidea sobre la
eficacia antidepresiva. La hormona tiroidea se une a los receptores intracelulares que
regulan la transcripción de una amplia gama de genes, incluidos varios receptores de
neurotransmisores.

Indicaciones terapeuticas

La principal indicación de las hormonas tiroideas en psiquiatría es como adyuvante de

los antidepresivos. No existe una correlación clara entre las medidas de laboratorio de
la función tiroidea y la respuesta a la suplementación con hormona tiroidea de los
antidepresivos. Si un paciente no ha respondido a un curso de 6 semanas de
antidepresivos en las dosis adecuadas, la terapia adyuvante con litio o una hormona
tiroidea es una alternativa. La mayoría de los médicos usan litio adyuvante antes de
probar una hormona tiroidea. Varios ensayos controlados han indicado que el uso de
liotironina convierte alrededor del 50 por ciento de los que no responden a los
antidepresivos en respondedores.
La dosis de liotironina es de 25 o 50 µg al día añadidos al régimen antidepresivo del
paciente. La liotironina se ha utilizado principalmente como adyuvante de los fármacos
tricíclicos; sin embargo, la evidencia sugiere que la liotironina aumenta los efectos de
todos los fármacos antidepresivos.
No se ha demostrado que las hormonas tiroideas causen problemas particulares en pacientes
pediátricos o geriátricos; sin embargo, las hormonas deben usarse con precaución en personas de
edad avanzada que pueden tener una enfermedad cardíaca oculta.

Precauciones y reacciones adversas

A las dosis generalmente utilizadas para el aumento (25 a 50 µg por día), los efectos
adversos ocurren con poca frecuencia. Los efectos adversos más comunes asociados con
las hormonas tiroideas son dolor de cabeza transitorio, pérdida de peso, palpitaciones,
nerviosismo, diarrea, calambres abdominales, sudoración, taquicardia, aumento
PA, temblores e insomnio. La osteoporosis también puede ocurrir con el tratamiento a largo
plazo, pero esto no se ha encontrado en estudios que involucran el aumento de liotironina. Las
sobredosis de hormonas tiroideas pueden provocar insuficiencia cardíaca y la muerte.

Los pacientes con enfermedades cardíacas, angina o hipertensión no deben tomar

hormonas tiroideas. Las hormonas están contraindicadas en tirotoxicosis e
insuficiencia suprarrenal no corregida y personas con infartos agudos de miocardio.
Las hormonas tiroideas se pueden administrar de manera segura a mujeres
embarazadas, siempre que se controlen los índices tiroideos de laboratorio. Las
hormonas tiroideas se excretan mínimamente en la leche materna y no se ha
demostrado que causen problemas en los bebés lactantes.

Interacciones con la drogas

Las hormonas tiroideas pueden potenciar los efectos de la warfarina (Coumadin) y

otros anticoagulantes al aumentar el catabolismo de los factores de coagulación.
Pueden aumentar el requerimiento de insulina para personas diabéticas y el
requerimiento de digitálicos para personas con enfermedades cardíacas. No
debemos coadministrar con simpaticomiméticos, ketamina (Ketalar) o maprotilina
(Ludiomil) por el riesgo de descompensación cardiaca. La administración de ISRS,
fármacos tricíclicos y tetracíclicos, litio o carbamazepina (Tegretol) puede reducir
levemente la T sérica4y elevar las concentraciones séricas de tirotropina en
personas eutiroideos o personas que toman reemplazos de tiroides. Esta interacción
justifica un control sérico estrecho y puede requerir un aumento de la dosis o el inicio de la
administración de suplementos de hormona tiroidea.

Interferencias de laboratorio

No se ha informado que la levotiroxina interfiera con ninguna prueba de laboratorio

que no sean los índices de función tiroidea. Sin embargo, la liotironina suprime la
liberación de T endógena4, lo que reduce el resultado de cualquier función tiroidea
prueba que depende de la medida de T4.

Pruebas de función tiroidea

Varias pruebas de función tiroidea están disponibles, incluidas las pruebas para T4
por unión competitiva a proteínas (T4[D]) y por radioinmunoensayo (T4RIO)
que implica una reacción antígeno-anticuerpo específica. Más del 90 por ciento de T4es
se une a la proteína sérica y es responsable de la secreción de la hormona
estimulante de la tiroides (TSH) y del metabolismo celular. Otras medidas de la
tiroides incluyen la T libre4índice (FT4ÉL3captación y T sérica total3medido por
radioinmunoensayo (T3RÍA). Esas pruebas se usan para descartar hipotiroidismo,
que pueden estar asociados con síntomas de depresión. En algunos estudios, hasta el
10 por ciento de los pacientes que se quejaban de depresión y fatiga asociada tenían
una enfermedad hipotiroidea incipiente. El litio puede causar hipotiroidismo y, más
raramente, hipertiroidismo. El hipotiroidismo neonatal produce discapacidad
intelectual y se puede prevenir si el diagnóstico se realiza al nacer.

Prueba de estimulación de la hormona liberadora de tirotropina.La prueba de

estimulación de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) está indicada para pacientes
que tienen resultados marginalmente anormales en las pruebas tiroideas con sospecha de
hipotiroidismo subclínico, lo que puede explicar la depresión clínica. También se utiliza en
pacientes con posible hipotiroidismo inducido por litio. El procedimiento consiste en una
inyección intravenosa de 500 mg de protirelina (TRH), que produce un fuerte aumento en
los niveles séricos de TSH que se miden a los 15, 30, 60 y 90 minutos. Un aumento en la
TSH sérica de 5 a 25 mIU/mL por encima de la línea de base es normal. Un aumento de
menos de 7 mIU/mL se considera una respuesta atenuada, que puede correlacionarse con
un diagnóstico de depresión. El ocho por ciento de todos los pacientes con depresión
tienen alguna enfermedad de la tiroides.

Pautas de dosificación y clínicas

La liotironina está disponible en tabletas de 5, 25 y 50 µg. La levotiroxina está
disponible en comprimidos de 12,5, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 175, 200 y
300 µg; también está disponible en forma parenteral de 200 y 500 µg. La dosis
de liotironina es de 25 o 50 µg al día añadidos al régimen antidepresivo de la
persona. La liotironina se ha utilizado como adyuvante de todos los fármacos
antidepresivos disponibles. Una prueba adecuada de suplementos de
liotironina debe durar de 2 a 3 semanas. Si la suplementación con liotironina
tiene éxito, debe continuarse durante 2 meses y luego disminuirse a razón de
12,5 µg al día cada 3 a 7 días.

NUEVOS AGENTES
Varios agentes con mecanismos novedosos están actualmente aprobados para su uso. Por lo
general, se administran en centros especializados y los médicos solo deben administrarlos después
de una capacitación especial para manejar su importante perfil de seguridad.

Antagonistas del receptor NMDA

La ketamina, un agente anestésico, se usa en centros especializados para la depresión. Tiene

una acción única, ya que después de una sola dosis baja, mucho más baja que la dosis
anestésica habitual, puede producir un rápido alivio de la depresión. Este efecto a menudo
ocurre dentro de las 4 horas posteriores a la administración IV. Los efectos persisten durante
varias semanas, pero luego, sin intervención adicional, la depresión suele recaer. El fármaco
tiene varios efectos secundarios significativos, incluido su efecto anestésico general y su efecto
psicotomimético. La mayoría de los expertos lo consideran seguro en dosis más bajas; sin
embargo, el equipo clínico debe estar listo para brindar tratamiento médico en caso de que el
medicamento tenga un efecto profundo en la respiración del paciente o cause una bradicardia
significativa.
El enantiómero de la ketamina, esketamina (Ketanest), fue aprobado por la FDA para el
tratamiento de la depresión en adultos en 2019. Tiene la ventaja sobre la ketamina de que,
además de en forma inyectable, está disponible como aerosol nasal. El mecanismo de
acción de la esketamina es similar al de la ketamina, aunque no idéntico; por ejemplo,
ambos son antagonistas no competitivos del receptor NMDA e inhiben los transportadores
de dopamina. Sin embargo, la esketamina no actúa sobre los receptores sigma, lo que
puede explicar parte del efecto antidepresivo de la ketamina. Se cree que esta falta de
efecto sobre los receptores sigma reduce las propiedades psicotomiméticas del fármaco.
Debe proporcionarse en un entorno clínico que cuente con el personal y las instalaciones
para observar al paciente durante al menos 2 horas después de la administración. Los
principales efectos secundarios son sedación, dificultades con la visión y el habla, y efectos
cognitivos, que incluyen confusión, disociación y, potencialmente, delirio. También puede
causar ansiedad y aumento de la presión arterial en algunos pacientes.

GABAAModuladores alostéricos

La brexanolona, también llamada alopregnanolona, fue aprobada en los Estados

Unidos en 2019 bajo el proceso de revisión prioritaria como una terapia innovadora
para el tratamiento de la depresión posparto. Es un neuroesteroide que modula
positivamente el GABAAreceptor. También es un modulador alostérico negativo de
el receptor nicotínico de acetilcolina y puede tener acción sobre la serotonina HT3como
Bueno. El mecanismo de su efecto antidepresivo no está claro, como otros
moduladores alostéricos positivos de GABAA, como las benzodiazepinas, no tienen un
importante efecto antidepresivo. Sin embargo, al igual que la ketamina, brinda una
respuesta rápida en pacientes que responden al fármaco, generalmente dentro de 2 a 3
días. Sabemos poco sobre la eficacia a largo plazo de la droga.
La droga se comercializa bajo la marca Zulresso y es una sustancia controlada de la
Lista IV. Solo está disponible a través de un registro nacional y tiene varios otros
inconvenientes que limitan su aceptación generalizada. Uno es su largo tiempo de
administración, ya que el fármaco debe administrarse mediante infusión intravenosa
continua durante 60 horas, durante las cuales la dosis se aumenta lentamente. Esta
hospitalización prolongada es para prevenir el exceso de sedación o el síncope.
Quizás el inconveniente más importante del medicamento es su costo. Actualmente, el
medicamento cuesta alrededor de $ 34,000 por una sola dosis, así como el precio de
permanecer en un centro médico durante 60 horas, y actualmente no está cubierto por la
mayoría de las compañías de seguros.

21.3 Estabilizadores del estado de ánimo

LITIO
La eficacia del litio para la manía y el tratamiento profiláctico del trastorno maníaco-
depresivo se estableció a principios de la década de 1950 como resultado de una
investigación realizada por John FJ Cade, un psiquiatra australiano. Las preocupaciones
sobre la toxicidad limitaron la aceptación inicial del uso del litio en los Estados Unidos,
pero su uso aumentó gradualmente a fines de la década de 1960. No fue hasta 1970 que la
FDA aprobó su etiquetado para el tratamiento de la manía. La única otra indicación
aprobada por la FDA llegó en 1974 cuando se aceptó como terapia de mantenimiento en
pacientes con antecedentes de manía. Durante varias décadas, el litio fue el único fármaco
aprobado tanto para el tratamiento agudo como para el de mantenimiento. También se
usa como medicamento adyuvante en el tratamiento de MDD.
El litio (Li), un ion monovalente, es un miembro del grupo IA de metales
alcalinos en la tabla periódica, un grupo que también incluye sodio, potasio,
rubidio, cesio y francio. El litio existe en la naturaleza como6Li (7,42 por ciento) y