Antipsicóticos

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Antipsicóticos

Dra. María José Torres Baeza


Psiquiatra infantojuvenil
USACH
Índice
• Hipótesis en EQZ
• Antipsicóticos
- antipsicóticos típicos y atípicos
- Indicaciones farmacológicas
- RAM
Hipótesis en EQZ
elefante

La esquizofrenia, de Kraepelin al DSM V (2012). Hernan Silva Ibarra. Editorial Mediterráneo.


Hipótesis de las vías dopaminérgicas

Hipótesis en EQZ
Hipótesis de disfunción
glutamatérgica

Modelo estrés – diátesis

Hipótesis del neurodesarrollo

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis de las vías dopaminérgicas

Hipótesis en EQZ
Hipótesis de disfunción
glutamatérgica

Modelo estrés – diátesis

Hipótesis del neurodesarrollo

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis de la vías dopaminérgicas

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis de la vías dopaminérgicas
Nexo de los circuitos de mal funcionamiento

✓ CPF ventromedial y
mesocortical → síntomas
negativos y afectivos
✓ CPF dorsolateral →
síntomas cognitivos
✓ Corteza órbito-frontal y sus
conexiones con la amígdala
→ síntomas impulsivos

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis de la vías dopaminérgicas

a) VIA NIGROESTRIATAL: Sustancia nigra → estriado.


Parte del SN Extrapiramidal, controla fx motora
VIA NIGROESTRIADA VIA MESOLÍMBICA
b) VIA MESOLIMBICA: ATV → núcleo accumbens.
Relacionado con sensaciones agradables, euforia en
abuso de drogas, ilusiones y alucinaciones en psicosis.
Síntomas (+) VIA
→ áreas de la CPF.
VIA MESOCORTICALATV TUBEROINFUNDIBU
c) VIA MESOCORTICAL:
LAR y síntomas
Rol en los síntomas cognitivos (CPFDL)
afectivos (CPFVM)
d) VIA TUBEROINFUNDIBULAR: hipotálamo → hipófisis
anterior, controla la secreción de prolactina
VIA TALÁMICA
e) VIA TALAMICA: proyecciones de distintas áreas hasta
el tálamo, fx desconocida

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.
Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.
Bloqueo D2: Vía Mesolímbica •

Placer
Recompensa
• Delirios
• Alucionaciones

Habría exceso
de Dopamina
en EQZ no
tratada

Antipsicóticos
bloquean D2

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Síntomas positivos:
hiperactividad de vía
mesolímbica
Bloqueo D2: Vía Mesocortical
Vía Mesocortical a CPFDL Vía Mesocortical a CPFVM
Antagonismo D2 Antagonismo D2
• Síntomas:
• Negativos(ambas)
• Cognitivos (CPFDL)
• Afectivos (CPFVM)

• La administración de APG
puede empeorar síntomas
negativos, cognitivos y
afectivos
Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.
Hipótesis dopaminérgica mesocortical:
Síntomas cognitivos, negativos y afectivos de EQZ

• - CPFDL y CPFVM: síntomas negativos


• - CPFDL: fx cognitivas y ejecutivas
- CPFVM: fx emociones y afecto.
• - Síntomas cognitivos y algunos síntomas
(-): déficit de actividad DA en proyecciones
mesocorticales al CPFDL
- Síntomas afectivos y otros síntomas (-):
déficit de actividad DA en proyecciones
mesocorticales a CPFVM
Síntomas cognitivos, afectivos y
negativos: debido a hipoactividad
de la vía mesocortical
Incremento de DA en la
Un exceso de DA en otra
vía mesocortical podría
vía (ej. mesolímbica),
mejorar los síntomas
haría empeorar los
negativos, cognitivos y
síntomas positivos
afectivos

• DILEMA TERAPEUTICO:
• ¿CÓMO AUMENTAR LA DA EN LA VIA MESOCORTICAL Y, AL
MISMO TPO SE DISMINUIR LA ACTIVIDAD DOPAMINERGICA EN
LA VIA MESOLIMBICA??
Bloqueo D2: Vía Nigroestriatal • Sistema nervioso
extrapiramidal

Vía Dopaminérgica
Nigroestriatal no
se encuentra
afectada en EQZ

Por bloqueo D2 • Déficit de DA:


aparece SEP • Síntomas
extrapiramidales

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Bloqueo D2: Vía Tuberoinfundibular

Vía Dopaminérgica • Regula secreción de PRL


tuberoinfundibular a la circulación
no se encuentra • DA inhibe secreción
afectada en EQZ

Por bloqueo D2 se
produce
hiperprolactinemia

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis de las vías dopaminérgicas

Hipótesis en EQZ
Hipótesis de disfunción
glutamatérgica

Modelo estrés – diátesis

Hipótesis del neurodesarrollo

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis glutamatérgica
• Tradicionalmente la EQZ fue vista como una enfermedad que afecta a
determinadas áreas cerebrales.
• Sin embargo, habría una etiología más generalizada al haber disfunciones a
nivel cortical y subcortical más generalizadas.
• Una reducción en la estimulación de rptores NMDA → reducción en el
crecimiento y producción de oligodendrocitos en la vida adulta → similar a
lo observado en EQZ.
• Múltiples genes identificados en los estudios genéticos de EQZ interactúan
estrechamente con mecanismoa Glut y R NMDA.
• Estudios con fenciclidina y ketamina muestran alteraciones cognitivas y del
pensamiento similares a las de la EQZ.

La esquizofrenia, de Kraepelin al DSM V (2012). Hernan Silva Ibarra. Editorial Mediterráneo.


Hipótesis glutamatérgica:
Hipofunción del R NMDA (ketamina y fenciclidina)

➢ Anomalías en la formación de sinapsis de


NMDA glutamatérgicas durante el
neurodesarrollo
• Los R NMDA son hipofuncionales por acción
de Fenciclidina y ketamina (antag NMDA):
Estado psicótico con síntomas negativos, cognitivos
y afectivos de EQZ
• Se plantea como analogía de lo que podría
ocurrir ante la hipofunción de estos R.
Hipótesis glutamatérgica
Regulación glutamatérgica de las neuronas de DA mesolímbicas

Normal: Neuronas cortico-troncoencef (Glut)


estimulan directamente las neuronas
dopaminérgicas q se proyectan desde el ATV al Hipótesis EQZ: hiperactividad dopaminérgica de
nú accumbens (vía mesolímbica), lo que las neuronas mesolímbicas esta dada por
hiperactiva. desconectividad en neuronas glutamatérgicas,
específicamente en una interneurona GABA que
contiene parvalbúmina en las sinapsis que
contienen el R NMDA → Síntomas positivos
Hipótesis glutamatérgica:
Relación de hipótesis de hipofx del R NMDA con hipótesis dopaminérgica

• Regulación glutamatérgica de neuronas dopaminérgicas mesocorticales (ATV hacia CPF)


• No inervan directamente a la neurona dopaminérgica de ATV, sino a través de interneurona
GABA inhibitoria que inerva por sí misma las neuronas dopaminérgicas mesocorticales

• Hipótesis EQZ:
• Normal: Desconectividad de glut
Activación de neurona con intern GABA →
glutamatérgica activa la hiperact de n dopaminérg
intern GABA q inhiben mesolímbicas.
la neurona Causa: anomalía del d° de
dopaminérgica intern GABA q contienen
mesocortical parvalbúmina en sinapsis
con R NMDA
Lleva a síntomas
negativos y cognitivos
Hipótesis de las vías dopaminérgicas

Hipótesis en EQZ
Hipótesis de disfunción
glutamatérgica

Modelo estrés – diátesis

Hipótesis del neurodesarrollo

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Modelo estrés -
diátesis

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis de las vías dopaminérgicas

Hipótesis en EQZ
Hipótesis de disfunción
glutamatérgica

Modelo estrés – diátesis

Hipótesis del neurodesarrollo

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Hipótesis del
neurodesarrollo
Antipsicóticos
Historia del descubrimiento de los
antipsicóticos
• 1952: Primer uso de clorpromazina en psiquiatría.
→ “Síndrome Neuroléptico”
• 1958: Haloperidol
• 1959: clozapina, 1er Antipsicótico sin SEP fabricado
• 1960’: aumenta la desinstitucionalización de pctes con EQZ
• 1970: se descubrió que el efecto antipsicótico provenía del bloqueo del rptor D2
• 1972: se comercializó clozapina
• 1975: se retiró por muertes por agranulocitosis
• 1989: volvió al mercado en USA
• 1990: Clozapina inicia una serie de nuevos medicamentos, que iniciarán una
nueva clasificación.

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Clasificación

Antipsicóticos de Primera Generación Antipsicóticos de segunda generación


• Clorpromazina • Clozapina
• Haloperidol • Risperidona
• Flufenazina • Quetiapina
• Tioridazina • Olanzapina
• Pimozide • Asenapina
• Amisulpiride
Representación
cualitativa y
semicuantitativa
de las propiedades
de unión a
receptor

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Fármacos con acciones potentes:
◼ Antihistamínicas (más potente (AA todos tienen por lo menos
que antagonistas D2): una potencia de unión
▪ Clozapina moderada):
▪ Quetapina ▪ Clozapina
▪ Olanzapina ▪ Quetapina
▪ Iloperidona ▪ Risperidona
▪ Iloperidona
◼Anticolinérgicas
(solo las pinas): → Pinas más sedantes que las
▪ Clozapina donas.
▪ Quetapina
▪ Olanzapina
◼ Antagonista α1 adrenérgicas
¿Qué define un antipsicótico como convencional,
típico o clásico?
• Comparten la propiedad farmacológica de ser bloqueadores de
D2 (receptores de dopamina, específicamente en la vía
mesolímbica.
• En esta misma vía se encuentra el sistema de la recompensa del
cerebro, donde el núcleo accumbens es considerado “el centro
del placer”, es decir, del refuerzo y la recompensa. Por tanto, al
ser bloqueados junto con reducir los síntomas positivos se
reducen también los mecanismos de recompensa dejando a los
pacientes apáticos anhedónicos, faltos de motivación y con
interés reducido por actividades de ocio e interacción social muy
similar a los síntomas negativos de la EQZ. Explicación parcial a la
alta incidencia de tabaquismo y consumo de drogas.
• El bloqueo en la vía dopaminérgica mesocortical, puede causar o
empeorar los síntomas negativos y cognitivos, produciendo el
“síndrome deficitario inducido por neurolépticos”.

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Otras propiedades farmacológicas
• Receptores colinérgicos muscarínicos M1 → sequedad bucal, visión
borrosa, estreñimiento y enlentecimiento cognitivo.
• Bloqueo de receptores H1 → ganancia de peso y somnolencia.
• Bloqueo de receptores α1 – adrenérgicos → causa problemas
cardiovasculares como hipotensión ortostática y somnolencia.

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Antipsicóticos Atípicos
• Se denominan “Atípicos” por que si bien presentan una
función antipsicótica equivalente a los clásicos, presenta
efecto reducido en:
• Hiperprolactinemia
• Síntomas Extrapiramidales
• También se denominan “Antipsicóticos de segunda
generación”.

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.
Antipsicóticos atípicos

• Antagonista/agonista parcial D2 explica la eficacia


antipsicótica sobre síntomas positivos (así como
muchos efectos 2darios de los antipsicóticos).
Aripiprazol es el ejemplo más nobel

◼ Antagonistas 5HT2A, agonistas parciales de


5HT1A y antagonistas muscarínicos explican la
disminución SEP o de la hiperprolactinemia.

◼ Pero muchas otras propiedades farmacológicas.

Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.


Indicaciones FDA
• Esquizofrenia
• TAB: episodios maníacos, depresión bipolar (inicio y mantención)
Usos alternativos

• Trastorno Ansioso Generalizado • Trastorno de la conducta


• Demencia alimentaria
• Depresión Mayor (monoterapia) • Discapacidad intelectual
• TICs • Otras psicosis
• Hiperactividad • Sd. Pierna Inquieta
• Trastorno Obsesivo Compulsivo • Sd. Gilles de la Tourette
• Trastorno del espectro autista • Trastorno Conducta Severo
• Trastorno límite de personalidad
Indicaciones FDA Usos alternativos
Clorpromazina EQZ TAB
Náuseas, vómitos
Ansiedad y temor previo a cirugías
Porfiria intermitente Aguda
Manifestaciones maníacas o mixtas
Tétano(adyuvante)
Hipo intratable
Problemas conductuales en niños
Hiperactividad en niños y varios del TDAH
Psicosis
Haloperidol Tr psicóticos TAB
TICs y Sd. de Tourette Tr del comportamiento
2da línea en Problemas conductuales severos en niños y TDAH en demencias
EQZ en pctes que requieren tratamientos parenterales Delirium (con
prolongados (depot) Lorazepam)
Flufenazina Tr psicóticos TAB

Prescriber’s Guide, Stephen Stahl, 6th edition.


Indicaciones FDA Usos alternativos
Quetiapina EQZ aguda desde los 13 años Otros tr. Psicóticos
EQZ mantención Manía mixta
Manía aguda desde los 10 años Tr del comportamiento en demencias y
Depresión bipolar Enf de Parkinson
TAB mantención Tr del comportamiento en niños y
Depresión adolescentes
Trastornos asociados a problemas en el
control de impulsos
Ansiedad resistente a tratamiento severa
Risperidona EQZ desde los 13 años Depresión bipolar
Recaida en EQZ Tr del comportamiento en demencias
Otros tr. Psicóticos Tr del comportamiento en niños y
Manía aguda y mixta (desde los 10, como adolescentes
monoterapia y adyuvante) Trastornos asociados a problemas en el
Irritabilidad en TEA (5-16 años) control de impulsos
TAB mantención

Prescriber’s Guide, Stephen Stahl, 6th edition.


Indicaciones FDA Usos alternativos
Aripiprazol EQZ desde los 13 años (inicio y mantención) Depresión bipolar
Manía aguda y mixta (desde los 10, como Otros tr. Psicóticos
monoterapia y adyuvante) Tr del comportamiento en demencias
TAB mantención (como monoterapia y adyuvante) Tr del comportamiento en niños y
Depresión (adyuvante) adolescentes
Irritabilidad en TEA (6-17 años) Trastornos asociados a problemas en el
Tr. Tourette (6-18) control de impulsos
Agitación Aguda (EQZ, TAB) IM
Clozapina EQZ resiste a tratamiento TAB resistente a tto
Reducción de riesgo de conducta suicida Conducta violenta en pctes psicóticos y
recurrente en pctes con EQZ o tr esquizoafectivo otros trastorno cerebrales que no
responden a otros tratamientos
Olanzapina EQZ desde los 13 años (inicio y mantención) Tr del comportamiento en demencias
Agitación aguda en EQZ Tr del comportamiento en niños y
Manía aguda y mixta (desde los 13, como adolescentes
monoterapia y adyuvante) Trastornos asociados a problemas en el
TAB (mantención, agitación aguda en TAB I) control de impulsos
Depresión bipolar (en combinación) Tr. Límite de personalidad
Depresión resistente a tratamiento (en
combinación)
Prescriber’s Guide, Stephen Stahl, 6th edition.
Efectos clínicos

The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (2018). 13th edition. Editorial Willey.
Precauciones y Contraindicaciones

Precauciones Contraindicaciones
• Epilépticos (reducción del • Hipersensibilidad
umbral convulsivo). • Depresión severa del SNC
• Afecciones cardiovasculares • Síndrome QT congénito.
(tioridazina y pimozida)
• Parkinson
• En las insuficiencias renales y/o
hepáticas
Reacciones adversas de los
antipsicóticos
Síntomas
Cardiovasculares Metabólicas
extrapiramidales

Sexuales y
Digestivas Oftalmológicas Hematológicas
genitourinarias

Dermatológicas Endocrinológicas Neurológicas


Síntomas extrapiramidales
• Acatisia, rigidez, bradicinesia, temblor y reacciones distónicas agudas.
• Preguntar acerca de la inquietud, movimientos lentos, temblores y
rigidez al inicio del estudio y semanalmente durante los aumentos de
dosis.

UpToDate 2021
Diskinesia tardía
• Movimientos coreoatetósicos involuntarios de la boca, lengua, cara,
extremidades o tronco, incluidos chasquidos de labios, retorcerse o
empujar la lengua, movimientos de la mandíbula, muecas faciales y
retorcimiento del tronco o de las extremidades.
• El riesgo aumenta con la edad, el tiempo de exposición a los
medicamentos y el desarrollo previo de síntomas extrapiramidales.
• Se debiese evaluar normalmente cada 3-6 meses a lo largo del
tratamiento.

UpToDate 2021
Eventos cardiovasculares
• Prolongación del intervalo QT y muerte súbita: en 1,5 a 1,8 personas por cada
1000 años de exposición a cualquier fármaco antipsicótico, más del doble de la
tasa de controles de la misma edad. La tioridazina tenía el RR más alto entre los
APG y ASG en más de cuatro veces la tasa de casos controles.
• Hipotensión ortostática: EV*, por bloqueo adrenérgico, se acompaña de
taquicardia ortostática.
• Aumento del riesgo de mortalidad: ECV, IAM y muerte.. Demencia.

UpToDate 2021
Síndrome metabólico
• El aumento de peso, diabetes, dislipidemia, cetoacidosis diabética y la
enfermedad cardiovascular constituyen un síndrome metabólico
generalmente asociado a los ASG, pero que se presenta con una
frecuencia comparable a los APG.
• Existe evidencia de una mayor susceptibilidad en pacientes con
algunos de los trastornos que tratan, en particular la esquizofrenia.
• Se recomienda control de rutina de peso, de circunferencia
abdominal, PA, glicemia y perfil lipídico de los pacientes que toman
cualquiera de los fármacos antipsicóticos.

UpToDate 2021
Digestivas
• Sequedad bucal
• Constipación
• Trastornos hepáticos: elevación de transaminasas, Ictericia
colestásica: 1er mes de tratamiento, clorpromazina.
Oftalmológicas
• Visión borrosa
• Diplopía
• Aumento de la presión intraocular
• Retinopatía pigmentaria. Fenotiacinas principalmente
Sexuales y genitourinarias
• Disfunción sexual
• Alteraciones menstruales, infertilidad, galactorrea, baja lívido y
disfunción eréctil y de la eyaculación (Eyaculación retrógada).
• Micción dificultosa / retención urinaria
• Priapismo
Hematológicas
• Eosinofilia, leucocitosis, leucopenia e incluso agranulocitosis.
fenotiacinas (clorpromazina, flufenazina).

• No requiere control hematológico de rutina pero frente a infecciones


graves sí y control estricto con clozapina.
Dermatológicas
• Urticaria
• Fotosensibilidad o pigmentación “azul pizarra” en zonas expuestas
Endocrinológicas
• Hiperprolactinemia: Galactorrea, Amenorrea o ciclos irregulares,
Desmineralización ósea, Disfunción sexual, Aumento de peso

• Disminución de liberación de insulina, Disminución liberación ACTH,


corticoides, hormonas neurohipofisiarias, TSH.
Neurológicas
• Sedación: antagonismo del receptor H1.
• Caídas
• Convulsiones: disminución del umbral convulsivante
Síndrome Neuroléptico Maligno
• Fiebre
• Rigidez muscular
• Cambios en el estado mental
• Inestabilidad autonómica
• Rabdomiolisis EMERGENCIA

• Elevación de CK

UpToDate 2021
Reacciones adversas
antipsicóticos de segunda
generación (ASG)
Endocrinológicos
• Hipotiroidismo: el uso de olanzapina o quetiapina, pero no aripiprazol
o risperidona, se asoció con niveles más bajos de T4 libre, pero sin
cambios en los niveles de la TSH.
• No se encontraron síntomas clínicos de hipotiroidismo distintos del
aumento de peso, un efecto secundario conocido de la olanzapina y la
quetiapina. Es de destacar que los pacientes de la muestra que
usaban medicamentos antidepresivos mostraron una diferencia
similar en la T4 libre, al igual que los pacientes que tomaban múltiples
medicamentos psicotrópicos.

UpToDate 2021
Interacciones

Disminuyen niveles Aumentan niveles Antipsicóticos


Antipsicóticos Antipsicóticos aumenta niveles
Antidepresivos: ATC,
Antidiareicos y ISRS ATC
antiácidos
Ketoconazol, jugo de
pomelo
Litio, carbamazepina Ac. Valproico
y fenobarbital Haloperidol: litio, bzd, (clorpromazina)
clozapina, olanzapina
Síndrome de Discontinuación
• La discontinuación abrupta puede producir
• Náuseas, vomitos, temblor, sudoración, taquicardia, cefaleas e insomnio

• Síntomas aparecen 1 - 3 días de haber suspendido fármaco o disminuido la dosis


• Puede durar hasta 14 días

• Pueden aparecer síntomas neurológicos de rebote:


• Acatisia, distonías, parkinsonismo
• Más tardíamente puede aparecer disquinesia tardía por deprivación

• En casos severos puede reiniciarse y retirar más lentamente


Conclusiones
• Los AA son fármacos de Amplio uso en psiquiatría, así como también
neurología y medicina interna. Tienen una variedad bien especificada de
indicaciones de etiqueta y una más amplia de uso alternativo.
• Los AA presentan considerables RAM determinadas por su acción en
multiples rptores distintos de los que entregan su acción antipsicótica,
algunos de los cuales podrán ser deseables, pero muchos de ellos no lo
son.
• Los antipsicóticos de 1era y 2 da generación son una clase de
medicamentos muy heteógénea, que no constituyen una categoría definida
en términos de eficacia, seguridad o tolerabilidad. Por consiguiente , el tto
implica un proceso de ensayo – error con una cuidadosa monitorización de
las RAM y la rpta clínica.
Resumen abreviaciones utilizadas
• AA: antipsicótico atípico • ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
• ACTH: hormona adrenocorticotrofina
• DA: dopamina
• APG: Antipsicóticos de primera generación
• D2: receptores dopaminérgicos tipo 2
• ASG: Antipsicóticos de segunda generación
• ATC: antidepresivos tricíclicos • PA: presión arterial
• ATV: área tegmental ventral • PCP: fenciclidina
• BZD: benzodiacepinas • PRL: prolactina
• COF: corteza órbito frontal
• RAM: Reacciones adversas a medicamentos
• CPF: corteza prefontal
• R NMDA: Receptores N- metil- D- aspartato
• CPFVM: corteza prefrontal ventromedial
• CPFDL: corteza prefrontal dorsolateral • SEP: síntomas extrapiramidales
• ECV: enfermedad cerebro vascular • SNC: Sistema Nervioso Central
• EQZ: esquizofrenia • TAB: trastorno afectivo bipolar
• EV: endovenoso
• TEA: Trastorno del espectro autista
• Glut: glutamato
• TSH: hormona estimulante de la tiroides
• IAM: infarto agudo al miocardio
• IM: intramuscular • 5HT: serotonina
• 5HT2A / 1 A: receptores de serotonina tipo 2 A y tipo 1A
Bibliografía
• Prescriber’s Guide, Stephen Stahl, 6th edition.
• Psicofarmacología Esencial de Stahl, 4ta edición.
• Silva, H. (2012). La esquizofrenia, de Kraepelin al DSM V. Editorial
Mediterráneo. Chile.
• Taylor, D., Barnes, T. and Young, A. (2018). The Maudsley
Prescribing Guidelines in Psychiatry. 13th edition. Editorial Willey.

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