TP 1 GENETICA

Un gen es una secuencia de nucleótidos que

codifica un producto génico, ya sea proteínas o
ARN. Representa la unidad básica de la herencia y
está asociado a secuencias reguladoras que
modulan su expresión.

Un alelo son las distintas variantes que

puede presentar un mismo gen.

Locus es la posición o localización fija de

un gen en un cromosoma que determina
posición de un gen o de un marcador. Un
loci pl se define como una forma plural
para definir varias localizaciones.

El genoma humano está conformado por

alrededor de 3000 millones de pares de
bases y contiene unos 20 mil genes que se
disponen de forma lineal a lo largo de los
cromosomas que a su vez, se organizan en
23 pares de cromosomas lineales, dando un
total de 46 cromosomas.
La molecula de doble hélice del ADN se
encuentra empaquetada a distintos niveles
según en qué momento del ciclo celular se
encuentre. El mayor nivel de compactación
se encuentra en metafase donde los
cromosomas adoptan la clásica forma de X
con las que se los asocia.

El cromosoma metafásico se encuentra duplicado y altamente

condensado. El mismo está compuesto por 2 cromatides hermanas
unidas mediante su centrómero. Los brazos superiores al
centrómero se denominan Brazos P o cortos, mientras los que se
encuentran inferiores al centrómero se llaman Brazos Q o largos.
Los extremos de los cromosomas poseen unas regiones de ADN
repetitivo denominadas telómeros que protegen a la cadena de

1
ADN del acortamiento al que están sometidos las moléculas de ADN lineales en cada ciclo de replicación.
Los cromosomas pueden clasificarse en distintos tipos según la ubicación del centrómero:
-Los cromosomas metacéntricos poseen un centrómero en el centro y los brazos P y Q poseen el mismo
tamaño.
-Los cromosomas submetacéntricos poseen un centrómero entre el centro y el extremo del cromosoma
-Los cromosomas acrocéntricos poseen un centrómero en el extremo del cromosoma dejando un brazo P
muy pequeño.
-Los cromosomas teocéntricos tienen un centrómero en los telómeros. (No pasa en humanos)

CITOGENETICA
La citogenética es una rama de la genética que comprende el estudio de la estructura, función y
comportamiento de los cromosomas. Incluye la utilización de técnicas como el cariotipo, el análisis por
bandeo genicromosomas, fluorescencia, fish, etc.

Un cariotipo representa el patrón cromosómico de una especia

expresado a través de un código establecido por convenio que
describe las características de sus cromosomas.
En el reporte de un cariotipo en humanos se escribe el número total
de cromosomas, seguido de una coma, y se aclara la composición del
par sexual. De esta forma, un cariotipo normal femenino seria: 46, XX; y
un cariotipo normal masculino: 46, XY.

Un cariograma es la representación grafica de

los cromosomas de una célula metafásica.

Un idiograma es una representación de los

cromosomas ordenados de acuerdo a
su morfología y tamaño mostrando el
patrón de bandas. Este ordenamiento y las más
observadas (que requiere un tratamiento
de extinción extra luego de la recesión del cariotipo) son específicos de una
especie y tienen los mismos patrones entre todos los individuos sanos de la
misma especie.

PROTOCOLO CARIOTIPO
Para la realización de un cariotipo es necesario primero obtener una muestra de células viables. La fuente
más común es mediante la extracción de sangre, de donde se obtienen los linfocitos que serán
posteriormente cultivados. Otra fuente de células posibles son las células descamadas de la piel del feto
obtenidas por amniocentesis o de las células provenientes de una punción de las vellosidades coriónicas.
Una vez obtenidas las células, estas son cultivadas en un medio adecuado entre 2 o 3 días para
amplificarlas. Posteriormente, se les agrega colchicina (sustancia que inhibe la formación de microtúbulos)
llevando a que cuando las células en división lleguen a metafase (donde sus cromosomas alcanzan un alto
grado de compactación) el ciclo celular se detenga ya que no se puede continuar con la anafase. De esta
forma, el cultivo queda eventualmente sincronizado en metafase.

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Finalmente, las células son sometidas a una solución hipotónica para ser luego fijadas y goteadas en un
portaobjetos. La solución hipotónica genera que las células se hinchen considerablemente, por lo que al
dejar caer una gota de una solución
suficientemente diluida sobre un
vidrio, el impacto genera la ruptura
de la célula con la consecuente
liberación de los cromosomas.
Este proceso puede completarse con
una tinción que permite observar los
cromosomas al microscopio. Esta
tinción puede hacerse con colorantes,
sondas fluorescentes o pre tratando
con enzimas el preparado antes de
agregar un colorante.

Tincion con Giemsa. Bandeo G

Uno de los colorantes más utilizados
en citogenética es el colorante de Giemsa. Con la tinción de este colorante los cromosomas pueden ser
usados de un color violáceo. Esta coloración solo nos permite observar el número de cromosomas e
identificar algunas formas y estructuras básicas.
Para un mayor detalle se utiliza la tinción bandeo cromosómico. El más utilizado es el Bandeo G que utiliza
Giemsa como colorante. En esta técnica luego de realizar el cariotipo y prueba de tinción con Giemsa, los
cromosomas son tratados con prisina una enzima que degrada proteínas. Esto permite que luego de la
tinción se observe un patrón de bandeado estable, donde las bandas oscuras se asocian a regiones del
cromosoma ricas en A-T; mientras que las bandas claras se asocian a regiones ricas en C-G.

Bandeo cromosómico
De esta forma, una banda es una parte definida
de un cromosoma que se tiñe claro u oscuro,
según sea la técnica usada. Cada cromosoma
tiene su patrón de banda definido, por lo tanto,
el bandeo cromosómico contribuye a identificar
los cromosomas individuales y las anomalías
estructurales de los mismos. Cada banda,
comprende varios genes y la disposición y
distribución de dichas bandas puede utilizarse para
definir la posición o el locus de un gen. Es asi, que los
cromosomas están separados en regiones, bandas,
sub-bandas y hasta sub-sub-bandas. Las regiones se
numeran desde el centrómero hacia la periferia. Dentro de cada región, las bandas reciben el mismo
tratamiento, siendo la banda 1 la más cercana al centrómero. Si se trata de un bandeado de alta
definición, también dentro de las bandas, podemos ver sub-bandas y dentro de estas a sub-sub-bandas.
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De esta forma para decir que un locus es especifico se escribe primero el numero de cromosoma donde
esta ese locus (por ejemplo, el gen de un regulador transmembrana cuya falla puede alcanzar la fibrosis
quística se encuentra el cromosoma 7 en el brazo largo por lo que se coloca una letra Q luego del 7; luego
se coloca la región, en este caso 3, seguida de la banda que es 1; a continuación se agrega un “;” y a este
se pone la sub-banda en este caso 2 y si lo hubiera se pone luego la sub-sub-banda).
De esta forma el locus de este gen se escribe: “7q31.2” y se lee: “cromosoma 7, brazo largo, región 3,
banda 1, sub-banda 2”

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS

1) Alteraciones numéricas: esta alterado el número total de cromosomas

(diferente a 46)
Del conjunto Poliploidía (aceptan todo el conjunto de Triploidía
cromosomas, inviables en animales) Tetraploidía
Parentales Diandría (letal, todo el set
cromosómico es paterno, MOLA)
Dignia (letal, todo el set
cromosómico es materno)
Parciales, Trisomías autosómicas (aceptan Trisomía 21 (síndrome de Down)
autosómicas algunos de los cromosomas, en Trisomía 18 (síndrome de Edwars)
(aneuploidías humanos) Trisomía 13 (síndrome de Patau)
autosómicas) Monosomías

Mosaicos aneuploides Ej: 47/46; +21

Parciales, sexuales Trisomias sexuales XXY (síndrome de Klinefelter)
(aneuploidias XXX (triple X o trisomía del X)
sexuales) XYY (síndrome XYY)
Monosomias sexuales (única viable) X0 (síndrome de Turner)
Polisomias sexuales XXXY (variante de síndrome de
Klinefelter)
XXXXY
XXXX (tetrasomia del X)
Mosaicos aneuploides XXY/XY; XXXY/XY
X0/XX

Poliploidias: 69, XXX --- 92, XXXY

Trisomias: 47, XY, +21 --- 47, XXY
Monosomias: 45, X
Mosaicismos: 47/46, XX, +18. Son patologías donde se observa una mezcla en la población de células,
donde un grupo de células posee un grupo de células normal de cromosomas; mientras que otras
presentan alguna alteración cromosómica. Este tipo de alteraciones puede presentar una variedad de
síntomas asociados a los tipos de alteraciones presentes. Por otro lado, su grado de gravedad esta
asociado a la proporción de células normales vs aceptadas.

La forma de reportar una alteración numérica es reportando un numero total de cromosomas seguido de
una “,” y la combinación de cromosomas sexuales correspondientes; seguidos de una “,” y un signo “+”
seguido del cromosoma extra. En el caso de las monosomias o polisomias sexuales se expresa el numero
total de cromosomas seguido de una “,” y la combinación de cromosomas sexuales correspondiente. Por
ejemplo: un masculino con una trisomía del 21 se reporta como: “47, XY, +21” y un síndrome de Turner se
reporta como: “45, X”
No disyunción meiótica
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Las celulas que no contienen un numero de cromosomas multiplo de 23 se denominan aneuploides y
presentan perdida o ganancia de cromosoma. La causa mas frecuente en la aneuploidia es la ausencia de
disyunción, es decir, la incapacidad de los cromosomas para separarse normalmente durante la meiosis. La
ausencia de disyunción puede producirse durante la meiosis I o la II. La gameta resultante carece de un
cromosoma o posee 2 copias del mismo, produciendo un cigoto monosomico o trisomico
respectivamente.

2) Alteraciones estructurales
El numero de cromosomas no se ve alterado, pero se presentan cambios en las estructuras de los mismos.
Además de la perdida o ganancia de los cromosomas completos o durante la formación de las gametas, se
pueden perder o duplicar partes de cromosomas o se pueden alterar la disposición de regiones
cromosómicas.
Las cromosomopatías estructurales pueden ser no balanceadas (el reordenamiento origina una ganancia o
perdida de material cromosomico) o balanceadas (sin perdida ni ganancia de material). A menudo, los
reordenamientos estructurales balanceados no tienen consecuencias individuales para el individuo,
aunque si pueden afectar a la descendencia. No obstante, las anomalías no balanceadas pueden producir
grandes enfermedades tanto en el individuo portador como en su descendencia.
Este tipo de cromosomopatías estructurales pueden producirse cuando los cromosomas homologos se
alinean de un modo inapropiado durante la meiosis. Además, tanto en la meiosis como en la mitosis, se
puede producir una rotura cromosómica cuyos mecanismos de reparación en ocasiones terminan
alterando la secuencia original, quedando asi una anomalía estructural.
La forma de reportar una alteración estructural en un cariotipo es expresando el numero de cromosomas
totales, seguido de una “,” y el par sexual correspondiente, una nueva “,” y la letra del tipo de alteración
que se observa según la tabla donde se aclara entre paréntesis los cromosomas involucrados, separado
por un “;”. Finalmente, entre otro juego de paréntesis, se colocan los LOTIS?? correspondiente a los
lugares afectados por dicha alteración.
-Traslocaciones: Un masculino con una traslocacion reciproca entre el cromosoma 1 y 6 se escribiría como:
“46, XY, t (1;6) (q32; p23)”. La banda del brazo largo, región 3, banda 2, del cromosoma 1 se intercambio
con la banda del brazo corto, región 2, banda 3 del cromosoma 6.
46, XX der (q14; q21)
-Deleciones: 46, XX, del (7q11.23)
-Inversiones: 46, XX, inv (4) (p14-q22)
-Duplicaciones
-Isocromosomas
-Cromosomas en anillo

Situaciones en la que es conveniente el uso de un cariotipo:

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-El cariotipo no requiere tener información previa de lo que se busca.
-Solo se detectan alteraciones grandes, de mas de 5 millones de pares de bases
-No requiere un equipamiento muy complejo y puede hacerse en cualquier lado
-Suelen involucrar un importante numero de genes por lo que se asocian a síntomas variados que no
parecen poseer una correlacion embriológica o genética entre si.

FISH (hibridación in situ por fluorescencia)

Es una técnica empleada en la que un fragmento marcado de ADN especifico de un cromosoma o sonda se
expone a cromosomas desnaturalizados en metafase, profase o interfase. Se puede realizar luego de la
realización de un cariotipo donde en lugar de proceder con una tinción con un colorante, los cromosomas
son desnaturalizados por temperatura para exponer las hebras de la doble hélice y asi la sonda
experimenta entonces un apareamiento de bases complementarias o hibridación con la secuencia de ADN
que concuerda con su localización en un cromosoma especifico.
Dado que la sonda esta marcada con un fluorocromo, la posición en la que se unirá con los cromosomas
del paciente puede utilizarse con un microscopio de fluorescencia

Una aplicación frecuente de la hibridación in situ es la de determinar la existencia de una delecion en una
región cromosómica de un paciente. En un individuo normal, una sonda hibridará en dos lugares,
reflejando la presencia de 2 cromosomas homologos en el nucleo. Si una sonda de un fragmento
cromosómico determinado solo hibrida con uno de los cromosomas del paciente, probablemente tenga
una delecion en la copia cromosómica con la que no se ha hibridado.
En la imagen se observa como el centrómero de los cromosomas 17 marcado en rojo, muestra la presencia
de los pares homologos. Sin embargo, la sonda verde que hibrida con una región del brazo largo del
cromosoma 17, solo se une a 1 de los cromosomas indicando que el que no tiene dicha porción ha sufrido
una delecion(izq) en esa región. De similar manera, si se marcan dos pares cromosómicos con 2 colores
distintos es posible identificar una translocación reciproca(der) por la presencia de regiones de color
verde en el cromosoma rojo y regiones rojas en el cromosoma verde.

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FISH: Pintado cromosómico
La técnica de FISH puede ser ampliada con la utilización de multiples sondas, cada una marcada con un
color diferente, de forma que se puede detectar simultáneamente en una misma celula varias de las
anomalías numéricas mas frecuentes. Además, en las nuevas técnicas como el cariotipo espectral, se
utilizan combinaciones variables de 5 sondas fluorescentes distintas junto con cámaras especiales y un
programa informatico de procesamiento de imágenes, de manera que cada cromosoma es coloreado de
un único color para poder identificarlo rápidamente. Estas imágenes son útiles para la identificación de
reordenamientos cromosómicos.

Situaciones en las que se puede usar FISH:

-Se requiere conocer la secuencia que se esta buscando
-Detecta alteraciones de mas de 100 mil pares de bases
-Requiere equipamiento mas complejo y los reactivos son mas caros
-Suelen utilizarse para buscar un gen en particular por lo que se utiliza normalmente para detectar
enfermedades del tipo monogeneticas

Array CGH o hibridación genómica comparada

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Las perdidas o duplicaciones de regiones
cromosómicas o especificas pueden detectarse
mediante una técnica conocida como
hibridación genómica comparada o Array CGH.
El adn que se va a analizar se marca con una
sustancia que muestra un color verde en el
microscopio de fluorescencia. El ADN de las
células controles normales se marca con un 2do
color (rojo). Ambos ADN se dividen con una
micromatriz que posee sondas representando
todo el contenido genómico de una celula
normal. Si cualquier región cromosómica esta
duplicada en la celula en estudio, esta región
del cromosoma en el Array hibridará con
cantidades excesivas del ADN marcado en verde, y mostrara color verde al microscopio.
Por el contrario, si una región esta delecionada en la
celula en estudio, la correspondiente región del
cromosoma en metafase hibridará con un exceso de un
ADN marcado en rojo y la región mostrara color rojo al
microscopio.
Esta técnica es útil para detectar deleciones y
duplicaciones de material cromosómico en las
células en estudio, en las que la detección de estas alteraciones puede ser útil para el diagnostico.

Situaciones en las que se puede usar un Array CGH

-No se requiere conocer la secuencia que se esta buscando
-Puede detectar alteraciones de alrededor de 10 mil pares de bases
-Requiere equipamiento mas complejo y los reactivos son mas caros
-Es un estudio que comprende la extensión de todo el genoma y permite detectar anomalías en relaciona
a un exceso o reducción del material genético.

Simbologia árbol genealogico

Usa las relaciones entre los miembros de una familia y muestran quienes están afectados o no con
enfermedades genéticas. Una flecha señala el caso índice o propósito que dio sentido al estudio.

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Herencia de polodactilia postaxial. Ejemplo de herencia autosómica dominante
Por convención, el árbol se comienza a construir con un grupo
parental, donde se coloca al individuo masculino o cuadrado
hacia la izquierda y al femenino o circulo hacia la derecha. A
partir de ahí el resto de los individuos se colocan en orden de
nacimiento. Se marca con una “A” al gen afectado dominante y
con una “a” al alelo normal posesivo.
Este árbol representa las cosas importantes de la herencia
autosómica dominante. En primer lugar, los dos sexos poseen la
misma probabilidad de tener la enfermedad y transmitirla a su
descendencia. En segundo lugar, no existe un salto generacional
respondiendo a un patrón de transmicion vertical. En tercer
lugar, hay transmicion de padre a hijo, lo que determina que se
trata de una enfermedad autosómica, excluyendo la posibilidad de una herencia ligada al X.

SG 1: EL GENOMA HUMANO

El genoma es el contenido total de ADN en la celula. Incluye la porción codificante y regiones intergenicas
y ADN repetidos. En una celula animal se encuentran 2 genomas: el nuclear y mitocondrial.

La secuencia de ADN definida en el proyecto del genoma humano representa el mosaico de la secuencia
de un grupo pequeño de donantes anónimos, o sea que no es la secuencia de un único individuo. El
genoma humano esta formado por alrededor de 3000 millones de pares de bases, teniendo en cuenta el
set haploide de cromosomas.
En el genoma humano habría entre 21000 y 25000 genes distintos. Cada uno de estos genes contiene
codificada la información necesaria para la síntesis de 1 o varias proteínas o para ARN funcionales. El ADN
que codifica para proteínas y para ARN funcionales clásicos (ARNt y ARNr) constituye solo entre el 1,5% y
2% de los 3000 millones de pares de bases del genoma. La mayor parte del genoma humano no tiene
función codificante, pero puede tener funciones reguladoras o estructurales.

Polimorfismos de nucleótido simple (SNPs)

El ADN de dos individuos es altamente homogéneo con una similitud de secuencia del 99,9%. Como el
genoma tiene 3000 millones de pares de bases, aun esta pequeña diferencia del 0,1% representa una
cantidad sustancial de variantes de secuencia entre los individuos. Una de las fuentes de estas variaciones
son los cambios de un solo nucleótido en la misma posición entre distintos individuos. Estos cambios, se
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denominan polimorfismos de mononucleotidos o nucleótidos simples. Los SNPs no están distribuidos
uniformemente a lo largo del genoma, pero en promedio aparece 1 cada 1000 bases de secuencia. Los
SNPs son mas frecuentes (en orden de mayor cantidad): en los intrones, en el ADN intergenico y en los
exones (en regiones codificantes).
Además de estas diferencias entre individuos generadas por los SNPs, hay diferencias entre humanos
debida a variaciones del numero de copias de un segmento dado de ADN dentro del mismo genoma. Estas
variaciones del numero de copias puede elevar las diferencias entre individuos a niveles de entre el 5% y
6%.

-Variantes de un solo par de nucleótidos en una secuencia de ADN entre una parte de la población y otra.
-La variante debe darse en al menos 1% de los individuos para considerarse como SNP
-La diferencia de secuencia en el genoma entre dos individuos es de 0,1%.
-Eligiendo dos personas al azar: diferencia entre genomas: 3 millones de diferencias
-Se estudian para determinar la relacion entre las secuencias y enfermedades como la diabetes.

CLASIFICACION DE LAS SECUENCIAS DE ADN

1) Según su grado de repetición

Teniendo en cuenta el numero de veces en que se encuentran en el genoma las secuencias de ADN
pueden ser únicas si hay una sola copia; o repetidas.

-De alta repetición (ADN satélites o el centromero): Cuando el numero de repeticiones de una secuencia
dada pasa del millón.
-De moderada repetición (retroposones, transposones, ADN telomerico, familias génicas, microsatelites,
minisatelites): Si las repeticiones van desde unas pocas copias hasta decenas de miles de copias.
-De secuencia única (genes, ADN intergenico no repetido).

2) Según su función
La mayor parte del genoma nuclear humano, al igual que el de otros organismos eucariontes, esta
representado por secuencias no codificantes que en algunos casos tienen una función estructural como es
el caso del ADN de los telomeros o centrómeros. El ADN codificante para proteínas o para ARN funcionales
constituye una parte pequeña del genoma.

-Codificantes:
De elementos propios (ARNs y proteinas)
De elementos accesorios (retroposones, transposones)

-No codificantes:
De función estructural (ADN satélites y telomerico)
De función regulatoria (Promotores, reguladores)
De función desconocida (ADN intergenico)

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1) Tipos de ADN repetitivo

En el ADN repetitivo, ya sea de alta o moderada repetición, las secuencias que se repiten pueden
encontrarse una a continuación de la otra (repetidos entandem) o sino pueden estar separadas por otra
secuencia de ADN y en ese caso se denominan repeticiones disperas. Dentro del ADN altamente repetido
encontramos el ADN de las regiones centromericas o ADN satélite alfa.

El ADN satélite alfa que se encuentra en los centrómeros representa el 5% del genoma humano. Esta
formado por monómeros de 171 pares de bases organizados en tándem (flechas de colores). Las
secuencias monomericas no son exactamente idénticas, pueden diferir hasta el un 40%. Un numero
determinado de estos monómeros da lugar a una repetición de orden superior (barras coloreadas con
punta de flecha negra) y que abarcan desde varios cientos de kilo-bases (kb) hasta varias mega-bases
(mb). El orden de los monómeros dentro de estas regiones varia entre los distintos cromosomas humanos,
por lo que la secuencia general de los centrómeros es especifica para cada par de cromosomas. A medida
que nos alejamos del nucleo o centro del centrómero, las repeticiones divergen cada vez mas.
La alteración de estas secuencias causa la segregación irregular de los cromosomas en algunas
enfermedades como el cáncer.

Las secuencias moderadamente repetidas son un conjunto muy variados de secuencias, llamadas asi
porque pueden encontrarse en unas pocas copias o en hasta decenas de miles de copias. En su mayoría
son secuencias no codificantes, pero dentro de este grupo se encuentran secuencias repetidas

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codificantes como los genes del ARNr o codificantes de proteínas, los cuales forman las denominadas
familias génicas.

ADN telomerico (ADN moderadamente repetido en tandem)

Las unidades de repetición pueden encontrarse una a continuación de otra (tandem). Un ejemplo de esto
es el ADN de los telomeros, que en el ser humano esta formado por el exanucleotido TTAGGG y su
complementario. Esta repetición forma conjuntos que tienen en promedio unos 10 kb. El ADN de los
telomeros humanos forma un lazo que forma la mayor parte de esas 10kb y que se denomina Lazo T (por
telomerico). Este lazo protege el extremo del cromosoma de la acción de nucleasas. El ADN telomerico
tiene una cadena mas larga que la otra ya que la cadena rica en guanina que termina en el extremo 3` es
mas larga. El extremo de esta cadena se inserta en la doble hélice en el sitio que corresponde al inicio del
brazo T y desplaza una de las cadenas para emparejarse con su complementaria, lo cual forma un bucle
mas pequeño denominado Lazo D (por desplazamiento).
Ademas del ADN, los telomeros tienen muchas proteínas especificas entre las que se destacan los
complejos proteicos que forman los factores 1 y 2 ligadores de repeticiones telomericas y que se abrevian
TRF 1 y TRF 2. Estas proteínas son imprescindibles para que se forme el Lazo T y por lo tanto, para la
funcionalidad del telomero.

En el ser humano, la longitud del ADN telomerico se mantiene por la actividad de la enzima telomerasa en
las celuilas de la línea germinal. A diferencia de las células germinales, la mayoría de las células somaticas
humanas no tienen telomerasa activa o tienen niveles muy bajos, por lo tanto, experimentan un
acortamiento del ADN de los telomeros con cada división celular.
Cuando los telomeros alcanzan un punto critico de acortamiento, las células muestran señales de
envejecimiento o senescencia. Este punto critico se conoce como Limite de Heyflick y es un punto de
control de la división celular. Si este control falla las células siguen perdiendo nucleótidos en sus
telomeros, lo que deriva en la muerte celular.
En algunos casos, hay células que adquieren una capacidad de proliferación ilimitada y tienen una longitud
estable de los telomeros como es el caso de las células tumorales.
La presencia de telomeros mas cortos de lo normal esta asociada a diferentes trastornos englobados con
el nombre de síndromes de telomeros cortos. En algunas de estas enfermedades, la longitud de los
telomeros tiene valor pronostico, por lo que se han desarrollado técnicas que permiten estimar el numero
de repeticiones telomericas, a partir de muestras de ADN de distintos tipos celulares.
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Mini satélites y microsatelites (ADN moderadamente repetido en tandem)

Otro ejemplo de secuencias repetidas en tándem es los mini y microsatelites, que difieren en la extensión
de la secuencia que se repiten. Ambos son muy polimórficos porque el numero de las repeticiones es
altamente variable entre individuos, y estas variaciones se heredan de manera mendeliana.

Los minisatelites tienen unidades de repetición de 50 a 100 pares de bases dispuestas en tándem. Se
identifican también como VNTRs (repeticiones en tándem de numero variable). Pueden encontrarse en
regiones no codificantes, cerca de los telomeros, o incluso dentro de los genes. Algunos minisatelites se
denominan hipervariables porque el numero de repeticiones es diferente en cada individuo. Estos
minisatelites se usan como marcadores moleculares en estudios que se conocen como perfil o huella
digital genética.

El termino microsatelite se usa para describir repeticiones consecutivas cortas, de 2 a 5 pares de bases.
Los microsatelites se denominan también STRs. Al igual que los minisatelites, son muy polimórficos debido
a la variabilidad del numero de repeticiones entre individuos. Los STRs son útiles para realizar pruebas de
filiación destinada a identificar a uno de los progenitores; o para establecer relaciones familiares y de
paternidad. También, en casos de delitos como violaciones, secuestros, etc.

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Secuencias repetidas dispersas

Están representadas por secuencias que se originaron a partir de un ARN por la acción de retrovirus.
La mayoría de las secuencias repetidas dispersas del genoma humano esta formada por las denominadas
secuencias repetidas dispersas cortas (SINEs) y las secuencias repetidas disperas largas (LINEs).
Se originaron por acción de la retrotranscriptasa de algunos virus a partir de ARN transcriptos de la
ARNpol II o de la ARNpol III.
Su movilidad actual en el genoma es escasa o nula

SINEs
-Elementos dispersos cortos
-Los mas abundantes: familia de secuencias Alu
-Secuencia de 300pb
-500 mil copias (10% del genoma)
-Localizadas predominantemente en las bandas R (G+C)
-Parece originada a partir del gen que codifica para el ARN de la PRS, copiado por una transcriptasa inversa
e insertado en el ADN.
-Tienen movilidad aunque en bajo porcentaje, y esto puede causar que se inserten dentro de un gen
causando mutaciones

LINEs
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-Elementos dispersos largos
-Los mas abundantes: secuencias L1
-Secuencia de 6,4kb
-10 mil copias
-Localizadas en las bandas G (T+A)
-Parece originada a partir de ARNm (o sea de transcriptos de la ARNpol II), copiado por una transcriptasa
inversa e insertado en el ADN (tiene cola poli A y algunas tienen marco de lectura abierta)
-Tienen movilidad aunque en bajo porcentaje, y esto puede causar que se inserten dentro de un gen
causando mutaciones

Las secuencias que codifican para proteínas o para ARN funcionales están representadas por los genes. En
su mayoría, los genes se encuentran en copia única en el genoma humano haploide, pero existen algunos
que se agrupan en familias génicas originadas durante la evolución por duplicación de un único gen.

Familias génicas y pseudogenes

Un caso de duplicación génica es el de la familia de las globinas, que codifican para las subunidades de los
distintos tipos de hemoglobina humana. La hemoglobina principal del adulto esta formada por 4
polipeptidos de 2 tipos: alfa y beta. Los genes que codifican para estos péptidos se encuentran en los
cromosomas 11 y 16 y están acompañados por copias incompletas y no funcionales que se denominan
pseudogenes. Estos se volvieron mas funcionales por diferentes tipos de mutaciones, o sea cambios en la
secuencia del ADN durante la evolución de un grupo de organismos. Estos cambios pueden ocurrir sin que
existan consecuencias perjudiciales para el individuo porque existen otras copias del mismo gen que
forman parte de esta familia génicas. Esas copias siguen siendo completamente funcionales y garantizan la
síntesis de la proteína normal.

TP 2 GENETICA

Las alteraciones a nivel del ADN son génicas. Sin embargo, las
alteraciones a nivel del ARN mensajero y a nivel de las proteínas,
son alteraciones de la expresión del gen en estudio.
Las alteraciones o mutaciones pueden acarrear distintas
consecuencias. Estas consecuencias a nivel del exón, cuando hay
cambios mutacionales pueden generar cambios de sentido,
pueden ser sin sentido o incluso cambios del marco de lectura.
También las mutaciones pueden ocurrir en sitios promotores, en
sitios de empalme o splicing o en secuencias.

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Las mutaciones de cambio de sentido, tiene cambios que se dan en general en la posición 1 o 2 del
codón. Una simple sustitución de una guanina por una adenina, genera el cambio de un aminoácido. Este
cambio es mas frecuente que ocurra cuando están en la posición 1 o 2 del codón y no en la 3, ya que
nuestro código genético se denomina degenerado ya que mas de un codón o triplete codifica para un
mismo aminoácido y esas diferencias ocurren en la tercera posición de ese triplete.

Las mutaciones sin sentido o finalizadora son aquellas que

genera un codón de terminación, por ejemplo, si se sustituye
una C por G, la sustitución acarrea a la formación de un codón
UAA que es un codón de stop, poniéndole fin a la traducción de
este polipéptido y por ende la posibilidad de formar la proteína
normal.

Un cambio en el marco de lectura se debe a una inserción o

delecion. Por ejemplo, la inserción de una C, además de la
propia A que tiene. Al insertarse a un nuevo nucleótido, cuando el
código genético comienza a leer cada 3 bases, hay un corrimiento en
el marco de lectura y por ende, desde ese lugar hay un cambio en el
aminoácido correspondiente y de ahí en adelante cambia
totalmente la estructura primaria de la proteína en cuestión.

Consecuencias de las mutaciones

-Ganancia de función: aquellas mutaciones que generan un

incremento en la función del gen en estudio. Una mutacion
cambia la función para mayor actividad de la que tenia ese gen anteriormente a esa mutacicon.
-Perdida de función: es lo contrario a ganancia de función. Son enfermedades de tipo recesivas donde una
persona heterocigota no se ve alterada la función del gen en cuestión porque el 50% restante del alelo
normal es suficiente para la función de dicho gen.
-Haploinsuficiencia: la mutacion aunque ocurra en un único alelo, son enfermedades de tipo dominantes
ya que el 50% restante del alelo que esta normal no alcanza en la cantidad de función o transcripto o
traducción de mismo para cubrir la función de dicho gen
-Negativas dominantes: son aquellas que la simple mutacion en uno de los alelos genera un producto que
anula totalmente la función de ese gen.

HERRAMIENTAS

16
1) Enzimas de restricción: Son enzimas que están en organismos procariontes. Están catalogadas las
secuencias en donde cortan y las formas en que cortan dichas enzimas.
2) Hibridacion
3) Electroforesis: generar en un campo eléctrico una migración de una muestra determinada (ADN, ARN o
proteinas) que va a migrar desde un polo negativo hacia el polo positivo. Se distinguen a estas muestras de
acuerdo a su tamaño.

Tecnicas:
-Las que nos sirven para observar alteraciones a nivel del ADN
-Las que nos sirven para observar alteraciones a nivel del ARN, es decir, la expresión de ese gen
-Las que nos sirven para observar alteraciones a nivel de las proteínas que también habla sobre la
expresión del gen.

Tecnica Southern Blot

Sirve para identificar alteraciones a nivel del ADN que ocurrieran en un sitio de corte de una enzima de
restricción. Si esa alteración no se da en un sitio de corte, no va a evidenciar distintos patrones alelicos de
cortes cuando se utilice una enzima de restricción, por ende el Southern no serviría. Entonces, el Southern
no sirve para alteraciones que justamente modifican sitios de corte de una enzima de restriccion

Tecnica Northern Blot

Sirve para identificar alteraciones a nivel del ARN, en vez del ADN (southern)

Pasos:
1) Sobre el ADN o ARN, se corta con enzimas de restricción y se generaba la electroforesis de esos
segmentos de ADN o ARN en ese campo eléctrico

17
2) Se transfiere lo que se encuentra en el gel a un papel. Colocaba ese gel en un papel especifico y encima
unas toallas de papel que generaban un incremento del liquido del vaso en el cual están sumergidos por
capilaridad. De manera tal de obtener una imagen totalmente igual de aquello que se encontraba en el gel
que se transfirió totalmente al papel.

Estos segmentos en estudio son detectados por sondas que estaban marcadas. Estas sondas marcadas se
hibridaban a la cantidad de segmentos que encontraron por complementariedad de bases en cada una de
las muestras, sin importar en cuantos segmentos estuviera cortado ese segmento en cuestión. Luego se
ponía o revelaba con una placa radiográfica y se observaba la presencia o lugar de sitio de unión por
complementariedad de bases de la sonda marcada. Como siempre se corria un patrón de peso molecular,
podía detectar a que altura de peso molecular estaba cada uno de esos fragmentos. Una sonda es un
segmento de oligonucleótidos marcados. La unión de esta sonda marcada se debe a la
complementariedad de bases con la secuencia en estudio.

Tecnica RFLP
Esta abocada a las alteraciones en un sitio de restricción de
una enzima que genera fragmentos de una longitud variable
y que son reconocidos por una sonda marcada. Utiliza los
fundamentos de un Southern Blot. Lo único que cambia es
que es utilizado para fragmentos polimórficos que se
encuentran en nuestro ADN y que se ven variados en
distintas alteraciones generando patrones alelicos diferentes
en general son 2, puede estar el corte o no en el sitio
polimórfico. Estos patrones alelicos permiten diferenciar o
no la alteración en cuestión y poder generar este tipo de
familigramas.
Estos patrones de RFLP se pueden usar para paternidad, forense.

Tecnica VNTR o STR

Son muy similares a los RFLP. Son alteraciones en la secuencia polimórficas del ADN y en lo que difieren
con las RFLP es que son variables repetitivas en tándem, que si son muy grandes son VNTR y si son muy
cortas son STR. Si son de 1 solo nucleótido son SNP. En cualquiera de estas ultimas 3, se pone en
evidencia:
Primero, se realizan a partir de templados de ADN del sitio en cuestión las PCR correspondientes
(flanquean el sitio que nos interesa).

Los cuadrados en gris son los primers que están

flanqueando el sitio que va a amplificar. Un alelo
(azul) presenta 3 copias, entonces se muestra ese
18
fragmento azul a la altura de 3 y el otro alelo tiene 6 y se muestra a la altura de 6. Siempre en cada calle
de corrida (cuadrado hundido de castillo, pocillo) esta la representación de ambos alelos, si ambos alelos
son iguales coincidirán los fragmentos, si ambos alelos son distintos se pondrá en evidencia el patrón
alélico de ambos en esa calle.

Tecnica PCR (reacción en cadena de la polimerasa)

Utiliza un templado, cosnta de un momento de desnaturalización, un momento de hibridación donde se
usan cebadores, una ADN polimerasa que le permite ingresar nucleótidos y copiar la cadena de templado,
y luego esto se repite n veces, generando la amplificación de un segmento de interés. Esta reacción en
cadena mejoro con la utilización de una PAS polimerasa que hizo que la PCR sea mucho mas eficiente,
porque era una enzima que podía soportar las distintas variaciones en las temperaturas que ocurrían en
cada uno de estos pasos.
La PCR a simple viste no permite ver nada a menos que este acoplada a un software o a una electroforesis.
Una modificación previa a la PCR seria generar previamente una retrotranscripcion, que significa obtener
una extracción de ARN por una retrotranscriptasa pasarla a CNA, y ese ADN recién ser utilizado para una
amplificación en PCR.
La utilidad de la PCR es amplificar un segmento; determinar la presencia o no de un segmento
determinado como un virus en sangre; poder semicuantificar o cuantificar un determinado contenido de
ADN o ARN; poder diseñar de acuerdo al diseño de primers y poder encontrar alelos específicamente
asociados a distintas alteraciones; etc.

Tecnica PCR-ASA
Utiliza primers diseñados para hibridizar con los alelos específicos en estudio. Esto significa que, por
ejemplo, si se diseñan los primers que solo van a hibridizar con el templado en caso de encontrar la
alteración a nivel del ADN, por lo tanto, luego de ocurrir la PCR y generar la corrida electroforética para
evidenciar la presencia del fragmento, la presencia del mismo nos dira que esta presente la alteración en
estudio. Si por el contrario, los primers hubieran sido diseñados para solo hibridizarse a los alelos
normales, la presencia del segmento en cuestión no estaría hablando de alelos totalmente normales. Es
decir, el análisis de esta corrida electroforética y tinción con bromuro de tilio de los segmentos
correspondientes depende de como fueron diseñados los primers en cuestión.

19
Tecnica PCR-ASO
Usa primers que abarcan la secuencia de estudio. Esos primers son bastante estándar, es decir, flanquean
la zona de estudio pero no son alelo-especifico. Se pone en evidencia la parte especifica de alelo: una vez
realizada la PCR, esta se coloca en pequeños puntos, se deja secar en ese papel en donde se coloco esos
pequeños puntos, por cada paciente se generan 2 puntos, de manera tal que una línea va a ser hibridizada
con una sonda alelo-especifica normal y otra línea va a ser hibridizar con una sonda alelo-especifica
mutada.
La aparición de la hibridacion de la sonda normal y mutada nos da la idea de heterocigosidad. La aparición
de un solo punto para una u otra sonda da la idea homocigosidad y va a depender de si la enfermedad es
dominante o recesiva y si el paciente en cuestión va a padecer la alteración.
-Alelo identificado por oligo
-Alelo especifico

Técnica MLPA
Es una PCR bastante universal, donde no se necesita conocer
mucho del gen en cuestión. Sirve para detectar distintos
segmentos de distintos tamaños en donde si se quiere
evidenciar, por ejemplo, secuencias repetitivas en tándem se
utilizan sondas universales que están bastante cercanas entre si;
hay un proceso y un paso de ligación, y estas sondas son
utilizadas desde ese momento como primers o cebadores, para
amplificar las n veces necesarias para poner en evidencia
fragmentos de distinta longitud. En general esta técnica esta

20
asociada a software que nos permite ver los distintos fragmentos en distintos tamaños, analizando esta
secuencia de picos.
-Reaccion de unión-ligacion de sondas con la zona homologa de interes
-Amplificacion por PCR
-Analisis de fragmentos aprovechando la diferencia de tamaño.

Secuenciacion
Es como llegar a lo máximo que podemos poner la lupa a nivel del ADN. Hay 4 tubos y en cada uno hay un
templado, una enzima ADN polimerasa y los nucleótidos. La diferencia que hay en los tubos es que en
cada uno hay uno de los nucleótidos que es desoxinucleotido. Cuando la ADN polimerasa toma ese
desoxinucleotido, detiene su copia del templado. De esta manera, esta cantidad de templado en exceso
puede generar distintos tipos de tamaños de fragmentos donde se terminaba la copia por la ADN
polimerasa y si luego se corria en una electroforesis, se podía empezar a leer el código genético desde el
fragmento mas pequeño, por ejemplo: si esta se detuvo en G, entonces ese es el ultimo nucleótido que
ingreso a la ADN polimerasa. Es la secuencia complementaria de lo que seria el ADN original.

Western Blot (Proteinas)

Como las proteínas tienen una secuencia que dependen de la
composición de aminoácidos para tener una carga determinada, para
independizarnos de esa carga las proteínas son puestas en contacto
con un detergente y que las cargan con carga negativa a cualquier
proteína que sea expuesta a este detergente, y que cuando se realice
la corrida electroforética solo van a estar involucrados la presencia de
estos segmentos. Se puede analizar solo alteraciones a nivel de la
estructura primaria de una proteína. Estas proteínas se colocan y se
siembran en pocillo, los geles son verticales. Esta corrida
electroforética nuevamente cumple los mismos pasos, es transferida
por capilaridad manual o forzada a un papel, este papel se pone a
incubar con anticuerpos que reconozcan a esta proteína en estudio
que están marcados. Una vez que
ocurre el periodo de incubación, este
papel se impactaría con una placa
radiográfica y con una autoradiografia
pondría en evidencia los sitios en los
que el anticuerpo detecta la proteína en

21
cuestión, la cantidad de fragmentos que uno encuentra, el tipo de fragmentos y a que altura

Otra manera de detectar a nivel proteico es la

inmunocitoquimica o inmunofluorescencia, se localiza una
proteína, su localización en la celula o tejido y análisis de
estructuras secundarias, terciarias, etc.

1
SG 2: GENOTIPO Y FENOTIPO

Los términos genotipo y fenotipo se utilizan para diferenciar la constitución genética de un organismo y la
forma en la que esta constitución es expresada.
El genotipo es el conjunto de la información genética de un organismo en particular que se encuentra
almacenada en su ADN.
El fenotipo es el conjunto de rasgos observables de un individuo. Al hablar de características observables
se refiere a aquellas visibles como altura, color de piel, a las no visibles como la presión arterial o niveles
de colesterol. Los rasgos fenotípicos varian mucho entre las personas y estas variaciones se deben a
variaciones del ambiente y a variaciones de la constitución genética, es decir, del genotipo de los
individuos.

MUTACIONES

-Son la fuente de toda la variabilidad genética en los organismos.

-Son cambios permanentes en la secuencia de bases del ADN.
-Pueden afectar tanto a las células germinales o somaticas. Si una mutacion ocurre en las células
germinales, entonces podrá heredarse del progenitor a su descendencia; mientras que si ocurre en las
células somaticas, solamente será heredable de la celula madre a las celuilas hijas.
-Como consecuencia de las mutaciones, la secuencia de un gen puede diferir entre dos individuos. Estas
variantes de secuencias de un gen se denominan alelos.

Clasificación morfológica

1) Puntuales (susticionales):Las mutaciones pueden afectar un único par de bases del ADN y en ese caso
se llaman mutaciones puntuales o sustituciones. Estas provocan el cambio de una base por otra:
Transiciones y transversiones

-Transiciones: implican el cambio de una base por otra del mismo tipo. Una purina por otra purina u otra
pirimidina por otra pirimidina
- Transversiones: implican el cambio de una base por otra de tipo diferente. Una purina por una pirimidina
o viceversa

22
2)De extensión variable: Las mutaciones pueden afectar dos o mas bases (agregado o perdida) y por lo
tanto tener extensión variable. Estas ocasionan la delecion, inserción de bases o dar lugar a un tipo
particular de inserción de material genético llamado expansión de tripletes repetidos.

-Deleciones
-Inserciones
-Expansion de tripletes repetidos:Podria tener su origen en un error de copiado de la ADN polimerasa.
Cuando se copia una sucesión de nucleótidos que se repiten, la hebra nueva de ARN copiada puede
separarse del molde y formar un lazo sin perder el apareamiento correcto de las bases del segmento
copiado porque a pesar del lazo, las repeticiones pueden quedar emparejadas de la manera correcta.
Como consecuencia de la formación de este lazo, un mismo triplete del ADN se copia mas de una vez, lo
que ocasiona una expansión del numero de repeticiones.

Mutaciones en regiones codificantes

-Silenciosas (sinonimas): no cambian la secuencia de la proteína. Son siempre neutras

-No sinónimas: dan un ARN o un polipéptido con secuencia alterada:
Sin efecto (neutras);
Efecto beneficioso
Efecto deletereo

Pueden tener efectos muy variables: puede ocurrir que un cambio en la secuencia de bases del ADN no
altere para nada la secuencia de la proteína. Estas mutaciones se denominan mutaciones silenciosas y no
tienen consecuencias sobre el fenotipo. Esto puede ocurrir porque el código genético es redundante, es
decir, hay mas de un codón que codifica para un mismo aminoácido, de manera que una sustitución en un
par de bases en la secuencia del ADN no necesariamente cambia la secuencia de bases de la proteína. En
cambio, si una mutacion altera la secuencia de la proteína, se pueden producir efectos graves sobre el
fenotipo que se manifiestan como enfermedades genéticas.

Ejemplos de sustituciones de bases que afectan la secuencia de los aminoácidos

1) Sustituciones de un único par de bases

Son de dos tipos principales:
-Mutaciones de cambio de sentido (de sentido erroneo): son las que provocan un cambio de un
aminoácido por otro en la secuencia polipeptidica
-Mutaciones finalizadoras (sin sentido): dan lugar a uno de los 3 codones de terminación o codones STOP
(UAA, UAG, UGA) que son los que indican la finalización de la traducción del ARNm. Como
consecucuencia, las mutaciones sin sentido provocan la finalización prematura de la síntesis proteica, es
decir, que se produce un polipéptido mas corto que el original. Y a la inversa, si un codón de terminación

23
sufre una mutacion y pasa a codificar un aminoácido, el resultado será la síntesis de un polipéptido
anormalmente largo.
-Mutaciones de cambio de lectura o encuadre: cuando el numero de pares de bases que se agregan o se
pierden no son 3 o múltiplos 3, las alteraciones de la secuencia de la proteína son especialmente serias.
Como los codones consisten en 3 pares de bases, si la secuencia se altera en un numero distinto de 3, las
deleciones o inserciones alteran toda la secuencia de aminoácidos posteriores al sitio de la mutacion. Este
tipo de mutaciones se denomina mutacion del marco de lectura o mutacion por cambio de encuadre.

-Mutaciones de sitio de corte y empalme (splicing): algunas mutaciones no ocurren en regiones

codificantes, pero de todas maneras pueden afectar la secuencia normal de una proteína. La mayoría de
los genes eucariontes poseen intrones y exones, los intrones sufren un proceso de corte y empalme o
splicing en el ARN transcripto primario dentro del nucleo. Algunas mutaciones pueden afectar las
secuencias que definen estos sitios de splicing provocando errores que dejan parte de un intron en el ARN
mensajero maduro.
También puede ocurrir que se cree un nuevo sitio de splicing dentro del primer intron, lo que da lugar a
ARN mensajeros con splicings normales y anormales

Como consecuencia de las mutaciones, la secuencia de ADN de un gen puede diferir entre dos individuos.
Estas variaciones de secuencias se denominan alelos y cada uno de los alelos de un gen ocupa el mismo
lugar o locus en un cromosoma. Por ejemplo, el alelo de la beta globina normal y al alelo de la beta
globina mutado ocupan la misma posición física en un par cromosómico.

Si una persona tiene el mismo alelo en los dos miembros del par de cromosomas homologos, se dice que
es un homocigota; mientras que si los alelos son diferentes la persona es heterocigota. Cada individuo
puede tener hasta dos alelos en un cromosoma determinado, uno proveniente del padre y otra de la
madre.

24
Polimorfismos
No siempre las mutaciones tienen efectos adversos sobre el genotipo. En las poblaciones humanas existen
variantes de la secuencia del ADN que se encuentran en cantidades relativamente significativas y sin
embargo son inocuas. Estas variantes representan polimorfismos, es decir, la presencia simultanea de dos
o mas alelos de un gen en las poblaciones.
Un locus es polimórfico cuando dos o mas alelos presentan frecuencias superiores al 1%. Y aunque en
general los polimorfismos son poco o nada perjudiciales, algunos de ellos influyen en el riesgo de padecer
enfermedades complejas como las diabetes o enfermedades cardiovasculares.

Ejemplos de polimorfismos

1) Capacidad de sentir el gusto de la feniltiocarbamida

Todas las personas del mundo se pueden clasificar entre catadores y no catadores para la sustancia
feniltiocarbamida. Los no catadores no le sienten el gusto. Los catadores siente un gusto desagradable.
Esto se debe a que los catadores tienen al menos 1 de los alelos de un gen del receptor del gusto que les
permite sentir el sabor. La capacidad de ser catador no tiene ninguna ventaja ni desventaja, y es un
ejemplo típico de polimorfismo, es decir, de variantes alélicas inocuas en el genoma humano

2) Grupos sanguíneos humanos: A, B, 0.

Este sistema consiste en 2 antigenos principales que están representados por distintas combinaciones de
polisacáridos en la superficie de los eritrocitos. Según la combinación de estos polisacáridos, diferentes
individuos pueden tener 1 de 4 grupos sanguíneos diferentes que representan variaciones del fenotipo.

25
El sistema AB0 esta codificado por un único gen que se encuentra cerca del extremo del brazo largo del
cromosoma 9. Este gen codifica para la enzima glucosil transferasa encaragada de añadir distintos hidratos
de carbono a la superficie de los eritrocitos. En las poblaciones humanas hay 3 alelos variantes que
codifican para diferentes formas de esta glucosil transferasa, o mejor dicho, el locus del gen de la glucosil
transferasa es polimórfico.
Las personas con el alelo IA tienen el alelo A en la superficie de los eritrocitos y van a tener grupo
sanguíneo A.
Las personas con el alelo IB tienen el antígeno B en la superficie y tendrán grupo sanguíneo B
Los que tienen ambos alelos expresan los dos antígenos y van a tener grupo sanguíneo AB.
Los que tienen dos copias del alelo I0 no tienen ninguno de estos antígenos y tendrán grupo sanguíneo 0.

Origen de las mutaciones

Según la manera en que se originan las mutaciones, estas pueden ser:

1) Espontaneas: son las que ocurren en condiciones ambientales normales para un organismo. La principal
causa de estas mutaciones son los errores de copiado de la ADN polimerasa

2) Inducidas: son las que se producen bajo la acción de algún agente mutagenico determinado que actua
como acelerador de las tasas de mutacion espontanea. La principal causa de estas mutaciones es por
agentes del medio ambiente que son mutagenicos como las radiaciones ionizantes, sustancias químicas o
virus. Algunos de estos agentes mutagenicos están presentes en la naturaleza y otros son originados por

26
la actividad humana. Entre las alteraciones ocasionadas por los mutagenos, se encuentran: sustituciones
de bases, deleciones y cambios de marco de lectura.

Tasas de mutacion

En las poblaciones humanas, las tasas de mutacion espontanea son difíciles de determinar con exactitud.
Se sabe que a nivel de los genes, la tasa de mutacion son muy variables y que oscilan entre 10^-4 y 10^-7
por locus o por división celular.
Esta amplia variación se debe a distintos factores: uno de ellos es la diferencia de tamaño que existe entre
los genes en el ser humano; también hay distinta susceptibilidad entre las secuencias a sufrir mutaciones y
además, hay diferencias que están relacionadas con la edad del paciente.

Cuanto mas grande es el tamaño de un gen, las tasas de mutacion serán mas altas, por ejemplo, el gen
responsable de la distrofia muscular de Duschen abarca mas de 2 millones de pares de bases y tiene
mutaciones mas frecuentes que el gen de la somastotina, que tiene apenas 1500 pares de bases.

Otra causa de la gran variación de las tasas de mutacion en las poblaciones humanas es que distintas
secuencias tienen distinta susceptibilidad a sufrir cambios. Se ha demostrado que algunas secuencias de
nucleótidos son especialmente susceptibles a las mutaciones. Estas secuencias se denominan puntos
calientes de mutacion o hot spots. Uno de los ejemplos mas conocidos es la secuencia de dos bases C-G.
En los mamíferos, alrededor del 80% de los dinucleotidos C-G están metilados, porque un grupo metilo se

une a la base citosina transformándola en 5 metilcitosina.

La 5 metilcitosina es una base inestable que pierde frecuencia su grupo amino, lo cual la convierte en
Timina. Como resultado se produce una mutacion de Citosina a Timina. La tasas de mutacion en
dinucleotidos C-G es de alrededor de 12 veces mayor que en otras secuencias de dinucleotidos. Algunas
enfermedades que afectan el procolageno se deben a mutaciones en dinucleotidos C-G.

Las tasas de mutacion varian con la edad paterna. Esto es debido a que las células madre que originan los
espermatozoides siguen dividiéndose durante toda la vida, lo que permite una acumulación progresiva de
los errores de replicación del ADN.

Conclusiones:
-Las mutaciones son la principal causa de variabilidad genetica
-Algunas provocan enfermedades, pero la mayoría no tiene efectos en el fenotipo
27
-Las mutaciones sin sentido, de cambio de marco de lectura tienen efectos mas graves
-La causa mas frecuente de las mutaciones espontaneas son los errores de replicacion de la ADN
polimerasa.

SG 3, 4, 5, 6, 7 y 8: HERENCIA MONOGENICA, VARIACIONES DE LA HERENCIA MENDELIANA,

CROMOSOMOPATIAS, HERENCIA MULTIFACTORIAL

Relacion entre los alelos de un gen: dominante vs recesivo

Diferencia entre la expresion un gen a nivel celular y la expresión o manifestación del efecto del alelo en el
fenotipo del individuo.

La gran mayoría de los genes transcriben los dos alelos presentes en una celula diploide. No es lo mismo la
expresión de un gen a nivel celular que la expresión genotípica del efecto de un alelo en el fenotipo de un
individuo.
Cuando un individuo heterocigota se manifiesta el efecto de un solo alelo en el fenotipo, ese alelo se llama
dominante sobre el otro. Cuando un alelo debe estar en estado homocigota para expresarse se llama
recesivo. Cuando ambos alelos manifiestan sus efectos en el fenotipo, se llaman codominantes o de
herencia intermedia.

Tipos de enfermedades genéticas

1) MONOGENICAS O MENDELIANAS: se deben a mutaciones en un único gen

Se originan como consecuencia de una mutacion en un único gen.

Su herencia sigue un patrón regular descrito por las leyes de Mendel
Son casi 20 mil, individualmente tienen baja incidencia y ocurren en promedio en 1 de cada 10 mil nacidos
vivos.

28
Se encuentra enumeradas en una base de datos, donde cada enfermedad se asocia con la mutacion que la
origina, se puede encontrar la localización cromosómica del gen, la descripción del fenotipo clínico, etc.

Las enfermedades monogenicas pueden clasificarse según la:

a) Ubicación cromosómica del gen en:
-Autosomicas: se deben a mutaciones en genes ubicados en alguno de los 22 cromosomas somáticos o
autosoma
-Ligadas al sexo: se denominan asi porque el gen se encuentra ubicado en el cromosoma X o Y.

b) Expresion de los alelos:

-Dominantes
-Recesivas
-Codominantes

Ambas enfermedades se combinan de manera que puede haber enfermedades de rasgos de herencia
autosómica dominante o recesiva, etc.

Herencia autosómica dominante

-Riesgo de recurrencia: 50%

-La enfermedad aparece en generaciones sucesivas (en general no hay “saltos de generacion”).
Uno de los miembros del par de alelos se manifiesta en el fenotipo tanto si se encuentra en dosis dobles
(si el individuo es homocigota) como si esta en dosis simples (como en individuos hterocigotas). Por eso,
en estas enfermedades basta con que uno de los alelos este mutado para que se manifieste la
enfermedad. El alelo que se manifiesta en el fenotipo de los heterocigotas es el alelo dominante (D).

En la herencia autosómica dominante, la descendencia afectada se produce por la unión de un progenitor

no afectado, por un heterocigota que lleva el alelo mutado, es decir, que esta afectado por la enfermedad.
Esto se debe a que las enfermedades dominantes consideradas de manera individual tienen baja
incidencia, por lo cual los emparejamientos entre dos individuos afectados por la misma enfermedad son
raros. El progenitor afectado puede transmitir un gen de la enfermedad o un gen normal a sus hijos, con
una probabilidad del 50% en cada caso. Por tanto en promedio, la mitad de los hijos pueden ser
heterocigotas y expresar la enfermedad, y la otra mitad seria homocigotas y no estar afectados.

29
Para visualizar los distintos genotipos que pueden surgir a partir de los gametos aportados por una pareja
de individuos es el cuadro de Punnett. Este cuadro es una tabla de doble entrada que permite calcular el %
de genotipos y fenotipos entre los descendientes cuando existe herencia mendeliana. Para las
enfermedades de herencia dominante, si se representa el emparejamiento de un individuo no afectado
con un individuo que es heterocigota, es decir, que expresa la enfermedad, se ve que el progenitor
afectado transmite el rasgo a la mitad de sus hijos aproximadamente.
Hay que tener en cuenta que la transmicion de los gametos es al azar, por lo que es posible que el rasgo
sea heredado por todos o ninguno de los hijos de un progenitor afectado. Otra característica que se
observa en este ejemplo, es que los dos sexos van a heredar el rasgo aproximadamente en la misma
proporción porque se trata de un gen autosómico.

Genealogia de la herencia autosómica dominante

Las características de la herencia autosómica dominante se pueden observar también mediante
genialogias que representan a los miembros de una familia y los vínculos que los unen a través de
símbolos estandarizados donde cada fila representa una generación. Se observa que el fenotipo de una

30
enfermedad dominante presenta una transmicion vertical, además existe una ausencia de salto de
generaciones y una cifra aproximadamente igual de varones y mujeres afectados.

Ejemplos de enfermedades de herencia dominante:

Se conocen alrededor de 2 mil trastornos. La mayoría se deben a mutaciones en genes autosómicos. En la
mayoría de los casos, las enfermedades dominantes se heredan de uno de los progenitores, pero algunas
enfermedades se originan por mutaciones nuevas, este es el caso de la acondroplasia que en 7 de cada 8
casos se debe a mutaciones nuevas en la línea germinal de uno de los progenitores.
Otros ejemplos son: braquidactilia, enfermedad de Huntington, poliquistosis renal, neurofibromatosis,
hipercolesterolemia familiar.

Resumen de herencia autosómica dominante:

-Una persona afectada tiene en general un solo progenitor afectado
-Afecta cualquier sexo con igual probabilidad
-Es transmitida por cualquiera de los dos sexos con igual probabilidad
-Riesgo de ocurrencia 50%
-La enfermedad aparece en generaciones sucesivas, no hay saltos de generación

Aspectos de la expresión fenotípica: penetrancia y expresividad

En ocasiones, el fenotipo de un individuo no se corresponde con su genotipo. Esto se debe a variaciones
en la penetrancia de un gen.
La penetrancia se refiere a la proporción de individuos con determinado genotipo que manifiestan una
enfermedad en concordancia con su constitución genética. En el esquema, los ovalos representan
individuos todos con la misma combinación de alelos para un locus determinado. Los ovalos violeta serian
los individuos que manifiestan la enfermedad esperada según el genotipo. Los ovalos blancos representan
individuos sanos. Aunque todos tienen el mismo genotipo, no todos manifiestan la enfermedad. Por
ejemplo, si 8/10 personas con un genotipo determinado manifiestan una enfermedad entonces se dice
que la penetrancia es del 80%.
La expresividad variable en las enfermedades genéticas se refiere a variaciones en la severidad de los
síntomas entre individuos. En el ejemplo, las distintas tonalidades de color violeta representan
manifestaciones mas leves o mas severas de una enfermedad. La expresividad variable puede deberse a
que diferentes individuos tienen distintas mutaciones que ocasionan una misma enfermedad, por
ejemplo, un individuo puede tener una mutacion de cambio de sentido, y otro individuo una mutacion de
cambio de encuadre en el mismo gen. Esto podría ocasionar diferencias en la gravedad de los síntomas
entre ambos individuos.
Expresividad variable: manifestación en grado variable de un rasgo o enfermedad entre individuos que
presentan el mismo genotipo.
31
Mecanismos de dominancia
Cada individuo tiene dos alelos en un locus determinado y en la mayoría de los casos, ambos alelos tienen
la capacidad de ser expresados activamente.
En el caso de la herencia dominante, las consecuencias moleculares que tienen las mutaciones producen 3
mecanismos de dominancia:
-Ganancia de función: cuando la mutacion da como resultado una nueva capacidad a la proteína mutada
-Haploinsuficiencia: cuando la proteína que produce el único alelo normal no es suficiente para mantener
la función normal.
-Dominancia negativa: cuando la proteína codificada con el alelo mutado interfiere con el producto del
alelo normal.

Acondroplasia: mecanismo de dominancia por ganancia de función

En la acondroplasia, el gen mutado es un receptor de membrana llamado receptor 3 de factor de
crecimiento fibroblastico (R3FCF). Esta proteína expresa los condrocitos de la zona en crecimiento de la
placa diafisiaria de los huesos largos. En condiciones normales, el receptor se une a su ligando luego de la
pubertad y como consecuencia los condrocitos dejan de proliferar y se detiene el crecimiento de los
huesos largos. En la condroplasia en cambio, las proteínas mutadas interactúan entre si a nivel de la
membrana celular enviando señales de detención del crecimiento antes del nacimiento. Es decir, el R3FCF
gana una nueva función que ocasiona el cierre prematura de la placa diafisiaria y en consecuencia los
individuos tienen una talla baja y otros trastornos del desarrollo oseo.

Hipercolesterolemia familiar: mecanismo de dominancia por haploinsuficiencia

El defecto principal en esta enfermedad se produce por una mutacion en el gen que codifica el receptor
de las LDL, encargadas de eliminar el colesterol de la sangre a nivel hepático. En los individuos con dos
alelos normales, la captación de LDL del plasma se produce a un ritmo normal (grafico izquierda). Los
individuos heterocigotas para la mutacion manifiestan la enfermedad porque tienen el 50% de la dotación
de receptores LDL y con función normal, ya que a causa de la mutacion, el producto del otro alelo esta
ausente o es defectuoso. Al disponer de una menor cantidad de receptores, el colestero LDL aumenta
considerablemente en la sangre, favoreciendo su deposito en las arterias y el desarrollo de una placa que
puede estrechar la luz de las arterias.

32
Osteogenesis imperfecta: dominancia negativa
El producto del alelo mutado interfiere con el producto del alelo normal. Las mutaciones que causan la
dominancia negativa son típicas de proteínas multimericas, osea que se forman por asociación de dos o
mas péptidos. Un ejemplo es el de la triple hélice de los colágenos.
La osteogenesis imperfecta se debe a mutaciones en alguno de los dos genes que codifican para el
colágeno tipo I. Cada molecula de colágeno de tipo I esta formada por 3 peptidos, 2 de COL1A1 y 1 de
COL1A2. Si alguno de estos dos péptidos esta mutado, la conformación de la triple hélice no es normal y
esto afecta la formación de la matriz osea. Como consecuencia, los pacientes con esta enfermedad tienen
distintos grados de fragilidad osea. La osteogenesis imperfecta puede ser ocasionada por distintos tipos de
mutaciones en cualquiera de los dos genes de colágeno, por eso sus manifestaciones
fenotípicas son variables en cuanto a la seguridad de los síntomas que constituyen un ejemplo de
expresividad variable.

Herencia autosómica recesiva

-Riesgo de recurrencia: 25%

-La enfermedad a veces se observa en varios hermanos (patrón horizontal), pero en general no se ve en la
generación anterior.
Al igual que las enfermedades dominantes, las enfermedades recesivas son relativamente raras en las
poblaciones. En este tipo de herencia, los mecanismos afectados reciben un alelo mutado de cada
progenitor, por lo tanto, quienes están afectados por la enfermedad son homocigotas. Los progenitores,
en general son portadores sanos porque tienen un alelo mutado y uno normal en el locus responsable de
la enfermedad. Los individuos portadores de un alelo mutado, por lo general no manifiestan síntomas de
la enfermedad y por eso se denominan portadores asintomáticos.

33
Los portadores heterocigotas con enfermedad de herencia autosómica recesiva son mucho mas
frecuentes que los homocigotas afectados, por eso ambos progenitores suelen ser portadores sanos.
En el cuadro de Punnett se ve que ¼ parte de la descendencia de estos heterocigotas pueden ser
afectados, la mitad son portadores heterocigotos sin manifestaciones en el genotipo; y ¼ parte será
homocigota no afectado. Aunque en el esquema se representa una hija como afectada, es importante
recordar que como se trata de un gen autosómico los dos sexos tienen la misma probabilidad de heredar
el rasgo.

Genealogia de herencia autosómica recesiva

Un ejemplo de genealogía es el albinismo oculocutaneo IA, donde se ve que el rasgo puede estar presente
en uno o mas hijos de progenitores portadores, pero no se presenta en la generación anterior. La
presencia de estos saltos de generación del rasgo es una diferencia con respecto a las enfermedades de
herencia dominante que se manifiestan en individuos en generaciones sucesivas. La consanguinidad esta
presente con mayor frecuencia en la genealogía de enfermedades de herencia autosómica recesiva y se
representa con una línea doble en estas genealogias

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La consanguinidad es el emparejamiento de personas emparentadas como ser primos hermanos. Las
personas que están emparentadas tiene mayor probabilidad de tener una misma mutacion causante de
una enfermedad, por eso aumenta la probabilidad de nacimiento de un hijo enfermo.

Ejemplos de herencia recesiva

Al igual que otras enfermedades genéticas, las de herencia recesiva pueden afectar genes que intervienen
en funciones de diferentes tejidos y órganos. Las mutaciones de genes que codifican para enzimas
generalmente tienen herencia recesiva. Las enfermedades causadas por mutaciones en genes codificantes
de enzimas se clasifican dentro de los denominados errores congénitos del metabolismo. Estas
enfermedades tienen herencia recesiva porque la actividad del alelo normal es suficiente para producir
niveles funcionales de la enzima.
Caracteristicas de los errores congénitos del metabolismo
En su conjunto, los trastornos metabólicos de origen genético se presentan aproximadamente en 1 de
cada 2500 nacimientos, lo que representa un 10% de las enfermedades monogenicas en los niños.
Solamente están afectados individuos con ambos alelos mutados, como el producto del gen es una
enzima, los homocigotos sanos tendrán una actividad enzimática normal del 100%, los heterocigotas
portadores tiene una actividad enzimática reducida, y los enfermos homocigotas para el gen mutado
tienen una actividad enzimática nula o muy reducida.
-En su mayoría son de herencia autosómica recesiva
-Representan el 10% de todas las enfermedades monogenicas
-Los heterocigotas en general tienen salud normal
-En muchos casos se pueden diagnosticar por exámenes de laboratorio (enfermos y portadores).

Errores congénitos del metabolismo. Mecanismos patogénicos

El desarrollo de las enfermedades metabólicas puede producirse de diferentes maneras:
-Por ausencia del producto final o del producto siguiente a una reacción enzimática (albinismo)
-Por acumulación del producto previo en el camino metabolico (alcaptonuria, galactosemia, tesaurosis)
-Derivacion del producto a vías metabólicas alternativas y se formen productos toxicos para la celula por
falta de enzima (fenilcetonuria clasica).

Errores congénitos del metabolismo. Mecanismos patogénicos. Ejemplos

Los efectos del metabolismo del aminoácido fenilalanina permite ejemplificar estos distintos mecansimos
patogénicos y agrupan algunos de los errores congénitos del metabolismo mas estudiado.

35
La mutacion de la enzima fenilalanina hidroxilasa causa concentraciones elevadas de fenilalanina
plasmática y provoca la fenilcetonuria clásica, una enfermedad que puede causar retraso mental severo si
no es tratada. Si la alteración se produce a nivel del paso controlado por la enzima tirosinasa, los
homocigotas padecerán algún tipo de albinismo; mientras que si la enzima afectada es la oxidasa del acido
homogentisicom entonces se produce la enfermedad leve alcaptonuria.

Ausencia del producto final. Ejemplo: albinismo OC 1A

La fenilalanina es necesaria para la producción de tirosina, un aminoácido que se utiliza para la formación
de melanina. Una de las enzimas mas conocidas en esta via metabolica es la tirosinasa 1ª, que en
condiciones normales esta activa en los melanocitos que producen la melanina en la piel, pelo y retina.
Cuando unos alelos de la tirosinasa 1A son defectuosos no es posible una producción normal de melanina
y se produce el albinismo oculocutaneo (OC) 1A, que es el tipo de albinismo mas frecuente en poblaciones
de descendencia europea. El mecanismo que desarrolla la enfermedad es la falta del producto final, ya
que no se forma la melanina por ausencia de la tirosinasa. Las causas de los defectos de la pigmentación
en el ser humano son muy variadas, de manera que la herencia de los defectos de la pigmentación puede
ser compleja.

36
Acumulación del producto previo. Ejemplo: alcaptonuria
Si en el camino metabolico de la fenilalanina la enzima faltante o defectuosa es la oxidasa del acido
homogentisico, se produce una enfermedad llamada alcaptonuria. Esta fue la primera enfermedad
metabolica identificada, se acudió a la terminología “errores congénitos del metabolismo”. Se debía a la
falta de una enzima que desdoblaba el acido homogentisico. En la alcaptonura se produce acumulación
del producto previo a la reacción enzimática catalizada por esta oxidasa. El acido homogentisico produce
un oscurecimiento de la orina cuando permanece en contacto con el aire y la luz. Es una enfermedad
benigna y los pacientes manifiestan con la edad un síntoma llamado ocronosis, que es el oscurecimiento
gradual de los cartílagos de la oreja y nasales, de la esclerótica y otros tejidos conectivos.

Entrada en vías metabólicas alternativas. Ejemplo: fenilcetonuria

La fenilcetonuria es un trastorno que tiene una incidencia de 1 en 10 mil a 1 en 15 mil recién nacidos vivos
dependiendo de las poblaciones. En la mayoría de los casos, la fenilcetonuria se produce por mutacion del
gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que es responsable de convertir la fenilalanina en tirosina. La
fenilalanina acumulada entra en otras vías metabólicas formando cantidades anormalmente altas de
compuestos toxicos como el acido fenilpiruvico. Estos compuestos tienen efectos neurotóxicos y afectan
gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo.
La fenilcetonuria debe tratarse con una dieta que restringa la ingesta de fenilalanina, y esta dieta debe
comenzar en el 1er mes de nacimiento para evitar daños neurológicos irreversibles.

37
Fenilcetonuria y pesquisa neonatal
El diagnostico temprano se basa en la pesquisa neonatal obligatoria, que se realiza junto con el de otros
errores metabólicos como la galactosemia y la hiperplasia suprarrenal congénita. La detección se lleva a
cabo mediante la recolección de gotas de sangre sobre un papel de filtro y en el caso de la fenilcetonuria
se analiza por un método microbiológico simple.

Consecuencias moleculares de las mutaciones

Los efectos a nivel molecular de las mutaciones permiten explicar el carácter dominante o recesivo de un
rasgo o enfermedad. En las enfermedades de herencia recesiva la causa que desencadena la enfermedad
es la perdida de función de ambos alelos, ya que solo los individuos homocigotas para la mutacion en un
locus determinado manifiestan la enfermedad.

Ligamiento al sexo
Los genes ligados al sexo son los que se encuentran ubicados en el cromosoma X o Y, pero el numero de
genes en el humano es de unas pocas decenas mientras que se conocen mas de 800 genes que se
encuentran sobre el X.
La mayoría de las enfermedades ligadas al X tienen herencia recesiva, sin embargo, la clasificación
dominante o recesiva en las enfermedades ligadas al X en muchos casos es ambigua debido a los efectos
de la inactivación de uno de los cromosomas X en la mujer y también por efecto de la penetrancia
incompleta y la expresividad variable.

38
Cromosomas X e Y. Hemicigosis
Los cromosomas sexuales humanos son muy diferentes en tamaño y contenido génico. La mayoría de los
genes que se encuentran en el cromosoma X no tienen contraparte, es decir, no tienen homologos en el Y.
Las únicas excepciones son secuencias que se encuentran en las regiones pseudoautosomica, que están en
los extremos de ambos cromosomas. En estas regiones existen secuencias homologas entre el X e Y sobre
todo en la región pseudoautosomica 1 que es la de mayor tamaño.
La región pseudoautosomica 1 tiene 2,6 mb de ADN y es el sitio donde se produce la recombinación entre
el X e Y en la meiosis. Debido a las diferencias de contenido génico entre el X y el Y, se dice que los varones
son hemicigotas para la mayoría de los genes ligados al X, con excepción de los que están en la región
pseudoautosomica. Como consecuencia de la hemicigosis, todos los genes anormales que se encuentran
en el X del varon, se expresan en el fenotipo y se manifiesta la enfermedad. En una región del brazo largo
del cromosoma X cercana al centrómero, se encuentra el gen XIST que es responsable de la inactivación de
uno de los X en las células somaticas de la mujer, un fenómeno también llamado Lyonizacion.

Inactivacion del cromosoma X. Lyonizacion.

Durante el desarrollo embrionario, en el
macizo celular interno, cada celula selecciona
al azar 1 de los 2 cromosomas X (el materno o
paterno) para ser inactivado. Una vez que se
realiza esta selección, todas las células hijas
mantienen esa selección de manera que se
forman clones con el X paterno inactivo y
otros clones con el X materno inactivo.
El cromosoma X inactivo forma el cuerpo de
Barr que, en condiciones favorables, puede
observarse como un cuerpo de cromatina condensado en los nucleos en interfase. Como consecuencia de
39
la lyonizacion, las mujeres son mosaicos funcionales para los genes ligados al X. Si bien todas las células
somaticas femeninas tienen un cromosoma X inactivo, ese cromosoma no es el mismo en células
diferentes, ya que puede ser el materno o paterno. Este mosaicismo funcional le da una protección a la
mujer frente a la presencia de mutaciones perjudiciales ligadas al X.
Las mujeres son hemicigotas funcionales para los genes ligados al X y por lo tanto poseen dos poblaciones
celulares respecto de esta hemicigosis.
El varon, en cambio, es hemicigota obligado en todas sus células y siempre expresa las mutaciones
perjudiciales.

Inactivacion del cromosoma X. Caracteristicas generales.

Aunque la distinción entre herencia dominante y recesiva de las enfermedades ligadas al X puede ser
ambigua, por efecto de la lyonizacion y otros fenómenos, se pueden describir algunas características
generales de la herencia recesiva ligada al X. En estos casos, por lo general, las mujeres son portadoras y
los varones son afectados, debido a la hemicigosis funcional del sexo femenino vs la hemicigosis
obligatoria en el varon. Puesto que una mutacion siempre se expresa en el varon, las enfermedades
recesivas ligadas al X son mas comunes en los varones que entre las mujeres. No existe transmicion de
padre a hijo porque los varones heredan el cromosoma X de su madre, mientras que un padre afectado
transmite la mutacion a todas sus hijas. En la herencia ligada al X, los riesgos de recurrencia son mas
complejos que los trastornos autosómicos, y dependen tanto del fenotipo de cada progenitor como del
sexo de sus hijos.

Riesgo de recurrencia. Madre portadora (X1, X2) / Padre normal (X1, Y)

El tipo de emparejamiento mas frecuente con el que se transmiten genes recesivos ligados al cromosoma
X es la combinación de una mujer portadora y un varon normal. La madre portadora transmitirá el gen de
la enfermedad a la mitad de sus hijos y a la mitad de sus hijas. Aproximadamente la mitad de las hijas de
este tipo de emparejamientos serán portadoras y la otra mitad serán normales. La mitad de los hijos
varones serán normales y la mitad en promedio tendrán la enfermedad.

40
Riesgo de recurrencia. Madre normal (X1, X2) / Padre afectado (X2, Y)
El otro tipo de emparejamiento habitual es el de un padre afectado y una madre homocigótico no
afectada. Aquí, todos los hijos varones serán normales porque el padre solo puede transmitirles el
cromosoma Y. Como todas las hijas reciben el cromosoma X del padre, todas serán portadoras
heterocigotas. Ninguno de los descendientes manifestara la enfermedad, dado que el padre transmitirá el
cromosoma X a sus hijas y no puede transmitírselo a sus hijos. Estos riesgos, a diferencia del caso anterior,
son cifras exactas y no son estimaciones de probabilidad.

Riesgo de recurrencia. Madre portadora (X1, X2) / Padre afectado (X2, Y).
Es un tipo de unión menos frecuente. En este caso, la mitad de las hijas serán portadoras geterocigotas y
la otra mitad será homocigotas para el gen de la enfermedad, y por lo tanto estarán afectadas. La mitad de
los hijos varones serán normales y la otra mitad estarán afectados.

41
Genealogia de una enfermedad recesiva ligada al X
Este tipo de herencia se caracteriza por:
-La ausencia de transmicion de padre a hijo
-La presencia de saltos de generación, cuando los genes se transmiten a través de mujeres portadoras
-El predominio de varones afectados

Genealogia de una enfermedad dominante ligada al X

Estas enfermedades son mas escasas que las recesivas ligadas al X. Al igual que las enfermedades
autosómicas dominantes, una persona solo tiene que heredar una única copia de un gen de la
enfermedad dominante ligada al X para manifestar el trastorno. Como las mujeres tienen dos cromosomas
X, cada uno de los cuales es un posible portador del gen de la enfermedad, se encuentran afectados
aproximadamente el doble de las veces que los varones, a menos que el trastorno sea letal en el varon
como ocurre en la incontinencia pigmentaria. Los padres afectados tampoco pueden transmitir el rasgo a
sus hijos varones. Todas sus hijas heredarán el gen de la enfermedad de manera que todas estarán
afectadas. Las mujeres afectadas suelen ser heterocigotas y por lo tanto tienen una probabilidad del 50%
de transmitir el alelo de la enfermedad a su descendencia, varones y mujeres.

42
CARACTERISTICA LIGADO AL X DOMINANTE LIGADO AL X RECESIVO
Riesgo de recurrencia para 50% de hijos varones afectados 50% de hijos varones afectados
mujer heterocigota x varon 50% de hijas afectadas 50% de hijas portadoras
normal
Riesgo de recurrencia para 0% de hijos varones afectados 0% de hijos varones afectados
varon afectado x mujer normal 100% de hijas afectadas 100% de hijas portadoras
Patrón de transmisión Vertical la enfermedad se ve en Puede observarse salteamiento
generaciones sucesivas entre generaciones (la
enfermedad se transmite por las
mujeres portadoras)
Proporción según sexo El doble de mujeres afectadas Prevalencia mucho mas
que varones afectados (a menos frecuente entre los varones
que la enfermedad sea letal en
los varones)
Otras No se observa transmisión No hay transmisión varon-varon.
varon-varon. La expresión es Las mujeres heterocigotos
menos severa en las mujeres pueden tener algunas
heterocigotos que en los manifestaciones.
varones afectados

2) DE ORIGEN CROMOSÓMICO (CROMOSOMOPATIAS): determinadas por variantes del numero correcto

de cromosomas o por variaciones de estructura de los cromosomas.

Caracteristicas del cariotipo humano normal

El material genético nuclear se organiza en cromosomas individuales que se pueden visualizar mediante
distintas técnicas y que permiten obtener los cromosomas durante la metafase durante la metafase de la
división mitótica de manera que se pueden reconocer y ordenar por pares, también verificar su numero y
su estructura.

Cultivo de linfocitos de sangre periférica

Se puede realizar el análisis de los cromosomas en metafase con distintos tipos de tejidos, pero el que se
utiliza con mas frecuencia es el cultivo de linfocitos de sangre periférica. Este método es rápido,
económico y provee un numero adecuado de células en división. Se puede usar sangre venosa entera con
una pequeña cantidad de heparina que se emplea como anticoagulante. Esta muestra se siembra en un
frasco de cultivo en un medio sintetico con suplementos y antibióticos. Al cultivo se le agrega un agente

43
que estimula la mitosis que en general son grupos proteínas vegetales. Los agentes mitogenos estimulan
la transformación de los linfocitos en linfoblastos, y luego los propios linfocitos segregan sustancias como
las interleuquinas que estimulan su propia división celular. La celula se cultiva unas 72 horas y luego se
agrega colchisina o una sustancia similar que detiene las divisiones celulares en metafase.
Antes de realizar las preparaciones, las células se someten a un shock hipotónico con una solución salina
diluida, y luego se aplica un fijador. La suspensión celular se gotea por un portaobjetos, se seca al aire y se
colorea con Giemsa que permite ver todos los cromosomas en metafase y en un solo plano.

Cariotipo
Una vez que los cromosomas están extendidos y coloreados sobre un portaobjetos se pueden fotografiar o
capturar imágenes digitales con un foto-microscropio. Las imágenes de los 22 pares de autosomas se
disponen de acuerdo con su longitud con los cromosomas sexuales en la esquina derecha. Esta disposición
ordenada de los cromosomas se denomina cariograma o cariotipo. El cariotipo se refiere al numero y tipo
de los cromosomas presentes en un individuo mientras que el termino cariograma se usa para designar a
la imagen impresa o digital de los cromosomas ordenados.

Clasificacion de los cromosomas según la posición del centrómero

Despues de ordenarlos por tamaño, los cromosomas se clasifican en función de la posición del
centrómero.
Cromosoma metacéntrico: Si el centrómero se ubica cerca de la mitad del cromosoma.
Cromosoma acrocentrico: si el centrómero se ubica cerca de un extremo
Cromosoma submetacentrico: si el centrómero se ubica en algún punto entre el centro y el extremo.

Con la excepción del cromosoma Y, todos los cromosomas acrocentricos del ser humano tienen una
constriccion en el brazo corto que se denomina constriccion secundaria.
En posición distal a esta constriccion secundaria encontramos cromatina que contiene secuencias
repetidas de ADN no codificante y que se denominan satélites.
Los segmentos de un cromosoma que se encuentran por encima y por debajo del centrómero se
denominan brazos cromosómicos.

44
El brazo que se ubica por encima del centrómero se denomina brazo corto y se identifica con “p”.
Por debajo del centrómero queda el brazo largo que se designa con la letra “q”.

Metodos citogeneticos: estudio de los cromosoma mitoticos

Los cariotipos teñidos de manera homogénea con un único colorante son útiles para contar el numero de
cromosomas, pero para identificar con certeza los pares cromosómicos o para detectar ciertos
reordenamientos del material genético, se necesitan técnicas adicionales.
Un tipo de técnicas que se utilizan con este fin son los bandeos o bandeados cromosómicos. El estudio de
los cromosomas y sus anomalías mediante métodos de bandeo o en combinación con técnicas de genética
molecular, es del ámbito de la citogenética.

Metodos de bandeado cromosómico: Bandeado G

En los laboratorios de citogenética se utilizan distintos bandeos para analizar los cromosomas. Uno de los
mas utilizados es el Bandeo G, llamado asi por el uso del colorante Giemsa. El colorante se utiliza luego de
hacer una digestión enzimática moderada de los cromosomas mediante la enzima trixina. Este tratamiento
produce una serie de bandas o regiones con mayor coloración que alternan con interbandas menos
coloreadas. Este patrón de bandas es la base para la confeccion del diagrama estándar del conjunto de
cromosomas humanos, o sea del cariotipo.
El bandeado G produce bandas que están relacionadas con la composición predominante de bases del
ADN de las regiones bandeadas.
Las bandas oscuras representan regiones con ADN rico en A-T y también se caracterizan por replicarse en
la segunda mitad del periodo S del ciclo celular. También tienen menor proporción de genes que las
bandas mas claras.
-Metodo estándar para hacer el cariotipo
-Bandas de mayor (oscuras) o menor (claras o interbandas) intensidad de tincion
-Permite caracterizar regiones de cada brazo cromosomico
-Permite ordenar los cromosomas por pares
-Se utiliza para detectar reordenamientos estructurales como deleciones, duplicaciones, inversiones,
traslocaciones, entre otros.

El bandeado G y otros bandeados como el de alta resolución permitieron confeccionar un patrón estándar
de bandido normal para los cromosomas humanos. A partir de este bandeo, los 46 cromosomas del
cariotipo se ordenaron por pares en 7 grupos, siguiendo el tamaño y posición del centrómero. Por
ejemplo, en el grupo A se encuentran los metacéntricos y submetacentricos grandes, y en el grupo B a los
metacéntricos pequeños.
Los cromosomas acrocentricos son los pares 13, 14, 15, 21 y 22 ademas del cromosoma Y en el varon.
Todos los autosomas acrocentricos tienen constricciones secundarias y en este sitio se encuentra la familia
génica que codifica para el ADN ribosomal 45s. Se dice entonces, que llevan las regiones organizadoras de
nucléolos denominadas NOR. Esto es solo para los autosomas acrocentricos ya que el cromosoma sexual Y
también es acrocentrico pero no tiene genes nucleolares y tampoco presenta constricciones secundarias
en su brazo corto.

45
Idiograma: Representacion esquemática de los cromosomas
El patrón de bandas varia según el estado de elongación de los cromosomas. En los cromosomas mas
acortados, el numero total de bandas detectables en todo el cariotipo humano no pasa de 400.

En cambio, cuando se observan células en prometafase con cromosomas mas largos, el numero de bandas
visibles pasa los 1000. Este patrón de bandas se denomina de alta resolución y se obtiene en condiciones
de cultivos celulares especiales.

Localizacion cromosómica de un gen y nomenclatura de bandas

Los bandeos, en especial los de alta resolución, son útiles para expresar el sitio de un cromosoma en
donde se localiza un gen o un grupo de secuencias de interés. Para esto se utiliza una combinación de
números y letras constituidas por varias partes.

46
Ejemplo utilizando el gen que codifica para la proteína que forma un canal de cloro y que esta mutado en
la enfermedad fibroquistica
El primer numero o letra se utiliza para describir la localización cromosómica que presenta un gen. Los
autosomas están designados por su numero del 1 al 22, y los cromosomas sexuales están designados por X
e Y. En el ejemplo de la figura es el cromosoma 7.
El brazo del cromosoma es la segunda parte de la descripción de la localización del gen. En el ejemplo es la
letra q, porque el gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma.
El siguiente numero, representa la región del brazo del cromosoma, en este ejemplo es la región 3, porque
el brazo largo del cromosoma 7 esta dividido por convención en 3 regiones.
El siguiente numero se refiere a la banda donde se encuentra el gen, y si el cariotipo es de alta resolución
se agrega otro numero separado del anterior por un “.” que representa la sub-banda.
El gen del ejemplo se encuentra en el cromosoma 7, en el brazo largo, en la región 3, la banda 1,
sub-banda 2. Las regiones, las bandas y las sub-bandas se enumeran en cada caso en orden creciente a
medida que nos alejamos del centrómero.

Metodos citogeneticos: estudio de los cromosomas mitóticos

-Bandeado cromosómico: identificación de pares cromosómicos
-FISH (hibridación in situ y fluorescencia): detección especifica de secuencias genómicas (repetidas o
unicas); identificación de cromosomas.
-Cultivo de linfocitos de sangre periférica: obtención de cromosomas metafasicos

FISH (hibridación in situ y fluorescencia)

El método de FISH es útil para conocer la ubicación de un gen o un grupo de secuencias sobre un
cromosoma. En este procedimiento, el primer paso es preparar secuencias cortas de ADN de 1 sola hebra
que correspondan a una parte del gen que se quiere localizar. Estas secuencias reciben el nombre de
sondas. El siguiente paso es marcar estas sondas con un fluorocromo. Las sondas del ADN marcado y el
ADN del cromosoma se desnaturalizan por calor (es decir, se separan en ADN de una sola hebra) y luego se
incuban juntos de manera que la sonda hibrida de manera especifica en el sitio donde están las secuencias
complementarias. Cuando una sonda se une a un cromosoma, su marcador fluorescente ofrece una
manera de ver su ubicación sobre los cromosomas utilizando un microscopio de fluorescencia.

47
Sondas de locus especifico
Existen diferentes tipos de sondas y se utilizan para el diagnostico en el ser humano. Por ejemplo, hay
sondas de locus especifico que se unen a una región especifica de un cromosoma.
En la imagen del ejemplo se utilizaron de manera simultanea, dos sondas marcadas con fluorocromo de
distinto color. Cada una se une a su secuencia complementaria a los pares de cromosomas
correspondientes. Este tipo de sonda es útil cuando se ha hallado un gen o una parte de un gen y se
quiere determinar en que cromosomas se encuentra. Las sondas especificas de locus son útiles cuando se
sospecho de algún rearreglo cromosomico.

Sondas son las alfoides o sondas de repetición centromerica

Se generan a partir de secuencias repetitivas del ADN alfoide del centrómero de cada cromosoma y se
usan en general para determinar si un individuo tiene o no el numero correcto de cromosomas. En el
ejemplo se uso una sonda alfoide con una sonda locus especifica para determinar si a un individuo le falta
material genético de un cromosoma determinado. En este caso, se observa que en uno de los
cromosomas X falta un pequeño segmento del extremo del brazo corto.

48
Sondas de cromosomas enteros o completos
Son colecciones de sondas mas pequeñas, cada una de las cuales se une a una secuencia diferente a lo
largo de un cromosoma especifico. Al usar multiples sondas marcadas con una mezcla de distintos
fluorocromos se pueden marcar o pintar cada cromosoma con su propio color único. Este procedimiento
se conoce como cariotipado espectral. Las sondas de cromosomas enteros son especialmente útiles para
examinar anomalías cromosómicas, por ejemplo cuando un segmento de un cromosoma esta unido al
final de otro.

Resumen FISH
-Deteccion especifica de sencuencias únicas o multiples sobre cromosomas o nucleos en interfase
-Combina técnicas de biología molecular con la microscopia
-Las sondas pueden identificar loci específicos, secuencias repetidas (centrómeros, telomeros y otras) o
cromosomas enteros
-Tiene mayor resolución que el bandeado cromosómico
-Se puede utilizar sobre preparaciones de cromosomas, nucleos y cortes histológicos.
-Permite detectar reordenamientos cromosómicos números y estructurales.

CROMOSOMOPATIAS

49
Es una enfermedad producida por la alteración del cariotipo normal. Se denomina cromosomopatias a las
enfermedades causadas por la alteración de los cromosomas, ya sea en numero o estructura. Se
manifestan como alteraciones fenotípicas multiples y de gravedad acentuada, ya que involucran bloques
de miles de genes.
-La mayoría de las anomalías están relacionadas con demoras en el desarrollo y retardo mental
-La mayoría de los síndromes involucran alteraciones de la morfología facial
-Retraso en el crecimiento
-Presencia de malformaciones congenitas
-Se observan en 1/150 de los nacidos vivos
-Se encuentran en 6% de niños que mueren en edad perinatal
-Se encuentran en 39% de los abortos espontaneos
-En general, cuanto mas grande es el cromosoma o segmento de cromatina alterado, mayor es la gravedad
en el fenotipo

Las cromosompatias se clasifican en 2 grandes grupos: las alteraciones del numero de cromosomas y las
alteraciones de su estructura.

ALTERACIONES NUMERICAS

Del conjunto Poliploidia (multiplicación del conjunto Triploidia

cromosómico entero) Tetraploidia
Parentales Diandria (letal, todo el set
cromosomico es paterno, MOLA)
Dignia (letal, todo el set
cromosomico es materno)
Parciales, Trisomias autosómicas (aceptan Trisomia 21 (síndrome de Down)
autosómicas algunos de los cromosomas, en Trisomia 18 (síndrome de Edwars)
(aneuploidias humanos) Trisomia 13 (síndrome de Patau)
autosomicas) Monosomias

Mosaicos aneuploides Ej: 47/46; +21

Parciales, sexuales Trisomias sexuales XXY (síndrome de Klinefelter)
(aneuploidias XXX (triple X o trisomía del X)
sexuales) XYY (síndrome XYY)
Monosomias sexuales (única viable) X0 (síndrome de Turner)
Polisomias sexuales XXXY (variante de síndrome de
Klinefelter)
XXXXY
XXXX (tetrasomia del X)
Mosaicos aneuploides XXY/XY; XXXY/XY
X0/XX

Aneuploidias
Las células que tienen cromosomas faltantes o en exceso se denominan aneuploides. Normalmente esta
afectado un cromosoma pero es posible que haya mas de un cromosoma ausente o duplicado. Las
aneuploidias de los autosomas están entre la anomalías cromosómicas clínicamente mas importantes.
Consisten principalmente en monosomias, es decir, la presencia de una sola copia de un cromosoma en
una celula diploide; y trisomías, es decir, tres copias de un cromosoma.

-Parciales, autosómicas (aneuploidias autosomicas)

50
Las monosomias autosómicas son incompatibles con la supervivencia del nacimiento, y solo se han
observado pocos casos en individuos nacidos con vida.
La única monosomia viable es la monosomia del cromosoma sexual X. Al contrario de las monosomias,
algunas trisomías se dan con frecuencias
apreciables en los nacimientos con vida. Esto
significa que el cuerpo puede tolerar un exceso
de material genético con mayor facilidad que su
falta.

La causa mas frecuente de las aneuploideas es la

no disyunción cromosómica, es decir, una falla de
la división normal de los cromosomas en la
meiosis. La no disyunción puede producirse
durante la meiosis I o II. En los gametos
resultantes falta un cromosoma o hay dos copias
del mismo, lo que da lugar a cigotos
monosomicos o trisomicos respectivamente.

Ejemplos de aneuploideas autosómicas:

Trisomia 21: Sindrome de down

La trisomía 21 esta presente en 1 de cada 700 nacimientos. Esto la convierte en el trastorno aneuploideo
autosómico mas frecuente compatible con la supervivencia al nacimiento. Esta trisomía causa el síndrome
de Down, cuya causa es la presencia de una copia extra del cromosoma 21.

El 95% de los casos de síndrome de down se deben a la presencia de una copia extra del cromosoma 21 en
todas las células del paciente. Esto se debe a la incorrecta segregación cromosómica durante algunas de
las divisiones meióticas. Existe un numero menor en los que la causa es el mosaicismo, es decir que el
paciente tiene dos líneas celulares: una con el numero diploide normal de 46 cromosomas y la otra con 3
copias del cromosoma 21. En este caso, la alteración se debe a una falla en la separación de las cromatides
en uno de los cromosomas 21 durante algunas de las mitosis en etapas tempranas del desarrollo
embrionario.
Un tercer tipo del síndrome de down se debe a la traslocacion del cromosoma 21 a otro cromosoma, lo
que constituye un rearreglo estructural.

Tipos de síndrome de down

-Trisomia libre: Tres copias libre del cromosoma 21; 95% de los casos; defecto de la separación
cromosómica en la meiosis materna
-Mosaicismo: Coexistencia de dos o mas líneas celulares con diferente constitución cromosómica; la
trisomía no esta presente en todas las células; ocurre luego de la fertilización (post-cigotica)
-Traslocacion: Fusion de 2 cromosomas acrocentricos con perdida de sus brazos cortos; es una alteración
estructural del cariotipo; no vinculado a la edad materna.

Sindrome de Down y Edad materna

El riesgo de la trisomía libre aumenta alrededor de 40 veces entre la edad de 20-45 años, y esto se
relaciona con el aumento de la frecuencia de no disyunción en la meiosis femenina con la edad.
La no disyunción meiótica es un fenómeno esporádico, de manera que si una mujer ha tenido un hijo con
síndrome de down por trisomía, el riesgo de tener otro se relaciona solamente con su edad. Solo un 10%
de las trisomías 21 se deben a la presencia de un cromosoma 21 extra proveniente del padre.

51
Otras trisomías autosómicas son mucho menos frecuentes, como las trisomías 18 (síndrome de Edwards);
trisomía 13 (síndrome de Patau); monosomia del 22 (letal, se han descripto mosaicismos).
Como en el caso del síndrome de down, en la descripción del cariotipo se indica el numero total de
cromosomas primero, luego la formula de los cromosomas sexuales y finalmente un “+” seguido del
numero del cromosoma de la trisomía.

-Aneuploidias de cromosomas sexuales

De los niños nacidos vivos, aproximadamente 1 de cada 400 varones y 1 de cada 650 mujeres presenta
algún tipo de aneuploidia de los cromosomas sexuales. Con la excepción de la ausencia del cromosoma X,
todas las aneuploidias de los cromosomas sexuales son compatibles con la supervivencia al menos en
algunos casos.
Las consecuencias de estas son menos graves que las autosómicas debido a la existencia de ionización del
cromosoma X. La mayoría de los genes de uno de los dos cromosomas X, se inactivan en las células
somaticas de la mujer. El mismo mecanismo actua cuando hay cromosomas X excedentes, de manera que
todos los X excepto uno son inactivados y cada uno forma un cuerpo de Barr.

Monosomia del X: Sindrome de Turner

Las personas con este síndrome son mujeres y normalmente muestran un fenotipo característico
incluyendo baja estatura proporcionada, infantilismo sexual, malformaciones, etc. La mayoría de las
mujeres con este síndrome tienen un cariotipo 45X.
Se estima que el cariotipo 45X esta presente en 1-2% de los cigotos, pero el síndrome de Turner solo
afecta a 1 de 2000 niñas nacidas vivas. Por lo tanto, la mayoría de las concepciones 45 X se pierden antes
del nacimiento y se producen abortos espontaneos.

52
Las anomalías cromosómicas en el síndrome de Turner son bastante variables. Alrededor del 45% de las
pacientes tienen un cariotipo 45 X en los linfocitos periféricos.
Al menos el 30% presentan mosaicismo, sobre todo 45 X, 46 XX, y con menos frecuencia 45 X y 46 XY.
Alrededor del 10% de las pacientes muestran anomalías estructurales del cromosoma X que incluye la
perdida de parte o todos los brazos cortos de este cromosoma.
Entre el 60-70% de los casos de la monosomia X es causado por la ausencia del cromosoma sexual del
padre durante la primera fase de la mitosis en el embrión o en la meiosis paterna, es decir, que la hija solo
recibe el cromosoma X de la madre.

Varones XXY: Sindrome de Klinefelter

Esta presente en 1 de 500 a 1000 nacimientos varones. Estos pueden tener un coeficiente intelectual
reducido y normalmente son esteriles. El mosaicismo esta presente en el 15% de los pacientes
aproximadamente. También se han observado individuos con los cariotipos 48,XXXY y 49,XXXXY. El grado
de deficiencia mental y anomalías físicas aumentan con cada cromosoma X adicional.
-Incidencia 1-1000 nacimientos varones
-1-50 varones infértiles presentan este sindrome
-Microorquidismo, esterilidad
-Gonadotrofinas, esterilidad
-Disminucion del cociente intelectual a medida que aumenta el numero de cromosomas X
-Presencia de cuerpo de Barr

Otras aneuploidias de cromosomas sexuales

53
ALTERACIONES ESTRUCTURALES (reordenamientos o rearreglos cromosomicos)

Tipos de rearreglos cromosómicos:

-Deleciones
-Duplicaciones
-Translocaciones
-Inversiones
-Isocromosomas
-Cromosomas en anillo

Alteraciones estructurales del cariotipo

-Balanceadas (o equilibradas): no hay perdida ni ganancia de material cromosomico
Traslocaciones reciprocas
Traslocaciones robertsonianas
Inversiones

-Desbalanceadas: el rearreglo causa perdida o ganancia de material genetico

Deleciones
Isocromosomas
Cromosomas en anillo

A diferencia de las aneuploidias y polipleudias, con frecuencia las anomalías estructurales cromosómicas
no producen consecuencias serias para la salud. Sin embargo, las anomalías de la estructura cromosómica,
sobre todo las desbalanceadas, pueden provocar enfermedades graves en los individuos portadores o en
su descendencia.

BALANCEADAS

54
Traslocaciones
Una traslocacion es el intercambio de material genético entre cromosomas no homologos. Las
traslocaciones equilibradas representan una de las aberreaciones cromosómicas mas frecuentes en los
humanos y están presentes en 1-500 a 1000 individuos. Existen 2 tipos básicos de traslocaciones: las
reciprocas y las robertsonianas.

-Traslocaciones reciprocas
Estan causadas por dos roturas en cromosomas diferentes con intercambio posterior de material. Aunque
el portador de traslocaciones reciprocas equilibradas tienen fenotipos normales, sus hijos podrían tener
una trisomía parcial o una monosomia parcial y por lo tanto presentar un fenotipo anormal.

Translocacion reciproca: formula o nomenclatura

En la figura se da un ejemplo de una traslocacion reciproca entre los cromosomas 3 y 6. La parte distal del
brazo corto del cromosoma 6 se encuentra traslocada en el brazo corto del cromosoma 3 y una pequeña
parte del cromosoma 3 esta traslocada en el brazo corto del 6. En este caso, los puntos de ruptura han
tenido lugar en la región 1, banda 3 del brazo corto del cromosoma 3 y en la región 1, banda 4 del brazo
corto del 6. Por lo tanto, la formula cromosómica será: 46, XX, t(3;6)(p13;p14).
La descendencia de esta mujer recibió el cromosoma 3 derivado denominado “der 3” y el cromosoma 6
normal, por lo tanto, el hijo tendrá una trisomía parcial de la parte distal del cromosoma 6, esto es
trisomía 6p, lo que se marca con los círculos en la figura. Se trata de un síndrome cromosómico bien
conocido pero relativamente infrecuente.

55
Composicion de la formula cromosómica en una traslocacion reciproca
Para redactar la formula cromosómica se pone primero el numero de cromosomas presentes en el
cariotipo. Como el rearreglo es una traslocacion reciproca el numero es igual que en una celula diploide, o
sea, 46. Luego, se escribe a los cromosomas sexuales y la descripción del rearreglo. Las traslocaciones se
describen con la letra “t”, seguida de los cromosomas involucrados entre “()”. Por ultimo, se describen los
sitios de ruptura comenzando con el brazo y con el nivel de detalle que se haya conseguido según el tipo
de estudio citogenetico realizado.
En el ejemplo de la figura, se contaba con la región, la banda y la sub-banda en cada uno de los brazos en
donde se produjeron las rupturas.

-Translocaciones robertsonianas
En estas traslocaciones se pierden los brazos cortos de los cromosomas acrocentricos, y los brazos largos
se fusionan en el centrómero para formar un único cromosoma. Este tipo de traslocacion esta limitado a
los cromosomas acrocentricos porque los brazos cortos son pequeños y no contienen material genético
esencial.
Los portadores de una traslocacion robertsoniana son fenotípicamente normales pero tienen solo 45
cromosomas en cada celula.
Una traslocacion robertsoniana se describe: 45, XY, t(13q;14q) la letra q indica que el paciente tiene un
cromosoma formado por los brazos largos completos de los cromosomas 13 y 14.

En las traslocaciones robertsonianas, las fracturas de los dos cromosomas se producen a nivel de los
centrómeros y originan dos productos: uno viable compuesto por los dos brazos largos unidos por las
regiones centromericas; y el otro que se pierde, formado por los brazos cortos.
Como estos brazos cortos están compuestos por heterocromatina constitutiva y genes ribosomicos
redundantes, su peridida no se traduce en un efecto fenotípico en el portador de la traslocacion. Sin
56
embargo, los portadores de las traslocaciones robertsonianas, los heterocigotas, muestran efectos de
estas en su reproducción con aumento del numero de abortos y en ciertas ocasiones los portadores
varones son esteriles.

El síndrome de down en un 5% es causado por una traslocacion cromomica que determina una condición
trisomica para el brazo largo del cromosoma 21 o para su parte distal.

Cariotipo de un paciente con síndrome de down por traslocacion

Hay varios tipos de traslocaciones que dan lugar al síndrome de down, prácticamente todas son de tipo
robertsonianos, y las mas frecuentes son las que involucran un cromosoma acrocentrico grande del grupo
D y el cromosoma 21.
El paciente tendrá un numero normal de cromosomas, es decir, 46, pero en realidad el cromosoma
traslocado son dos cromosomas: el 14 y el 21, por lo cual hay una trisomía del brazo largo del 21. En
cambio, el progenitor, portador de la traslocacion 14;21 tiene 45 cromosomas y un fenotipo normal.

Síndrome de down por traslocacion: formación de las gametas

Un portador de una traslocacion 14;21 carece de un cromosoma 14 normal y un cromosoma 21 normal,
en su lugar, tiene un cromosoma derivado de la traslocacion de los brazos largos de ambos cromosomas.

57
Durante la meiosis de esta persona, el cromosoma de la traslocacion debe emparejarse con sus
homologos.
En la figura se muestran los modos en que estos cromosomas pueden segregar en gametos formados por
el portador de la traslocacion.
Si se produce la segregación alternante, los hijos recibirán cromosomas normales o una traslocacion
equilibrada y tendrán fenotipo normal. En cambio, si tiene lugar algunos de los patrones de segregación
adyacente, los gametos estarán desequilibrados y los hijos pueden tener trisomía 14, monosomia 14,
monosomia 21 o trisomía 21.
Los fetos de las primeras 3 posibilidades no sobreviven hasta el nacimiento y la ultima traslocacion
produce un niño con 3 copias del brazo largo del cromosoma 21 y un fenotipo de síndrome de down.

Sidrome de down por traslocacion: 45, t(21q;21q)

Cuando la traslocacion involucra dos cromosomas 21 que forman un cromosoma compuesto por los 2
brazos largos (es decir una traslocacion 21q;21q) su portador solo puede producir gametos anormales. Es
decir, que el riesgo de producir un hijo con síndrome de down es del 100%. Este es uno de los pocos casos
de riesgo total en las enfermedades genéticas.

-Inversiones
Una inversión es el resultado de dos roturas en un cromosoma seguida de la reinserción del fragmento en
su posición original, pero en orden invertido. Al igual que en las traslocaciones reciprocas, las inversiones
son un reordenamiento estructural equilibrado, como consecuencia rara vez producen la enfermedad en
el portador de la inversión. Sin embargo, pueden interferir en la meiosis produciendo anomalías
58
cromosómicas en los hijos de los portadores de la inversión. Esto sucede porque los cromosomas deben
realinearse perfectamente ordenados durante la profase 1 y un cromosoma durante la inversión debe
formar un lazo para alinearse con su homologo normal.
En entrecruzamiento de este lazo puede causar duplicaciones o deleciones en los cromosomas de las
entróm hijas. Por lo tanto, los hijos de personas portadoras de inversiones, presentan con frecuencia
deleciones o duplicaciones cromosómicas.
Se estima que alrededor de 1/1000 personas es portadora de una inversión y por lo tanto, tiene riesgo de
producir gametos con duplicaciones o deleciones.

Las inversiones pueden ser pericentricas (que incluyen el entrómero) o paracentricas (cuando ocurren
dentro de un brazo y por lo tanto no incluyen el entrómero)

DESBALANCEADAS

-Deleciones
Una delecion esta causada por una ruptura cromosómica con la posterior perdida del material genético.
Una única rotura causante de una perdida que incluye la punta del cromosoma se denomina delecion
terminal,
59
Una delecion intersticial se da cuando tienen lugar dos roturas y se pierde el material situado entre ellas.
Normalmente un gameto que contiene un cromosoma con una delecion se une a un gameto normal para
formar un cigoto. El cigoto entonces tiene un cromosoma normal y un homologo con la delecion. En
general las deleciones visibles al microscopio abarcan muchos genes y las consecuencias de perder esta
cantidad de material genético, incluso en uno solo del par de cromosomas homologos, pueden ser graves.
Después de las 3 aneuploidias autosómicas, los síndromes de deleciones autosómicas representan el
grupo mas frecuente de anomalías cromosómicas clínicamente significativas.

Ejemplo de sindrom de delecion cromosómica: Sindrome del maullido o Cri-du-chat

Hace referencia al llanto característico del niño que se hace menos evidente a medida que el niño crece, lo
que dificulta el diagnostico después de los 2 años de edad.
Esta causado por una delecion del brazo corto distal del cromosoma 5 y el cariotipo es: 46, XY, del(5p).
Esta presente en 1/50 mil nacidos vivos, se caracteriza por retraso mental, coeficienta intelectual media,
microcefalia. Aunque las tasas de mortalidad son elevadas, muchas personas sobreviven hasta la edad
adulta.

Sindromes de microdelecion o de genes contiguos

Las deleciones como la delecion terminal 5p afectan segmentos relativamente grandes de cromosomas.
En otros casos, las deleciones afectan segmentos de 4 a 5mb y no pueden ser detectadas al microscopio, a
menos que se utilicen técnicas de citogenética molecular como la FISH o CGH (hibridicacion genómica
comparada).

60
Estas deleciones a veces causan la perdida de varios genes adyacentes, por lo cual se mencionan también
como síndromes de genes continuos

Sindromes de Prader-Willi y Angelman

El síndrome de Prader-Willi es un buen ejemplo de síndrome de microdelecion. Técnicas avanzadas de
bandeo permitieron detectar una pequeña delecion de las bandas cromosómicos 15 q11 a q13
aproximadamente en el 50% de los pacientes. Con el uso de técnicas moleculares se descubrieron también
deleciones que eran demasiado pequeñas para ser detectadas citogeneticamente. En conjunto, alrededor
del 70% de los casos de Prader-Willi están causados por microdeleciones en el brazo largo del cromosoma
15.
Debido a la impronta, la herencia de una microdelecion de material del cromosoma 15 paterno, produce
síndrome de Prader-Willi; mientras que una microdelecion del cromosoma 15 procedente de la madre
produce síndrome de Angelman.

-Isocromosomas
En ocasiones, un cromosoma puede dividirse a lo largo del eje perpendicular a su eje de división habitual.
El resultado es un isocromosoma, un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y ninguna del otro.
Como el material genético se ve alterado sustancialmente, los isocromosomas de la mayoría de los
autosomas son letales. La mayoría de los isocromosomas observados en nacimientos con vida afectan al
cromosoma X y los bebes con el isocromosoma Xq suelen manifestar los rasgos del síndrome de Turner

-Cromosomas en anillo
Ocasionalmente pueden producirse rupturas en las dos puntas de un cromosoma. Posteriormente, los
extremos cromosómicos pueden fusionarse formándose asi un cromosoma en anillo o anular.
En la nomenclatura cromosómica el cromosoma en anillo se simboliza con la letra “r”, de manera que el
cariotipo de una mujer con un cromosoma X en anillo es 46 X, r(X).

61
Si el cromosoma en anillo incluye un centrómero, muchas veces puede experimentar división celular pero
su estructura puede crear dificultades. Con frecuencia, los cromosomas en anillo se pierden,
produciéndose monosomia para el cromosoma al menos en algunas células.
Se han descrito cromosomas anulares también al menos, un caso para cada uno de los cromosomas
autosómicos humanos.

Alteraciones del cariotipo: un caso especial

Varones XX, mujeres XY: involucra un crossing over anormal entre los cromosomas X e Y
Durante la meiosis normal en el varon se produce un entrecruzamiento entre la punta del brazo corto del
cromosoma Y y la punta del brazo corto del cromosoma X. Estas regiones de los cromosomas X e Y
contienen secuencias de ADN muy similares y se conocen como región pseudoautosomica.
El gen SRY, que desencadena el proceso que lleva a la diferenciación gonadal masculina, está situado
inmediatamente adyacente a la región pseudoautosomica. En ocasiones, el entrecruzamiento tiene lugar
en el lado centromerico del gen SRY, por lo que este se situa en un cromosoma X en lugar de en el
cromosoma Y.
El hijo que reciba este cromosoma X será un varon XX, y el que reciba el cromosoma Y será una mujer XY.

Indicaciones para realizar un examen cromosómico

-Signos de un síndrome reconocible

62
-Presencia de dos o mas malformaciones
-Genitalia ambigua
-Retraso mental o demora del desarrollo en niños con anomalías fisicas
-Padres y niños con anomalías cromosómicas estructurales
-Niñas con estatura corta o amenorrea
-Varones con testículos pequeños o con ginecomastia

3) DE HERENCIA ESPECIAL: mitocondriales o causadas por alteraciones de la impronta genica

Factores que afectan los patrones de herencia

-Mutacion nueva
-Mosaicismo en la línea germinal
-Penetrancia reducida
-Expresividad variable
-Anticipacion y expansión de tripletes
-Impronta genómica

-Mutaciones nuevas (de novo)

Si un niño nace con una enfermedad genética que no ha aparecido previamente en la familia,
posiblemente la enfermedad sea el producto de una mutacion nueva. Esto significa que el gen transmitido
por uno de sus progenitores sufrio una alteración en la secuencia del ADN en las células germinales, lo que
provoco una mutacion de un alelo normal a un alelo causante de la enfermedad. Los alelos de este locus
en las otras células del progenitor, incluyendo las otras células germinales, seguirán siendo normales, por
lo tanto el riesgo de recurrencia de los hijos posteriores de los mismos padres no será superior al de la
población general. Es decir, que el riesgo de recurrencia es muy bajo para los hermanos de la persona
afectada.
Una gran parte de los casos observados de muchas enfermedades autosómicas dominantes, son
consecuencias de mutaciones nuevas. Por ejemplo, se calcula que 7/8 casos de acondroplasia o enanismo
clásico, están causados por mutaciones nuevas y el caso restante es heredado de un progenitor afectado.

-Mosaicismo en la línea germinal

Puede ocurrir que dos o mas hijos presenten una enfermedad autosómica dominante o ligada al
cromosoma X sin que haya antecedentes familiares de la enfermedad. Como las mutaciones son un evento

63
infrecuente, es improbable que esto se debe a multiples mutaciones nuevas en la misma familia. En estos
casos, debe sospecharse que el mecanismo probable es un mosaicismo de la línea germinal. El mosaicismo
es la presencia de mas de una línea celular genéticamente distinta en el cuerpo. Durante el desarrollo
embrionario de uno de los progenitores, se produce una mutacion que afectan la totalidad o parte de las
células de la línea germinal pero que no afectan a las células somaticas del embrión. De este modo, el
progenitor tiene la mutacion en la línea germinal pero no expresa la enfermedad porque la mutacion esta
ausente en otras células del cuerpo (esta línea celular con el gen mutado se representa en color rosa y con
un *).
Como resultado de este mosaicismo, el progenitor puede transmitir la mutacion a numerosos hijos.
Aunque se trata de un fenómeno raro, cuando se da el mosaicismo de la línea germinal, tiene efectos
significativos en los riesgos de recurrencia de una enfermedad.
El riesgo de recurrencia varia según la cantidad de células germinales que lleva la mutacion.

-Penetrancia reducida

Una persona con un genotipo causante de enfermedad podría no mostrar el fenotipo de la enfermedad en
absoluto, a pesar que puede transmitir la mutacion causante de la enfermedad a la generación siguiente.

-Penetrancia: Proporcion de individuos portadores de un genotipo que muestran el fenotipo esperado en

una población.
-Penetrancia completa: el 100% de los individuos manifiesta la enfermedad o rasgo
-Penetrancia reducida o incompleta: El efecto del gen mutado se observa solo en una proporción de los
individuos con el genotipo mutado.

En el ejemplo, cada ovalo representa un individuo, todos tienen el mismo genotipo para un locus
determinado pero solamente la mitad manifiesta un fenotipo en concordancia con ese genotipo.
El retinoblastoma, que es un tumor ocular maligno, es un buen ejemplo de trastorno autosómico
dominante en el que se observa penetrancia reducida.

64
-Expresividad variable

Comparacion de penetrancia y expresividad:

La penetrancia y la expresión son entidades genéticas distintas.
Penetrancia: es un fenómeno de todo o nada, se tiene el fenotipo de la enfermedad o no se tiene
Expresividad: es la variación en la severidad o los síntomas de una enfermedad

Existen numerosos factores que pueden afectar la expresión de una enfermedad genética. Entre ellos:
influencias ambientales y otras que son genéticas.
Factores ambientales: En ausencia de un factor ambiental determinado, el gen causante de la enfermedad
se expresa con una menor gravedad o no se expresa en absoluto, un ejemplo de esto es la expresión
reducida de la fenilcetonuria en paciente que siguen una alimentación baja en fenilalanina. Factores
genéticos: Otro factor que afecta la expresividad de una enfermedad es la interaccion de otros genes
denominados loci modificadores con el gen causante de la enfermedad. Finalmente la expresión variable
puede tener su origen en la denominada heterogeneidad de locus, es decir, mutaciones en locis diferentes
en distintas familias afectadas por la misma enfermedad o la heterogeneidad alélica, la existencia de
distintas mutaciones en el mismo locus de una enfermedad.

Ejemplo de heterogeneidad de locus a causa de la exprisividad variable: Osteogenesis imperfecta

La osteogenesis imperfecta es una enfermedad autosómica dominante que presenta diferentes grados de
manifestación en la severidad de sus síntomas entre pacientes. Esto se debe a que la proteína afectada,
que es el colágeno tipo I, esta conformada por distintos polipéptidos codificados por dos genes diferentes.
Uno de estos genes se encuentra en el cromosoma 7 y el otro en el cromosoma 17, es decir, que ocupan
locis diferentes. Una mutacion cualquiera de estos dos genes puede alterar la estructura de la triple helice
provocando la enfermedad. La existencia de mutaciones en locis distintos entre familias explica la
expresividad variable de la enfermedad.

65
Ejemplo de heterogeneidad alélica en la fibrosis quistica
Heterogeneidad alélica: diferentes mutaciones en el mismo gen y locus cromosómico causan un solo
fenotipo (enfermedad)
La enfermedad fibroquistica es una enfermedad de herencia autosómica recesiva que afecta a 1/2000
recien nacidos. El gen mutado en esta enfermedad se denomina regulador transmembrana de la
conductancia de la fibrosis quística o CFTR. Este gen es muy grande, tiene 27 exones y codifica una
proteína de mas de 1400 aminoacidos que funciona como un canal de cloruro.
En el esquema, cada línea vertical representa un tipo de mutacion descripto, y el conjunto de todas las
mutaciones conocidas de un gen se llama espectro de mutacion.
El canal de cloro de la fibrosis quística tiene mas de 1800 mutaciones conocidas. Las mutaciones de este
gen, que provocan una ausencia completa del canal de cloruro en las superficies celulares, produce una
enfermedad mas grave que las mutaciones que producen canales de cloruro parcialmente activos. Por
este motivo, la fibrosis quística es un ejemplo de heterogeneidad alélica como causa de la expresividad
variable.

-Anticipación

Se refiere a una expresión de la enfermedad a edades mas tempranas o de forma mas severa en las
generaciones mas recientes de una genealogía. La causa molecular del fenómeno de anticipación es la

66
expansión del numero de repeticiones de trinucleotidos que se encuentran en ciertos genes a medida que
se suceden las generaciones.

Enfermedades producidas por expansión de trinucleotidos

Las mutaciones ocasionadas por la expansión de trinucleotidos repetidos se denominan también
mutaciones dinámicas, porque el numero de repeticiones aumenta en generaciones sucesivas. Este tipo
de mutaciones son la causa de un numero importante de desordenes neurológicos y neuromusculares de
origen genético. Entre las enfermedades mas estudiadas causadas por la expansión de trinucleotidos se
encuentran: el síndrome del cromosoma X frágil; la distrofia miotonica; y la enfermedad de Huntington.

Sindrome del cromosoma X fragil

Es la causa de retraso mental hereditario mas frecuente. Esta enfermedad recibe el nombre de X frágil
porque en los pacientes se observa una región alargada, mas estrecha en el brazo largo del cromosoma X.
Sin embargo este rasgo solo se ve si las células del paciente son cultivadas en un medio especial con baja
concentración de acido fólico. La mutacion en este síndrome afecta el gen FMR1 que se encuentra en el
extremo del brazo largo del cromosoma X. Es suficiente que la mutacion este presente en uno de los alelos
para que se exprese la enfermedad, sea en pacientes varones o mujeres, o sea que es una enfermedad de
herencia dominante. Sin embargo, los síntomas suelen ser mas benignos en las mujeres y la herencia de la
enfermedad no sigue las leyes de Mendel

Sindrome del cromosoma X frágil: Genealogias y la paradoja de Sherman

El grado menor de expresión en el sexo femenino y la menor penetrancia se deben a las variaciones de la
inactivación del cromosoma X, o sea al % variable de cromosomas X inactivos que llevan la mutacion en
cada mujer afectada. En las genealogías aparecen varones que no sufren la enfermedad pero que sin
embargo tienen ascendientes afectados. Estos varones se llaman transmisores normales.
Una característica desconcertante en las genealogías del síndrome del X frágil es que las madres de los
varones transmisores tienen un % muy inferior de hijos afectados que las hijas de estos varones. El X del
varon transmisor, como en cualquier varon, proviene de su madre. De la genealogía se deduce que tanto
67
las madres como las hijas de los varones transmisores son portadoras obligadas de la mutacion ligada al X
y por lo tanto deberían presentar riesgos equivalentes de tener hijos afectados. Sin embargo, las hijas de
varones transmisores nunca estaban afectadas, pero sus hijas si podían padecer el síndrome del X frágil.
Este patrón, que parece escapar a las leyes de la herencia ligada al X, se conoce como paradoja de
Sherman.
La explicación de la paradoja de Sherman se encuentra en la causa molecular del síndrome del X frágil

Sindrome del X frágil: la enfermedad se produce si las repeticiones pasan un valor umbral
El gen mutado en el síndrome del X frágil es el gen FMR1. Cuando se clono este gen y se compararon las
secuencias de ADN entre distintos individuos se observo que la región no traducida 5` del gen contiene
una unidad repetida CGG que esta presente entre 6 y alrededor de 50 copias en las personas normales.
Los afectados por el síndrome del cromosoma X frágil tienen de 200 a 1000 repeticiones de este
trinucleotido CGG, es decir que llevan la mutacion plena.

Los varones transmisores normales y sus hijas tienen un numero intermedio de repeticiones, de entre 50 y
200 copias aproximadamente. Este numero intermedio de tripletes CGG se conoce como premutacion.
Cuando las hijas portadoras de la premutacion transmiten el gen a la descendencia, a veces se produce
una expansión de esta premutacion a la denominada mutacion plena, como se ve en las mujeres
portadoras de la generación IV en esta genealogía.

68
Estas expansiones no ocurren en la línea germinal masculina. Estos hallazgos, sobre la causa a nivel
genético del síndrome del X frágil explicaron la denominada paradoja de Sherman. Los varones con la
premutacion no tienen hijas con síndrome del cromosoma X frágil porque la expansión de las repeticiones
se produce en la transmicion femenina. Los nietos y bisnietos de los varones transmisores tienen mas
probabilidades de estar afectados por el trastorno que los hermanos de los varones transmisores debido a
la expansión progresiva de la repetición a lo largo de las generaciones sucesivas de mujeres portadoras de
la premutacion.

Resumen del síndrome del X fragil

-Ligada al X, semi-dominante, con baja penetrancia en la mujer
-Hay varones sanos portadores de una premutacion
-Hay mujeres portadoras de una premutacion en las que. Ocurre impronta genomica
-Premutacion: 50-200 tripletes
-Existe fenómeno de anticipación

Anticipacion en la distrofia miotonica

Es otro ejemplo de enfermedades producidas por la expansion de trinucleotidos repetidos y que muestra
anticipación, ya que los síntomas se manifeiestan de forma mas severa en generaciones sucesivas.
La genética molecular ha demostrado que la mutacion causante de esta enfermedad es una expansión de
trinucleotidos CTG que se encuentra en la región 3´ no transcripta del gen DMPK que codifica para una
proteinquinasa. Las personas no afectadas tienen normalmente entre 5 y 37 copias de este trinculeotido.
Quienes tienen entre 50 y 100 copias pueden estar levemente afectados o no presentar síntomas;
mientras quienes padecen distrofia miotonica severa tienen entre 100 y varias miles de copias de la
secuencia repetida.
A medida que se incremente el numero de repeticiones en las generaciones sucesivas, con frecuencia se
reduce la edad del inicio y aumenta la gravedad de la enfermedad.

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Anticipacion en la enfermedad de Huntington
Es una enfermedad de herencia dominante que produce la degeneración progresiva de los nucleos basales
del encéfalo. Comúnmente se manifiesta entre los 35 y 50 años de edad y avanza hacia la demencia y la
muerte del paciente. Esta enfermedad es causada también por una expansión de trinucleotidos repetidos.
En esta enfermedad el fenómeno de anticipación consiste en que en una misma genealogía de esta
enfermedad, se observa la aparición de los síntomas a edades cada vez mas tempranas, es decir, la
aparición de síntomas se van anticipando en las sucesivas generaciones. Este fenómeno de la anticipación
tiene un correlato a nivel molecular. Se ha observado una relación inversa entre la edad de la aparición de
los síntomas y la cantidad de tripletes repetidos, es decir, cuanto mayor es el numero de repeticiones, mas
temprano aparecerán los síntomas.

-Impronta genómica o imprinting

En algunos genes humanos uno de los alelos es inactivo transcripcionalmente, es decir, no se produce ARN
mensajero según el progenitor del que proviene.
En el ejemplo de la figura, un alelo transmitido por el padre serai inactivo, y el alelo transmitido por la
madre seria activo. Como resultado, el individuo normal tiene una sola copia transcripcionalmente activa
del gen. Este proceso de silenciacion génica se conoce como imprinting, y se dice que los genes silenciados
transcripcionalmente están imprentados.

Los alelos con impronta tienden a estar muy metilados a diferencia de la copia sin impronta del alelo que
normalmente no esta metilada. La unión de grupos metilo a las regiones 5´ de los genes junto con
hipoacetilacion de histonas y la condensación de la cromatina, inhiben la unión de proteínas que activan la
transcripción.

-Ocurre normalmente en unos 80 genes

-Es un fenómeno epigenetico: no hay cambio en la secuencia de ADN
-Esta asociada con la metilación de bases y la hipoacetilacion de histonas del alelo inactivo
70
-Cuando ocurre una mutacion en un gen con impronta, la mutacion se expresa de manera diferente según
sea heredada de la madre o del padre

Imprinting: síndromes de Prader Willi y Angelman

Es una enfermedad causada por fallas en la impronta, provoca una delecion de unas 4mb del brazo largo
del cromosoma 15. Cuando esta delecion se hereda del padre, el niño manifiesta una enfermedad
conocida como síndrome de Prader Willi. Sus características son estatura baja, hipotonía, manos y pies
pequeños, obesidad, retraso mental e hipogonadismo. Cuando la misma delecion se hereda por la madre,
el niño desarrolla el sindromde de Angelman, que se caracteriza por retraso mental grave y convulsiones.
Ambas enfermedades están presentes en 1 cada 15 mil personas y las deleciones cromosómicas son
responsables de alrededor del 70% de los casos. Las deleciones que causan estos síndromes no son
distinguibles al microscopio y afectan al mismo grupo de genes.

Efecto del imprinting en la microdelecion 15q24

La delecion de 4mb del cromosoma 15 o región critica contiene varios genes que normalmente se
transcriben en el cromosoma heredado del padre. Estos genes están transcripcionalmente inactivos, es
decir, tienen impronta en la copia del cromosoma 15 heredado de la madre. También, hay otros genes en
la región critica que están activos en el cromosoma heredado de la madre e inactivos en el cromosoma
heredado del padre, por lo tanto, varios genes de esta región solamente están activos normalmente en
uno de los cromosomas 15. Si la única copia activa de uno de estos genes se pierde en una dirección
cromosómica, no se produce el producto génico en absoluto y aparece la enfermedad

Herencia mitocondrial
La gran mayoría de las enfermedades están causadas por defectos del genoma nuclear. Sin embargo, un
numero pequeño pueden estar causadas por mutaciones del ADN mitocondrial. Debido a las propiedades
únicas de las mitocondrias, estas enfermedades muestran modos de herencia caracteristicos de un
elevado grado de variabilidad fenotípica.

Cada celula humana contiene varios centenares de mitocondrias en el citoplasma. En cada mitocondria
hay varias copias de ADN que consiste en unas 16 kb dispuestas en una molecula circular bicatenaria. La
tasa de mutacion del ADN mitocondrial es unas 10 veces superior al del ADN nuclear, esto se debe a la
relativa ausencia de mecanismos de reparación del ADN en el ADN mitocondrial, y también a los daños
producidos por los radicales libres de oxigeno que se liberan durante el proceso de fosforilacion oxidativa.

Heteroplasmia
Como cada celula contiene una población de moléculas de ADN mitocondrial, una única celula puede
tener unas moléculas que contienen una mutacion en el ADN mitocondrial y otras moléculas que no la

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tienen. Esta heterogeneidad en la composición del ADN se llama heteroplasmia y representa una
importante causa de expresión variable de las enfermedades mitocondriales. Cuanto mayor es el % de
moléculas de ADN mitocondrial mutante, mas grave es la expresión de la enfermedad.

Herencia de enfermedades por mutacion del ADN mitocondrial

Al estar situado en el citoplasma el ADN mitocondrial se hereda por via exclusivamente materna. Los
varones no transmiten el ADN mitocondrial a su descendencia porque los espermatozoides solo contienen
un pequeño numero de moléculas de ADN mitocondrial que no se incorporan al embrión en desarrollo.

4) DE HERENCIA MULTIFACTORIAL: determinadas por varios genes de efectos secundarios y que muchas
veces tienen un componente ambiental significativo.

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En la mayoría de los rasgos de los individuos como el peso, la estatura, el color de piel y las enfermedades
mas comunes, intervienen mas de un gen y los factores ambientales juegan un papel importante.

Poligenico: cuando un rasgo esta causado por multiples genes

Multifactorial: cuando se considera que los factores ambientales también provocan variaciones en el
rasgo

Caracteres discretos y cualitativos

Los caracteres o rasgos que se heredan en forma mendeliana obedecen a la acción de un gen. Estos rasgos
se llaman discretos o discontinuos y son rasgos cualitativos, porque los individuos pueden clasificarse
como pertenecientes a una de las dos clases, por ejemplo, los que padecen neurofibromatosis y los que
no.
En cambio, en la herencia multifactorial hay rasgos que se pueden cuantificar con valores continuos. Estos
caracteres se llaman cuantitativos o métricos, y son el resultado de la acción conjunta de varios genes
sobre un mismo rasgo.

Rasgos cualitativos: Enfermedad genética que esta presente o ausente

Rasgos cuantitativos: presión arterial; estatura; peso.

Herencia multifactorial
Caracteres cuantitativos (mensurables; continuos)
Los rasgos cuantitativos como la altura o la presión arterial, tienden a mostrar una distribución normal en
forma de campana de Gauss. Los genes individuales subyacentes a un rasgo multifactorial, siguen los
principios de la herencia de Mendel de la segregación y transmicion independiente, la única diferencia es
que actúan muchos para influir en un rasgo.

Caracteres umbral
No todos los caracteres de herencia multifactorial muestran una distribución continua. Existen también
caracteres umbral que explican muchas de las enfermedades de herencia multifactorial. En las
enfermedades como la diabetes, la hipertensión esencial, malformaciones congénitas y muchas otras, el
rasgo esta presente o ausente en los individuos. Esto se debe a que en las poblaciones existe una
distribución de la susceptibilidad o predisposición para estas enfermedades. Las personas que se
encuentran en el extremo bajo de la distribución tienen poca probabilidad de desarrollar la enfermedad,
porque tienen pocos alelos y factores ambientes predisponentes. Los indidivuos que se encuentran mas
cerca del extremo alto de la distribución presentan mas genes y factores ambientales causantes de la
enfermedad y por lo tanto tienden a desarrollarla.

Ejemplo de modelo del umbral: estenosis pilorica

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Es un trastorno que se manifiesta poco después del nacimiento y esta causado por la obstrucción o
estrechamiento del piloro.
-Es mas común en varones que en mujeres. La prevalencia de la estenosis pilórica en los individuos de raza
blanca es de 3/1000 nacidos vivos, en varones es de 1/200 y en mujeres 1/1000.
-Hay distinta susceptibilidad según el sexo. Se cree que esta diferencia de la prevalencia es el reflejo de
dos umbrales en la distribución de la susceptibilidad, uno mas bajo en los varones y otro mas alto en las
mujeres.
-El umbral mas bajo de los varones implica que son necesarios menos factores causantes de la
enfermedad para que el trastorno aparezca en un varon, por eso tienen mayor riesgo.
-En cambio, las mujeres tienen que estar expuestas a mas factores de riesgo genético y ambientales para
padecer la enfermedad.
-El riesgo de recurrencia disminuye rápidamente en los parientes mas lejanos del propósito.

En la estenosis pilórica, los varones al tener un umbral más bajo, siempre presentan un mayor riesgo que
las mujeres. Pero el riesgo de recurrencia también depende del sexo del probando, es más elevado cuando
el probando es mujer que cuando es varón. Una familia con una mujer afectada debe tener más factores
de riesgo y ambientales, lo que da lugar a un mayor riesgo de recurrencia para la estenosis pilórica en los
futuros hijos. En esta situación, cabe esperar que la categoría de riesgo elevado seria familiares varones o
probandos mujeres (tabla).

-Riesgo de recurrencia (5) para la estenosis pilórica divididos según el sexo de los propósitos (probandos)
afectados y sus familiares
Probandos varones Probandos mujeres
Parentesco London Belfast London Belfast
Hermanos 3,8 9.6 9.2 12.5
Hermanas 2.7 3.0 3.8 3.8

-Mayor riesgo de recurrencia en varones que tienen parentesco con mujeres afectadas por estenosis
pilórica.

Riesgo de recurrencia de las enfermedades multifactoriales

-Se estiman riesgos empíricos (recolección de datos en grandes grupos de poblaciones o familias)
-Es específico para cada enfermedad
-Puede variar entre poblaciones
Características del riesgo en las enfermedades multifactoriales

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El riesgo de recurrencia en las enfermedades de herencia multifactorial es muy diferente al de las
enfermedades de herencia mendeliana. Una de las características se refiere a la frecuencia relativa de
recurrencia en un pariente de una persona afectada.
-El riesgo de recurrencia es mayor cuanto más rara es la enfermedad en la población general
-El riesgo de recurrencia para los hermanos es aproximadamente raíz cuadrada de f, donde “f” es la
prevalencia de la enfermedad de la población. Si en una población general la frecuencia de la enfermedad
es “f”, la frecuencia de recurrencia en parientes de 1er grado de un afectado es la raíz cuadrada de f.
-Disminuye con rapidez en grados de parentesco más lejanos.
-Cuanto más grave es la enfermedad en el afectado, en el propósito o probando, mayor es el riesgo de
recurrencia en un pariente. Esto se debe a que al ser su base poligénica, a mayor gravedad le corresponde
un mayor número de genes alterados y por consiguiente, el familiar que comparte un numero de sus
genes tiene mayor riesgo que si la forma clínica es más leve.

Otra característica particular en cuanto al riesgo de recurrencia a las enfermedades de herencia

multifactorial está relacionada con el grado de severidad de la enfermedad. Cuanto más grave es la
enfermedad en el afectado, mayor es el riesgo de recurrencia en un pariente. Esto se debe a que al ser la
base de la enfermedad poligénica, a mayor gravedad le corresponde un mayor número de genes alterado
y por consiguiente, el familiar que comparte un número mayor de sus genes, tiene mayor riesgo que si la
forma clínica es leve.
Otra característica también, es el incremento del riesgo estimado de recurrencia con el aumento del
número de hermanos afectados. Esto quiere decir, que si un matrimonio tiene dos hijos afectados, el
riesgo estimado de incidencia para un tercer hijo aumenta, en vez de permanecer constante, a diferencia
de lo que ocurre en la herencia mendeliana.
Cuando la enfermedad tiene incidencia diferencial entre los dos sexos, el riesgo de recurrencia es mayor
cuando el sexo del probando corresponde al sexo menos afectado en la población general. Esto se explica
porque para haberse afectado una persona de este sexo se requiere en teoría un mayor número de genes
alterado, lo cual incrementa el riesgo en sus familiares

Entonces, el riesgo de desarrollar una enfermedad multifactorial aumenta:

-Si el propósito (probando) muestra una expresión más severa de la enfermedad
-Si hay más de un familiar afectado
-Si el sexo del propósito es el menos afectado en la población general

Ejemplos de enfermedades complejas o de herencia multifactorial

Muchas de las enfermedades comunes que afectan al ser humano tienen herencia multifactorial. Algunos
de estos trastornos, como las malformaciones congénitas, están presentes en el nacimiento; otros, como
las enfermedades cardiacas, el cáncer, diabetes, se observan sobre todo en adolescentes y adultos.

MALFORMACIONES CONGENITAS ENFERMEDADES DEL ADULTO

Estenosis pilórica Diabetes
Anencefálica Hipertensión arterial
Defectos cardiacos congénitos Epilepsia
Espina bífida Esquizofrenia

Trastornos multifactoriales
Alrededor de 1 de cada 50 recién nacidos vivos presenta alguna malformación congénita. La mayoría se
consideran trastornos multifactoriales y aunque se han detectado genes específicos y causas ambientales
para algunas malformaciones congénitas, la causa de la mayoría siguen siendo en gran parte
desconocidas.

Enfermedades de herencia multifactorial comunes en el adulto

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La causa de la mayoría de los trastornos del adulto que tienen un origen genético, tienen herencia
multifactorial. Aunque no son consecuencias de mutaciones monogenicas ni anomalías cromosómicas,
estas enfermedades tienen componentes genéticos significativos y son el resultado de una interaccion
completa de multiples factores genéticos y ambientales.

Metodologia para identificar el componente genético en enfermedades multifactoriales o de herencia

compleja:

GWAS (estudios de asociación de genomas completos)

Estos estudios comparan los SNPs o polimorfismos de nucleótido único que existen en el genoma de dos
grupos, compuestos de varios miles o decenas de miles de individuos; un grupo que padece la
enfermedad y un grupo control que esta sano respecto de esa enfermedad. Hay aproximadamente 10
millones de SNPs (snips) en el genoma humano y por denominación son polimórficos, es decir que las
variaciones de cada uno de ellos se encuentra en al menos el 1% de los individuos de las poblaciones
humanas.
Estos estudios analizan la frecuencia de ciertos SNPs en el grupo de personas enfermas y en el grupo
control, y cuando se encuentran con que la frecuencia de algunas SNPs en el grupo que padece la
enfermedad excede el de los presentes en el grupo control, se considera que dichos SNPs son sospechosos
de ser un factor para la enfermedad. En realidad, lo que ocurre es que esos SNPs están muy cerca de un
factor que provoca la enfermedad, o sea que señalan un locus de un gen que puede estar involucrado en
la enfermedad estudiada.
Los SNPs pueden estar ubicados en cualquier sitio del genoma, en los genes, sean los intrones, en los
exones, o en los espacios intergenicos. Gran parte de estos SNPs no forman parte de los genes, aunque se
han sugerido que pueden corresponder a regiones reguladoras en las que son de genes cercanos o lejanos
y de esta forma interferir con su funcion.

-Estudio de la asociación de un gran numero de SNPs (snips) a una determinada enfermedad, rasgo o
condicion
-La asociación significa que hay diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la presencia de un
SNP determinado entre casos y controles
-Se analizan genomas completos de miles de individuos que padecen una enfermedad de herencia
compleja y de individuos que no padecen la enfermedad (controles)
-Estos estudios son un paso previo a estudios de secuenciación comparada, es decir, la búsqueda de genes
que estén próximos a los SNPs en el genoma y que sean potenciales causantes de la enfermedad.

Conclusiones generales

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-Las enfermedades multifactoriales con mayor componente hereditario tienen una edad de inicio mas
temprana
-Algunas se ajustan al modelo del umbral especifico de sexo y otras no
-La modificación ambiental puede reducir el riesgo de manera significativa
-Se han identificado muchos genes específicos de susceptibilidad relacionados con enfermedades
multifactoriales

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