Diabetes
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El páncreas es una glándula de gran tamaño que pertenece al sistema digestivo y al endócrino gracias a que se compone de dos
tipos de tejidos:
1) Los acinos que secretan jugos digestivos al duodeno – páncreas exocrino
2) Los islotes de Langerhans – Páncreas endócrino
El páncreas humano cuenta con 1 a 2 millones de islotes de Langerhans que se organizan en torno a pequeños capilares, hacia los
que vierten sus hormonas
La células beta representan casi el 60% de la totalidad de las céluas de los islotes y se encuentran en el centro de cada uno.
Secretan insulina y amilina (con función poco conocida). Las células alfa componen casi el 25% del total secretan glucagón. Las
células delta (10%) secretan somatostatina.
El control y la regulación de la glucosa en el organismo dependen sustancialmente de la interacción entre las hormonas
pancreáticas glucagón e insulina secretadas por las células α y β, respectivamente; sus acciones son antagónicas a nivel del
metabolismo energético y son claves para mantener un equilibrio de oferta y demanda, en especial de la glucosa. El glucagón
aumenta sus niveles sanguíneos y la insulina los disminuye al ayudar a ingresar esta molécula al interior de las células. La
insulina tiene como tejidos efectores principales al músculo estriado, el hígado y el tejido graso, ejerciendo acciones
anabolizantes de almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno o utilización de la misma en la fosforilación oxidativa. El
glucagón, por el contrario, actúa activando principalmente la glucogenólisis y la gluconeogénesis en asocio con el cortisol, una
alteración en la producción de estas dos hormonas (exceso de glucagón y déficit de insulina) puede generar diabetes mellitus
La insulina es una proteína pequeña que se compone de dos cadenas de aminoácidos unidas entre sí por enlaces disulfuro.
La mayor parte de la insulina liberada a la sangre circula de forma no ligada; su semivida plasmática es de 6 minutos por término
medio y desaparace de la circulación en 10 a 15 minutos. La insulina que no se une a sus receptores se elimina por efecto de la
enzima insulinasa sobre todo en hígado pero también en riñones y músculos.
Para que la insulina inicie sus efectos se tiene que unir primero y activiar a su receptor. El receptor está formado por cuatro
subunidades (dos alfa y dos beta - intracelulares). La insulina se une a las subunidades alfa. La autofosforilación de las
subunidades beta activa una tirosinquinasa local que inicisa el sustrato del receptor de insulina.
• Provoca la glucogenólisis
Acriva la adenilato ciclasa de la membrana de los hepatocitos que determina la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico que
activa la proteína reguladora de la proteinquinasa, la cual activa unas fosforilasa que estimula la degradación de glucógeno. Este
sistema de cascada hace que pocos microgramos de glucagón aumenten al doble o más la glicemia en minutos.
• Aumenta la neoglucogénesis a partir de aminoácidos
La glicemia normal oscila entre 80-90 mg/100 mL por la mañana antes el desayuno y se eleva hasta 120-140 mg/100 mL en la
primera hora después de una comida.
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas caracterizadas por
hiperglicemia, causada por deficiencia en la secreción de insulina, en su acción periférica, o ambas. Es una enfermedad
compleja, en la que se reconocen diferentes subtipos con diferente etiopatogenia. Sin embargo, la mayoría de los casos de
diabetes (95%) quedan
comprendidos en dos categorías etiopatogénicas: DM Tipo 1 y DM Tipo 2.
CLASIFICACIÓN
El término DM incluye un grupo heterogéneo de enfermedades de distinta etiología, que comparten una alteración metabólica
común: la hiperglicemia. Previamente se clasificaba la DM desde una visión exclusivamente terapéutica en DM
insulinodependiente y DM no insulinodependiente. No obstante, los avances en el conocimiento de la patogenia y los cambios
en la terapéutica de esta afección, obligaron al desarrollo de una nueva clasificación. Actualmente la DM se clasifica desde un
punto de vista etiológico, siguiendo el “Reporte del Comité de Expertos sobre Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus”.
En la tabla 23.2 se encuentran todas las variedades etiológicas de DM conocidas hasta el momento.
Clasificar un individuo depende de las circunstancias presentes en el momento del diagnóstico, y éstas no son estáticas sino
que pueden variar a lo largo de los años. Por ejemplo una persona con DM gestacional puede mantener la hiperglicemia luego del
parto y ser clasificada entonces como DM tipo 2; o un paciente que presente cifras de hiperglicemia secundariamente a un
prolongado tratamiento corticoideo puede volverse euglicémico al discontinuar el mismo y desarrollar años después DM luego
de episodios recurrentes de pancreatitis.
La destrucción autoinmune de las células β presenta una predisposición genética, con una fuerte asociación al antígeno HLA
así como a diferentes factores ambientales, aunque pobremente definidos. El principal locus de susceptibilidad genética para
DM1A se ubica en la región que codifica las moléculas HLA clase II del complejo mayor de histocompatibilidad situada en el
cromosoma 6p21. De los pacientes blancos con DM1A, 90 a 95% tienen HLA-DR3, DR4 o ambos. En contraste, sólo 40% de
los no diabéticos los tienen. La susceptibilidad a DM1A se asocia en realidad con un alelo relacionado con DQ (DQB1*0302), que a
su vez está ligado en desequilibrio con DR4. En consecuencia, el alelo DQB1*0302 sería el determinante primario del haplotipo
HLA-DR4 y de la susceptibilidad genética. Los hermanos de pacientes con DM1A con el genotipo DR3-DQ2/DR4-DQ presentan un
riesgo de DM1A que
excede el 50%. Sin embargo, niños de la población general con el mismo genotipo presentan un riesgo inferior al 6%.
Otras enfermedades autoinmunes asociadas a la DM1A son la tiroiditis autoinmune de Hashimoto, enfermedad de Graves,
enfermedad de Addison, vitiligo, miastenia gravis y anemia perniciosa.
Los marcadores de destrucción celular incluyen autoanticuerpos anti islote, anti-GAD 65, anti-tirosinfosfatasa IA-2 y IA-2β.
En el 85-90% de los casos, están presentes uno o más desde el inicio de la enfermedad.
En esta forma de DM, la tasa de destrucción de las células β es variable, siendo rápida en algunos individuos (niños y
adolescentes) y más lenta en otros (adultos). Esto se asocia a las diferentes formas de presentación observada, siendo la
cetoacidosis la primera manifestación observada en niños y adolescentes, mientras que los adultos suelen presentan
hiperglicemia con adelgazamiento, que puede evolucionar a cetoacidosis en presencia de stressy/o infección.
Algunos pacientes, preferentemente adultos, presentan una función celular residual durante años que evita la cetoacidosis. Sin
embargo, son dependientes de insulina para sobrevivir y presentan riesgo de desarrollar cetoacidosis.
En las etapas finales de la enfermedad, los niveles plasmáticos bajos de péptido C reflejan la escasa secreción de insulina.
FACTORES AMBIENTALES
Como se dijo previamente, los factores ambientales que participan en la patogenia de la enfermedad están mal definidos,
siendo la infección congénita por rubéola el único factor ambiental claramente asociado a DM1A. La forma en que esta infección
determina la insulitis no se conoce; se ha propuesto desde el mimetismo genético a las alteraciones a largo plazo en las células T
secundarias a la infección congénita. La asociación con otros virus propuestos es controvertida: algunos estudios encontraron
una asociación entre infecciones por enterovirus y cocksakie y la aparición de anticuerpos anti-islotes. Otros han comunicado
que las vacunaciones pueden influir en el desarrollo de la DM y hasta algunos componentes de la dieta, como la introducción
precoz de leche bovina, han sido implicados con el riesgo de desarrollar diabetes. De todos modos, hasta el momento no
existen estudios prospectivos que validen estas hipótesis. El stress emocional es un factor ambiental formalmente aceptado y
existen dos picos de mayor incidencia probablemente asociados a stressemocional como son los años de inserción escolar y la
adolescencia
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2): es la forma predominante de DM en todo el mundo, constituyendo más del 90% de los
pacientes. Se estima que el 50% de los portadores de la enfermedad aún no han sido diagnosticados y se calcula que al
momento del diagnóstico existió un retraso entre 5 y 7 años desde el inicio de la enfermedad. Su presentación clínica es muy
heterogénea, tanto en lo que respecta a la edad de inicio, como en las cifras de glicemia encontradas al momento del
diagnóstico. Si bien, clásicamente se la denominaba DM “del adulto” o “no insulinodependiente” actualmente se reconoce en
individuos que presentan insulinorresistencia y deficiencia relativa más que absoluta de su secreción. Al inicio de la enfermedad y
frecuentemente durante toda la enfermedad, no requerirán tratamiento de remplazo insulínico para sobrevivir, aunque su
requerimiento no es incompatible con el diagnóstico.
Si bien los mecanismos etiológicos implicados no están bien establecidos, no se reconoce en su patogenia destrucción
autoinmune de los islotes pancreáticos. La mayoría de los pacientes con DM2 son obesos y la obesidad en si misma puede
determinar insulinorresistencia. En aquellos individuos no obesos, se reconoce un incremento del porcentaje de grasa corporal,
distribuido predominantemente en la región abdominal. A diferencia de la DM1, la cetoacidosis raramente ocurre en estos
pacientes, y de presentarse, se asocia con stresso infección intercurrente.
La DM2 es una enfermedad hereditaria, multifactorial, en donde el fenotipo es el resultado de la interacción de múltiples
defectos o polimorfismos genéticos, cada uno de los cuales aporta su propio riesgo y es modificado por los factores ambientales.
Desde el punto de vista fisiopatológico, los pacientes con DM2 presentan tres alteraciones características:
1. Factores genéticos: La DM2 tiene un fuerte componente genético, que se evidencia por una tasa de concordancia del 100% en
gemelos idénticos. Se hereda una predisposición genética poligénica, que debido a una interacción con el ambiente determina la
aparición de la enfermedad.
2. Insulinorresistencia en los tejidos periféricos: músculo, tejido adiposo e hígado.
2. Secreción alterada de insulina, especialmente luego de la ingestión oral de glucosa.
3. Aumento de la producción hepática de glucosa
Resistencia a la insulina (RI)
Se define como la respuesta disminuida de los órganos y tejidos diana ante concentraciones fisiológicas de insulina, y se
encuentra casi invariablemente en todos los pacientes con DM2. Se presenta muchos años antes del inicio de la enfermedad y se
asocia con progresión de la intolerancia a la glucosa a la DM2. Al no poder llevarse a cabo adecuadamente la acción insulínica, la
RI se presenta como: reducción del transporte de glucosa, reducción del metabolismo de la glucosa en el músculo y tejido
adiposo, reducción del metabolismo de la glucosa en el músculo y tejido adiposo, y alteración de los mecanismos supresores de
la neoglucogénesis hepática
Obesidad e inflamación
El riesgo de DM y RI aumenta de forma proporcional al contenido de grasa corporal tanto en obesos como en personas delgadas.
La mayoría de los pacientes con DM2 son obesos. En aquellos individuos no obesos, se reconoce un aumento del porcentaje de
grasa corporal, distribuido principalmente en la región abdominal. El mayor riesgo se asocia a la obesidad central ya que se
propone que la grasa intraabdominal es más lipolíticamente activa frente a catecolaminas (probablemente por mayor número de
receptores adrenérgicos), y resistente a los efectos antilipolíticos de la insulina, con alteraciones de la actividad de la
lipoproteinlipasa. La mayor actividad lipasa hace que aumenten los ácidos grasos libres (AGL) circulantes.
Además, la obesidad produce un estado inflamatorio crónico que aumenta el riesgo de DM2. La sobrenutrición constituye un
estímulo para la respuesta inflamatoria que genera activación de macrófagos, liberación de citoquinas y aumento de la
producción de reactantes de fase aguda. Entre los factores de la inflamación que participan en la RI se destaca el factor de
necrosis tumoral α (TNF-α), el cual reduce la acción de la insulina en los adipocitos.
Además la exposición de las células a citoquinas y AGL en grandes cantidades induce la fosforilación inhibitoria de residuos de
serina del IRS-1, con lo cual la insulina no puede unirse a su receptor. Por otro lado, se estimulan quinasas que contribuyen a la
inhibición de señales insulínicas normales, como el inhibidor de la quinasa NF-kB que fosforila al IRS-1.
Los niveles de adiponectina están disminuidos en pacientes con obesidad a predominio central. La adiponectina tiene actividad
antiinflamatoria y antiaterogénica, aumenta la sensibilidad a la insulina, la captación de glucosa y la oxidación de AGL, entre
otros.
RI en el músculo esquelético
El aumento de la concentración de triglicéridos (TG) intracelulares a nivel del músculo esquelético, favorece el desarrollo de RI, ya
que determina una menor captación de glucosa estimulada por la insulina. Los TG se acumulan dentro del músculo debido al
mayor aporte de AGL secundario al aumento de la lipólisis propio de la obesidad. Los ácidos grasos acumulados en el músculo
activan una cascada de quinasas que aumentan la fosforilación de los IRS, lo cual limita la translocación de transportadores GLUT-
4.
Se distinguen 5 fases, con cambios característicos en el número, fenotipo y función de las células β.
Compensación.
En el comienzo de la DM 2, la función de las células β está conservada y se observa un aumento de la secreción pancreática de
insulina debido al estado de RI. La mayor parte del aumento en su secreción es secundario a un aumento de la masa de células β
por hiperplasia e hipertrofia. Se plantea que la propia resistencia a la insulina actúe como feedback para estimular la secreción y
el crecimiento de estas células. De esta forma la hiperinsulinemia logra compensar la resistencia a la acción periférica de la
insulina.
Adaptación
Empiezan a elevarse los niveles de glucosa y comienza la disminución de la masa de células β con desdiferenciación y alteración
de su función, lo cual se manifiesta por una PTOG alterada. Esto se debería al efecto directo de los niveles aumentados de glucosa
(glucotoxicidad) y AGL (lipotoxicidad). Los cambios fenotípicos en las células β consisten en alteraciones en la expresión de
algunos genes (principalmente de la vía de la glucólisis).
Descompensación transitoria.
Comienzan a elevarse los niveles de glicemia, posiblemente debido a una mayor reducción de la masa de células β junto con un
aumento de la insulinorresistencia en los tejidos periféricos. La duración de este período por lo general es breve y suele avanzar
hacia la enfermedad, pero puede retroceder a la etapa II, si se implementa un correcto tratamiento con dieta, ejercicio e
hipoglicemiantes.
Descompensación estable.
Hay alteración persistente de la glicemia con una marcada desdiferenciación de células β. La masa de células β se encuentra
reducida a un 50% y se agrega la desdiferenciación que es mayor cuanto mayor sean los niveles de glicemia. La reducción de la
masa de células β se produce por apoptosis y por limitación de la replicación y formación de nuevas células β. Muchos pacientes
persisten en este estadio por el resto de su vida, con pasajes transitorios a otros estadios.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.
Adaptación
Empiezan a elevarse los niveles de glucosa y comienza la disminución de la masa de células β con desdiferenciación y alteración
de su función, lo cual se manifiesta por una PTOG alterada. Esto se debería al efecto directo de los niveles aumentados de glucosa
(glucotoxicidad) y AGL (lipotoxicidad). Los cambios fenotípicos en las células β consisten en alteraciones en la expresión de
algunos genes (principalmente de la vía de la glucólisis).
Descompensación transitoria.
Comienzan a elevarse los niveles de glicemia, posiblemente debido a una mayor reducción de la masa de células β junto con un
aumento de la insulinorresistencia en los tejidos periféricos. La duración de este período por lo general es breve y suele avanzar
hacia la enfermedad, pero puede retroceder a la etapa II, si se implementa un correcto tratamiento con dieta, ejercicio e
hipoglicemiantes.
Descompensación estable.
Hay alteración persistente de la glicemia con una marcada desdiferenciación de células β. La masa de células β se encuentra
reducida a un 50% y se agrega la desdiferenciación que es mayor cuanto mayor sean los niveles de glicemia. La reducción de la
masa de células β se produce por apoptosis y por limitación de la replicación y formación de nuevas células β. Muchos pacientes
persisten en este estadio por el resto de su vida, con pasajes transitorios a otros estadios.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.
Descompensación estable.
Hay alteración persistente de la glicemia con una marcada desdiferenciación de células β. La masa de células β se encuentra
reducida a un 50% y se agrega la desdiferenciación que es mayor cuanto mayor sean los niveles de glicemia. La reducción de la
masa de células β se produce por apoptosis y por limitación de la replicación y formación de nuevas células β. Muchos pacientes
persisten en este estadio por el resto de su vida, con pasajes transitorios a otros estadios.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.
DIABETES GESTACIONAL
La diabetes gestacional (DG) se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que comienza o se reconoce durante el
embarazo. Presenta una prevalencia que oscila de 1-14%, complicando el 7% de los embarazos.
Las mujeres que presentan DG tienen un riesgo aumentado de desarrollar DM2, el cual se ve incrementado por la asociación de
obesidad e insulinorresistencia previa. Los factores de riesgo para DG comprenden: obesidad, historia previa de DG,
antecedentes familiares de diabetes.
Por otro lado, la hiperglicemia trae como consecuencia la instalación de una diuresis osmótica ya que se supera el umbral renal
de reabsorción máxima de glucosa. La diuresis osmótica produce poliuria que resulta en una disminución del líquido extracelular
(LEC). Proporcionalmente la pérdida de agua es mayor que la de sodio, y esto sumado a la hiperglicemia, aumenta la osmolalidad
del plasma. De esta forma se produce una redistribución del agua corporal total, desde el medio intracelular al extracelular con
deshidratación celular.
También se produce un importante déficit de sodio que es independiente de los valores de natremia. Al mismo tiempo se
observa una depleción del contenido corporal total de potasio por aumento de las pérdidas urinarias (por diuresis osmótica y
secreción distal favorecida por acción de la aldosterona), y digestivas (vómitos). Aun así la potasemia está normal o aumentada
debido a la contracción del volumen del LEC. La hipopotasemia aparece cuando comienza el tratamiento de la CAD con líquidos
isotónicos e insulinoterapia.
Las manifestaciones clínicas aparecen en pocas horas o días. Se manifiestan por sed, poliuria y polidipsia, que se acompaña de
deshidratación, hipotensión arterial y taquicardia. Puede haber náuseas y vómitos de importancia significativa por acidosis, y
dolor abdominal que puede ser intenso. Dos signos clásicos de este trastorno son la respiración de Kussmaul (polipnea profunda)
y el aliento cetónico. Se observa también letargia y depresión del sistema nervioso central que puede evolucionar hasta el coma
en las CAD grave. También puede ocurrir edema cerebral que es una complicación grave con mayor frecuencia en niños.
A nivel de la paraclínica se encontrará una franca hiperglicemia (mayor a 250 mg/dL), acidemia por acidosis metabólica,
disminución de las concentraciones de bicarbonato (por compensación de la acidosis), cetonemia y cetonuria.
La presencia de un pH menor a 7,0 asociado a una concentración de bicarbonato menor a 10 mEq/L y elementos de depresión de
conciencia (estupor coma) son elementos de severidad de la CAD.
Hipoglicemia
Corresponde al conjunto de signos y síntomas debidos al descenso de nivel de glucosa en plasma (por debajo de 70 mg/dL) que
frecuentemente se debe a complicaciones del tratamiento de la diabetes (con insulina o con antidiabéticos orales
hipoglicemiantes como las sulfonilureas), pero que también puede deberse a otras causas como el consumo de alcohol o las
infecciones graves.
Hipoglicemia
La clínica de la hipoglicemia incluye síntomas neurológicos como confusión, letargo, pérdida de conocimiento, que son causados
por el efecto directo de la ausencia de glucosa sobre las neuronas;
síntomas vinculados a la descarga simpático-adrenérgica, mediada por el sistema nervioso central y desencadenada por la
hipoglicemia, como palpitaciones, temblor y ansinedad (mediados por la adrenalina), y la palidez y sudoración profusa (por
liberación de acetilcolina). Si la hipoglicemia es profunda y prolongada puede llevar al coma y muerte del individuo.
La sospecha de hipoglicemia se corrobora con la tríada de Whipple que está constituida por la presencia de síntomas de
hipoglicemia, la demostración de la disminución de la glicemia, y el alivio de los síntomas después de elevar la glicemia.
Hipoglicemia
La sospecha de hipoglicemia se corrobora con la tríada de Whipple que está constituida por la presencia de síntomas de
hipoglicemia, la demostración de la disminución de la glicemia, y el alivio de los síntomas después de elevar la glicemia.
Complicaciones crónicas:
Complicaciones microvasculares.
Mecanismos
Requerimientos intracelulares
Las células de estos tejidos no cuentan con la capacidad que expresan otros tejidos (como el músculo esquelético) de regular el
ingreso de glucosa frente a las concentraciones extracelulares de glucosa. Por consiguiente aumenta la concentración de glucosa
intracelular lo que es necesario y suficiente para determinar daño histológico.
Anomalías de la célula endotelial
Se producen antes de que los cambios estructurales sean evidentes, y llevan a alteraciones del flujo sanguíneo y de la
permeabilidad vascular
Acumulación de proteínas en la pared vascular
El aumento de la permeabilidad vascular lleva a la pérdida anormal de proteínas plasmáticas que se depositan en la pared capilar.
Estas proteínas estimulan la formación de factores de crecimiento y matriz extracelular y por lo tanto se produce un balance neto
dirigido a la formación de matriz que determina estrechamiento y oclusión de la luz vascular. Esto último es característico de la
microangiopatía diabética y lleva a una adecuada perfusión y disfunción de los tejidos afectados.
Pérdida de células en la microcirculación
El estrechamiento de los vasos determina la pérdida de células a nivel de la microcirculación probablemente por apoptosis.
Complicaciones microvasculares.
Son tres: retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas. Existen alteraciones que en su conjunto explican la repercusión de
la hiperglicemia a nivel de retina, glomérulo y vasa nervorum.
Retinopatía diabética (RD): es la complicación ocular más severa de la DM. Se produce isquemia retiniana, desprendimiento de
retina o glaucoma
Neuropatía diabética: la polineuropatía simétrica distal (PNSD) es la más frecuente que se manifiesta por pérdida de la
sensibilidad distal, pero también hay hiperestesias (pinchazos), parestesias (hormigueos) y disestesias.
Nefropatía: se define como albuminuria o macroalbuminuria en una persona con RD y sin otra nefropatía
Macrovasculares
Son causadas por la acción aterogénica de la diabetes, sola o asociada a otros factores de riesgo, a nivel de grandes y medianas
arterias.