Ijcep 0021654
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Ijcep 0021654
Int J Clin Exp Pathol 2016;9(4):41884196
www.ijcep.com /ISSN:19362625/IJCEP0021654
Artículo original
Papel de la microbiota y la inflamación en la osteonecrosis de
la mandíbula
1Oral Medicine, Oral Surgery and Implantology Unit, Faculty of Medicine and Dentistry, Entrerríos s/n, Santiago de Compostela C.P.
15782 Spain; 2Oral Medicine, Oral Surgery and Implantology Unit, Faculty of Medicine and Dentistry, Instituto de Investigación Sanitaria
de Santiago (IDIS), Santiago de Compostela, Spain, Entrerríos s/n, Santiago de Compostela C.P. 15782 Spain; Departments of 3Pathology
and Forensic Sciences, 4Microbiology, Uni versity Hospital and School of Medicine of Santiago de Compostela, Entrerríos s/n, Santiago de
Compostela C.P.
15782 Spain; 5Faculty of Dentistry, University of Granada, Colegio Maximo s/n, Campus Universitario de Cartuja, E18071 Granada, Spain
Recibido el 11 de diciembre de 2015; Aceptado el 18 de febrero de 2016; Epub 1 de abril de 2016; Publicado el 15 de abril de 2016
Resumen: Antecedentes: Describir la presencia de Actinomyces en biopsias y exudados óseos de pacientes con ONM y determinar el grado
de inflamación que provoca, evaluando su relación con parámetros clínicopatológicos y pronóstico en cuanto a la evolución del paciente
según el antibiograma para la muestra. Material y métodos: Se revisaron retrospectivamente 28 pacientes con ONM. El exudado de la herida
se sometió a análisis de microbiología y antiobiograma. Las biopsias de secuestro óseo se analizaron histopatológicamente para visualizar
las colonias de Actinomyces. Resultados: El 87,5% de las biopsias mostró la presencia de Actinomyces. La respuesta inflamatoria fue muy
variable, variando de ausente a intensa pero aumenta con la edad (P=0,005). Las bacterias aeróbicas se encontraron casi exclusivamente en
pacientes con ONM de grado I y II (85%). Por el contrario, las bacterias anaerobias estaban presentes en el 56 % de los pacientes para los
tres grados de ONM. La combinación de amoxicilina con ácido clavulánico mostró buena sensibilidad en la mayoría de los pacientes (82,6%).
Conclusiones: El grado de inflamación no parece estar correlacionado con la densidad de colonias de Actinomyces observada
histológicamente. Los pacientes de edad avanzada presentaron mayor inflamación y peor respuesta al tratamiento. La combinación de
amoxicilina con ácido clavulánico dio los mejores resultados. Es fundamental priorizar tanto la prevención como la evaluación de los factores
de riesgo.
Palabras clave: Osteonecrosis de mandíbula, bisfosfonatos, radioterapia, actinomyces, inflamación
Introducción filamentos. Algunas especies son estrictamente
anaeróbicas mientras que otras son facultativamente anaeróbicas.
La osteonecrosis de la mandíbula (ONM) es una de las Numerosos Actinomyces son patógenos oportunistas
peores complicaciones para los pacientes en tratamiento de la cavidad oral y se han encontrado en bolsas
con bisfosfonatos o radioterapia de cabeza y cuello. Su periodontales, lesiones causadas por caries y en la
etiopatogenia no está clara, pero la presencia de superficie de la mucosa oral [1].
microflora en la cavidad oral puede ser uno de los
factores responsables de iniciar o promover la Aunque Actinomyces no causa enfermedad en presencia
osteonecrosis de los maxilares (ONM). de mucosa intacta, cuando se pierde la integridad de la
De hecho, tanto las biopsias como los secuestros óseos mucosa por traumatismo, cirugía o infección, y alcanza
han demostrado la presencia de bacterias como el hueso maxilar puede comportarse como un patógeno
Fusobacterium, Eikenella, Bacillus, Actinomyces, e iniciar un proceso inflamatorio crónico que lleva a la
Staphylococcus y Streptococcus [1]. destrucción tisular y osteólisis [2, 3].
Recientemente se ha debatido el papel de Actinomyces,
tanto en cuanto a cuándo comienza como a la progresión La actinomicosis oral/cervicofacial es la más común,
de la patología. Los Actinomyces son bacilos representando hasta el 55% de los casos en varias
grampositivos, no formadores de esporas y no ácido/ series, siendo Actinomyces israelii el agente patógeno
alcohol resistentes, con tendencia a formar más común [4]. Puede
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Microbiota e inflamación en la ONM
se presentan como formas agudas, con supuración Bagán [11] et al. Grado I: Asintomático, con hueso
de los tejidos blandos, o como formas crónicas en expuesto o fístula intraoral; grado II: sintomático, con
las que se observa inflamación indurada con múltiples hueso expuesto o fístula intraoral; Grado III: Fractura,
fístulas o trayectos torcidos. Estos últimos suelen infección, afectación dentaria, osteólisis con afectación
requerir tratamiento antibiótico durante varios meses del borde inferior de la mandíbula o comunicación
y el pronóstico es incierto [46]. con el seno maxilar.
La presencia de Actinomyces está relacionada con
osteonecrosis mandibular y osteomielitis asociada a Las muestras de exudado de la herida de la región
bisfosfonatos, aunque no está claro si representa un del hueso expuesto se sometieron a tinción de Gram
factor clave en la patogenia de estas enfermedades y se cultivaron en medio líquido (caldo de tioglicolato)
[7, 8]. El objetivo de este estudio es describir la y medio sólido (agar sangre y agar chocolate para el
presencia de Actinomyces en biopsias óseas y crecimiento bacteriano aeróbico, agar urea Sabo
exudados de pacientes con ONM y determinar el para el crecimiento de levadura y agar Schaedler
grado de inflamación que provoca, evaluando su para el crecimiento anaeróbico). crecimiento bacterial).
relación con parámetros clínicopatológicos y Las placas cultivadas se incubaron durante 48 horas
pronóstico en cuanto a la evolución del paciente a 37°C en atmósfera de CO2 y durante 72 horas en
según al antibiograma de la muestra. cámaras de anaerobiosis. Los microorganismos se
identificaron mediante los sistemas Vitek 2 (Bio
Merieux, Marcy l'Etoile, Francia) y Microscam
(Siemens, Erl angen, Alemania) en el caso de los
Materiales y métodos aerobios y APIANA (Biomeriex) en el caso de los anaerobios.
Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana se
Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas realizaron mediante el método etest (biodisco AB) y
de 28 pacientes adultos (16 varones y 12 mujeres) siguieron los criterios de interpretación del Clinical
con una edad media de 71,96 años atendidos en el Laboratory Standards Institute (CLSI).
Servicio de Oncología del Complejo Hospitalario Uni
versitario de Santiago de Compostela (CHUS). Todos Las biopsias de secuestro óseo se fijaron en formalina
los pacientes fueron derivados a la Unidad tamponada al 10 % y se incluyeron en parafina de
especializada en Cirugía Bucal e Implantología de la acuerdo con los procedimientos estándar. Para su
Facultad de Medicina y Odontología de Santiago de evaluación, se tiñeron con hematoxilina/eosina, PAS
Compostela para valoración odontológica previa al y metenamina plata para visualizar las colonias de
tratamiento y seguimiento de las posibles Actinomyces. La presencia de estas colonias se
complicaciones derivadas del mismo. Este es un evaluó semicuantitativamente en escasas (solo
estudio retrospectivo y está exento de la aprobación colonias aisladas), muy abundantes (presentes en
del IRB. todos los campos de gran aumento) y moderadamente
abundantes (para los casos que no cumplen los
Se incluyeron pacientes con osteonecrosis de los requisitos anteriores). Además, la presencia de
maxilares que habían recibido tratamientos con inflamación aguda, estimada por la cantidad de
bisfosfonatos por vía oral o intravenosa, así como neutrófilos polimorfonucleares (PMN) presentes en la
aquellos sometidos a radioterapia de cabeza y cuello muestra, también se cuantificó en tres categorías
durante un período de ocho años (20062014). Los (leve cuando solo estaban presentes unos pocos
criterios diagnósticos de la ONM en pacientes PMN, moderada, cuando estaban presentes en
sometidos a terapia con bisfosfonatos fueron descritos pequeños grupos). , e intensas, cuando se observaron
por la Asociación Estadounidense de Cirujanos en todos los campos microscópicos del estudio
Orales y Maxilofaciales (AAOMS) [9]; mientras que histopatológico). Finalmente, también se registró la
en el caso de los pacientes radioterápicos de cabeza inflamación crónica (indicada por la presencia de
y cuello, solo se consideraron aquellos que linfocitos y/o células plasmáticas).
presentaban exposición ósea de más de ocho semanas de evolución [10].
Las variables recogidas incluyeron enfermedad de Todos los datos obtenidos se analizaron con SPSS
base, hallazgos clínicos, tipo y duración de la terapia versión 20.0 para Windows. Las variables cuantitativas
con bisfosfonatos, hallazgos histológicos y discontinuas o discretas se analizaron mediante
radiológicos, cultivos bacteriológicos y tratamiento. estadística descriptiva, expresando los resultados
La osteonecrosis se clasificó en función del grado de como media, desviación estándar y como tablas de
afectación según frecuencia y porcentajes para
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Microbiota e inflamación en la ONM
Tabla 1. Relación entre la cantidad de Actinomyces y la respuesta inflamatoria
Actinomyces Inflamación
Calificación Nulo Leve Moderado Abundante Nulo Escaso Moderado Abundante Crónico
I 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (8,3%) 2 (8,3%) 2 (8,3%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Yo
8 (33,3%) 7 (29,1%) 8 (33,3%) 1 (4,1%) 4 (16,6%) 2 (8,3%) 1 (4,1%) 3 (12,5%) 1 (4,1%) 1 (4,2%) 0 (0%) 1 (4,1%)
tercero
1 (4,2%) 1 (4,2%) 3 (12,5%) 0 (0%)
Total 1 (4,2%) 3 (12,5%) 11 (45,8%) 9 (37,5%) 13 (54,2%) 2 (8,3%) 5 (20,8%) 2 (8,3%) 2 (8,3%)
Figura 1. El examen histopatológico reveló diferentes combinaciones de Actinomyces y respuesta inflamatoria. Algunos casos demostraron
abundantes colonias de Actinomyces pero carecieron de infiltración inflamatoria (A), mientras que en otros ejemplos; este microorganismo
se identificó junto con un denso infiltrado de PMN (B). También se observaron PMN en algunos casos en ausencia de Actinomyces (C).
Finalmente en algunos pacientes la única alteración consistió en fibrosis y escasa respuesta inflamatoria compuesta principalmente por
linfocitos (D).
variables cualitativas. La prueba de chicuadrado, la riesgo sistémico clasificado, 8 pacientes (28,5%) eran
prueba t de Student o un ANOVA unidireccional se diabéticos, 15 (53,6%) estaban en quimioterapia,
utilizaron durante los estudios de relación intervariable, cuatro (14,3%) eran fumadores, 14 (50%) eran
según las condiciones de aplicación. Los valores de hipertensos y nueve (32,1%) tomaban corticoides. El
p ≤ 0,05 se consideraron estadísticamente motivo de tratamiento con bisfosfonatos fue cáncer
significativos. de boca (14,3%), cáncer de mama (25%), cáncer de
próstata (39,2%), mieloma múltiple (10,7%) y
Resultados
osteoporosis (10,7%).
Hallazgos clínicos
La región de la cavidad bucal más afectada por
De los 28 pacientes, 16 eran hombres (57,1%) y 12 osteonecrosis fue el maxilar inferior (67,8%), seguido
mujeres (48,8%), con una edad media de 71,96 años del maxilar superior (21,4%) y ambos maxilares
(DE 8,94). De acuerdo con el registro (10,7%).
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Microbiota e inflamación en la ONM
Tabla 2. Relación entre el grado de ONM y la cantidad nomyces fue muy variable, desde ausente hasta
de Actinomyces y el tipo y grado de inflamación intenso (Figura 1A y 1B; Tabla 1).
La inflamación aguda estuvo presente en el 37,5% de
Inflamación
los pacientes y se cuantificó como leve (2 pacientes),
Actinomyces Nulo Leve Moderado Abundante Crónico moderada (5 pacientes) y abundante (2 pacientes),
Nulo 0 0 1 0 0 estando estas dos últimas presentes únicamente en
Escaso 1 0 1 0 1 pacientes con osteonecrosis grado II. En el resto de
Moderado 8 1 1 0 1 casos se encontró que la intensidad de la inflamación
Abundante 4 1 2 2 0 aumentaba con la edad, siendo la edad media de
ausencia de inflamación (65,31; DE: 7,91) inferior a
la de inflamación abundante (81,00; DE: 2,83) (Figura
Tabla 3. Relación entre los tipos de bacterias aisladas y 1B y 1C ). Estas diferencias fueron estadísticamente
el grado de ONM significativas (F=5,270, P=0,005). Finalmente, solo
Calificación Calificación Calificación hubo dos casos de inflamación crónica, uno en un
valor p
I Yo tercero paciente con ONM de grado II y otro en un paciente
Staphylococcus sp. 0 1 1 0.372 con ONM de grado III (tabla 2).
Capnocytophaga sp. 2 1 0 0.008
morganella morganii 0 1 0 0.817
Enterobacter cloacae 0 1 2 0.037 Hallazgos microbiológicos
Streptococcus sp. 3 12 1 0.112
Se registraron todas las bacterias aisladas en los
Eikenella corroe 0 3 1 0.664
3 3 0 0.004 cultivos (Cuadro 3). Las bacterias aerobias se
neisseria sp
encontraron casi exclusivamente en pacientes con
proteo sp 0 1 0 0.074
ONM grado I y II (85%), siendo este valor
Actinomyces sp 2 3 0 0.003
estadísticamente significativo. Por el contrario, las
Una niña pequeña 0 0 2 0.817
bacterias anaerobias estaban presentes en el 56 %
Peptoestreptococcus sp 0 3 0 0.515 de los pacientes para los tres grados de ONM. Aunque
Fusobacterium sp 0 1 1 0.372 todos los casos con ONM grado III presentaron
Prevotella sp. 0 4 1 0.648 bacterias anaerobias, este hallazgo no fue estadísticamente significativo.
Bacteoides sp 0 2 0 0.655
A excepción de Streptococcus sp., que fue muy
abundante en la ONM de grado II, las familias de
El grado de las lesiones fue variable, dependiendo del especies bacterianas específicas de los diferentes
tipo de tratamiento administrado. grados de osteonecrosis no difirieron significativamente.
Los pacientes en tratamiento con bisfosfonatos Solo tres bacterias exhibieron diferencias
intravenosos presentaban todos los grados de ONM, estadísticamente significativas en cuanto a los grados
mientras que los que recibían bisfosfonatos orales solo de ONM (Tabla 3; Figura 2).
presentaban grado II. Los pacientes tratados con
radioterapia presentaban lesiones más graves de grado También se realizaron antibiogramas para cada especie
II (5%) y grado III (75%). detectada con el fin de orientar el posterior tratamiento
antibiótico de estos pacientes.
Hallazgos histológicos Se estudiaron los seis antibióticos más utilizados en la
práctica habitual y se observó un comportamiento
Se realizó estudio histopatológico en 24 de los 28 bacteriano variable entre los pacientes con ONM.
pacientes. De estos, 21 (87,5%) presentaron presencia
de Actinomyces. El recuento de patógenos fue muy
abundante en los grados I y II, mientras que los La penicilina G no mostró sensibilidad completa en
pacientes en el grado III presentaron menores cantidades ningún paciente con respecto a todas las bacterias
de Actinomyces (tabla 1). aisladas en los cultivos. De hecho, este antibiótico
mostró una marcada variabilidad entre pacientes en
La presencia de Actinomyces no se asoció con ningún términos de respuesta (Figura 3).
signo de inflamación en 13 pacientes (54,2%) pero se
encontró que la respuesta inflamatoria desencadenada La combinación de amoxicilina con ácido clavulánico
por la presencia de Acti mostró buena sensibilidad en la mayoría de
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Microbiota e inflamación en la ONM
El porcentaje de pacientes con Acti
nomyces fue intermedio entre los
valores informados por AnaviLev et
al. [18], quienes encontraron el
100% de los pacientes con ratones
Actino, y el 86% informado por
Schipmann et al. [17]. Por el
contrario, el grado de inflamación
no parece estar correlacionado con
la densidad de colonias de
Actinomyces observadas
histológicamente, y en algunos
casos su presencia no desencadena
Figura 2. Familias de especies bacterianas específicas de los diferentes grados ningún tipo de respuesta inflamatoria
de osteonecrosis.
apreciable. Esto sugiere que Acti
nomyces es simplemente uno de los
pacientes (82,6%), aunque este hallazgo no fue considerados colonizadores de biopelículas en lugar
estadísticamente significativo (Figura 4). de patógenos invasivos; ningún estudio ha
confirmado aún la importancia de la microflora oral
La clindamicina fue eficaz en el 40 % de los en el contexto de la ONM.
pacientes y resistente en el 14,5 %, y el 28 % de los
pacientes mostró una respuesta variable a este antibiótico. Solo un estudio ha evaluado la importancia de la
La azitromicina fue eficaz en muy pocos pacientes flora bacteriana en el inicio y desarrollo de la ONM.
(38%) y, además, la respuesta fue muy variable, no Mawardi et al. demostraron que los ratones
demostrándose sensibilidad completa frente a la infectados con Fusobacterium después de la
bacteria aislada (Fi gura 5). extracción dental presentaban una mayor incidencia
de exposición ósea e infección y, además, eran más
resistentes a la antibioterapia [16].
Levofloxacino fue efectivo en el 42,8% de los
pacientes, la mayoría de los cuales mostró una Se aislaron numerosos microorganismos aeróbicos
buena sensibilidad (88,8%). Finalmente, otro y anaeróbicos de los cultivos microbiológicos de
antibiótico que tiende a usarse mucho menos en la exposiciones óseas tomadas de nuestros pacientes.
práctica diaria, la gentamicina, mostró una buena En este sentido, es importante destacar que
sensibilidad a pesar de ser eficaz en pocos pacientes (38%). encontramos diferencias significativas en cuanto al
tipo de bacterias presentes en las muestras de ONM
Discusión en función del grado de lesión. Así, las bacterias
aerobias fueron más abundantes en las lesiones
La osteonecrosis de los maxilares es actualmente más leves (grados I y II), mientras que las bacterias
una de las complicaciones más importantes en los anaerobias se aislaron en los casos más avanzados.
pacientes que reciben tratamiento con bisfosfonatos Esto podría explicar la mayor dificultad de
o radioterapia de cabeza y cuello. Sin embargo, a recuperación de los pacientes con ONM grado III al
pesar de la extensa literatura sobre este tema, aún seguir el mismo régimen terapéutico que en los
no existe acuerdo en cuanto a su etiología y estadios iniciales. Sin embargo, cuando se tienen
tratamiento. De los diferentes factores de riesgo en cuenta los géneros, solo se encontraron tres
descritos, recientemente se ha considerado la familias de bacterias específicas en los diferentes
presencia de microflora en la cavidad oral como un grados de ONM. Así, Capno cytophaga sp,
potencial factor desencadenante o estimulante del Neisseria sp y Actinomyces sp presentaron
progreso de la ONM. Sin embargo, esta visión es diferencias significativas en relación con el grado de
fuertemente cuestionada por otros autores. Las afectación de la ONM (tabla 3).
biopsias y cultivos de lesiones de ONM han
demostrado la presencia de diferentes especies En nuestra serie, el 87,5% de los pacientes con
bacterianas como Fusobacterium, Eikenella, biopsia de secuestro óseo presentaron hallazgo
Bacillus, Actinomyces, Staphylococcus y histológico de Actinomyces en hueso, cifra
coincidente
Streptococcus [1215]. Aunque algunas de estas bacterias fueron con con reportes previos [17, 18]. Así, el per
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Microbiota e inflamación en la ONM
Figure 3. Response of
microbiota to Penicil
lin G.
Figura 4. Respuesta de la
microbiota a la amoxicilina
con clavulánico.
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Microbiota e inflamación en la ONM
Figura 5. Respuesta de
la microbiota a la
clindamicina.
muchos microorganismos en la microflora y que su papel mejoró tras tratamiento antibiótico durante periodos de
como patógeno aislado sigue sin estar claro. 24 semanas junto con tratamiento antimicrobiano
(clorhexidina al 0,12%). Cabe señalar, sin embargo, que
los antibiogramas mostraron resistencia a la penicilina
Un hecho claramente señalado en la literatura es la G y poca actividad con clindamicina, azitromicina y
mejoría de las lesiones con diferentes pautas antibióticas. levofloxacino, y que la combinación de amoxicilina con
Así, el estudio de Kaplan et al. [19] mostró Actinomyces ácido clavulánico dio los mejores resultados.
en las lesiones, lo que llevó a los autores a recomendar
el tratamiento con una amplia gama de antibióticos
durante largos períodos de tiempo (entre 3 y 6 meses). Conclusiones
Biasotto et al. [20] mostró que el tratamiento por períodos
más cortos condujo a una recaída en los pacientes. El El grado de inflamación no parece estar correlacionado
estudio retrospectivo de Marx et al. [21] mostró que el 90 con la densidad de colonias de Actinomyces observadas
% permaneció sin dolor después de recibir penicilina VK histológicamente, y en algunos casos su presencia no
oral (500 mg 4 veces al día) y clorhexidina al 0,12 % desencadena ningún tipo de respuesta inflamatoria
como enjuague bucal durante al menos un año. apreciable. A la vista de los resultados obtenidos y
Finalmente, el estudio de Naik et al. [22] coincide con teniendo en cuenta la relación entre la edad y el grado
las propuestas anteriores al recomendar un régimen de inflamación, los pacientes de edad avanzada
antibiótico prolongado, en este caso intravenoso durante presentaban mayor inflamación y peor respuesta al
26 semanas seguido de tratamiento oral durante 612 tratamiento por posible inmunosupresión, condicionada
meses en los casos más graves. por la edad y las interacciones farmacológicas propias
de los pacientes polimedicados.
Además, estos autores recomiendan desbridar el tejido
necrótico y el secuestro óseo si es posible. A pesar de los diferentes tratamientos propuestos por
los autores, la combinación de amoxicilina con ácido
clavulánico dio los mejores resultados. Una nueva opción
En nuestra serie, a pesar de que el tratamiento de tratamiento que combina la administración de
antibiótico fue variable, la mayoría de los pacientes antibióticos intravenosos y orales durante períodos más prolongados
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Microbiota e inflamación en la ONM
de tiempo se ha propuesto; aún se requieren más [9] Grupo de trabajo consultivo sobre osteonecrosis mandibular
relacionada con bisfosfonatos, Asociación Estadounidense
estudios estandarizados. Dado que la etiología de la
de Cirujanos Orales y Maxilofaciales.
ONM sigue siendo desconocida, es fundamental
Asociación Americana de Medicina Oral y Maxilofacial
priorizar tanto la prevención, valorando la presencia
Documento de posición de los cirujanos sobre la
de factores de riesgo, como el tratamiento posterior
osteonecrosis de los maxilares relacionada con los
de esta enfermedad. Según la literatura, y en nuestra bisfosfonatos. J Oral Maxilofac Surg 2007; 65: 369376.
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y tratamiento. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 15671575.
Ninguno.
Dirigir correspondencia a: Mario Pérez Sayáns,
[13] Hansen T, Kunkel M, Weber A y James Kirk patrick C.
Unidad de Medicina Oral, Cirugía Oral e Implantología,
Osteonecrosis de los maxilares en pacientes tratados con
Facultad de Medicina y Odontología, Instituto de bisfosfonatos: análisis histomorfológico en comparación
Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS), Santiago con la osteorradionecrosis infectada. J Oral Pathol Med
de Compostela, España, Entrerríos s/n, Santiago de 2006; 35: 155160.
Compostela CP 15782 España . Teléfono:
0034626233504; Fax: 0034986295424; Correo [14] Hansen T, Kunkel M y Springer E. Actinomy cosis de los
electrónico : perezsayans@gmail.com maxilares: el estudio histopatológico de 45 pacientes
muestra una participación significativa en la osteonecrosis
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