INFORME DE POSICIONAMIENTO inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) o

análogos del péptido 1 similar al glucagón GLP-1 (aGLP-1), a

TERAPÉUTICO valorar según las características de cada individuo (y determinantes
clínicos como riesgo cardiovascular, obsesidad,…) (9) y los
Informe de Posicionamiento criterios de financiación de cada uno de ellos (los aGLP-1 han sido
financiados únicamente en pacientes no controlados con otras
Terapéutico de semaglutida oral alternativas y con un índice de masa corporal [IMC] ≥ 30 kg/m2).
(Rybelsus®) en diabetes mellitus En aquellos pacientes con DM2 en los que no se logra alcanzar
el objetivo de control metabólico a pesar del tratamiento combinado
tipo 2 con doble o triple terapia farmacológica, o en aquellos pacientes con
descompensación metabólica y clínica cardinal de diabetes, se inicia
IPT, 65/2021 terapia con insulina subcutánea (6- 9).
En cualquier caso, el tratamiento farmacológico se establece de
Fecha de publicación: 10 de enero de 2022† forma escalonada e individualizada, teniendo en cuenta factores
intrínsecos del paciente, como su edad y la expectativa de vida, la
presencia de comorbilidades asociadas, el grado de control
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica metabólico previo y la presencia o no de otros tratamientos
caracterizada por hiperglucemia, que se asocia a largo plazo con concomitantes (4-9).
diversas complicaciones multiorgánicas, tanto micro como
macrovasculares, y cuya prevalencia va en aumento en las últimas SEMAGLUTIDA ORAL (RYBELSUS®) (13)
décadas. El estudio Di@bet.es, realizado en población española
mayor de edad, estimó una prevalencia global en torno a un 13,8 % Semaglutida oral (SEMA oral) está autorizada para mejorar el
(1), siendo más frecuente la DM tipo 2 (DM2) (90% de los casos) (2). control glucémico en el tratamiento de adultos con DM2 no
suficientemente controlada con dieta y ejercicio:
El retraso en el diagnóstico, así como un control metabólico
deficitario, se asocia a un aumento de las complicaciones crónicas,  en monoterapia cuando la MET no se considera apropiada debido
siendo una de las principales causas de ceguera, tratamiento sustitutivo a intolerancia o contraindicación a la misma.
renal (diálisis/trasplante) y amputación no traumática en la población  añadido a otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes.
activa de los países occidentales, asociándose además a una pérdida de SEMA oral se administra por vía oral, una vez al día, con el
calidad de vida y a un aumento de la mortalidad prematura. El estómago vacío, con medio vaso de agua (120 ml) y al menos 30 min
tratamiento precoz y multifactorial de la hiperglucemia y del riesgo antes de tomar alimentos, agua u otros medicamentos orales. Los
cardiovascular retrasa la aparición de complicaciones crónicas y mejora comprimidos no se deben partir, triturar ni masticar. La dosis inicial
la calidad y esperanza de vida en los pacientes con DM (3). recomendada es de 3 mg una vez al día. Después de cuatro semanas
El abordaje terapéutico de la enfermedad es multidisciplinar e se debe incrementar la dosis a 7 mg diarios. Transcurridas al menos
incluye estrategias farmacológicas y no farmacológicas, como 4 semanas con una dosis de 7 mg diarios, ésta se puede incrementar
medidas para la prevención de las comorbilidades y complicaciones a 14 mg/día. No se recomiendan dosis superiores a 14 mg diarios.
a largo plazo (4-7). Hay disponibles comprimidos con 3, 7 y 14 mg. No se ha estudiado
En el manejo de la DM2, si tras un periodo de al menos 3-6 la toma de dos comprimidos de 7 mg para lograr el efecto de una
meses con medidas no farmacológicas no se consigue un adecuado dosis de 14 mg, por lo que no se recomienda.
control glucémico‡, se debe plantear tratamiento farmacológico. Si SEMA oral se administra con MET, un iSGLT-2 o PIO, las
El primer escalón farmacoterapéutico consiste en el inicio de dosis de éstos pueden mantenerse sin cambios. Si se añade a una SU
metformina (MET), asociado a modificaciones del estilo de vida, o insulina, se debe considerar la disminución de dosis de éstas para
pérdida ponderal de un 5-10% del peso y a la práctica regular de reducir el riesgo de hipoglucemia, pudiendo ser necesario en estos
ejercicio físico. Cuando estas medidas no son suficientes para lograr casos la auto monitorización de la glucemia capilar para ajustar la
un control adecuado, tras revisar la adherencia al tratamiento, el dosis de SU o insulina.
siguiente paso es añadir otro agente hipoglucemiante (6-9). SEMA oral tiene una biodisponibilidad limitada (~1%) y una
Clásicamente, la combinación MET+SU es la opción absorción variable, y dependiente de múltiples factores, como la
preferente, en pacientes sin otros condicionantes clínicos, en cantidad de agua con la que se administra, la ingesta concomitante
función de criterios de eficiencia. No existe evidencia firme de que con alimentos o el tiempo de ayuno posterior a la administración del
la biterapia MET+sulfonilurea (SU) presente un balance beneficio- comprimido. Se encuentra formulada con salcaprozato sódico
riesgo diferente al de MET en combinación con otros (SNAC), un excipiente que reduce el metabolismo gástrico de SEMA
antidiabéticos, con la excepción de la hipoglucemia (10-12). Dentro y potencia su absorción por aumento de la permeabilidad del epitelio
del grupo de las SU, glibenclamida se asocia a mayor incidencia de gástrico (14). Se ha observado una elevada variabilidad intra e
hipoglucemias, y glicazida presenta la menor incidencia. Teniendo interindividual en los niveles plasmáticos de SEMA y SNAC tras la
esto en cuenta y con la valoración de la eficiencia, la combinación administración oral del medicamento. En algunos pacientes la
MET+SU eligiendo una SU de bajo riesgo de hipoglucemia se absorción puede ser mínima (2-4% de los pacientes no tendrán
considera preferente. Otras alternativas disponibles cuando las SU exposición al tratamiento).
están contraindicadas son metiglinidas (repaglinida), pioglitazona
(PIO), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4),

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 22 de 10 años de evolución: <6,5-7,5%. Pacientes > 70 años, con complicaciones o
comorbilidades avanzadas o con más de 10 años de evolución: <7,5-8,5% (5,8,9).
septiembre de 2020
‡
Objetivos de HbA1c. Pacientes jóvenes y recién diagnosticados sin comorbilidad:
< 6,5%. Pacientes < 70 años, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de

Ministerio de Sanidad Página 1 de 10

 SEMA ya estaba comercializada para el tratamiento de adultos variable secundaria. En el estudio PIONEER 6, la variable principal
con DM2 por vía subcutánea (sc), (Ozempic®). fue el tiempo hasta la aparición de un evento MACE, una variable
compuesta que incluyó mortalidad cardiovascular, ictus no mortal
Farmacología (13) e infarto de miocardio no mortal.
SEMA es un aGLP-1 con un 94% de homología de secuencia con Estudios controlados con placebo
el GLP-1 humano, con actividad agonista sobre el receptor del GLP-
1. A diferencia del GLP-1 nativo, SEMA presenta una semivida  PIONEER 1
prolongada, debido a la unión a la albúmina que propicia una El objetivo fue demostrar la superioridad en el control
disminución del aclaramiento renal y protección frente a la glucémico tras la administración diaria de 3, 7 ó 14 mg de
degradación metabólica. Además, SEMA es resistente frente a la SEMA oral en monoterapia vs. placebo tras 26 semanas de
degradación por la enzima DPP-4. tratamiento, en pacientes con DM2, no controlados con dieta y
SEMA, como el resto de los aGLP-1, estimula la liberación de ejercicio, y naïve a tratamiento. Los resultados para la variable
insulina a nivel pancreático, suprime la secreción postprandial de principal se muestran en la tabla 1.
glucagón provocando disminución en la producción de glucosa y Se incluyeron 703 pacientes, de los cuales el 51% eran
enlentece el vaciado gástrico. hombres. La edad promedio fue de 55 años y la duración media de
Con respecto a las interacciones farmacocinéticas, debe tenerse la DM2 de 3,5 años. El 75% y 17% eran de raza blanca y asiática,
en cuenta, como ya se ha comentado, que es necesario administrar respectivamente. La HbA1c basal media fue de 8,0% (±0,7%), y el
el medicamento en ayunas, y que hay que esperar al menos 30 IMC medio de 31,8 kg/m2.
minutos tras la administración de SEMA oral para tomar otros
medicamentos orales, lo que puede dificultar la administración
concomitante con otros medicamentos que deban administrarse Tabla 1. Estudio PIONEER 1: eficacia de SEMA oral vs.
también en ayunas. SEMA retrasa el vaciamiento gástrico, lo cual placebo en pacientes con DM2 naïve a tratamiento
puede influir en la absorción de otros medicamentos orales. farmacológico
Se ha descrito que SEMA oral puede aumentar la exposición a PIONEER 1
tiroxina, por lo tanto, cuando se administra concomitantemente con
SEMA oral SEMA oral SEMA oral
levotiroxina se deben monitorizar los parámetros tiroideos. Placebo
3 mg/día 7 mg/día 14 mg/día
Poblaciones especiales (N=175) (N=175) (N=175) (N=178)
No requiere ajuste de dosis en función de la edad, en pacientes Variable principal
con insuficiencia renal ni en pacientes con insuficiencia hepática.
Cambio HbA1c
La experiencia en pacientes de edad ≥ 75 años o pacientes con –0,9 –1,2 –1,4 –0,3
(%) basal
insuficiencia renal y hepática graves es limitada. No se recomienda semana 26
su uso en pacientes con enfermedad renal terminal. No se dispone
de datos de eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores Diferencia vs. −0,6 −0,9 −1,1
de 18 años. placebo [−0,8; -0,4]* [−1,1; -0,6]* [−1,3;−0,9]*
* SEMA oral superior a placebo.
Eficacia (13,14)
La eficacia de SEMA oral ha sido evaluada en diez ensayos La reducción en el peso fue de -1,5, -2,3, -3,7 y -1,4 Kg, para
clínicos fase IIIa (PIONEER 1-10). Estos estudios han incluido un las dosis de SEMA oral 3 mg, 7 mg, 14 mg y placebo,
total de 9.543 pacientes, de los cuales 5.707 recibieron SEMA oral. respectivamente, siendo la diferencia entre SEMA oral 14 mg vs.
Los diez estudios fase IIIa incluyen 7 estudios pivotales placebo (-2,3 Kg IC95% [-3,1;-1,5]) estadísticamente significativa.
aleatorizados, paralelos y multicéntricos (PIONEER 1-5, 7 y 8), un
estudio de seguridad cardiovascular (PIONEER 6) y dos estudios en  PIONEER 5
población japonesa (PIONEER 9 y 10). El objetivo fue demostrar la superioridad en el control
Tres de los siete estudios pivotales evaluaron la eficacia de glucémico tras la administración diaria de 14 mg de SEMA oral vs.
SEMA oral frente a placebo (PIONEER 1, 5 y 8) y 4 ensayos frente placebo tras 26 semanas de tratamiento, en pacientes con DM2 e
a tratamiento activo (PIONEER 2, 3, 4 y 7). Todos los ensayos fueron insuficiencia renal moderada, en pacientes en tratamiento con
aleatorizados. Los estudios PIONEER 1, 3-5 y 8 fueron doble ciego; MET ± SU o insulina ± MET. Los resultados para la variable
los estudios PIONEER 2 y 7 fueron abiertos. El estudio PIONEER principal se muestran en la tabla 2.
5 incluyó a pacientes con tasas de filtración glomerular (TFGe) entre Se incluyeron 324 pacientes, de los cuales el 48% eran
30-59 mL/min/1,73 m2. hombres. La edad promedio fue de 70 años y la duración de la DM2
Los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c) previos a la de 14 años. El 96% eran de raza blanca. La HbA1c basal media fue
inclusión variaron en los diferentes estudios. de un 8,0% (±0,7%), y el IMC medio de 32,4 kg/m2. Un 23,8 %
recibía tratamiento concomitante con MET, un 40,7% MET ± SU y
De los estudios de eficacia se excluyeron pacientes con evento un 35,5% insulina ± MET. Un 9,6% tenía una alteración renal leve
cardiovascular 180 días antes de la aleatorización, enfermedad (TFGe 60-<90 ml/min/1,73m2), un 88,0% moderada (TFGe 30-
isquémica cardiaca, insuficiencia cardiaca clase IV de la NYHA, <60 ml/min/1,73m2) y un 2,5% grave (TFGe 15-<30
retinopatía proliferativa o maculopatía que requirieran tratamiento ml/min/1,73m2).
agudo y diagnóstico de neoplasia maligna en los últimos 5 años.
La variable principal de eficacia en los estudios pivotales fue el
cambio en HbA1c con respecto al valor basal en torno a los 6 meses,
excepto en el estudio PIONEER 7 en el que la variable principal de
eficacia se definió como el porcentaje de pacientes que alcanzó una
HbA1c <7% en la semana 52. La pérdida de peso se definió como

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 0,0], -2,0 kg IC95% [-3,0;-1,0] y -3,3 kg IC95% [-4,2;-2,3],
respectivamente). Los resultados con respecto a las reducciones de
Tabla 2. Estudio PIONEER 5: eficacia de SEMA oral 14 mg/día peso se mantuvieron tras 52 semanas de tratamiento.
vs. placebo en pacientes con DM2 e insuficiencia renal
moderada, y tratamiento con MET ± SU o insulina ± MET Estudios en terapia combinada frente a comparador activo
PIONEER 5  PIONEER 2
SEMA oral Placebo (N=161) El objetivo fue demostrar la no inferioridad (NI) (margen NI
14 mg/día (N=163) 0,4%) y la superioridad en el control glucémico de SEMA oral
14 mg/día vs. empagliflozina (EMPA) 25 mg/día tras 26 semanas
Variable principal
de tratamiento, en pacientes con DM2 y en tratamiento con MET.
Cambio HbA1c (%) –1,0 –0,2 Los resultados para la variable principal se muestran en la tabla 4.
basal semana 26 Se trata de un estudio abierto en el que se incluyeron 822
Diferencia vs. placebo −0,8 [−1,0; −0,6] * pacientes, de los cuales el 50% eran hombres. La edad promedio
fue de 58 años y la duración de la DM2 de 7,4 años. El 86% y 6%
* SEMA oral superior a placebo
eran de raza blanca y asiática, respectivamente. La HbA1c basal
La reducción en el peso fue de -3,4 y -0,9 kg, para SEMA oral media fue de un 8,1% (±0,9%), y el IMC medio de 32,8 kg/m2.
14 mg y placebo, respectivamente, siendo la diferencia (-2,5 kg
IC95% [-3,2; -1,8]) estadísticamente significativa.
Tabla 4. Estudio PIONEER 2: eficacia de SEMA oral 14 mg/día
vs. EMPA 25 mg/día en pacientes con DM2 en tratamiento con
 PIONEER 8 MET
El objetivo fue demostrar la superioridad en el control PIONEER 2
glucémico tras la administración diaria de 3, 7 ó 14 mg de
SEMA oral vs. placebo tras 26 semanas de tratamiento, en pacientes SEMA oral EMPA 25 mg/día
con DM2 y tratamiento con insulina (Ibasal) ± MET. Los 14 mg/día (N=411) (N=410)
resultados para la variable principal se muestran en la tabla 3. Variable principal
Se incluyeron 731 pacientes, de los cuales el 54% eran
Cambio HbA1c (%) –1,3 -0,9
hombres. La edad promedio fue de 61 años y la duración de la DM2
basal semana 26
de 15 años. El 53% y 35% eran de raza blanca y asiática,
respectivamente. La HbA1c basal media fue de un 8,2% (±0,7%), Diferencia vs. EMPA25 −0,4 [−0,6; −0,3] *
y el IMC medio de 31,0 kg/m2. * SEMA oral 14 mg no inferior y superior a EMPA 25 mg

Tabla 3. Estudio PIONEER 8: eficacia de SEMA oral vs. Los resultados se mantuvieron a las 52 semanas de tratamiento,
placebo en pacientes con DM2 y tratamiento con Ibasal ± MET con una diferencia de SEMA con respecto a EMPA de -0,4%
IC95% [-0,5;-0,3].
PIONEER 8
No hubo diferencias significativas entre ambos tratamientos en
SEMA oral SEMA oral SEMA oral Placebo la reducción del peso a las 26 semanas (-0,1 kg IC95% [-0,7; 0,5]),
3 mg/día 7 mg/día 14 mg/día (N=184) que fue de -3,8 y -3,7 kg, para SEMA oral 14 mg y EMPA 25 mg,
(N=184) (N=182) (N=181)
respectivamente. Tampoco hubo diferencias significativas en la
Variable principal reducción del peso a la semana 52.
Cambio  PIONEER 3
HbA1c
–0,6 -0,9 -1,3 -0,1 El objetivo fue demostrar la no inferioridad (margen NI 0,3%)
(%) basal
semana 26 y la superioridad en el control glucémico tras la administración
diaria de 3, 7 y 14 mg de SEMA oral vs. sitagliptina (SITA) 100 mg
Diferencia diarios tras 26 semanas de tratamiento, en pacientes con DM2 y en
−0,5 −0,9 −1,2
vs. tratamiento con MET±SU. Los resultados para la variable principal
[−0,7;−0,3]* [−1,1;−0,7]* [−1,4;−1,0]*
placebo se muestran en la tabla 5.
* SEMA oral superior a placebo Se incluyeron 1.864 pacientes, de los cuales el 53% eran
hombres. La edad promedio fue de 58 años y la duración de la DM2
Se mantuvieron los resultados a las 52 semanas de tratamiento, de 8,6 años. El 71% y 13% eran de raza blanca y asiática,
aunque el efecto se atenuó para las dosis de 7 y 14 mg. Tras ese respectivamente. La HbA1c basal media fue de 8,3% (±0,9%), y el
periodo de tratamiento se obtuvieron las siguientes diferencias con IMC medio de 32,5 kg/m2. Un 52,9 % recibía tratamiento
respecto a placebo en la reducción de HbA1c respecto al valor concomitante con MET y un 47,1% con SU ± MET.
basal: -0,4 % IC95% [-0,6; -0,2] para la dosis de 3 mg, -0,6 %
IC95% [-0,8; -0,4] para la dosis de 7 mg, y de -0,9 % IC95% [-1,1;
-0,7] para la dosis de 14 mg.
La reducción en el peso tras 26 semanas de tratamiento fue de
-1,4, -2,4, -3,7 y -0,4 kg, para las dosis de SEMA oral 3 mg, 7 mg,
14 mg y placebo, respectivamente, siendo las diferencias entre las
tres dosis y placebo estadísticamente significativas (diferencia de
SEMA oral 3 mg, 7 mg y 14 mg vs. placebo -0,9 kg IC95% [-1,8;-

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Tabla 5. Estudio PIONEER 3: eficacia de SEMA oral vs. SITA Tabla 6. Estudio PIONEER 4: eficacia de SEMA oral 14 mg/día
en pacientes con DM2 en tratamiento con MET ± SU. vs. LIRA sc 1,8 mg/día vs. placebo en pacientes con DM2 en
tratamiento con MET ± iSGLT2.
PIONEER 3
SEMA ora SEMA oral SEMA oral SITA
PIONEER 4
l 3 mg/día 7 mg/día 14 mg/día 100 mg/dí SEMA oral LIRA sc Placebo
(N=466) (N=465) (N=465) a (N=467) 14 mg/día 1,8 mg/día (N=142)
(N=285) (N=284)
Variable principal
Cambio Variable principal
HbA1c Cambio en
(%) basal –0,6 -1,0 -1,3 -0,8 HbA1c (%) -1,2 -1,1 -0,2
semana semana 26
26
−0,5 Diferencia vs.
Diferenci
0,2 -0,3 −0,1 [−0,3;0,0]$ - -
[0,0; 0,3] a [−0,4;−0,1] [−0,6;−0,4] LIRA
a vs. SITA
* * Diferencia vs. –1,1 [–1,2;-
a
SEMA oral 3 mg no se demuestra la no inferioridad frente a SITA 100 mg - -
placebo 0,9]*
* SEMA oral 7,14 mg no inferior y superior a SITA 100 mg $
SEMA oral no inferior a LIRA 1,8 mg; no se confirma superioridad
* SEMA oral superior a placebo
A las 78 semanas de tratamiento se mantuvieron los resultados
en la reducción de la HbA1c, aunque se atenuaron, y únicamente la
La reducción en el peso tras 26 semanas fue de -4,4, -3,1 y -
dosis de SEMA oral 14 mg fue superior al grupo de SITA, con una 0,5kg, para las dosis de SEMA oral, LIRA y placebo,
diferencia de -0,4 % IC95% [-0,6; -0,3]. No hubo diferencias respectivamente, siendo la diferencia estadísticamente significativa
significativas a las 78 semanas entre los grupos de SEMA oral 3 y para SEMA oral frente a ambos (diferencia de SEMA oral vs. LIRA
7 mg frente a SITA.
y placebo -1,2 kg IC95% [-1,9;-0,6] y -3,8 kg IC95% [-4,7;-3,0],
La reducción en el peso tras 26 semanas de tratamiento fue de respectivamente). Los resultados de la variable principal y de la
-1,2, -2,2, -3,1 y -0,6 Kg, para las dosis de SEMA oral 3 mg, 7 mg, reducción del peso se mantuvieron a las 52 semanas de tratamiento.
14 mg y SITA 100 mg, respectivamente, siendo estadísticamente
significativa la diferencia entre SEMA oral 7 mg y 14 mg vs. SITA  PIONEER 7
de -1,6 kg IC95% [-2,0;-1,1] y -2,5 kg IC95% [-3,0;-2,0], Estudio abierto para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis
respectivamente. No se evaluó la superioridad de la reducción del flexible de SEMA oral (3, 7 y 14 mg) vs. SITA 100 mg, en
peso para la dosis de 3 mg al no ser estadísticamente significativa pacientes con DM2 y en tratamiento con uno o dos medicamentos
la variable principal. La diferencia en la reducción de peso para las antidiabéticos.
dosis de 7 y 14 mg de SEMA oral se mantuvo tras 78 semanas de El objetivo fue demostrar la superioridad en el control
tratamiento. glucémico, tras la administración diaria de SEMA oral vs. SITA
 PIONEER 4 durante 52 semanas, en pacientes con DM2 mal controlados con
uno o dos medicamentos antidiabéticos. Los resultados para la
El objetivo fue demostrar la no inferioridad (margen NI 0,4%) variable principal se muestran en la tabla 7.
y la superioridad en el control glucémico de SEMA oral 14 mg vs.
liraglutida (LIRA) 1,8 mg diaria, y la superioridad vs. placebo tras Se incluyeron 504 pacientes, de los cuales el 57% eran
26 semanas de tratamiento en pacientes con DM2 y en tratamiento hombres. La edad promedio fue de 57 años con una duración media
con MET±iSGLT2. Los resultados para la variable principal se de la DM2 de 8,8 años. El 76% y 14% eran de raza blanca y asiática,
muestran en la tabla 6. respectivamente. La HbA1c basal media fue de 8,3% (±0,6%), con
un IMC medio de 31,5 kg/m2.
Se incluyeron 711 pacientes, de los cuales el 52% eran
hombres. La edad promedio fue de 56 años y la duración media de Un 37,5% recibían tratamiento con MET, un 48,4% SU ± MET,
la DM2 de 7,6 años. El 73% y 13% eran de raza blanca y asiática, un 10,1% MET ± iSGLT2, un 0,2% insulina ± otro antidiabético,
respectivamente. La HbA1c basal media fue de 8,0% (±0,7%), y el un 2,6% tiazolidinedionas ± MET, y un 1,2% otros tratamientos.
IMC medio de 33,0 kg/m2. Un 74,3 % recibía tratamiento
concomitante con MET y un 25,7% con iSGLT2 ± MET.
Tabla 7. Estudio PIONEER 7: eficacia de SEMA oral (dosis
flexible) vs. SITA 100 mg en pacientes con DM2 en tratamiento
con 1-2 antidiabéticos.
PIONEER 7
SEMA oral (3, 7 o SITA 100 mg/día
14 mg/día) (N=253) (N=251)
Variable principal
% pacientes HbA1c < 58,2 25,2
7% semana 52
OR [IC95%] vs.
4,40 [2,89; 6,70] # -
SITA
# SEMA oral dosis flexible superior a SITA 100 mg

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 Los pacientes asignados al grupo de SEMA oral iniciaron el Se incluyeron un total de 3.183 pacientes (1.591 pacientes
tratamiento con la dosis de 3 mg y se ajustaron las dosis cada 8 recibieron SEMA 14 mg oral y 1.592 recibieron placebo, con o sin
semanas en función de la respuesta y tolerancia al tratamiento. Al tratamiento antidiabético estándar asociado). La mayoría de los
final del estudio el 52% de los pacientes recibía la dosis de 14 mg, pacientes (98,6%) recibían tratamiento con antidiabéticos al inicio
el 28% la de 7 mg y el 8% la de 3 mg. La reducción en el peso fue del estudio, en un 60,9% de los casos insulina con o sin otros
de -2,6 y -0,7 kg, para SEMA oral y SITA, respectivamente, siendo antidiabéticos. Un 76,6% de los pacientes recibía tratamiento con
la diferencia entre SEMA oral vs. SITA (-1,9 kg IC95% [-2,6; -1,2]) metformina (14,3% en monoterapia). El tiempo medio de
estadísticamente significativa. seguimiento fue de 15,9 meses. La edad media fue de 66 años,
siendo el 84,7% de ellos mayores de 50 años con enfermedad
Seguridad (12,13) cardiovascular o renal, el 68% hombres y el 72% de raza blanca. La
Para la evaluación de la seguridad se incluyeron los datos de los HbA1c media al inicio fue de 8,2 % (±0,6%).
10 estudios en fase III (PIONEER 1-10), lo que incluye los 7 Los resultados descartan un aumento del riesgo CV asociado a
estudios pivotales, el estudio de seguridad cardiovascular SEMA oral, al demostrar la no inferioridad de SEMA oral respecto
(PIONEER 6) y los estudios en población japonesa (PIONEER 9- a placebo para la variable principal [HR=0,79 (IC 95% 0,57; 1,11)
10), junto con la experiencia del perfil de seguridad para SEMA sc. p<0,001]. No se demostró superioridad.
La exposición total a SEMA oral en los diez estudios fase III Los resultados de las variables que forman parte de los eventos
fue de 6.311 pacientes-año, 4.379 pacientes-año en el conjunto de MACE por separado (variables secundarias exploratorias) fueron
estudios pivotales y estudios en población japonesa (PIONEER 1- para la muerte cardiovascular HR=0,49 (IC 95% 0,27; 0,92)
5 y 7-10), y 1.932 pacientes-año en el estudio de seguridad p<0,05, para infarto de miocardio no mortal HR= 1,18 (IC 95%
cardiovascular (PIONEER 6). Se dispone de información de 2.236 0,73; 1,90) y para ictus no mortal HR=0,74 (IC 95% 0,35; 1,57). En
pacientes con comparador activo o placebo, con un total de cuanto a otras variables secundarias exploratorias, SEMA oral se
exposición de 2.335 pacientes-año. asoció con menor mortalidad por cualquier causa [HR=0,51
1.165 pacientes fueron tratados con SEMA oral durante al (IC95% 0,31; 0,84)].
menos 17 meses en los estudios fase IIIa, y otros 400 en el estudio Eventos adversos de especial interés
PIONEER 6, aunque la información durante más de 82 semanas El estudio del perfil de seguridad de SEMA oral se evaluó
(duración de la exposición máxima del estudio PIONEER 6) es muy teniendo en cuenta el perfil de seguridad conocido para los aGLP-1
limitada. y en particular para SEMA, con una mayor incidencia de eventos
En el análisis conjunto de los estudios fase III (con excepción gastrointestinales y un mayor riesgo de retinopatía diabética.
del estudio PIONEER 6), 4.116 pacientes fueron tratados con Hipoglucemia
SEMA, con una media de duración de exposición próxima al año;
un 74,9% de los pacientes con SEMA oral comunicaron eventos El riesgo de hipoglucemia fue bajo con SEMA oral,
adversos (EA), frente a un 73,0% en el grupo comparador activo o aumentando cuando se utilizó en combinación con SU o insulina.
placebo. La mayoría de los EA notificados en el grupo de En el análisis conjunto de estudios fase III, se observó una
SEMA oral fueron de carácter leve a moderado, y la mayoría dosis- mayor tasa de hipoglucemia con SEMA oral vs. los comparadores,
dependiente (mayor porcentaje de EA en pacientes con SEMA oral en los casos de hipoglucemia grave (0,3 vs. 0,1 episodios por
14 mg). 100 pacientes-año), hipoglucemia clínicamente significativa (19,9
El 8,6% de los pacientes en los grupos SEMA oral y 9,0% en vs. 17,8 episodios por 100 pacientes-año) y de hipoglucemia
los grupos comparadores presentaron eventos adversos graves. asintomática (75,2 vs. 57,8 episodios por 100 pacientes-año). Hubo
una mayor tasa de episodios de hipoglucemia clínicamente
Hubo una mayor tasa de abandono por eventos adversos en el relevantes y graves en los pacientes de edad avanzada.
grupo SEMA oral (15,8 pacientes-año) que en el grupo comparador
(5,8 pacientes-año). La diferencia se debió principalmente a una Reacciones adversas gastrointestinales
mayor notificación de EA gastrointestinales en el grupo de Las alteraciones gastrointestinales, principalmente náuseas,
SEMA oral (náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento). vómitos, diarrea y estreñimiento son los efectos adversos más
Efectos de SEMA oral en eventos cardiovasculares (14,15) frecuentes de los aGLP-1, siendo éstos generalmente leves y de
corta duración.
El ensayo clínico para evaluar la seguridad cardiovascular de
SEMA oral en pacientes con DM2 (PIONEER 6) fue un estudio Se observaron en el 38,7% de los pacientes con SEMA oral vs.
precomercialización multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de no 21,0% con placebo. Los principales fueron náuseas (27,4 vs. 9,8%),
inferioridad (margen no inferioridad (HR) < 1,8) de SEMA oral diarrea (18,1 vs. 8,5%), vómitos (14,9 vs. 3,3%) y estreñimiento
14 mg frente a placebo, ambos asociados a tratamiento (10,6 vs. 4,0%), (porcentajes para SEMA oral y placebo,
antidiabético estándar. Incluyó pacientes con riesgo cardiovascular respectivamente). Las náuseas alcanzaron el pico a las 16 semanas
elevado: edad ≥50 años y evidencia de enfermedad cardiovascular reduciéndose posteriormente. La incidencia de efectos adversos
o renal crónica (prevención secundaria), o edad ≥60 años y gastrointestinales fue dosis dependiente, siendo mayor con la dosis
evidencia subclínica de enfermedad cardiovascular (al menos 1 de 14 mg.
factor de riesgo cardiovascular) (prevención primaria). La variable En general, la frecuencia de efectos gastrointestinales en los
principal fue el tiempo hasta la aparición de un evento ensayos clínicos fue mayor en los grupos con SEMA oral que con
cardiovascular mayor MACE (muerte de origen cardiovascular, el resto de los comparadores. En el PIONEER 4 los pacientes
ictus no mortal o infarto de miocardio no mortal). tratados con SEMA oral presentaron más EA que los tratados con
El análisis del objetivo principal del estudio se diseñó en dos LIRA (80,4% vs. 74,3%). Un 43,9% y 34,2% de los pacientes
etapas. La primera de ellas consistía en demostrar la no-inferioridad tratados con SEMA oral y LIRA presentaron EA gastrointestinales,
de SEMA oral con respecto a eventos cardiovasculares mayores de los que las náuseas (19,6% vs. 18,0%), la diarrea (15,1% vs.
(MACE). Una vez se demostrase la no inferioridad, la segunda 10,9%), los vómitos (8,8% vs. 4,6%) y el estreñimiento (7,7% vs.
etapa consistía en demostrar la superioridad de la variable principal. 3,9%) fueron los más frecuentes.

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 La frecuencia de EA gastrointestinales fue mayor en el grupo de De acuerdo a las propiedades potencialmente inmunogénicas de
pacientes > 65 años, y en aquellos en tratamiento concomitante con los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes
insulina ± otros antidiabéticos, frente al grupo comparador. pueden desarrollar anticuerpos tras el tratamiento con SEMA. La
Los EA gastrointestinales fueron la causa principal de proporción de pacientes con un resultado positivo en el análisis de
discontinuación de tratamiento por EA. Los abandonos por causas anticuerpos anti-SEMA en cualquier momento posterior al inicio
gastrointestinales fueron del 6,9% vs. 1,1% para SEMA oral y del ensayo fue baja (0,5%) y, al final del ensayo, ningún paciente
placebo respectivamente. presentó anticuerpos neutralizantes anti-SEMA ni anticuerpos anti-
SEMA con efecto neutralizante del GLP-1 endógeno. Los datos no
Retinopatía diabética parecen apuntar a la existencia de riesgo en cuanto a la
La evaluación sistemática de las complicaciones asociadas a la inmunogenicidad.
retinopatía diabética (RD) se llevó a cabo en el estudio En el análisis conjunto de estudios fase III se notificaron eventos
cardiovascular de SEMA sc (SUSTAIN 6), en el que se observó que de hipersensibilidad en un 2,9% en el grupo de SEMA oral, frente
las complicaciones relacionadas con RD ocurrieron con mayor a un 4,6% en el grupo comparador. Los eventos adversos más
frecuencia en los pacientes tratados con SEMA (3%) que en los que frecuentes fueron rash, eczema y dermatitis (todos ellos en <1,0%
recibieron placebo (1,8%), siendo esta diferencia estadísticamente de los pacientes). La mayoría fueron leves o moderados, y no se
significativa (razón de riesgos HR=1,76, IC95% [1,11;2,78]; relacionaron con el tratamiento. Por otro lado, en 6 casos de
p=0,02). Esta tendencia fue similar para SEMA sc de 0,5 mg y reacciones adversas graves de hipersensibilidad aguda no se
1 mg/semana. La diferencia apareció de forma temprana y detectaron IgE anti-SEMA.
persistente a lo largo del estudio y se observó para los cuatro
componentes de la variable (necesidad de fotocoagulación, Poblaciones especiales
hemorragia del vítreo, necesidad de tratamiento intravítreo y La experiencia en pacientes de edad ≥ 75 años o pacientes con
ceguera relacionada con diabetes). insuficiencia renal y hepática graves es limitada. No se recomienda
En los estudios con SEMA oral se consideró criterio de su uso en pacientes con enfermedad renal terminal. No se dispone
exclusión la retinopatía proliferativa o maculopatía que hubiera de datos de eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores
requerido tratamiento agudo en los 90 días previos a la de 18 años. El estudio PIONEER 5 evaluó la eficacia de SEMA oral
aleatorización. A pesar de ello, hubo una mayor aparición de RD en 14 mg en pacientes con insuficiencia renal. Un 88% de los
los pacientes en tratamiento con SEMA oral, frente al grupo pacientes tenían una alteración renal moderada.
comparador, con un aumento del riesgo entre el 0,5% y 1% en el
primer año. En el análisis conjunto de ensayos fase III se observó DISCUSIÓN
retinopatía diabética con SEMA oral en un 3,8% vs. 2,9% placebo, SEMA oral (Rybelsus®) está autorizada para mejorar el control
y en el estudio PIONEER 6, en un 7,1% de los pacientes del grupo glucémico en el tratamiento de adultos con DM2 no
de SEMA oral frente a un 6,3% con placebo. Fueron de intensidad suficientemente controlada con dieta y ejercicio, tanto en
leve, y no hubo un incremento de la gravedad en los grupos con monoterapia cuando MET no se considera apropiada debido a
SEMA oral. La mayoría de los eventos se clasificaron como RD no intolerancia o contraindicación, como en asociación con otros
proliferativa, y no requirieron tratamiento. medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes (13).
La retinopatía ha sido identificada como riesgo importante en el Para poder posicionar a SEMA oral en el tratamiento actual de
Plan de Gestión de Riesgos recomendado por la EMA. la DM2 es necesario considerar su perfil de eficacia y de seguridad,
Pancreatitis sus resultados sobre la morbi-mortalidad asociada a la diabetes y su
En los estudios PIONEER, tanto en los grupos de SEMA oral seguridad a largo plazo, además de factores dependientes del
como en el grupo comparador, un 0,2% de los pacientes paciente, como edad, presencia de comorbilidades asociadas, el
desarrollaron pancreatitis. grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos
concomitantes.
Alteraciones hepáticas
SEMA ya estaba comercializada para el tratamiento de adultos
Los resultados en seguridad no apuntan a toxicidad hepática con DM2 por vía subcutánea (sc) (Ozempic®), al igual que otros
inducida por SEMA oral. aGLP-1. SEMA oral (Rybelsus®) es el primer aGLP-1 que se
Alteraciones renales administra por vía oral. Tiene una biodisponibilidad limitada (~1%)
Los resultados en seguridad muestran una incidencia similar de y una absorción variable, y dependiente de múltiples factores, como
insuficiencia renal aguda en el grupo de SEMA oral frente a los la cantidad de agua con la que se administra, la ingesta
comparadores, en menos de un 0,5% de los pacientes en ambos concomitante con alimentos o el tiempo de ayuno posterior a la
grupos. administración del comprimido. Esto hace que las condiciones de
administración necesarias para tomar SEMA oral requieran educar
Neoplasias
al paciente para lograr una administración adecuada y podrían
Hubo una mayor proporción de pacientes con neoplasias dificultar la administración concomitante con otros medicamentos
(malignas y no malignas) en el grupo de SEMA oral frente al resto que deban administrarse también en ayunas.
de comparadores (6,4% frente 5,7%, respectivamente, en el total de
La eficacia de SEMA oral se ha evaluado en 10 ensayos clínicos
estudios fase III); un 1,4% frente a un 1,0% fueron malignas para
tanto en monoterapia como en terapia combinada (principalmente
los mismos grupos, respectivamente. Dado que estos datos se
con MET, SU y/o insulina). Los 10 estudios incluyen 7 estudios
consideraron insuficientes para una evaluación completa del riesgo
pivotales, 1 estudio de seguridad cardiovascular y 2 estudios en
de neoplasias, sobre la base del desequilibrio numérico, se
población japonesa, uno de ellos en pacientes con insuficiencia
consideró necesario un seguimiento de estos datos, por lo que se
renal.
incluyó como riesgo potencial de especial interés en el Plan de
Gestión de Riesgos recomendado por la EMA. En 3 de los estudios pivotales se evaluó la eficacia de
SEMA oral sólo frente a placebo y en 4 de ellos frente a comparador
Inmunogenicidad
activo (EMPA 25 mg, LIRA 1,8 mg o SITA 100 mg). La variable
principal de eficacia fue el cambio en HbA1c con respecto al valor

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basal en torno a los 6 meses en todos los estudios, excepto en uno medicamentos. Así, lixisenatida (LIXI) 10-20 mcg/día o exenatida
de ellos en el que fue el porcentaje de pacientes que alcanzó una (EXE) semanal han demostrado no incrementar el riesgo
HbA1c < 7% (variables subrogadas). La pérdida de peso fue cardiovascular de los pacientes con DM2 [HR (MACE-4)=1,02 (IC
variable secundaria. 95% 0,89;1,17); p<0,001 y HR (MACE)=0,91 (IC 95% 0,83; 1,00)
Las características basales de la población incluida en los (p=0,01), respectivamente], mostrando ambos la no inferioridad
ensayos clínicos fueron variables, con una duración media de la frente a placebo (18,19). LIRA y dulaglutida (DULA) además han
DM2 desde 3,5 años en el estudio PINOEER 1 hasta 14-15 años en demostrado superioridad frente a placebo en la reducción de
los estudios PIONEER 5 y 8. La mayoría de los pacientes fueron de eventos cardiovasculares mayores [HR (MACE)=0,87 (IC 95%
raza blanca (entre un 53% y 96%), con una HbA1c basal media de 0,78; 0,97) p=0,01 y HR (MACE)=0,88 (IC 95% 0,79; 0,99)
entre 8,0% y 8,3%, y con un IMC medio elevado, de entre 31,0 y (p=0,01), respectivamente] (20,21).
33 kg/m2. Tratamiento en monoterapia
Los estudios demostraron una reducción dosis-dependiente de SEMA oral en monoterapia se asoció con descensos de la
los valores de HbA1c. Los resultados frente a placebo muestran HbA1c de -0,6 %, -0,9 % y -1,1 % con relación a placebo para las
reducciones de HbA1c entre 0,6-0,9% para la dosis de 3 mg, de 0,8- dosis de 3 mg, 7 mg y 14 mg, respectivamente y en pacientes naive
1,2% para la dosis de 7 mg y de entre 1,0-1,4%% para la dosis de a tratamientos antidiabéticos. Sólo se mostraron reducciones de
14 mg. SEMA oral a dosis máximas (14 mg) demostró ser no peso estadísticamente significativas para la dosis de 14 mg, de -2,3
inferior a LIRA 1,8 mg y superior a EMPA 25 mg y SITA 100 mg kg. No se ha evaluado la eficacia de SEMA oral en monoterapia
en cuanto a la reducción de la HbA1c. También a dosis de 7 mg frente a comparadores activos.
demostró ser superior a SITA 100 mg. Se observó una reducción de A pesar de disponer de datos en monoterapia frente a placebo,
peso dosis-dependiente de entre 1,2-1,5 kg, 2,2-2,4 kg y 3,1-4,4 kg, SEMA oral no debería considerarse una alternativa de elección en
para las dosis de 3 mg, 7 mg y 14 mg de SEMA oral, pacientes insuficientemente controlados con dieta y ejercicio que
respectivamente tras 26 semanas de tratamiento. no toleren o presenten contraindicación a MET ya que existen otras
Los estudios de resultados cardiovasculares son requeridos por alternativas con mayor experiencia de uso y una seguridad a largo
las agencias reguladoras y planteados con un objetivo de seguridad, plazo más conocida.
aunque también pueden tener interés para valorar el beneficio en la Tratamiento combinado doble y triple
reducción de eventos cardiovasculares, pues se considera que tanto
el control glucémico como los resultados clínicos -como puede ser En combinación doble y triple, SEMA oral se ha comparado
la morbimortalidad cardiovascular-, son parte integral del frente a un iDPP-4 (SITA), un aGLP-1 (LIRA), un iSGLT2
tratamiento de DM2. Se dispone de un ensayo clínico que evalúa la (EMPA) y placebo. Se evaluó SEMA oral con distintas
seguridad cardiovascular de SEMA oral (PIONEER 6). Los combinaciones de tratamiento, incluyendo la combinación con
resultados del estudio PIONEER 6 descartan un aumento del riesgo MET, insulina basal con o sin MET y MET con o sin SU o iSGLT2.
CV asociado al tratamiento con SEMA oral, al demostrarse la no No existen comparaciones directas frente a SU.
inferioridad frente a placebo en la incidencia de eventos Frente a placebo, tras 26 semanas de tratamiento, en tratamiento
cardiovasculares mayores (MACE) [HR=0,79 (IC 95% 0,57; 1,11) combinado doble o triple (en asociación con Ibasal con o sin MET),
p<0,001]. No se demostró superioridad en la variable principal. De SEMA oral ha demostrado reducciones de HbA1c similares a las
los tres componentes del MACE, analizados como variables obtenidas en monoterapia frente a placebo, de -0,5 %, -0,9 % y -1,2
secundarias exploratorias, no hubo diferencias significativas entre % para las dosis de 3 mg, 7 mg y 14 mg, respectivamente. Además,
SEMA oral y placebo en términos de infarto de miocardio no mortal produjo una reducción de peso dosis-dependiente para las dosis
e ictus no mortal y sí en la mortalidad cardiovascular. Cabe señalar anteriormente indicadas, de -0,9, -2,0 y -3,3 kg, respectivamente.
que el margen de no inferioridad definido para este estudio fue 1,8, Frente a los comparadores activos, SEMA oral 14 mg demostró
superior al establecido en otros estudios de seguridad CV de otros superioridad frente a EMPA 25 mg (reducción -0,4% de la HbA1c)
aGLP-1 (en los cuales el margen fue 1,3), se considera aceptable y SITA 100 mg (reducción -0,5%). SEMA oral 14 mg fue no
por parte de las agencias reguladoras para los estudios de seguridad inferior a LIRA 1,8 mg (reducciones -0,1%). SEMA oral 7 mg fue
cardiovascular precomercialización de los fármacos antidiabéticos también superior a SITA 100 mg (reducciones en torno al -0,3%).
(16,17). Con respecto a la reducción del peso, no hubo diferencias
significativas entre SEMA oral 14 mg y EMPA 25 mg, pero si
La seguridad cardiovascular de SEMA sc ha sido evaluada disminuyó más en los grupos de SEMA oral 7 y 14 mg frente a
previamente en el estudio SUSTAIN 6, con el mismo objetivo SITA 100 mg, y en SEMA 14 mg frente a LIRA 1,8 mg.
principal, en el que se incluyeron un total de 3.297 pacientes
durante un tiempo medio de seguimiento de 2 años. Dicho estudio No existen datos de eficacia frente a otros iDPP4 distintos de
demostró la no inferioridad de SEMA sc frente a placebo en SITA, aGLP-1 distintos de LIRA, iSGLT2 distintos de EMPA o de
SU, que evalúen el efecto de SEMA en tratamiento doble y/o triple.
términos de eventos cardiovasculares mayores (MACE) [HR=0,74
(IC 95% 0,58; 0,95) p<0,001]. A diferencia del estudio De manera general se ha observado una eficacia dosis-
PIONEER 6, en el estudio SUSTAIN 6 solo hubo diferencias dependiente de SEMA oral, con reducciones de HbA1c frente a
significativas en el componente de ictus no fatal. El estudio placebo similares en pacientes en monoterapia y en terapia
SUSTAIN 6 de seguridad cardiovascular de SEMA sc no fue combinada (14). Aunque no se dispone de comparaciones directas,
diseñado para evaluar la superioridad frente a placebo, por lo que se ha publicado un metaanálisis en red que evalúa la eficacia y
no pueden extraerse conclusiones SEMA sc al respecto. seguridad de semaglutida oral 14 mg frente a los aGLP-1
disponibles (22). Los resultados del metaanálisis muestran que no
Debido a que no se ha establecido la equivalencia en cuanto a la
se observan diferencias estadísticamente significativas entre
exposición tras la administración oral y subcutánea, se desconoce
semaglutida oral 14 mg y semaglutida sc 1 mg o 0.5mg tanto en
si es posible extrapolar los resultados del estudio SUSTAIN 6 a los
términos de reducción de HbA1c como de peso. Además, no se
efectos del fármaco cuando se administra por vía oral.
puede predecir fácilmente el efecto del cambio entre SEMA oral y
La seguridad cardiovascular también se ha estudiado para otros sc.
aGLP-1; los resultados de los diferentes estudios han descartado un
aumento del riesgo CV asociado al tratamiento con estos

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 Poblaciones especiales superioridad en esta misma variable frente a EMPA 25 mg y SITA
El estudio PIONEER 5 evaluó la eficacia de SEMA 14 mg oral 100 mg. SEMA oral 7 mg también ha mostrado superioridad frente
en pacientes con insuficiencia renal. Un 88% de los pacientes tenían a SITA 100 mg. Con respecto a las variables secundarias,
una alteración renal moderada. SEMA oral fue superior a placebo SEMA oral ha demostrado una reducción de peso dosis-
en el control glucémico a las 26 semanas, con una reducción en el dependiente de entre 1,2 y 4,4 kg. A la dosis de 14 mg, SEMA
valor de HbA1c de −0,8 % IC95% [−1,0; −0,6]. El perfil de obtuvo reducciones superiores a SITA 100 mg y a LIRA sc 1,8 mg
seguridad fue comparable al observado en el análisis conjunto de y similares a EMPA 25 mg.
estudios, aunque hubo un mayor porcentaje de pacientes con Los resultados de seguridad muestran un perfil comparable al
hipoglucemia sintomática en el grupo de SEMA oral que en el conocido previamente para SEMA sc y otros fármacos del mismo
grupo placebo (5,5% frente a 1,9%). Los datos en insuficiencia grupo terapéutico, siendo los eventos adversos gastrointestinales
renal grave son limitados y no se recomienda su uso en pacientes los más frecuentes y los que en mayor medida ocasionaron la
con enfermedad renal terminal. discontinuación del tratamiento. Del perfil de eventos adversos
Seguridad destaca la aparición de RD. En cuanto al riesgo de neoplasias, la
duración corta de los estudios se considera insuficiente para hacer
El perfil de seguridad de SEMA oral es similar al conocido para
una evaluación completa, por lo que se encuentra en seguimiento
el fármaco cuando se administra por vía sc y, en general, consistente
post-comercialización.
con el de otros fármacos pertenecientes a los aGLP-1. La mayoría
de los EA notificados en el grupo de SEMA oral fueron de carácter Con respecto a la RD, en los estudios con SEMA oral hubo una
leve a moderado, y la mayoría dosis-dependiente (mayor porcentaje mayor aparición de RD en los pacientes en tratamiento con
de EA en pacientes con SEMA oral 14 mg). Hubo una mayor tasa SEMA oral frente al grupo comparador y no se puede descartar un
de abandono por eventos adversos en el grupo SEMA oral (15,8 efecto deletéreo de SEMA sobre la RD. En los pacientes con RD
pacientes-año) que en el grupo comparador (5,8 pacientes-año), previa deberá valorarse el tratamiento con otras alternativas y en los
debido principalmente a una mayor notificación de EA que se decida el tratamiento con SEMA oral se deberá tener
gastrointestinales en el grupo de SEMA oral. precaución a la hora de utilizarlo y vigilar estrechamente al
paciente.
SEMA oral también se ha asociado con un incremento del riesgo
de RD. Este riesgo en los estudios para SEMA sc (SUSTAIN 6) fue Respecto a la seguridad cardiovascular, se dispone de los
particularmente evidente en pacientes con retinopatía diabética previa resultados del ensayo PIONEER 6, que demuestran que SEMA oral
y con el uso previo de insulina (20). Sin embargo, a pesar de que en no tiene un efecto negativo sobre la aparición de MACE. Sin
los estudios con SEMA oral se consideró criterio de exclusión embargo, otros análogos del GLP-1 como LIRA sc 1,8 mg/día y
retinopatía proliferativa o maculopatía que requirió tratamiento DULA sc 1,5 mg/semana han demostrado superioridad frente a
agudo en los 90 días previos a la aleatorización, hubo una mayor placebo en esta variable.
aparición de RD en los pacientes en tratamiento con SEMA oral La vía de administración oral de SEMA supone una ventaja en
frente al grupo comparador, con un aumento del riesgo entre el relación a otros GLP-1. Sin embargo, las condiciones de
0,5% y 1%, sin una relación aparente con la dosis administrada de administración necesarias para tomar SEMA oral (tomar con el
SEMA oral. Aunque la mayoría de casos fueron leves y no estómago vacío y ayuno previo de 6 horas, con 120 ml de agua y
requirieron tratamiento, se trata de un importante riesgo de sin ingesta en media hora posterior ni de alimentos ni de otros
seguridad identificado que ha sido incluido en el Plan de Gestión medicamentos) requieren educar al paciente para lograr una
de Riesgos y en seguimiento post-comercialización. Este evento se administración adecuada y podrían conllevar dificultades en la
ha relacionado con otros fármacos del mismo grupo (EXE, LIRA), si toma de la medicación en el caso de que un paciente requiera otros
bien en estos casos el efecto fue transitorio. En el caso de SEMA oral tratamientos que se deban administrar en ayunas.
no se disponen de datos a largo plazo para determinar si es reversible. En definitiva, SEMA oral se puede considerar una opción de
En el momento actual existe en marcha un ensayo clínico de 5 años tratamiento en los siguientes casos:
(FOCUS) para determinar los efectos a largo plazo en la retinopatía
diabética del tratamiento con semaglutida subcutánea (23), cuyos  Tratamiento combinado doble con MET: en los casos en los que
resultados serán también relevantes para evaluar el riesgo de RD se considere apropiado el uso de un GLP-1 añadido a MET y
con SEMA oral. siempre y cuando exista contraindicación o intolerancia al uso
de MET + SU. SEMA oral + MET representa una alternativa
Se observaron neoplasias malignas y no malignas en el 6,4% y de tratamiento oral a otros análogos del GLP-1 de
5,7% de los pacientes respectivamente. Dado que un número limitado administración sc, de la misma manera que podrían ser
de pacientes fueron tratados durante 18 meses o más en los ensayos alternativas las combinaciones dobles de MET + otros ADO o
clínicos en fase III, los datos disponibles actualmente son insulina.
insuficientes para evaluar el riesgo de neoplasias. Por ello, están En tratamiento combinado triple: SEMA oral, en combinación con
incluidas como un efecto adverso de especial interés en el Plan de MET + SU o con otros ADO cuando las SU están contraindicadas,
Gestión de Riesgos de la EMA. representa una alternativa de tratamiento a los otros análogos de
GLP-1 de administración sc, a los otros ADO o a insulina.
CONCLUSIÓN
La elección del tratamiento antidiabético, dentro de las
CONSIDERACIONES FINALES DEL GC
alternativas disponibles entre las que se encuentra SEMA oral, REVALMED SNS
vendrá determinado por la necesidad en la reducción de HbA1c, las
comorbilidades del paciente y por el perfil de seguridad de cada una La Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y
de ellas, entre otros factores. Farmacia (DGCCSSNSYF) ha emitido resolución de financiación
SEMA oral es el primer aGLP-1 administrado por vía oral para RYBELSUS® (semaglutida oral) limitando su
autorizado. Los estudios pivotales se han realizado en pacientes con dispensación mediante visado, para el tratamiento de la diabetes
IMC medio ≥31 kg/m2. A dosis de 14 mg/día ha mostrado un efecto mellitus tipo 2 en personas obesas con un índice de masa corporal
comparable a LIRA 1,8 mg en la reducción de HbA1c, y igual o mayor de 30Kg/m2 y en terapia combinada con otros

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antidiabéticos (no en monoterapia), incluyendo insulina, cuando 12. Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS,
éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a
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La elección entre RYBELSUS® y las alternativas existentes se
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pkgpc01/es/contenidos/informacion/gpc_diabetes/es_present/
versiones_previas.html. (Consultado julio 2020).
10. Madsen KS, Kähler P, Kähler LKA, Madsbad S, Gnesin F,
Metzendorf MI et al. Metformin and second- or third-
generation sulphonylurea combination therapy for adults with
type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2019
Apr 18;4.
11. Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas and the risks of
cardiovascular events and death: a methodological meta-
regression analysis of the observational studies. Diabetes Care
2017; 40:706-714

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GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
Centro de Información Farmacoterapéutica del Servizo Galego
de Saúde
Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención
Primaria de Euskadi
Comunidad Autónoma de Murcia
Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio
Catalán de la Salud

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de

interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Española de Farmacología
Clínica, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, la
Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria, la Sociedad
Española de Medicina de Familia y Comunitaria, la Sociedad
Española de Diabetes, la Sociedad Española de Farmacéuticos de
Atención Primaria, la Federación Española de Diabetes, el Foro
Español de Diabetes, Alianza General de Pacientes y la Plataforma
de Organizaciones de Pacientes han tenido oportunidad de enviar
comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por
el Grupo de Coordinación de la REvalMEd.

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