Integración del Metabolismo.

Transcripción por Jairo Valverde.

Puntos de regulación de las diferentes vías metabólicas.

La forma de regular las vías metabólicas incluye regulación alostérica, covalente, síntesis y represión de síntesis
de las enzimas, y la regulación de las vías cuando ocurren en compartimentos diferentes. En última instancia, las
hormonas regulan covalentemente las vías metabólicas. Vamos a ver las principales hormonas que regulan las vías
metabólicas.

Inhibición de la secresión de insulina.

Hígado, tejido adiposo, m. esquelético y cerebro son los cuatro tejidos mayores que median la comunicación de la
regulación hormonal para modular el metabolismo.
SNC regula la secresión de adrenalina por parte de la médula suprarrenal.
El páncreas regula la secresión de Insulina y glucagón.

En período de absorción, de 2-4 horas posprandrial, glucosa, aminoácidos y quilomicrones son moléculas que se
encuentran elevadas en este período. A esto llamamos disponibilidad de sustrato, a las moléculas que van a estar
circulando en determinado período.

En período de absorción, las células Beta del páncreas van a liberar insulina en respuesta a la hiperglicemia en la
circulación general. El glucagón y la adrenalina se encuentran en baja concentración en este período.
La insulina en períodos de alimentación va a indicar en los tejidos, cuales vías se deberan activar y cuales
reprimir.
En el período de ayuno o inanición (ayuno prolongado) o entre comidas, se presentará una hipoglicemia y en
consecuencia las células alfa del páncreas van a liberar glucagón y la médula de las glándulas suprarrenales
va a liberar adrenalina. Esta secresión va a ser dirigida por el SNC. De manera que en ayuno, glucagón y
adrenalina serán las que estarán regulando la supresión o activación de las distintas vías metabólicas.

Insulina estará en baja concentración en ayuno.

Adrenalina y Glucagón estarán disminuidas en período posprandial.

La síntesis y liberación de insulina disminuye:

• Cuando hay escasez de combustibles de la dieta
• Al igual que durante períodos de estrés como fiebre, infección, etc.

Estos efectos van a estar mediados por la adrenalina que es llamada hormona de las emociones, por esto estará
involucrada en estos períodos de estrés y su secresión esta estimulada por el SNC.

Hay glucoreceptores independientes que se encuentran en vena porta e hígado, y al detectar hipoglicemia se
va a secretar glucagón y adrenalina.

Lo que debe estar claro en este momento es que en período de ayuno va a haber hipoglicemia que es la que va a
desencadenar la liberación de glucagón que va a echar a andar las vías que van a producir glucosa en estos
períodos de ayuno.
Gluconeogénesis y Glucogenólisis son vías que van a ser activadas por el glucagón ante hipoglicemia, con la
pretención de aumentar la glicemia. Además del glucagón se va a secretar también la adrenalina que va a actuar
también a nivel de hígado para activar estas dos vías también. Recordar que la gluconeogénesis también se lleva a
cabo en riñón.
La insulina se encuentra disminuida en este período de hipoglicemia, pues las acciónes de la insulina son en
mucho opuestas a las del glucagón y la adrenalina.

Regulación de la liberación de insulina en las células Beta del páncreas.

La insulina es una hormona protéica, es una proteína. Va a ser secretada por las células beta del páncreas ante una
concentración elevada de glucosa. La insulina va a ser exportada fuera de la célula beta, y se produce como
prepro-insulina con un péptido adicional para direccionarla al RE, desde donde pasa luego a Golgi y finalmente es
secretada como insulina. Concentración elevada de glucosa y de ciertos aminoácidos en sangre, es lo que
desencadena la secresión de insulina. Concentraciones elevadas de glucosa van a entrar a células Beta del
páncreas y van a entrar a glicólisis que produce ATP que va a cerrar canales de Potasio que van a despolarizar a la
célula, se abren canales de Ca que al entrar al citoplasma va a desencadenar la liberación de los gránulos de
Insulina.
Por el contrario, concentraciones elevadas de adrenalina en sangre van a inhibir la síntesis y liberación de
insulina al torrente sanguineo.

Regulación de la liberación de glucagón por parte de las células alfa del páncreas.
Las células alfa del páncreas van a secretar glucagón (polipeptido), que se sintetiza a partir de precursores. El
estímulo para que las células alfa secreten glucagón es directamente la hipoglicemia. La adrenalina en
concentraciones elevadas también va a generar la liberación del glucagón. Los aminoácidos gluconeogenicos
van a estimular también la síntesis de glucagón, estos aminoácidos van a estar elevados en hipoglicemia.

La insulina, en términos generales deprime las vías que producen glucosa o energía como la glucogenólisis,
gluconeogénesis y cetogénesis. Sin embargo, estas vías van a ser estimuladas o puestas en marcha por la
adrenalina y el glucagón en hipoglicemia para producir glucosa y energía.
La insulina va a estimular más que nada vías anabólicas, aunque hay algunas excepciones.
Recordar que la cetogénesis se da con Acetil-CoA proveniente de ácidos grasos del tejido adiposo y se da en
hígado únicamente.

A la hora de integrar el metabolismo, hay moléculas claves para interconectar diferentes vías metabólicas.

Moléculas que interconectan las diferentes vías metabólicas.

Glucosa-6-P: puede dar origen a glucosa, glucógeno, piruvato, ribosa-5-P. Entonces esta molécula es clave en el
metabolismo porque a partir de ella se pueden llevar a cabo diferentes vías metabólicas, esto dependiendo de lo
que la célula necesite en determinados momentos.
Si hay glucosa-6-P y ATP en cantidad suficiente, se produce glucógeno. Si se necesita energía se va por la via
catabólica, por la via de glucosa-6-P hasta Piruvato produciendo CO2, agua y ATP. Si se necesita pentosas o
NADPH se va por el desvío de las pentosas.

Acetil-CoA: además de Glucosa-6-P, los aminoácidos se pueden convertir en Acetil-CoA; la glucosa pasando por
piruvato se puede convertir en Acetil-CoA, los ácidos grasos también se pueden convertir en Acetil-CoA.
Acetil-CoA puede entonces provenir de varios orígenes y va a ser una fuente importante de ATP y en determinado
momento puede dar origen a los cuerpos cetónicos.

Piruvato: lactato, alanina, oxalacetato, Acetil-CoA, cuerpos cetónicos y colesterol son posibles productos del
piruvato. El Acetil-CoA puede tomar la via de la HMG-CoA reductasa y esta enzima puede dar origen a colesterol
y cuerpos cetónicos en hígado.

Reacciónes reguladoras de la glicólisis.

Vamos a repasar las reacciones reguladoras de esta via. Son tres las reacciones reguladoras.
1. Hexoquinasa: en hígado la glucoquinasa es regulada por compartimentalizacion y Km (concentración de
glucosa que desencadena traslocación de la glucoquinasa desde el núcleo donde se encuentra capturada por
una proteina, esto en hígado). Glucosa-6-P no inhibe a la glucoquinasa. Esta reacción es irreversible. La
hexoquinasa si es inhibida por concentraciones elevadas de Glucosa-6-P, pero la glucoquinasa no. La
hexoquinasa tiene una Km baja para la glucosa. Este aspecto de la Km y la forma como se inhiben la
glucoquinasa y las demás hexoquinasas constituyen las diferencias entre estas isoenzimas.

2. Fosfofructoquinasa I: no es regulada regulada covalentemente, sino sólo alostéricamente.

Es inhibida por citrato y ATP. El citrato es producido en la matriz mitocondrial y sale a citoplasma por una
lanzadera para inhibir ahi a esta enzima.
Es estimulada por AMP, ADP y fructosa-2,6-P**.

**Le dió mucha importancia a esta molécula.

3. Piruvato Quinasa: Es la única de las tres enzimas que es regulada covalentemente, además de serlo
también por alosterismo.

Alostéricamente se regula en todos los tejidos, pero en hígado además se regula covalentemente.

Fosforilación: Cuando se encuentra fosforilada en hígado, va a estar inactiva, y defosforilada va a estar activa.
En los tejidos extrahepáticos no hay regulación por fosforilación, ya que la fosforilación la promueve el glucagón
y básicamente sólo el hígado tiene receptores en sus hepatocitos para el glucagón.

ATP, Acetil-CoA, ácidos grasos de cadena larga, y alanina van a inhibir a la Piruvato Kinasa. Esto ocurre en
todos los tejidos, incluyendo el hepático.

Fructosa-2,6-Difosfato estimula la Piruvato Kinasa.

El glucagón inhibe la Piruvato Kinasa en hígado, al promover la fosforilación de la Piruvato Kinasa, es

importante recordar que sólo en hígado hay fosforilación de la Piruvato Kinasa. Existe la regulación covalente en
el hígado porque el glucagón actúa sobre hígado principalmente, por eso este mecanismo de fosforilación de la
Piruvato Kinasa es útil en la regulación de su función en el hígado.

Otro punto de regulación:

El piruvato puede ir a oxidarse para producir energía (por el complejo Piruvato Deshidrogenasa) , pero puede irse
también a gluconeogénesis (por la piruvato carboxilasa que esta en matriz mitocondrial, pasando a oxalacetato
que va a formar glucosa).
Juegan un papel muy importante en el direccionamiento del Piruvato las concentraciones de Acetil-CoA que se
encuentre en la matriz mitocondrial.
Acetil-CoA inhibe el complejo Piruvato Deshidrogenasa y estimula a la Piruvato Carboxilasa.
Este Acetil-CoA que estimula a la piruvato carboxilasa viene de los ácidos grasos del tejido adiposo liberados por
la lipasa sensible a hormonas, y al activar a la piruvato carboxilasa echa a andar la gluconeogénesis y al inhibir al
complejo Piruvato Deshidrogenasa se inhibe la glicólisis porque lo que se quiere es producir en hígado glucosa y
no utilizarla, de modo que en hígado la glicólisis va a estar inhibida para exportar toda la glucosa que se produce
y no utilizarla él mismo, por eso el hígado en este período usa ácidos grasos como fuente de energía.

La Fosfofructoquinasa II (PFK2) produce fructosa-2,6-Difosfato que va a activar glicólisis e inhibir

gluconeogénesis en hígado. Lo hace utilizando los sustratos de la misma enzima glicolitica que ella va a estimular
con la producción de Fructosa-2,6-Difosfato (F26DP). Lo que hace la enzima es fosforilar a la fructosa-6-P en la
posición 2. La fructosa-2,6-Difosfatasa quita el fosfato introducido en el carbono 2 para producir Fructosa-6-P.
La fosfofructoquinasa II y la fructosa-2,6-Difosfatasa (F26DPasa) se encuentran en dos dominios distintos de una
misma cadena polipeptidica, pero cuando una de ellas esta activa la otra esta inhibida porque sus funciones son
opuestas y deben activarse alternadamente. Esta enzima se regula por fosforilación en residuos de serina.
La síntesis y degradación de fructosa-2,6-Difosfato va a estar mediada entonces por la regulación covalente de
estas dos enzimas que estan en la misma cadena polipeptidica.

Cuando las enzimas estan fosforiladas por la liberación de glucagón, la que esta activa es la fosfatasa y por lo
tanto la kinasa estará inactiva y se degrada la Fructosa-2,6-Difosfato (F26DP) que entonces ya no va a inhibir
gluconeogénesis y tampoco va a estimular glicólisis, lo que es congruente con la producción de glucosa que se
desea tener.
Cuando las enzimas estan defosforiladas por la presencia de insulina, lo que se quiere es utilizar la glucosa que es
suficiente en este período, y no se pretende producir glucosa por gluconeogénesis, entonces la PFK2 estará
activada para producir F26DP que estimula a la PFK1.

Como la fructosa-2,6-Difosfato (F26DP) estimula la fosfofructoquinasa I (PFK1) que esta involucrada en

glicólisis que esta activa cuando hay insulina presente, tenemos entonces que la enzima que defosforilada (por
acción de la insulina, es decir, ante hipoglicemia posprandial) va a estar activa será la FosfofructoKinasa-2, para
producir Fructosa-2,6-Difosfato. Este producto a su vez va a inhibir la gluconeogénesis. La PFK2 utiliza los
mismos sustratos de la glicólisis (F6P).
Para que se degrade la F26DP, tenemos a la enzima F26DPasa, que quita el carbono 2 a la F26DP y libera F6P y
Pi. Esta enzima es una hidrolasa.
Las enzimas PFK2 y F26Dpasa se encuentran ambas en la misma cadena polipeptídica, formando dos dominios
independientes las dos enzimas. De esta manera, estas enzimas se fosforilan y se defosforilan al mismo tiempo,
pero el estar o no fosforiladas produce en ellas efectos contrarios en cuanto a su activación.

De esta manera, la producción y eliminación de F26DP (activador de la glicólisis) va a estar mediada por
regulación covalente (Fosforilación de las dos enzimas antes mencionadas).

Efectos del glucagón y Adrenalina en el hepatocito.

Ver diapositiva con esquema de célula hepática en hipoglicemia (Diapositiva 24).
Glucagón y Epinefrina activan por medio de receptores a la ProteinKinasa A, que fosforila a diferentes enzimas y
proteínas de la célula.

* La Fructosa-2,6-Difosfatasa estará activa fosforilada, por lo que se reducen los niveles de Fructosa-2,6-
Difosfato y se deja de esta manera de potenciar glicólisis y se deja de inhibir la gluconeogénesis, lo cual es
coherente con la señal que provocó que se fosforilara la enzima (glucagón liberado por hipoglicemia).

Al mismo tiempo que se fosforila la PFK2 inactivándose, la Piruvato Kinasa también se fosforila, y se inactiva de
modo que se inhibe la glicólisis a través de la inhibición de estas dos enzimas que están involucradas en la
glicólisis. También la glucógeno sintasa se fosforila y esto produce que se inactive para dejar de producir
glucógeno.

* Glucógeno fosforilasa también se fosforila y se activa para dar lugar a la glucogenólisis.

Lo anterior es un conjunto de reacciones que se regulan para dar paso a gluconeogénesis y glucogenólisis, inhibir
la glucogénesis. De modo que se pretede con todo esto aumentar la glicemia.

* La lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo, cuando se fosforila se activa.

(*) Estas son las tres enzimas que fosforiladas estan activas.
NOTA: en la diapositiva 24 parece que la glucógeno sintasa se fosforila y se activa, pero hay un error en la
imagen y la glucógeno sintasa fosforilada se inactiva. Así lo dijo la Dra. Nanne porque en la grabación dice
que fosforilada se inactiva.

Metabolismo de Fructosa.

Puede venir libre como tal, o en forma de disacárido por ejemplo en la sacarosa, que es hidrolizado por
disacaridasas en la membrana del enterocito, para luego absorberse por transpotadores especificos. Glut 5 es el
transportador que introduce Fructosa al interior del enterocito.

Hace algunos años se empezó a utilizar como endulcorante a la Fructosa principalmente para los diabéticos, pues
se vió que no depedendia de la insulina para ser introducida en las células y por lo tanto no se mantenian
niveles altos sostenidos de glucosa en sangre como sí sucedía cuando se consumía la sacarosa tradicional.
El metabolismo de la Fructosa es un poco diferente al metabolismo de la Glucosa, y se ha visto que el ingerir
niveles elevados de Fructosa es riesgoso precisamente por este metabolismo particular que tiene.

La fructosa a diferencia de la glucosa NO estimula al páncreas a producir insulina, esto porque el GLUT5, por
el que entra la fructosa al páncreas casi no se encuentra en las células beta del páncreas, por lo que las células beta
casi no lo incorporan y por ende, no se produce la liberación de insulina al torrente sanguineo.

NOTA: el que la fructosa no estimule la liberación de insulina por parte de las células beta del páncreas al
no hallarse mucho GLUT5 en ella, se puede entender si se revisa el mecanismo por el que se libera la
insulina en las células beta, el cual fue visto anteriormente en esta misma clase.

En hígado:
La Fructosa atraviesa la membrana plasmática y llega al citosol. Es de esperarse que la glucokinasa del hígado
fosforilara a la Fructosa, pero la glucokinasa tiene una especificidas bastante grande sobre la glucosa
especificamente, de manera que no fosforila a la Fructosa, sino que la Fructosa es fosforilada por medio de la
Fructoquinasa y transforma en forma muy eficiente e irreversible la Fructosa a Fructosa-1-P, aún cuando la
Fructosa se encuentre en concentraciones muy bajas.
La Fructosa-1-P va a pasar a una reacción catalizada por la Aldolasa B, y se produce Gliceraldehido y
Dihidroxiacetona-P (Ver Diapositiva 32).

Cuando es glucosa y no fructosa la que entra al hepatocido, parte de esa glucosa en hígado va a glicólisis y parte
va a la formación de glucógeno.
La glicólisis es regulada por concentraciones elevadas de ATP y citrato que inhiben a la PFK1, por lo que esta via
es muy regulada.

En el caso de la Fructosa, ya que la Fructoquinasa produce eficientemente Fructosa 1 Fosfato, y luego se forman
los productos Gliceraldehido y Dihidroxiacetona-P, este último se puede transformar en Glicerol-3-P y con
Acil-CoA puede dar origen a Acilgliceroles que aumentan los niveles de VLDL en sangre.
La fructosa que entra al hígado no tiene punto de regulación como la glicólisis que se regula por medio de tres
enzimas, entonces puede haber gran formación de grasas y VLDL. Y entonces entre más fructosa, más VLDL al
no haber punto de regulación, de manera que es más lipogénica la fructosa que la glucosa.

Fructosa favorece los niveles de VLDL, grasas y Uricemia como veremos más adelante.

NOTA: la reacción de la fructoquinasa es irreversible y produce Fructosa-1-P y ADP. De modo que el

metabolismo de la fructosa produce ADP y no ATP como sucede con el metabolismo catalítico de la glucosa.
Este ADP que se produce es entonces muy importante de observar.
La Segunda reacción del metabolismo de la fructosa (la reacción con la Aldolasa B) es muy lenta, y el ADP que
normalmente se debería regenerar a ATP, no se regenera eficientemente y se acumula, y se degrada. Al tener
Adenina el ADP, se degrada esta adenina a ácido úrico como Purina que es y por esto las personas que consumían
mucha fructosa padecían de Hiperuricemia que podía desencadenar el padecer de Gota.
Es entonces importante recordar que la fructosa:
1. Es más lipogénica que la glucosa al no pasar por los puntos de regulación en su metabolismo
2. No estimula la producción de insulina y leptina a largo plazo por lo que no contrarresta la ingesta de alimento
3. Produce hiperuricemia también.

Todos estos efectos se deben al uso crónico o excesivo de la Fructosa, si se usa en bajas cantidades no es tan
grande el impacto que tiene la Fructosa sobre el organismo.

Cuando se consumen mas de 100 mg diarios de fructosa se producen efectos adversos por el aumento de los
VLDL. Y lo que pasa es que no existen puntos de regulación en la degradación de la Fructosa, por lo que se
convierte en un azúcar mas lipogénica que la Glucosa y es a la vez cetogénica pues da origen a la producción de
cuerpos cetónicos.

La reacción de fosforilación de la Fructosa es irreversible y genera ADP.

La siguiente reacción, al producir Dihidroxiacetona-P y Gliceraldehido por acción de la Aldolasa B, pero esta
enzima es muy lenta, regulando la velocidad de esta vía. El ADP producido en la reacción anterior, no se
regenera a ATP a la velocidad adecuada, y cuando el ADP no entra al ciclo de síntesis de ATP y al estar
compuesto por Adenina, se va a degradar esta base purica y se produce asi Ácido Urico con la consecuente
Hiperuricemia que podria desencadenar el padecimiento de gota.

Efectos del glucagón sobre la glucosa sanguinea, producción y liberación de glucosa por el hígado.

Ver esquema de la presentacion…

Glucagón actúa sólo a nivel de hígado

1. Glucagón aumenta la glucogenólisis en hígado, la enzima blanco es la glucógeno fosforilasa.
2. Inhibe glicólisis ya que se inhibe la PFK1 al no haber F26DP por estar inhiba la PFK2.
3. Activa la gluconeogénesis hepática a partir de Aminoácidos, glicerol, oxalacetato que se transforman en
glucosa.
4. También va a inhibir la glucogénesis en hígado.
5. Aumenta la movilización de ácidos grasos en tejido adiposo mediante la lipasa sensible a hormonas. También
favorece la fosforilación de las perilipinas y los ácidos grasos pasan a la circulación para ser utilizados como
combustible.
6. Aumenta la cetogénesis activando la Acetil-CoA carboxilasa.

Efecto de la Glucógeno Sintasa Kinasa 3 sobre la actividad de la glucógeno sintasa.

Glucógeno Sintasa Kinasa 3, Caseina Kinasa II, Fosfoproteina Fosfatasa I, y estan involucradas en la regulación
de la Glucógeno Sintasa.
(Ver Diapositiva 41 para entender la función de estas 3 enzimas que se explica a continuación).

La Glucógeno Sintasa Kinasa 3 (GSK3) introduce 3 fosfatos a la enzima (Glucógeno Sintasa).

La Caseína Quinasa II (CKII) introduce el primer fosfato a la glucógeno sintasa para que se una a la GSK3.
La Fosfoproteína fosfatasa 1 remueve los tres fosfatos introducidos por la GSK3 a la enzima.

La enzima glucógeno sintasa fosforilada esta inactiva. Así, la insulina al promover su defosforilación va a
activar a esta enzima.
La adrenalina y glucagón van a producir el efecto de inhibición de la FosfoProteína Fosfatasa 1 favoreciendo que
la Glucógeno Sintasa esté inactiva.
Glucosa-6-P y la Glucosa también van a estimular a la enzima glucógeno sintasa.

Las enzimas asociadas a la síntesis y degradación de glucógeno están unidas a los gránulos de glucógeno.

La insulina activa fosfatasas al unirse a su receptor, pero también tiene una acción más lenta a nivel de aumentar
la expresión de genes específicos para ciertas enzimas y la represión de otros genes que codifican por otras
enzimas.

Insulina tiene la función de aumentar la expresión de genes para muchas enzimas, las principales son:
• Hexoquinasa 2.
• Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) .
• Fosfofructoquinasa I y
• Piruvato Kinasa,
lo cual es congruente con el hecho de que la insulina favorece glicólisis.
• También aumenta la de Glucosa-6-P Deshidrogenasa que tiene que ver con el desvío de las pentosas.

(Ver en la Diapositiva 46 todas las enzimas involucradas, aunque dijo que no va a preguntar específicamente al
respecto, sólo quiere que lo sepamos, el efecto en términos de expresión de genes).

MUY IMPORTANTE respecto a la regulación del metabolismo de carbohidratos en hígado y músculo:

(Ver Diapositiva 47).
El glucagón actúa en hígado solamente, no en músculo. La adrenalina por el contrario si tiene la capacidad de
actuar en ambos.

En hígado, ambas echan a andar glucogenólisis y gluconeogénesis hepática, a la vez que inhiben glicólisis en
el hígado.

En músculo esquelético, la adrenalina va a actúar aumentando la glucogenólisis también, pero no hasta

glucosa sino hasta Glucosa-6-P, pues no hay glucosa-6-Fosfatasa.

En músculo, la adrenalina va a activar glucogenólisis muscular por un lado, pero por otro lado va a activar la
glicólisis a diferencia del hígado donde inhibia glicólisis y esto es pregunta de examen. Es necesario que se
active glicólisis en músculo para utilizar glucosa para producir energía, en músculo no hay gluconeogénesis. En
hígado se inactiva glicólisis porque el hígado ante glucagón funcionará como exportador de glucosa y si la
glicólisis no esta inhibida en él, va a degradar esta glucosa y no va a poder exportarla a sangre para enviarla a
otros tejidos.

Esto es porque la glucogenólisis muscular es para producir glucosa que se pueda utilizar mediante glicólisis para
la producción de energía para la actividad muscular, mientras que en el hígado, la finalidad de la glucogenólisis
hepática es EXPORTAR la glucosa para aumentar la glicemia y no el utilizarla para el metabolismo hepático, y
en este período, puesto que el hígado no esta utilizando la glucosa que produce, esta utilizando como fuente de
energía los ácidos grasos libres que vienen del tejido adiposo por acción de la lipasa sensible a hormonas
(glucagón).

3 funciones de la Insulina en el miocito:

1. Favorecer la entrada de Glucosa mediante la traslocación de los GLUT4 a la membrana (expresión de GLUT
por parte de la célula).
2. Activar a la Hexoquinasa muscular para fosforilar Glucosa a Glucosa-6-P.
3. Estimular a la Glucógeno sintasa mediante su defosforilación. Esto significa que estimula la glucogénesis.

Papel del NADPH en la regulación del desvio de las pentosas:

El NADPH producido en el desvío de las pentosas es un efector alostérico negativo del desvío de las pentosas al
inhibir la Glucosa-6-P deshidrogenasa. El NADPH producido en esta vía tiene la finalidad de ir a la producción
de ácidos grasos y esteroides.

Forma de almacenamiento de grasas en adipocitos y esteroides en corteza adrenal, ovario y testiculo.

Las moléculas no polares, en los tejidos en donde se almacenan, se almacenan de manera que sean menos
hidrofóbicas en el citoplasma. Las perilipinas son una familia de proteínas que restringen el acceso a las particulas
grasas previniendo la movilización no programada de lípidos. Las perilipinas rodean al conglomerado de lípidos a
lo largo de toda su periferia.
En el tejido adiposo, la enzima importante reguladora de la degradación de los triglicéridos es la lipasa sensible a
hormonas (triglicerol lipasa). En este tejido las particulas de grasa se encuentran rodeadas por estas perilipinas
que tienen la capacidad de fosforilarse, al igual que la lipasa sensible a hormonas.

Las perilipinas (y la lipasa sensible a hormonas) son fosforiladas por la ProteinKinasa A.

Recordemos que en el período de ayuno, viene la hormona y se une a su receptor en el tejido adiposo (adrenalina
o glucagón, en seres humanos la adrenalina mayormente), y se activa la fosforilación de proteínas como las
perilipinas y la lipasa sensible a hormonas y esta última al fosforilarse se activa. Las perilipinas fosforiladas
sufren un cambio de conformación, se mueven un poco en la periferia del conglomerado lipoide, y de esta
manera, dejan el espacio necesario en la periferia para que la lipasa se acerque a los lípidos contenidos en la
burbuja envuelta en perilipinas, y asi se hidrolizan los triglicéridos y los ácidos grasos “libres” (que no forman
parte de triglicéridos) viajan en la sangre transportados por la albúmina y llegan al hígado para producir energía.
Otros tejidos también pueden usar los ácidos grasos para dejar que la glucosa producida por glucogenólisis y
gluconeogénesis para aquellos tejidos pobres en mitocondrias o que requieren exclusivamente de glucosa para
obtener energía.
Ante hiperglicemia, la insulina liberada va a provocar que la lipasa sensible a hormonas se defosforile y se
inactive y de esta manera se detiene la lipólisis en el tejido adiposo.
Cuál es el otro sitio de regulación del metabolismo de lípidos? Principalmente se hace regulando la entrada de
ácidos grasos a la mitocondria ya que los ácidos grasos que entran a la matriz mitocondrial muy probablemente se
degraden, o sea que se oxiden hasta CO2 y agua. La enzima reguladora de la entrada de ácidos grasos a la
mitocondria es la Carnitin Acil Transferasa I que transfiere el grupo acilo a la Carnitina formando Acilcarnitina y
liberando CoA en la membrana externa de la mitocondria, mientras que en la membrana interna la Carnitin Acil
Transferasa II cataliza la reacción inversa recuperando el AcilCoA. Entonces la enzima regulada en el proceso
de entrada de los ácidos grasos a la mitocondria es la Carnitin Acil Transferasa I que es inhibida por la
Malonil CoA que se forma en la biosíntesis de ácidos grasos.

La biosíntesis de ácidos grasos ocurre en hígado principalmente y en tejido adiposo en menores cantidades.

Síntesis de Malonil-CoA:
Se sintetiza a partir de la carboxilación por parte de la Acetil-CoA carboxilasa que carboxila al Acetil-CoA. Se
consume un ATP y se produce un ADP y un Pi. MalonilCoA es necesaria para la síntesis de ácidos grasos.

Malonil-CoA inhibe la Carnitin-Acil Transferasa I.

La biosíntesis de Ácidos grasos ocurre en el citoplasma, y la oxidación ocurre en la matriz mitocondrial.

El ácido graso que se acaba de sintetizar en el citoplasma debe evitarse que entre a la matriz mitocondrial para
que no se degrade sino que se exporte en las lipoproteínas en período de alimentación por parte del hígado. Es por
esto que el Malonil-CoA inhibe la Carnitin-Acil Transferasa I.

Acetil-CoA carboxilasa tiene que estar activa cuando se están sintetizando ácidos grasos, y con su activación se
inhibe la degradación de ácidos grasos porque se inhibe la entrada de ácidos grasos a la mitocondria por
inhibición de la Carnitin-Acil Transferasa I por parte de la Malonil-CoA que se produce mediante la Acetil-CoA
carboxilasa.
La Acetil-CoA carboxilasa va a ser regulada de dos maneras:
Tiene tanto regulación alostérica como covalente.

Inhibida por Palmitoil-CoA que es un producto de la enzima.

Activada por Citrato, lo que significa que hay mucho combustible para Krebs, hay mucha energía y entonces la
célula se desvía a la acción anabólica.

Inhibida por fosforilación mediada por el glucagón y estimulada por la defosforilación que media la insulina.

Definición del concepto de Hormona.

Un compuesto orgánico sintetizado en pequeñas cantidades en un tejido endocrino (glándula o célula
endocrina) y transportado por vía sanguínea a otro tejido (blanco) en el cual actúa como un mensajero para
regular la función de ese tejido u órgano. Para que la hormona pueda actúar sobre los tejidos blancos, debe existir
en ellos un receptor específico para la hormona. Por ejemplo el Calcitriol para actúar en el enterocito debe haber
en el enterocito un receptor específico para el Calcitriol.

Clasificación de las hormonas.

1. Peptídicas o proteínicas: Insulina, Glucagón.
2. Catecolaminas (derivadas de aminoácidos): Adrenalina y Noradrenalina que son derivadas de la Tisorina.
3. Eicosanoides: Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
4. Esteroides: Testosterona, Progesterona y Estrógenos.
5. Vitamina D: Origina al Calitriol.
6. Retinoide: Ácido retinoico derivado de la Vit A y que actúa como hormona en la diferenciación celular.
7. Tiroideas: Triidotironina (T3).
8. Óxido Nítrico: Óxido Nítrico.

Tipos de receptores de Hormonas.

 Receptores de la membrana plasmática (para insulina y glucagón por ejemplo y para todas las hormonas
que no pueden difundir a través de la membrana, y actúan entonces a través de mensajeros secundarios
como el AMPc).
 Receptores nucleares: Por ejemplo para Calcitriol y Ácido retinoico y para todos los que pueden difundir a
través de la membrana.
 Receptores que se encuentran en el citoplasma: Ocurre lo mismo que en el caso anterior.

La insulina tiene un peso de 5000Da y se define entre polipeptido y proteina. Esta formada por dos cadenas (A y
B), estan unidas por puentes S2 e incluso la cadena A presenta un puente S2 en ella misma. La insulina se
sintetiza como una pre-prohormona, al igual que el Glucagón.

Las hormonas polipeptídicas y proteicas se sintetizan primero en los ribosomas como una pre-prohormona,
formadas por una sola cadena polipeptídica que se caracteriza por que como es una proteina que va a ser
exportada, va a ser sintetizada por los ribosomas adosados al REr por ser una proteína de la via secretoria.
Una pre-prohormona tiene en el extremo amino terminal una secuencia señal, formada por un grupo de
aminoácidos hidrofóbicos que tiene como fin pegarse a la membrana del RE para empujar a la proteína en
formación hacia dentro del RE, liberándose el péptido señal y la proinsulina queda en el RE y ahi esta única
cadena de proinsulina va a viajar en vesículas a Golgi que lo va a exportar. En el aparato de Golgi, la
proinsulina va a sufrir ahora una transformación más, que consiste en cortarle el peptido C que es un
segmento proteico que se encuentra entre las cadenas A y B de modo que estas quedan separadas, pero se forman
los caracteristicos puentes S2 entre las cadenas A y B. El peptido C también se exporta fuera de la célula.
El Glucagón se sintetiza en esencia del mismo modo, pero no esta constituido por dos cadenas con puentes S2.

Secreción de insulina por las células Beta del páncreas.

La célula Beta del páncreas en respuesta a una hiperglicemia va a tener inducida la Glucoquinasa y se echa a
andar toda la respiración celular en respuesta al metabolismo de la Glucosa y en consecuencia aumentan las
concentraciones de ATP que van a cerrar un canal de K+ que es sensible al ATP y por lo tanto no se exportara más
con la despolarización de la membrana y la entrada de Ca2+ que induce la liberación del contenido de los
gránulos que contienen la insulina en la célula Beta del páncreas.

La insulina además de participar en el metabolismo va a hacer que los GLUT4 de m.esquelético y t. adiposo se
peguen a la membrana en las células de estos tejidos, favoreciendo asi la entrada de glucosa a estos tejidos. Estos
GLUT4 se encuentran “secuestrados” en vesículas que se originaron por fisión de la membrna celular en
respuesta a una hipoglicemia anteriormente.

Una vez que se une la insulina a su receptor, va a haber toda una transducción de señales que hace que la reserva
intracelular de GLUT4 en vesículas, se exprese en la membrana por la fusión de las vesículas con la membrana
celular. Cuando se presenta una hipoglicemia nuevamente, los GLUT4 se introducen a la célula en los endosomas
o vesículas.

Expresión de genes, regulación del crecimiento, utilización de glucosa, síntesis de glucógeno, de lípidos, de
proteínas, son todas funciones consecuentes de la unión de la insulina a su receptor. Se le llama a la insulina por
algunos de sus efectos metabólicos, una hormona anabólica o anabolizante.

Efectos de la insulina sobre la glucosa sanguinea, captura de glucosa por las células y almacenamiento
como triglicéridos y glucógeno.
1. En hígado, el transportador de glucosa no es dependiente de insulina. Las tres enzimas que catalizan las
reacciónes reguladoras de glicólisis en hígado son estimuladas por glucosa.
2. Afecta la síntesis de Glucógeno porque favorece la defosforilación de la Glucógeno sintasa que se activa
por defosforilación.
3. Disminuye la Glucogenólisis al favorecer la defosforilación y consecuente inactivación de la Glucógeno
fosforilasa.
4. La insulina va a favorecer la glicólisis y por eso la producción de Acetil-CoA en músculo, y esto lo hace
activando a la PFK-1 porque activa a la PFK-2 que produce Fructosa-2,6-Difosfato que activa a la PFK-1.
En hígado, lo que importa con la glicólisis en ingesta es producir Acetil-CoA para la formación de ácidos
grasos.
5. Activando a la Acetil-CoA carboxilasa por defosforilación activa la síntesis de lípidos (Insulina es
lipogenica).
6. Favorece la síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo porque va a favorecer la lipoproteinlipasa y por
otro lado va a inhibir la lipasa sensible a hormonas que se activa por fosforilación. El tejido adiposo
depende de la glicólisis que se lleve a cabo en él mismo para la obtención del glicerol-3-P.

Efectos del glucagón sobre la glucosa sanguinea (esto ocurre en período de ayuno).
El Glucagón tiene efectos mayormente a nivel del hígado y la Adrenalina lo hace en tejido adiposo. Recordar que
el Glucagón va a promover la fosforilación de enzimas, al igual que lo hace la Adrenalina.

1. Promueve la Glucogenólisis hepática por fosforilación y activacion de la Glucógeno fosforilasa.

2. Inhibe la síntesis de Glucógeno por fosforilación de la Glucógeno sintasa.
3. Inhibe Glicólisis en hígado al inhibir PFK-1.
4. Activa Gluconeogénesis al activar la FBPasa-2, y la inhibición de la Piruvato Kinasa.
 5. Se favorece la movilización de ácidos grasos al activar la triglicerol lipasa y la fosforilación de las
perilipinas.
6. Se activa cetogénesis porque al estar al período de ayuno esta activa en tejido adiposo la lipasa sensible a
hormonas (triglicerol lipasa) por acción de la Adrenalina que participa cuando el Glucagón esta actúando
paralelamente en otros tejidos. Las grasas se transforman en ácidos grasos y glicerol y la utilización de los
ácidos grasos por Beta-oxidación en Acetil-CoA pero como en hígado el ciclo de Krebs esta desviado,
Acetil-CoA produce entonces cuerpos cetónicos.

Efectos de la Adrenalina sobre el metabolismo.

Muy similares al Glucagón en terminos generales.
Efectos inmediatos fisiológicos: dilatación de las vías respiratorias, envío de oxígeno a los tejidos, aumento del
ritmo cardíaco, etc…
Otros efectos menos inmediantos serían: Aumenta la glucogenólisis, inhibe la glucogénesis en músculo e
hígado, aumenta la gluconeogénesis hepática, aumenta la glicólisis en músculo, favorece la movilización de los
ácidos grasos en tejido adiposo y es la número uno favoreciendo la lipólisis, aumenta la secresión del glucagón y
disminuye la secresión de insulina.
Sólo en músculo se activa glicólisis en ayuno, no en el hígado pues ahi se inhibe en este período.

Principales vías metabólicas en hígado en inanición.

Glucogenólisis para exportar a la glucosa a la sangre.
Gluconeogénesis por desvio del ciclo de Krebs a partir de aminoácidos provenientes del músculo esquelético.
Producción de cuerpos cetónicos para la exportación producto del metabolismo del Acetil-CoA por Beta-
oxidación de los ácidos grasos en el hígado.

La acetona es el único cuerpo cetónico que no es utilizado para la producción de energía porque no es posible. En
las células, los cuerpos cetónicos son metabolizados a Acetil-CoA para que entre a Krebs, por lo que no pueden
ser utilizados en anaerobiosis como los globulos rojos que no tienen mitocondrias.

Se excretan < de 125mg/24 h normalmente y la concentración sanguinea normal es de <3mg/100ml.

Buscar datos de cetoacidosis.

Combustibles metabólicos al incio del ayuno en un hombre de peso normal de 70Kg:

Los triglicéridos en tejido adiposo constituyen aproximadamente 15Kg.
Las proteínas constituyen 6Kg.
Glucógeno muscular y hepático 0.225Kg.
Combustibles circulantes 0.023Kg.

Combustibles metabólicos al incio del ayuno en un hombre obeso sano de 140Kg:

Los triglicéridos en tejido adiposo constituyen aproximadamente 80Kg.
Las proteínas constituyen 8Kg.
Glucógeno muscular y hepático 0.23Kg.
Combustibles circulantes 0.025Kg.