Di Martino Marcello

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO

ANATOMOPATOLÓGICO EN LA EVALUACIÓN DE LOS
MÁRGENES DE RESECCIÓN TRAS
DUODENOPANCREATECTOMÍA CEFÁLICA.
IMPLICACIONES PRONÓSTICAS Y EVALUACIÓN DE
FACTORES DE RIESGO EN CÁNCER DE PÁNCREAS
TESIS DOCTORAL
MARCELLO DI MARTINO
DIRECTOR: Prof. Dra. ELENA MARTÍN PÉREZ
Madrid, 2016
NIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO

ANATOMOPATOLÓGICO EN LA EVALUACIÓN DE LOS
MÁRGENES DE RESECCIÓN TRAS
DUODENOPANCREATECTOMÍA CEFÁLICA.
IMPLICACIONES PRONÓSTICAS Y EVALUACIÓN DE
FACTORES DE RIESGO EN CÁNCER DE PÁNCREAS
TESIS DOCTORAL presentada por el Licenciado en Medicina

D. MARCELLO DI MARTINO, para optar al grado de Doctor en
Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid.
DIRECTOR:
Prof. Dr. Dª. ELENA MARTÍN PÉREZ
MADRID, 2016
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
Dª. MARÍA ELENA MARTÍN PÉREZ, PROFESORA ASOCIADA DEL DEPARTAMENTO DE
CIRUGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE
MADRID
Como Directora de la presente Tesis Doctoral
CERTIFICA:
Que el trabajo titulado “UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO

ANATOMOPATOLÓGICO EN LA EVALUACIÓN DE LOS MÁRGENES DE
RESECCIÓN TRAS DUODENOPANCREATECTOMÍA CEFÁLICA.
IMPLICACIONES PRONÓSTICAS Y EVALUACIÓN DE FACTORES DE RIESGO
EN CÁNCER DE PÁNCREAS” realizado por D. MARCELLO DI MARTINO reúne los
requisitos metodológicos y valor científico adecuados como para ser presentado y defendido
para optar al Grado de Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid.
Y para que así conste, se firma el presente certificado en Madrid, a 20 de septiembre de dos
mil dieciséis.
Fdo: Prof. María Elena Martín Pérez

AGRADECIMIENTOS
Mi agradecimiento más grande va a todas aquellas personas que han cruzado mi

camino, a lo largo de mi vida, y queriendo o sin querer, han hecho de mi lo que hoy
en día soy.
A mi familia: mis padres y mi hermano que nunca han dejado de ser el puerto
seguro al que recurrir en caso de tormentas a lo largo de mis viajes y aventuras por
el mundo. Siempre han sido y siempre serán aquel pilar, a menudo encubierto y que
quizás a veces pueda parecer poco valorado, que sustenta el gran tronco del árbol
de mi vida.
A mis amigos más queridos: a los tres mosqueteros, a los tres napolitanos y a mis
primos que desde cerca en mi tierra natal o en la distancia después del comienzo
del gran viaje que siempre han sido las raíces más profundas que han nutrido mis
hojas dándole energía hasta en lo momento más difíciles. A todos los conocidos,
compañeros, amigos o no que me han dado de fuerza de aventurarme por lugares
desconocidos y alcanzar metas que nunca hubiera imaginado.
A todos aquellos que han formado parte de mi cuna quirúrgicas y han alimentados
las ramas de mi desarrollo como cirujano, médico y persona. A dos mellizas y a
todos los residentes, primero mayores, que me han ayudando a levantar la cabeza
en los primeros años y luego más pequeños que han compartido conmigo sus
dudas, sugerencias y por los buenos momentos que me han hecho pasar. A todos
los adjuntos de la Princesa que durante mi residencia me han ayudado y enseñado.
A todos aquellos que han colaborado en este proyecto: a todos lo que han
participado en la recogida de datos, a la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática,
al servicio de Anatomía Patológica. A Elena, por haberme estimulado y guiado
durante todos estos años, por su ayuda, su apoyo y su tiempo.
A Ana que con su presencia, su energía, su sonrisa y también sus manías ha sido el
oxígeno que ha constantemente alimentado y alimenta el árbol de mi vida.
Gracias
ÍNDICE
Índice
ABREVIATURAS……………………………………………….................................. 5
RESUMEN……………………………...……………………………………………........ 9
I.INTRODUCCIÓN……………………………………………….………………….…. 14
1. ANATOMÍA Y FISIOLÓGIA PANCREÁTICA………………………………………..… 15
1.1. Anatomía pancreática……………………………………...…………………………… 15

1.1.1. Referencias anatómicas esenciales …………………...……………………… 15
1.1.2. Circulación pancreática……………………………………..…………………… 17
1.2. Fisiología pancreática………………………………………………………..……….... 22
2. CÁNCER DE CABEZA DE PÁNCREAS ……………………………………………… 25
2.1. Epidemiología ……………………………………………………………………….….. 25
2.2. Factores de riesgo y marcadores pronósticos moleculares en el cáncer de

páncreas……………………………………………………………………………………… 25
2.2.1. Factores de riesgo en el cáncer de páncreas……………………………. 25
2.2.2. Marcadores pronósticos moleculares: progresión genética de la
neoplasia intraepitelial pancreática al adenocarcinoma invasivo……………… 27
2.3. Diagnóstico ……………………………………………………………………………… 30

2.3.1. Clínica ……………………………………….………………………………… 30
2.3.2. Marcadores………………………………….………………………………… 31
2.3.3. Pruebas de imagen………………….……………………………………….. 31
a) Tomografía Computarizada (TC) ..…………………………………………. 32
b) Resonancia Magnética (RM)………….……………………………………... 33
c) Ecografía endoscópica (EE) ………….……….…………………………….. 34
d) Tomografía por emisión de positrones (PET).……………………………... 34
2.4.4. Otras pruebas………………………….………….………….………………. 35
a) Colangiopancreatografía retrograda endoscópica (CPRE)………………… 35
b) Laparoscopia diagnóstica………….….…….…………………………………. 35
2.4. Estadificación y definición de la enfermedad resecable, borderline resecable y

localmente avanzada. ……………………………………………………………………….. 36
2.5. Tratamiento Quirúrgico ………………………………………………………………… 39

2.5.1. Técnica………………………………………………………………………… 39
2.5.1.1. Duodenopancreatectomía cefálica (intervención de
Whipple)…………………………………………………………. 39
2.5.1.2. Resección estándar en los tumores de cuerpo y
cola………………………………………………………………. 45
2.5.2. Cirugía abierta versus laparoscópica……………………………………… 46
2.5.3. Linfadenectomía……………………………………………………………... 47
2.6. Morbilidad, mortalidad perioperatoria y supervivencia a largo plazo……………… 49
2.7. Quimioterapia y quimiorradioterapia el carcinoma de páncreas ………………….. 51

2.7.1. Adyuvancia en adenocarcinomas resecables y borderline …….……….. 51
2.7.2. Neoadyuvancia en adenocarcinomas resecable y borderline….……….. 54
1
Índice
2.7.3. Adenocarcinomas irresecables……………………………………………… 55
3. ESTUDIO HISTOPATOLOGICO DE LAS MUESTRAS……………………………… 59
3.1. Clasificación histológica ………………………………………………………….......... 60

3.2. Manejo de las muestras ………………………………………………………………... 60
3.2.1. Tallado y Margen de Resección Circunferencial (MRC)..………………... 61
3.2.2. Mesopáncreas y calidad de escisión de mismo.………………………….. 65
3.2.3. Numero de ganglios linfáticos analizados ………………………………… 66
3.2.4. Grados de regresión tumoral (de Mandard) ………………………………. 67
3.3. Informe homogéneo del cáncer de páncreas……………….……………………….. 69
II.- HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS……………..……………… 73
1. Hipótesis de trabajo……………………………………………………………………….. 74
2. Objetivos………………………..………………………………………………………...… 74
III. PACIENTES Y MÉTODOS……………………………………..……………… 75
1.- Diseño del estudio ………………………………………………………………………. 76

1.1.- Selección de la muestra de intervención …………………………………… 76
1.1.1.- Criterios de inclusión………………………………………………... 76
1.1.2.- Criterios de exclusión……………………………………………….. 77
2. Descripción de los procedimientos…………………………………………………........ 77

2.1. Pruebas de imagen……………………………………………………….…..... 77
2.2. Procedimientos quirúrgicos…………………………………………………..... 79
2.3. Estudio anatomopatológico………………………………...………………….. 83
3. Tamaño de la muestra…………………………………………………………...……….. 91
4. Variables de estudio………………………………………………………………..……... 91
4.1. Variables demográficas……………………………………….……………….. 91
4.2. Variables preoperatorias……………………………………………................ 92
4.3. Variables de la cirugía ……………………………………………………........ 92
4.4. Variables anatomopatológicas……………………………………………....... 93
4.5. Variables postoperatorias…………………………………………………….... 94
5. Análisis estadístico………………………………………………………………………... 96
5.1. Estadística descriptiva……………………………………………………......... 96
5.2. Estadística analítica………………………………………………………......... 96
6. Aspectos éticos y legales……………….…………………………………….................. 98

6.1. Confidencialidad de los datos………………………………………………..... 98
6.2. Interferencia con los datos de prescripción del médico…………………..... 99
IV. RESULTADOS……………………………………………………………………... 100
1.- Estudio descriptivo ……………………………………………………………………… 101
2
Índice
2. Tasa de recidiva en adenocarcinomas pancreáticos………………………………….. 111
3. Supervivencia libre de enfermedad en adenocarcinomas pancreáticos……………. 114
4. Supervivencia global en adenocarcinomas pancreáticos……………………………. 117
5. Estudio anatomopatológico estandarizado……………………………………………... 120

5.1 Estudio anatomopatológico estandarizado en adenocarcinomas
pancreáticos…………………………………………………………………….. 125
V. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………… 131
1. Factores pronósticos tras DPC en el cáncer de páncreas ..………………………….. 132

1.1. Afectación ganglionar y cociente ganglionar (CG)..…………………………….. 133
1.2. Infiltración perineural, linfo-vascular………………………………………………. 134
1.3. Radicalidad de la resección y margen de resección circunferencial (MRC)…. 135
1.4. Diferenciación tumoral……………………………………………………………… 136
1.5. Resección vascular…………………………………………………………………. 137
1.6. Variables analíticas preoperatorias ………………………………………………. 138
2. Estudio anatomopatológico estandarizado……………………………………………... 139

2.1. Definición de los márgenes de resección (MR)………………………………….. 139
2.2. Forma de tallado de la pieza de DPC ……………………...…….………………. 141
2.3. Definición de afectación del margen de resección (MR) ...…………………….. 142
3. Afectación MRC (Tasa de resección R0/R1)……………………………….…………... 146

3.1. Afectación del MRC antes y después de la aplicación de un PE….…………... 146
3.2. Afectación del MRC en relación al origen del tumor……………………………. 149
3.3. Afectación del MRC en relación a los distintos márgenes……………………... 150
4. Otros hallazgos del estudio anatomopatológico estandarizado………………….…... 155
5. Recurrencia, supervivencia, SLE y relación con la afectación del MRC…………… 156

5.1. Recurrencia y SLE………………………………………………….….………….. 156
5.2. Supervivencia………………………………………………………………………. 157
6. Puntos fuertes y Limitaciones del estudio..…………………..………………………… 161

6.1. Puntos fuertes ………………………………………………………….….……….. 161
6.2. Limitaciones ………………………………………………………………………… 161
7. Nuevas líneas de investigación y aplicación…………………..…………………….…. 162
VI. CONCLUSIONES…………………………………………………………………. 164
VII. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………............... 166
3
Índice
VIII. ANEXOS…………………………………………………………………………….. 189
Anexo I. Estadificación de tumores periampulares (AJCC 7th edición)………………... 190

Anexo II. Protocolo Estandarizado................................................................................. 194
Anexo III. Hoja de Recogida de Datos – Páncreas ……………………………………… 195
Anexo IV. Clasificación de las Complicaciones Quirúrgicas de la Cirugía
Pancreática según Dindo y Clavien….………………………………………… 200
Anexo V. Definición de Fístula Pancreática ………………………………………………. 201
Anexo VI. Clasificación de Hemorragia ……………………………………………………. 202
Anexo VII. Definición de Retraso del Vaciamiento Gástrico (RVG) ……………………. 203
4
Abreviaturas
ABREVIATURAS
5
Abreviaturas
ABREVIATURAS
Ach : Acetilcolina
AGD: Arteria Gastroduodenal
AH: Arteria Hepática
AHPBA: Acrónimo en inglés de: “American Hepato-Pancreato-Biliary
Association”
AJCC: American Joint Commitee on Cancer
AMS: Arteria Mesentérica Superior
ASA: Acrónimo en inglés de: “American Society of Anesthesiologists”
ASCO: Acrónimo en inglés de: “American Society of Clinical Oncology”
CCK: Colecistoquinina
CEA: Antígeno Carcinoembrionario
CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica
CG: Cociente Ganglionar
CG15: Cociente ganglionar > 0,15
CGRP: Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina
CP: Carcinoma de Páncreas
CPRE: Colangiopancreatografía Retrógrada Endoscópica
DE: Desviación estándar
DM: Diabetes mellitus
DPC: Duodenopancreatectomía Cefálica
EE: Ecografía Endoscópica
EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico
FGF: Factor de Crecimiento de Fibroblastos
5-FU: 5-fluorouracilo
G-GT: Gamma glutamil-transpeptidasa
GIST: Tumores del estroma gastrointestinal
GGT o γ-GT: Gamma glutamil-transpeptidasa
GOT/AST: Aspartato-aminotransferasa
GPT/ALT: Alanino-aminotransferasa
EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico
FGF: Factor de Crecimiento de los Fibroblastos
FOLFIRINOX: 5-FU/leucovorin – irinotecano – oxaliplatino
GEMOX: Gemcitabina – oxaliplatino
GITSG: Acrónimo en inglés de: “Gastrointestinal Tumor Study Group”
HGF: Factor de Crecimiento de los Hepatocitos
HR: Hazard Ratio
HTA: Hipertensión arterial
IC: Intervalo de confianza
IGF: Factor de crecimiento parecido a Insulina
ILP: Intervalo libre de progresión
IMC: Índice de Masa Corporal
6
Abreviaturas
ISGPS: Acrónimos en inglés de: “International Study Group of Pancreatic

Surgery”
LEEPP: Acrónimo en inglés de: “Leeds Pathology Protocol”
M.AMS: Margen arteria mesentérica superior
M.VMS: Margen vena mesentérica superior
M.Dis: Margen distal
M.Pr: Margen proximal
MA: Margen anterior
MB: Margen biliar
MM: Margen medial
MP: Margen posterior
MR: Margen de resección
MRC: Margen de resección circunferencial
MRCp: Margen de resección circunferencial positivo
MRCn: Margen de resección circunferencial negativo
NE: No especificado
NL: Neutrófilos/linfocitos
NL5: Cociente neutrófilos linfocitos > 5
NCCN: Acrónimo en inglés de “National Comprehensive Cancer Network”
NoPE: No protocolo estandarizado
NPMI: Neoplasia Papilar Mucinosa Intraductal
NS: No significativo
OR: Odd Ratio
PCT: Percutáneo
PL: Plaquetas/linfocitos
PL150: Cociente plaquetas/linfocitos > 150
PAAF: Punción-Aspiración con Aguja Fina
PanIN Neoplasia Intraepitelial Pancreática
PE: Protocolo estandarizado
PET: Tomografía con emisión de positrones
PS: Performance Status
QT: Quimioterapia
QRT: Quimioradioterapia
RCP: Acrónimo en inglés de “Real College of Pathologist”
RCT: Estudio clínico randomizado controlado
RM: Resonancia Magnética
RT: Radioterapia
SG: Supervivencia global
SLE: Supervivencia libre de enfermedad
SM: Supervivencia mediana
SPINK1: Serina Proteasa Tipo Kazal 1
SSAT: Acrónimo en inglés de “Surgery of the Alimentary Tract”
SSO: Acrónimo en inglés de “Society of Surgical Oncology”
TC: Tomografía Computarizada
7
Abreviaturas
TCMD: Tomografía computarizada multidetector

TGC: Tronco Gastro-Cólico
TGF: Factor de Transformación del Crecimiento
TNE: Tumores neuroendocrinos
UICC: Acrónimo en inglés de: “Union for International Cancer Control”
VC: Vena Cava
VEGF: Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
VIP: Péptido Intestinal Vasoactivo
VMS: Vena Mesentérica Superior
VMI: Vena Mesentérica Inferior
VP: Vena Porta
8
________ _______Introducción
RESUMEN
9
INTRODUCCIÓN:
El cáncer de páncreas (CP) continúa siendo uno de los tumores digestivos con peor
pronóstico. La cirugía es el único tratamiento que permite alcanzar supervivencia a largo
plazo aunque menos del 25% de los casos son subsidiarios de tratamiento quirúrgico con
intención curativa. Siempre ha sido sorprendente que resecciones aparentemente
oncológicas, con tasas de R0 del 70-75%, no se traduzcan en una mayor supervivencia que
las resecciones R1. La evaluación histológica de los márgenes de resección en las piezas
de duodenopancreatectomía cefálica (DPC) ha sido un tema poco investigado durante años
por las controversias existentes en la definición del margen de resección circunferencial
(MRC) y por las dificultades existentes para la manipulación y tallado de las piezas
quirúrgicas por parte de los anatomopatólogos. La gran variabilidad de la tasa de
resecciones R1, que oscila entre el 16 y el 85% en las series publicadas, cuestionan la
fiabilidad y la uniformidad de la técnicas de tallado y examen de las piezas quirúrgicas por
falta de falta de protocolos estandarizados en el análisis histopatológico de las piezas de
resección, lo que conlleva una infraestimación de las verdaderas tasas de resecciones R1 y
su real valor pronóstico a largo plazo.
OBJETIVOS:
El objetivo principal del estudio es comparar las tasas de afectación de los márgenes de
resección circunferencial en los CP sometidos a DPC, antes y después de la instauración de
un protocolo estandarizado (PE) de estudio anatomopatológico. Los objetivos secundarios
son: a) comparar los resultados oncológicos de las resecciones R0 y R1 en los pacientes
estudiados con un PE, evaluando la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la
supervivencia global (SG), b) evaluar los factores de riesgo relacionados con la recidiva en
CP tras DPC, c) determinar los factores de riesgo relacionados con la SLE, y d) valorar los
factores de riesgo relacionados con la SG.
PACIENTES Y MÉTODOS:
Estudio de cohortes prospectivo con un grupo control histórico de 109 pacientes intervenidos
de tumores periampulares, antes y después de la aplicación de un PE de estudio
anatomopatológico de las piezas de DPC en la Unidad de Cirugía Hepato-Bilio-Pancreática
del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario de La
Princesa de Madrid entre Enero 2004 y Diciembre 2014. Las piezas de DPC fueron
estudiadas según el PE desarrollado en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital
Universitario de La Princesa que consiste en la tinción multicolor de los márgenes de
10
resección circunferencial pancreáticos y la sección del espécimen en un plano perpendicular

al eje duodenal.
El grupo de estudio (PE) incluyó 48 pacientes intervenidos de DPC desde marzo 2009 hasta
diciembre 2014 tras la instauración del PE, mientras que el grupo control (noPE) incluyó 61
pacientes desde enero 2004 hasta febrero 2009 antes de la aplicación de dicho protocolo.
Se analizaron variables demográficas, preoperatorias, de la cirugía, postoperatorias y
anatomopatológicas. Se analizaron la tasa de recidiva, la SLE y la SG y los factores
asociados con ellas.
Para el estudio estadístico, se diseñó una base de datos específica y se realizó un
análisis univariante y multivariante para establecer el efecto independiente de las
variables. Se utilizó el programa estadístico SPSS® 21ª ed.®.
RESULTADOS:
Se realizó inicialmente un análisis de la tasa de recidiva y de la supervivencia de los CP

sometidos a DPC entre Enero 2004 y Diciembre 2014. En el análisis univariado de la tasa de
recidiva, SLE y SG, se identificaron diferencias significativas en cuanto a la tasa de
afectación ganglionar (p = 0,034; p = 0,025; p = 0,034, respectivamente); el CG15 (p =
0,046; p = 0,001; p = 0,001) la tasa de invasión microvascular, (p = 0,001; p = 0,016; p =
0,025); la tasa de invasión linfática (p < 0,001; p = 0,039; p = 0,048), la tasa de invasión
perineural (p = 0,001, p < 0,001; p = 0,003); y la tasa de afectación del MRC, (p = 0,013; p =
0,011; p = 0,001). En el estudio multivariado, solo la invasión perineural se asoció
significativamente a la recidiva (OR 34,481; IC95%: 2,562 - 437,521). Tanto el CG15 (HR
3,53; IC 95%: 1,38 – 8,98) como la invasión perineural (HR 13,38; IC 95%: 1,62 – 109,97) se
identificaron como factores pronósticos independientes relacionados con una disminución de
la SLE, e igualmente con una disminución de la SG: CG15 (HR 2,92; IC 95%: 1,19 – 7,17) e
invasión perineural (HR 10,25; IC 95%: 1,19 – 88,06).
Cuando se aplicó un PE a los pacientes con tumores periampulares malignos, observamos

diferencias significativas en cuanto al número de ganglios aislados en la pieza quirúrgica
17,0 + 7,1 en el grupo PE vs 8,0 + 6,6 en el grupo NoPE (p = 0,003); la tasa de pN1, 29
pacientes (60,4%) vs 19 (31,1%) (p < 0,001); la tasa de invasión microvascular, 32 (66,6%)
vs 21 (34,4%) (p = 0,001) y la tasa de afectación del MRC, 20 pacientes (41,7%) vs 11
(18,0%) (p = 0,010).
Al comparar el grupo de pacientes con MRC positivo (MRCp) con aquellos en los que el
MRC fue negativo (MRCn), se apreciaron diferencias significativas en cuanto a una mayor
tasa de resección vascular (p = 0,016); tumor más avanzado (p = 0,028); mayor número de
11
ganglios afectados (p = 0,007); CG15 (p = 0,001); mayor porcentaje de infiltración vascular

(p = 0,031); de infiltración linfática (p = 0,016) y de infiltración perineural (p = 0,001). Con un
seguimiento medio de 28 meses, se identificaron diferencias significativas en cuanto a
mayor tasa de recidiva (p = 0,002) y menor SLE (p = 0,001), SM (p = 0,002) y supervivencia
al año (p = 0,009) en pacientes con MRCp.
En el subanálisis de pacientes con CP, cuando se aplicó un PE, la tasa de afectación del
MRC pasó de 23,3% en el grupo NoPE a 57,5% en el grupo PE (p = 0,011). Además, se
identificaron diferencias en cuanto a un mayor número de ganglios aislados (p < 0,001), una
mayor tasa de pN1 (p = 0,044) y de invasión microvascular (p = 0,020) en el grupo de
pacientes estudiados mediante un PE. En el análisis de los márgenes de resección, en 17
especímenes (51,5%) se identificó afectación del MP, en 13 del MM (39,4%), en 4 (12,5%)
del MA y en 2 (6,0%) del biliar.
Al comparar el grupo de pacientes con MRCp frente a aquellos con MRCn, los primeros
presentaron mayor tasa resección vascular (p = 0,033), un tumor más avanzado (p = 0,022),
mayor tasa de afectación ganglionar (p = 0,029); de número de ganglios afectados (p =
0,001), de CG15 (p = 0,015); de infiltración linfática (p = 0,047) y de infiltración perineural (p
= 0,029). Respecto a los resultados oncológicos de estos dos grupos, y con un seguimiento
medio de 23 meses, los pacientes con MRCp presentaron mayor la tasa de recidiva (p =
0,047) y menor SLE (p = 0,038), SM (p = 0,002) y supervivencia al año (p = 0,044). La
asociación de la afectación del MRC sobre la SLE y la SG se comprobó posteriormente a
través de una análisis de supervivencia, manteniendo la significatividad estadística (p =
0,034 y p = 0,030 respectivamente).
CONCLUSIONES:
1) Al aplicar un protocolo estandarizado en las piezas de DPC, la tasa de afectación

del margen de resección circunferencial aumentó de un 18% a un 41,7% en
tumores periampulares y de un 23% a un 57,5% en cáncer de páncreas.
2) El estudio estandarizado de la pieza quirúrgica mejora la información del informe

anatomopatológico al aumentar el número de ganglios identificados en la pieza
(de 9 a 18); la tasa de pN1 (de 33% a 60%) y la tasa la infiltración microvascular
(de 50% a 61%).
12
3) Los márgenes afectos más frecuentemente tras la aplicación de un protocolo

estandarizado en las piezas de cáncer de páncreas fueron el margen posterior en
el 51,5% y el margen medial en el 39,4% de los casos.
4) La afectación del margen de resección circunferencial se asoció con mayor

frecuencia de resección vascular, con un tumor más avanzado, con mayor
afectación de ganglios linfáticos y de infiltración linfática y perineural.
5) La afectación del margen de resección circunferencial es un factor pronóstico

negativo en cáncer de páncreas: se asocia a un aumento de la tasa de recidiva
(de 57% a 89%) y a una disminución de la SLE (de 13 a 7 meses), de la SM (de
26 a 12 meses) y de supervivencia al año de la cirugía (de 93% a 53%).
6) El cociente ganglionar (CG15) y la invasión perineural son factores de riesgo

independientes relacionados con la tasa de recidiva, la SLE y la SG en carcinoma
de páncreas.
7) La aplicación de un protocolo estandarizado de estudio de la pieza quirúrgica en

cáncer de páncreas permite mejorar la fiabilidad y reproducibilidad de los
resultados y podrá influir en el algoritmo terapéutico post-quirúrgico de estos
pacientes.
13
I. INTRODUCCIÓN
14
1. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA PANCREATICA

1.1. Anatomía pancreática
1.1.1.Referencias anatómicas esenciales
El páncreas es un órgano sólido situado en la parte superior del retroperitoneo, detrás del
estómago y del epiplón menor, que se extiende oblicuamente desde el borde medial del asa
duodenal en C hasta el hilio esplénico, por delante de las primeras vértebras lumbares. Pesa
entre 75 y 125 g y mide entre 10 y 20 cm. Se divide anatómicamente en cuatro regiones: la
cabeza y el proceso uncinado, el cuello, el cuerpo y la cola. La cabeza y el proceso
uncinado se disponen a la derecha de la línea media, rodeados por el asa duodenal;
inmediatamente anteriores a la arteria renal derecha y a la vena cava, en la confluencia de
esta última con las venas renales. El cuello es el segmento corto que se extiende
medialmente desde la cabeza situándose encima de la arteria mesentérica superior (AMS) y
de la vena mesentérica superior (VMS). El cuerpo se prolonga lateralmente desde el cuello,
anterior a la arteria y vena esplénicas. La cola constituye la prolongación del cuerpo, se
localiza anterior a la fascia de Gerota del riñón izquierdo y alojada en el hilo del bazo, cerca
del ángulo esplénico del hemicolon izquierdo (1-3) (Fig.1).
Fig. 1. Anatomía del páncreas. Tomada de (3).
15
El conducto pancreático principal o de Wirsung se origina en la cola del páncreas y termina

en la ampolla duodenal de Vater o papila mayor, que se localiza en la superficie interna de la
segunda porción del duodeno. Las fibras musculares alrededor de la ampolla forman el
esfínter de Oddi, que controla el flujo de las secreciones pancreáticas y biliares al duodeno.
En adultos, el conducto de Wirsung tiene un diámetro de 2 - 3 mm y se va afilando desde la
cabeza hasta la cola; el diámetro aumenta con la edad. En un tercio de los casos, el
conducto pancreático y el conducto biliar permanecen separados hasta el final de la papila
de Vater, en otro tercio se unen al final de la papila y en el tercio restante se encuentra un
conducto común verdadero de varios milímetros.
El conducto accesorio o menor o de Santorini es más pequeño que el principal, se extiende

desde el conducto principal hasta alcanzar el duodeno en la papila menor. Esta papila se
encuentra aproximadamente 2 cm proximal y ligeramente anterior a la papila mayor. En un
10% de los individuos, el conducto de Wirsung y el de Santorini no se encuentran
fusionados y en estos casos la mayor parte del páncreas drena a través del conducto
accesorio y la papila menor; mientras que la porción inferior de la cabeza y el proceso
uncinado lo hacen por el conducto de Wirsung y la papila mayor. Esta variante anatómica de
la normalidad, se denomina páncreas divisum. En alrededor de un 30% de los individuos, el
Conducto de Santorini termina como un conducto ciego accesorio y no desemboca en el
duodeno (1,2) (Fig. 2).
Fig. 2. Anatomía del conducto de Wirsung y de Santorini. Tomada de (2)
16
1.1.2. Circulación pancreática
El páncreas recibe su irrigación de una red arterial compleja que surge del tronco celíaco y
de la AMS. La cabeza y el proceso uncinado están irrigados por las arterias pancreático-
duodenales (anterior y posterior), que surgen de la arteria hepática a través de la arteria
gastroduodenal (AGD) superiormente y de la AMS inferiormente. En alrededor del 20% de
los individuos, existen variaciones de la anatomía arterial normal: la arteria hepática
derecha, la arteria hepática común o las AGD pueden surgir de la AMS. El cuello, el cuerpo
y la cola están irrigados en su mayor parte por ramas de la arteria esplénica, a través de la
arteria dorsal del páncreas y la arteria pancreática inferior, rama de al AMS (1,2) (Fig. 3).
Fig. 3. Drenaje arterial del páncreas. Tomada de (2).
17
El drenaje venoso sigue un patrón similar al del riego arterial, de forma que el flujo
sanguíneo procedente de la cabeza del páncreas drena en las venas pancreático-
duodenales anterior y posterior, las cuales desembocan en la vena porta (VP)
superiormente, en la VMS y vena mesentérica inferior (VMI) inferiormente. El resto del
cuerpo y cola drenan a través del sistema venoso esplénico (Fig. 4). Las venas suelen ser
superficiales respecto a las arterias en el parénquima pancreático (1).
Fig. 4. Drenaje venoso del páncreas. Tomada de (2).
18
El drenaje linfático del páncreas es difuso y diseminado, con numerosos grupos

ganglionares. El drenaje principal de la cabeza se encuentra en los ganglios hepáticos,
pilóricos, pancreático-duodenales, mesentéricos, portales, mesocólicos y aorto-cava. El
cuerpo y la cola están drenados en su mayor parte por los grupos celíacos, portocava,
mesentérico, mesocólicos y por los ganglios del hilio esplénico (Fig. 5) (1,2).
Fig. 5. Drenaje linfático del páncreas. Tomada de (2).
Según los estudios realizados por O’Morchoe (4), puede considerarse que el cuerpo y la
cola del páncreas tienen 4 cuadrantes principales de igual tamaño a los cuales drenan los
vasos linfáticos situados a lo largo de los bordes superior e inferior del cuerpo y la cola del
páncreas: gastroduodenales, infrapancreáticos, esplénicos y del ligamento gastroesplénico
(Fig. 6). Existen, además, pequeños ganglios linfáticos a lo largo de estos vasos linfáticos.
Los vasos linfáticos a lo largo de los bordes superior e inferior de la mitad izquierda del
cuerpo y cola drenan en los ganglios del hilio esplénico o en los ganglios gastroesplénicos.
Los vasos linfáticos que cursan a lo largo de los bordes superior e inferior de la mitad
derecha del cuerpo drenan en los ganglios gastroduodenales e infrapancreáticos. Estos 4
grupos ganglionares forman un gran anillo que se podría considerar anatómicamente como
19
una estación ganglionar N1 del páncreas. El segundo grupo mayor de ganglios se sitúan en
posición anterior con respecto a la aorta, en relación con el tronco celíaco y la AMS, y se
podrían considerar como la estación ganglionar N2. Sin embargo, en el estudio
anteriormente mencionado, se demuestra que la hipotética estación ganglionar N2 recibe
vasos linfáticos de los ganglios del anillo peripancreático; por lo tanto, no es exclusivamente
un grupo N2. En base a esta información, la cirugía oncológica pancreática destinada a
resecar los ganglios N1 debe extirpar no sólo los ganglios del anillo, sino también los
ganglios localizados a lo largo de la parte anterior de la AMS.
Fig. 6. Drenaje linfático del páncreas. Adaptado del estudio de O’Morchoe (5).
20
El páncreas está inervado por los componentes simpático y parasimpático del sistema
nervioso vegetativo. Generalmente, los plexos nerviosos viajan junto con los vasos
sanguíneos que perfunden el órgano. El sistema parasimpático actúa estimulando la
secreción endocrina y exocrina mientras que el simpático inhibe esta función. Asimismo, el
páncreas es inervado por neuronas secretoras de péptidos tales como la somatostatina, el
péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) y la galanina; siendo incierta la función de dichas sustancias en la regulación de la
secreción exocrina y endocrina del páncreas. Por otro lado, el páncreas cuenta con
inervación por las fibras nerviosas nociceptivas, que atraviesan los ganglios celíacos para
originar los nervios espláncnicos mayor, menor y mínimo y acaban desembocando en la
cadena simpática torácica. Dichas fibras están relacionadas con la aparición de dolor
intenso en relación con la pancreatitis aguda y crónica y el CP avanzado (1,2) (Fig. 7).
Fig. 7. Inervación del páncreas. Tomada de (2).
21
1.2. Fisiología pancreática
El páncreas es una glándula compleja, con funciones fundamentalmente exocrinas y

endocrinas. Las células acinares (85% del total de la masa pancreática) y ductales (3%)
ejercen la función exocrina; los islotes pancreáticos de Langerhans (2%), embebidos en una
matriz extracelular compleja (10%), se encargan de la función endocrina. Ambos sistemas
están coordinados a través de un sistema sanguíneo portal insular-acinar con el fin de
integrar un sistema regulador de la secreción de enzimas digestivas y hormonas. A pesar de
que un paciente pueda llegar a vivir sin páncreas, su pérdida deteriora la función digestiva,
produciendo insuficiencia pancreática exocrina y endocrina; sólo preservarán una adecuada
función del órgano aquellos pacientes que conserven más de un 20% de tejido sano (1,2).
El páncreas exocrino humano secreta 500-800 mL diarios de jugo pancreático claro,

incoloro, inodoro, el cual contiene entre 6 y 20 g de proteínas y una abundante cantidad de
bicarbonato. El jugo pancreático es el resultado de la combinación de las secreciones
procedentes de las células acinares y con las de las células ductales. Las células acinares,
denominadas así por su disposición en forma de “racimo de uvas”, secretan hacia un
espacio acinar central comunicado a través de ductos de tamaño creciente con el conducto
pancreático principal (Fig. 8).
Fig. 8. Secreción pancreática desde las células acinares hacia los conductos
pancreáticos (2).
22
El jugo pancreático desempeña una misión fundamental en la digestión de los alimentos y

en la alcalinización duodenal. Sintetiza amilasa, lipasa y muchas proteasas que se encargan
de la digestión de carbohidratos, grasas y proteínas (6). A diferencia del páncreas
endocrino, las células acinares secretan todas las variedades de enzimas en función de la
composición del alimento. La amilasa se secreta en su forma activa para terminar la
digestión de los hidratos de carbono iniciada por la amilasa salivar. Las enzimas
proteolíticas se secretan como pro-enzimas inactivas que se almacenan en gránulos
intracelulares denominados zimógenos. Con la estimulación del páncreas, estas pro-
enzimas son secretadas por el conducto pancreático hacia el duodeno. El tripsinógeno
permanece en su forma inactiva dentro del páncreas gracias a la presencia de sustancias
inhibidoras, y una vez alcanzado el duodeno experimenta una transformación hacia su forma
activa, la tripsina, gracias a la mediación de la enzima enteroquinasa. La presencia de
moléculas inhibidoras del tejido pancreático es relevante, ya que se ha descrito la asociación
entre el defecto en la expresión del inhibidor de Serina Proteasa Tipo Kazal 1 (SPINK1) con
el desarrollo de pancreatitis familiar. Posteriormente la tripsina promueve la activación de
otras enzimas pancreáticas, como la quimotripsina, la elastasa y las carboxipeptidasas A y
B. La lipasa pancreática también se secreta en su forma activa; mientras que las otras
enzimas que digieren la grasa (colipasa, hidrolasa de ésteres del colesterol y fosfolipasa A2,
entre otras) se secretan en forma de pro-enzimas.
Las células ductales secretan el agua y los electrolitos en respuesta a la liberación de

sustancias como la acetilcolina (Ach, efecto parasimpático), la gastrina, la colecistoquinina
(CCK), la secretina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), formando así el jugo pancreático.
Durante la fase interpandrial o de reposo intestinal, la secreción pancreática es mínima. La
respuesta a las comidas es trifásica: cefálica, gástrica e intestinal. La fase cefálica,
responsable del 20-25% de la secreción pancreática, se produce en respuesta a la visión,
olor o sabor del alimento. Se considera casi exclusivamente mediada por la Ach. La fase
gástrica genera el 10–15% de la secreción pancreática y está mediada por reflejos
vagovagales que se producen en respuesta a la distensión gástrica tras el consumo de
alimentos y también por la secreción de gastrina. En tercer lugar, la fase intestinal,
responsable del 70–75% de la secreción total, constituye la parte más importante de la
secreción pancreática. Dicha fase se estimula en respuesta a la entrada de alimentos en la
zona proximal del intestino y la secreción gástrica, y está mediada por la secretina y la CCK.
La acidificación duodenal produce la liberación de secretina, cuyos receptores localizados
en la membrana baso-lateral de las células ductales determinan la liberación de agua,
bicarbonato y otros electrolitos en el duodeno. La presencia de carbohidratos, proteínas y
23
lípidos dentro del duodeno estimulan la liberación de CCK, la cual aumenta la secreción de
las enzimas pancreáticas. La liberación de la CCK está a su vez activada por la tripsina
pancreática; en consecuencia, cuando se ingieren comidas ricas en proteínas se instaura un
circuito de retro-alimentación de aumenta la secreción pancreática.
24
2. CÁNCER DE CABEZA DE PÁNCREAS
2.1. Epidemiología
El cáncer de páncreas (CP) representa el séptimo tumor más frecuente en Europa y la

quinta causa anual de muerte por cáncer (7). A pesar de los avances logrados en el
tratamiento de otros cánceres, el pronóstico del CP sigue siendo muy desfavorable.
Presenta la peor tasa de supervivencia de todos los tumores, que gira en torno a un 5% a
los 5 años del diagnóstico (8). Este tumor suele afectar predominantemente a los hombres,
con una relación 1,3:1 con respecto a las mujeres. Los sujetos de raza negra presentan un
riesgo ligeramente superior de sufrir esta enfermedad en comparación con la raza blanca. El
riesgo aumenta con la edad, con prevalencia sobre todo a partir de la sexta década. Su
incidencia anual es de 11,6 sobre 100.000 habitantes en los hombres, con una mortalidad
de unos 35.000 pacientes por año en Europa; y de 8,1 sobre 100.000 habitantes en las
mujeres, con una tasa de mortalidad parecida. Según el estudio GLOBOCAN 2012 el CP
presentó una incidencia en España del 3,5% en 2012 (9). En el estudio EUROCARE 4 se
describían tasa de supervivencia al año que variaban entre el 11% (registrada en Malta) y el
28,3% (registrada en Bélgica) (10).
2.2. Factores de riesgo y marcadores pronósticos

moleculares en el cáncer de páncreas
2.2.1. Factores de riesgo en el cáncer de páncreas
Hoy en día, la causa subyacente al CP sigue siendo desconocida; no obstante, estudios

epidemiológicos relacionan distintos factores de riesgo, ambientales y hereditarios, con un
aumento en la incidencia de dicha enfermedad.
El CP pancreático es más frecuente en los pacientes mayores de 60 años. Dentro de los

factores ambientales, el principal sigue siendo el consumo de tabaco. Varios estudios han
demostrado una asociación entre la cantidad y la duración del consumo de tabaco con una
mayor incidencia de CP. De media, los fumadores se enfrentan a un aumento de dos o tres
veces del riesgo en comparación con los no fumadores (11). Asimismo, se ha demostrado
25
que el alcohol y el aumento del Índice de Masa Corporal (IMC) son otros factores de riesgo
para padecer esta enfermedad (12,13). La diabetes mellitus (DM) tipo 2, también, puede
elevar el riesgo de CP, mientras que la diabetes de inicio reciente puede ser una
manifestación de un CP oculto (14). Por lo tanto, tanto una DM de inicio reciente como un
aumento de las necesidades de insulina deben hacer sospechar un CP. La pancreatitis, la
diabetes, el consumo de carne roja y grasas, la exposición ocupacional a bencidina o
naftilamina y la disminución de los niveles plasmáticos de la 25-hidroxi-vitamina D también
parecen contribuir también a un mayor riesgo, aunque la disparidad en los datos
epidemiológicos es todavía motivo de controversia (15-19).
Aunque la forma de presentación más frecuente del CP es la esporádica, varios factores de

riesgo hereditarios se han asociado a un mayor riesgo de sufrir de cáncer pancreático en
hasta el 10% de los casos de CP (20-22) (Tabla 1). En varios estudios se ha observado que
los sujetos con pancreatitis crónica familiar asocian un mayor riesgo de desarrollar CP. La
mutación de los genes PRSS1 y SPINK1 se asocia con una mayor actividad de la tripsina
así como trastornos inflamatorios crónicos en el páncreas y un riesgo mayor de 50 veces de
sufrir un CP con respecto a los sujetos sanos (23,24). El síndrome de Peutz-Jeghers se
asocia con la mutación del gen STK11, el cual parece actuar como gen supresor de
tumores, ya que su alteración aumenta el riesgo de desarrollo de tumores digestivos. El
síndrome se caracteriza por la aparición de pólipos hamartomatosos digestivos y lesiones
mucocutáneas pigmentadas. El riesgo de cáncer pancreático en los pacientes afectos es
más de 100 veces mayor que en los pacientes no afectos (25,26). El síndrome familiar del
nevus atípico y de melanomas múltiples sumado a una mutación de CDKN2A, que
determina un aumento de la activación del ciclo celular además de aumentar el riesgo de
melanoma, aumentan de 40 veces el riesgo de CP (27). La fibrosis quística, asociada con la
mutación del gen CFTR, que causa una alteración de la secreción de las células
pancreáticas, con una obstrucción ductal parcial y un trastorno crónico inflamatorio
pancreático, se asocia con un riesgo 30 veces mayor en comparación con la población
general. El síndrome de Lynch asociado a la mutación de los genes MLH1, MSH2, MSH6 y
la Poliposis Adenomatosa Familiar, asociada a la mutación del gen APC, también se han
visto relacionado con un aumento del riesgo de CP de hasta 10 veces (28,29). Las
mutaciones de BRCA1 y BRCA2, aunque se conozcan principalmente por el aumento de
riesgo de cáncer de mama, conllevan un aumento de hasta 5 veces el riesgo de CP en
comparación con la población general (30,31).
26
Tabla 1. Factores de riesgo hereditarios asociados al CP (20).
Síndrome clínico Mutación Relevancia clínica

genómica
Síndrome Peutz- STK11 La mutación da lugar a un aumento de 100

Jeghers veces del riesgo de CP.
Pancreatitis familiar PRSS1, SPINK1, La mutación se asocia a pancreatitis

CFTR crónica y un riesgo de CP aumentado de 50
veces.
Síndrome del nevus CDKN2A La mutación da lugar a un aumento de 40

atípico familiar y de veces del riesgo de CP
melanomas múltiples
Fibrosis quística CFTR Las secreciones espesas causan

pancreatitis crónica que se asocia a un
aumento del riesgo de CP de 30 veces.
Síndrome de Lynch MLH1, MSH2, La mutación aumenta de 10 veces el riesgo

MSH6 de CP.
Cáncer de mama y BRCA1, BRCA2 La mutación aumenta de 5 veces el riesgo

ovario hereditario de CP.
Poliposis APC La mutación aumenta de 4 veces el riesgo

adenomatosa familiar de CP.
2.2.2. Marcadores pronósticos moleculares: progresión genética de

la neoplasia intraepitelial pancreática al adenocarcinoma invasivo.
Descubrimientos recientes basados en técnicas de biología molecular han aportado datos

sobre la progresión del CP. Al parecer, el CP surge a través de una progresión gradual de
alteraciones celulares, al igual que el cáncer de colon progresa desde el pólipo hiperplásico
al cáncer invasivo (32). La Neoplasia Intraepitelial Pancreática (PanIN) se define como una
anomalía progresiva en el epitelio ductal pancreático, que va desde una metaplasia cilíndrica
(PanIN-1a) hasta una carcinoma in situ (PanIN-3) (Figs. 9 y 10) (33). El PanIN-1a se define
como una transformación cilíndrica del epitelio ductal pancreático en ausencia de otras
27
anomalías celulares o estructurales. El PanIN-1b se caracteriza por la presencia de

anomalías estructurales, con arquitectura papilar. El PanIN-2 denota la progresión desde el
crecimiento papilar simple a los signos de atipia nuclear. Las atipias citológicas y la pérdida
completa de la polaridad caracterizan el PanIN-3.
Fig. 9. Alteraciones nucleares y estructurales en el PanIN. Tomada de (33).
Fig. 10. Imagen histológica que muestra un ducto normal (A) y de los grados de PanIN:
PanIN-1 (B), PanIN-2 (C), PanIN-3 (D). Tomada de (34).
28
El oncogen KRAS2 es el que más frecuentemente se encuentra mutado en el CP, se activa

en más del 95% de los casos y se cree que es una de las primeras anomalías genéticas
identificadas en la progresión de la PanIN al adenocarcinoma. Se ha observado su
implicación en el 36% de los casos de PanIN-1, en el 44% de los casos de PanIN-2 y en
hasta el 87% de los PanIN-3. Como KRAS2, la mutación de CDKN2 se ha identificado en el
30% de las PanIN-1, en el 55% de las PanIN-2, en el 71% de las PanIN-3 y en el 90% de los
CP. En el 79% de los casos se ha identificado mutaciones de la proteína p53, que regula el
ciclo celular; de forma análoga mutaciones de los genes DPC4/Smad4, que también actúan
como reguladores del ciclo celular, se han observado en el 20-30% de los PanIN-3 y en el
78% de los CP. Otras mutaciones asociadas con el padecimiento de esta enfermedad son
las de los genes 16, BRCA2 HER-2/Neu (Fig. 11) (35).
Fig. 11. Progresión genética molecular de la PanIN en el CP. Tomada de (34).
Además de las mutaciones en los oncogenes y genes supresores del tumor, se sabe que los
CP tienen alteraciones en la expresión de factores de crecimiento y sus receptores, como el
factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF), el factor de transformación de crecimiento beta (TGF-β1) y el factor de
crecimiento parecido a la insulina (IGFs). Varios estudios se están realizando para estudiar
los nuevos fármacos antineoplásicos, como Erlotinib y Cetuximab, que son inhibidores del
receptor del EGF, o Bevacizumab, que es un inhibidor del receptor del VEGF (36).
29
2.3. Diagnóstico
2.3.1. Clínica
El CP es habitualmente asintomático en sus estadios iniciales y esto retrasa el diagnóstico

en la mayoría de los pacientes afectados. Cuando el tumor aumenta de tamaño, el cuadro
sindrómico fundamental de los tumores periampulares es la aparición de ictericia. A
diferencia de los tumores del cuerpo cola, este síntoma puede permitir un diagnóstico
relativamente precoz de la enfermedad y por lo tanto un mejor pronóstico. La ictericia,
cuando presente, se asocia frecuentemente a dolor de carácter transfixivo, localizado
habitualmente en epigastrio e irradiado a la espalda. Otros síntomas relacionados son la
pérdida de peso, la cual puede afectar a más la mitad de los pacientes. El dolor y la pérdida
de peso son los síntomas más frecuentes de los tumores de cuerpo y cola, pero se suelen
manifestar en estadios avanzados. En un 15% de los casos, la DM de nueva aparición es el
primer síntoma de instauración de la enfermedad (Tabla 2). En otros casos, la pancreatitis
aguda es la primera manifestación clínica del tumor (37,38).
Tabla 2. Síntomas de presentación del CP (37).
Forma de Frecuencia
presentación
Ictericia 75%
Pérdida de peso 51%
Dolor abdominal 39%
Náuseas y vómitos 13%
Prurito 11%
Fiebre 3%
Hemorragia digestiva 1%
Puede identificarse una vesícula biliar palpable en alrededor un tercio de los pacientes con
CP periampular, signo descrito por primera vez por Courvoisier ya en el año 1980. Con la
diseminación peritoneal de la enfermedad, puede palparse una adenopatía umbilical
30
identificado como el “signo de la hermana María José” o un efecto masa circunferencial al

tacto rectal conocido como “cáscara o escudo de Blumer”.
2.3.2. Marcadores
En todos los pacientes con una sospecha de CP deben hacerse una evaluación de la
función hepática y del perfil nutricional (7).
No existe un marcador sérico sensible y específico para el diagnóstico del cáncer; a pesar
de lo cual, el CA19.9, relacionado con mucina o también conocido como “antígeno sializado
de Lewis”, es el biomarcador más utilizado (39). Quitando a los pacientes que carecen del
antígeno de Lewis, la elevación de este biomarcador se asocia con patología inflamatoria y/o
maligna hepatobiliar y pancreática (40,41). Su mayor utilidad está en el seguimiento de los
pacientes tratados quirúrgicamente, para valorar la respuesta a la quimioterapia. En cuanto
a su uso en el diagnóstico del CP, presenta una sensibilidad de alrededor del 79% y una
especificidad del 82% (42). Por otro lado, valores elevados del CA19.9 se relacionan con
peor respuesta a la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (43, 44); y cifras superiores a
180 U/mL preoperatorios se relacionan con peor pronóstico a largo plazo en pacientes
operados (45). Otros marcadores que pueden elevarse son el Antígeno Carcinoembrionario
(CEA) y la α-fetoproteína (38).
2.3.3. Pruebas de imagen
En pacientes con ictericia, el primer estudio de imagen es la ecografía abdominal. En los

casos en los que no se observa una dilatación de la vía biliar hay que sospechar una
enfermedad hepatocelular. La demostración de colelitiasis y dilatación de la vía biliar
sugieren un diagnóstico de coledocolitiasis y el siguiente paso sería una Colangio-
Resonancia. Si no existen cálculos biliares, es probable una obstrucción maligna y el
siguiente paso sería un estudio con Tomografía Computarizada (TC). En los individuos con
CP sin ictericia no es apropiada una ecografía y el primer estudio debería ser la TC. Es
fundamental definir la resecabilidad del tumor a través de la invasión vascular y las
variaciones de la anatomía normal en el estudio preoperatorio, para planificar con precisión
la mejor estrategia terapéutica en cada paciente (46,47).
31
a) Tomografía computarizada (TC)
La TC multidetector (TCMD) con cortes finos y contraste intravenoso es la técnica de

elección en la estadificación del CP con una sensibilidad del 98% para lesiones > 2 cm (46).
Ante la sospecha de un tumor debe hacerse una TC en dos fases (sin contraste y luego
arterial, y venosa portal) con cortes finos y reconstrucciones frontales y tridimensionales. La
TC permite una precisa determinación del nivel de la obstrucción biliar aunque hay que tener
en cuenta que en hasta un 10% de los casos no se consigue visualizar la masa pancreática
(tumores periampulares, lesiones isodensas o tumores de pequeño tamaño): en estos casos
otras pruebas complementarias pueden aportar información diagnóstica adicional (48). La
TC también permite la evaluación de la presencia de afectación regional o metastásica y las
relaciones con las estructuras anatómicas vasculares, fundamentales en la definición de la
resecabilidad del tumor (49, 50). Actualmente, la TCMD con 16-64 detectores permite una
reconstrucción vascular tridimensional con una seguridad mayor para visualizar la invasión
vascular que la arteriografía sólo (51).
Los criterios en TC de invasión arterial son los siguientes: contacto circunferencial de más
de 180º (Fig. 12.b) o irregularidad de la pared arterial o estenosis arterial (Fig. 12.c)
(sensibilidad del 79%, especificidad del 99%). Los criterios por TC de invasión venosa son
los siguientes: oclusión venosa, afectación tumoral con más del 180º de la circunferencia de
la vena (Fig. 13.b), irregularidad de la pared de la vena, estenosis venosa o signos de
teardrop (Fig. 13.c, 13.d) (sensibilidad del 92%, especificidad del 100%) (49,52).
Fig. 12. Afectación arterial. 11a: Contacto del tumor ≤180º sin deformidad. 11b: Contacto del
tumor > 180º en ausencia de deformidad. 11c: Contacto del tumor con deformidad.
A=arteria. T=Tumor. Tomada de (47).
32
Fig. 13. Afectación venosa. 12a: Contacto del tumor ≤180º sin deformidad. 12b: Contacto del
tumor > 180º en ausencia de deformidad. 12c, 12.d: Contacto del tumor con deformidad.
V=vena. T=Tumor. Tomada de (47)
b) Resonancia magnética (RM)
La RM es superior a la TC en la evaluación de la anatomía pancreatobiliar luminal y para la

detección de metástasis hepáticas; tiene una sensibilidad similar en la evaluación de la
invasión locorregional y vascular. Es lógico reservar esta técnica que es cara y consumidora
de tiempo como prueba complementaria a la TC para los pacientes con alergia al yodo,
insuficiencia renal, embarazo o con resultados no concluyentes por TC (46,49,53,54).
33
c) Ecografía Endoscópica (EE)
La EE no se emplea como primera técnica diagnóstica, pero cuando se sospecha el

diagnóstico, puede emplearse para confirmar la presencia del tumor, sobre todo si es de
pequeño tamaño, valorar la invasión vascular y realizar una biopsia. La EE puede ser más
sensible que la TC (sensibilidad 100% y especificidad 95%) para detectar pequeños tumores
(menores de 2 cm), especialmente en aquellos pacientes con ictericia obstructiva, con TC no
concluyente o sin masa en cabeza pancreática (55). No aporta beneficios en la evaluación
de los ganglios linfáticos regionales sin embargo puede añadir información adicional sobre la
afectación de los vasos mesentéricos. Es más sensible que la TC en detectar infiltración de
las venas porta y esplénica pero no es la técnica de elección para valorar la infiltración de la
AMS y VMS (49,54,56,57).
La mayoría de los autores están de acuerdo en que no es necesaria una biopsia en

pacientes con clara evidencia clínica de un CP resecable, ya que la cirugía será el
tratamiento inicial, pero sí es necesaria antes de comenzar un tratamiento neoadyuvante o
paliativo para proporcionar un diagnóstico tisular y realizar una evaluación molecular de la
muestra o en los casos de dudas diagnósticas. Las tres técnicas disponibles para la toma de
biopsias son la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), la punción-
aspiración con aguja fina (PAAF) percutánea guiada por imagen y la PAAF guiada por EE.
La PAAF guiada por EE tiene la mayor sensibilidad, especificidad, seguridad diagnóstica y
valores predictivos positivos y negativos (58-60). La posibilidad de diseminación tumoral es
menor con EE que a través de un abordaje percutáneo guiado por imagen (61). La PAAF
por EE presenta además una baja tasa de complicaciones, alrededor del 1-2%, que incluyen
la hemorragia, la pancreatitis y en raros casos una perforación (61).
d) Tomografía por Emisión de Positrones (PET)
La PET es un método no invasivo que proporciona información sobre la actividad

metabólica. Clásicamente ha sido utilizado en el estudio preoperatorio para diferenciar
patologías malignas de benignas con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 80%,
modificando la planificación clínica en hasta un 10% de los casos (62). Sin embargo en los
últimos años está en discusión su real utilidad en la distinción de la patología tumoral de la
inflamatoria, debido a los posibles falsos hallazgos positivos en la patología inflamatoria
(63,64). Resulta útil en la valoración de implantes tumorales o metástasis y en el
seguimiento de los pacientes con elevación de los marcadores tumorales en ausencia de
34
una evidencia radiológica de una recidiva tumoral pero no aporta información adicional sobre
la infiltración loco regional o de los ganglios linfáticos o la invasión vascular (65).
2.3.4. Otras pruebas
a) Colangiopancreatografía retrograda endoscópica (CPRE)
La CPRE se utiliza en el manejo de los pacientes con ictericia, por su capacidad de paliarla
y realizar toma de biopsia, pero su utilidad es cuestionable en los pacientes que son
candidatos para la resección quirúrgica. En la práctica clínica la CPRE debe reservarse para
los pacientes que presentan cifras elevadas de bilirrubina preoperatoria y que no van a ser
intervenidos a corto plazo. En estos casos ha de colocarse un stent como puente a la cirugía
(54). Un estudio reciente (66) demuestra un aumento de la morbilidad en los pacientes en
los que se le colocaba una stent de forma rutinaria en el preoperatorio en comparación con
los que se operaban antes de la semana sin colocación de stent (morbilidad perioperatoria
39% vs 74% en el grupo operado de forma precoz vs grupo en el que se colocaba stent, p <
0,001).
b) Laparoscopia diagnóstica
No hay consenso sobre el papel de la laparoscopia diagnóstica. Algunos autores describen

tasas de identificación de enfermedad irresecable adicional en hasta un 30% de los casos
(60), pero otros argumentan que con las pruebas de imagen actuales el beneficio de una
laparoscopia adicional pocas veces modifica la planificación quirúrgica. Recientemente se
ha alcanzado cierto consenso sobre su uso selectivo en pacientes con un riesgo
particularmente elevado de enfermedad oculta (67):
 Tumores > 3 cm en la cabeza del páncreas

 Tumores de cuerpo y cola
 Niveles de CA19.9 > 100 U/mL
 Hallazgos equívocos de resecabilidad basados en los parámetros TC
35
2.4. Estadificación y definición de la enfermedad resecable,

borderline resecable y localmente avanzada.
La estadificación de cáncer pancreático se basa en el sistema TNM del American Joint

Commitee on Cancer (AJCC) (Tabla 3) (Anexo I). La TC multidetector es actualmente la
modalidad de elección para estadificar el carcinoma de páncreas. La RM puede aportar
informaciones adicionales en caso de dudas diagnósticas, la EE permite una valoración más
detallada de la invasión vascular y linfática y es la técnica de elección para realizar biopsias
pancreáticas. La PET/TC no está indicado de forma rutinaria en el estudio preoperatorio del
CP, la laparoscopia diagnóstica se reserva para casos seleccionados. La TC de tórax se
indica para el estudio preoperatorio de posibles lesiones pulmonares (68).
Tabla 3. Clasificación TNM del CP.
Tumor Primario (T)
Tx No se puede evaluar el tumor primario

T0 No evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ (también incluye la clasificación “PanIn-3”)
T1 Tumor limitado al páncreas, < 2 cm en su mayor dimensión
T2 Tumor limitado al páncreas, > 2 cm en su mayor dimensión
T3 Tumor se extiende más allá del páncreas pero sin afectar el tronco celíaco o la
arteria mesentérica superior
T4 Tumor afecta el tronco celíaco o la arteria mesentérica superior (tumor primario
irresecable)
Ganglios linfáticos regionales (N)
Nx No pueden valorarse
N0 No metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales
Metástasis distantes (M)
M0 No metástasis distantes
M1 Metástasis distantes
36
ESTADIO ANATÓMICO/GRUPOS DIAGNÓSTICOS
Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio IA T1 N0 M0
Estadio IB T2 N0 M0
Estadio IIA T3 N0 M0
Estadio IIB T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
Estadio III T4 Cualquier N M0
Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1
Dentro de los CP, el 16% se diagnostica cuanto el tumor está todavía localizado en su sitio
primario y el 75-90% % se diagnóstica cuando el cáncer ya se ha diseminado a los ganglios
regionales o cuando hay extensión fuera del sitio primario (49,54). Es fundamental definir
con precisión la resecabilidad del tumor a fin de planear la mejor estrategia terapéutica en
cada paciente. Una evaluación radiográfica exhaustiva incluye la valoración de la presencia
o ausencia de enfermedad metastásica distante y la relación del tumor con la VMS y la VP y
sus tributarias, la AMS, el tronco celíaco, la arteria hepática y la AGD. En función de los
hallazgos radiológicos, el CP se clasifica como resecable, borderline resecable o irresecable
(localmente avanzado o metastásico). Sin embargo, la ambigüedad de estos términos ha
generado mucha controversia en los últimos años, y es probable que existan discrepancias
entre los estudios existentes en la literatura haciendo difícil comparar los datos entre
diferentes estudios. En enero de 2008, la American Hepato-Pancreato-Biliary Association
(AHPBA) llevó a cabo una Conferencia de Consenso en Cáncer Pancreático Resecable y
Borderline Resecable con la Society for Surgery of the Alimentary Tract (SSAT) y la Society
of Surgical Oncology (SSO) con el objetivo de definir estos conceptos y revisar las
indicaciones y contraindicaciones de la cirugía, la terapia neoadyuvante y adyuvante para
estas lesiones (69). El último consenso sobre las definiciones de los tumores resecable,
bordeline e irresecables (localmente avanzados y metastásicos) realizado por la Society of
Abdominal Radiology y la American Pancreatic Associacion (70), actualmente
recomendados en la directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) que
se describen en la tabla 4.
37
Tabla 4. Definición de los adenocarcinomas resecables, borderline e irresecables (70).
Resecable Borderline Irresecable
VMS, VP, Ausencia de Contacto del tumor con VMS Cabeza o proceso
VC. afectación o VP >180º o ≤180º con de uncinado
tumoral con irregularidad del contorno de
presencia de la vena o trombosis de la Contacto del tumor o
planos grasos misma, siempre que la trombosis de VMS o
alrededor de los reconstrucción sea VP que hace la
vasos técnicamente posible. reconstrucción
imposible
o Contacto del tumor con la
VC. Contacto del tumor
Contacto del con la primeras
tumor ≤180º en ramas yeyunales
ausencia de
irregularidad del Cuerpo o cola
contorno de la
vena. Contacto del tumor o
trombosis de VMS o
VP que hace la
reconstrucción
imposible
AMS, AH, Ausencia de Cabeza o proceso uncinado Cabeza o proceso

Tronco afectación uncinado
celíaco tumoral con Contacto del tumor con AH
presencia de sin extensión a tronco celíaco Contacto del tumor
planos grasos o bifurcación de AH siempre con AMS > 180º
alrededor de la que la reconstrucción sea
arteria técnicamente posible Contacto tumor con
tronco celíaco > 180º
Contacto del tumor con AMS
≤180º Contacto del tumor
con primeras ramas
Cuerpo o cola yeyunales
Contacto del tumor con

tronco celíaco ≤180º
Cuerpo o cola
Contacto del tumor con
tronco celíaco > 180º sin Contacto del tumor
afectación de aorta o arteria con AMS o tronco
gastroduodenal celíaco > 180º
Contacto tumor con

aorta
Metástasis No No Si
a distancia
38
La definición de resecabilidad se basa en la posibilidad de poder obtener una resección

completa del tumor tanto macroscópica como microscópica, definida como resección R0.
Los pacientes con enfermedad borderline constituyen un dilema terapéutico debido a su
poca posibilidad de resección R0 si se realiza cirugía como primera opción, pero al mismo
tiempo con pocas posibilidades de curación con terapias no quirúrgicas.
2.5. Tratamiento quirúrgico
El único tratamiento curativo del CP es la cirugía, que está indicada en todos los tumores
resecables. El objetivo de la cirugía es la realización de una resección tipo R0 (7).
Históricamente la cirugía pancreática se ha asociado a una elevada tasa de
complicaciones y de mortalidad (71), sin embargo hoy en día de describen tasas de
mortalidad <5% en centros de experiencia y la edad y no representa un criterio de
exclusión en la selección de los pacientes, aunque si se asocia a aumento de la
comorbilidad en los pacientes más ancianos. El tipo de cirugía depende de la localización
del tumor. En tumores del cuerpo-cola pancreático una pancreatectomía distal con
esplenectomía es suficiente, sin embargo tumores de la cabeza pancreática o del proceso
uncinado, requieren una duodenopancreatectomía cefálica (DPC).
2.5.1. Técnica
2.5.1.1. Duodenopancreatectomía cefálica (intervención de Whipple)
La DPC según Whipple (Fig. 14) representa la técnica quirúrgica estándar para los tumores
de la región periampular. Dicha técnica fue descrita por primera vez por Kausch en 1909 y
se generalizó después de que Whipple y Parsons realizaran la primera intervención
satisfactoria y la presentaron en la American Surgical Association in 1935 (72). Es una
operación compleja y laboriosa, con un tiempo quirúrgico elevado. La técnica clásica
comprende la extirpación monobloque de: vesícula, vía biliar seccionando a nivel de
conducto hepático común, cabeza de páncreas hasta al menos el borde izquierdo del eje
39
venoso mesentérico-portal, duodeno y primera asa de yeyuno y tercio distal del cuerpo y el
fundus gástrico. Una resección R0 se consigue con una meticulosa disección perivascular
de las estructuras próximas al área del tumor. Una vez realizada la sección pancreática se
obtiene una biopsia intraoperatoria del borde de sección (unos 5 mm) y, si el tumor tuviese
su origen en el colédoco distal, del borde de sección de la vía biliar. Si la biopsia del borde
pancreático fuese positiva para tejido maligno se optaría por ampliar la resección
pancreática parcial o totalmente, según los datos anatomopatológicos. La disección
pancreática medial representa la etapa más laboriosa de la resección que precisa una
esqueletización de la VMS y VP en su porción anterior, lateral derecha y posterior,
reconociendo los casos que necesiten una resección y reconstrucción vascular. El gran
problema relacionado con la resección vascular es la imposibilidad de distinguir la reacción
desmoplásica peritumoral de la infiltración tumoral. En pacientes sometidos a resección
vascular se ha visto que sólo el 60-70% de ellos presentaba evidencia histológica de
infiltración venosa pero de estos un 10-30% presentaban una resección R1 (73-75). Hasta
hace unos años la resección vascular se asociaba a un aumento de las complicaciones y de
la mortalidad post-operatorias, sin embargo con los progresos de las técnicas quirúrgicas
desde finales los años noventa una serie de trabajos impulsados por la publicaciones del M.
D. Anderson Cancer Center (76,77) han demostrado la ausencia de aumento de la
morbilidad y mortalidad y descrito una SM que es comparable a los pacientes con resección
R0 en ausencia de resección vascular (78).
Fig. 14. Duodenopancreatectomía cefálica. Tomada de (72).
40
Queda al criterio del cirujano el empleo de la técnica de preservación pilórica, como descrito
originariamente por Traverso y Longmire (79) (Fig. 15), siempre que el tumor no afecte al
duodeno ni se exteriorice de la cápsula pancreática anterior. La preservación del píloro tiene
varias ventajas teóricas como la prevención del reflujo de secreciones pancreatobiilares al
estómago, la disminución de la incidencia de la ulceración marginal y la reducción del
vaciado gástrico rápido. Sin embargo en estudios posteriores (80-82) y en un reciente
metaanálisis (83) que comparaba la duodenopancreatectomía clásica con la
duodenopancreatectomía con preservación pilórica no se han demostrado diferencias
estadísticamente significativas en cuanto a morbilidad, mortalidad, calidad de vida a largo
plazo y supervivencia global (SG).
Fig. 15. Duodenopancreatectomía cefálica con preservación pilórica. Tomada de (84)
41
Una vez realizada la extirpación de la pieza quirúrgica, se procede a la reconstrucción del

tubo digestivo siguiendo el orden clásico de anastomosis según Child: primero la
pancreaticoyeyunal; en segundo lugar la hepaticoyeyunal; y finalmente la gastroyeyunal
(Fig. 16a) (85). Alternativas a la reconstrucción clásica según Child son el montaje según
Braun (Fig. 16b) con una anastomosis yeyunoyeyunal en el pie de asa o el montaje en Y de
Roux (Fig. 16c).
Fig. 16. Reconstrucción del tubo digestivo. a) Montaje según Child. b) Montaje según Brown.
c) Montaje en Y de Roux. Tomadas de (84).
42
Como técnica estándar se realiza anastomosis pancreaticoyeyunal, termino-lateral, muco-

mucosa, con o sin tutor intrawirsungniano (Fig. 17); anastomosis bilio-digestiva termino-
lateral monoplano con material reabsorbible monofilamento y gastroyeyunal a unos 40 cm
de la bilio-digestiva.
Fig. 17. Anastomosis pancreaticoyeyunal, termino-lateral, muco-mucosa. Tomadas de (2).
43
Si el muñón pancreático no tuviese buena consistencia para este tipo de anastomosis, o el

Wirsung fuera extraordinariamente delgado, se opta por realizar una anastomosis
pancreaticoyeyunal con invaginación del muñón en el asa término-terminal (Fig. 18). La
pancreatoyeyunostomía sigue siendo el talón de Aquíles de la DPC debido a la elevada
frecuencia de fístulas pancreáticas siendo su alternativa una anastomosis pancreatogástrica.
Fig. 18. Anastomosis pancreaticoyeyunal con invaginación del muñón en el asa término-
terminal. Tomadas de (2)
Estudios comparativos iniciales entre las dos técnicas del grupo del John Hopkins Hospital
(86) no demostraron diferencias entre las dos, sin embargo un estudio clínico randomizado
controlado (RCT) reciente (87) a pesar de no evidenciar diferencias significativas en cuanto
a morbilidad global evidenció que las fístulas aparecían más frecuentemente en el grupo de
la pancreaticoyeyunostomía (19,8% vs 8%, p = 0,002) pero más complicaciones ≥IIIa
44
aparecían en el grupo de la pancreatogastrostomía (24% vs 21%). Aunque un metaanálisis

posterior (88) confirmara la menor tasa de fístula tras una pancreatogastrostomía, la técnica
de elección continúa siendo argumento de discusión (89).
Los análogos de la somatostatina se han utilizado en los primeros días del post-operatorio
para reducir las secreciones pancreáticas y así la tasa de fístula. Dos RCT de los años
noventa (90, 91) no demostraron disminución de las fístulas con el uso en octreotide, sin
embargo un reciente RCT evidenció diferencias significativas con el uso del pasireotide (9%
vs 21% en grupo con placebo, p = 0,006) (92). Las colas de fibrina tampoco han demostrado
reducir las fístulas (93).
2.5.1.2. Resección estándar en los tumores de cuerpo y cola
La técnica quirúrgica estándar para los tumores resecables de cuerpo-cola del páncreas es
la esplenopancreatectomía distal (Fig. 19). Durante la cirugía se realizará en todos los casos
biopsia intraoperatoria del borde de sección del páncreas.
Fig. 19. Esplenopancreatectomía distal. Tomada de (94)
45
Pueden utilizarse varias técnicas para cerrar el resto del conducto pancreático, la más
frecuente es la sutura directa (Fig. 20).
Fig. 20. A) Cierre del conducto de Wirsung. B) Cierre del muñón distal con sutura
directa (94)
2.5.2. Cirugía abierta versus laparoscópica
Desde la publicación de la primera serie de colecistectomía laparoscópica en los años

ochenta, la cirugía laparoscópica se ha ido progresivamente difundiendo como abordaje de
elección en los procedimientos de cirugía abdominal. La mayoría de las resecciones
oncológicas han resultados ser no sólo seguras y fácilmente realizables, sino también
equivalentes a los abordaje abiertos en cuanto a márgenes de resección, calidad de la
linfadenectomía, morbilidad y supervivencia a largo plazo. La cirugía pancreática, y sobre
todo la DPC, constituye un reto particular debido a la complejidad de la disección del tejido
retropancreático y de la confección de las tres anastomosis, sobre todo la pancreática. A
pesar de las primeras publicaciones de DPC laparoscópica, reportadas en 1994 (95), y
seguidas posteriormente de numerosas series de distintas instituciones (96-100) con
resultados prometedores, no existen trabajos prospectivos que comparen las dos técnicas:
los estudios comparativos se basan en revisiones retrospectivas. Dos recientes metaanálisis
46
(101,102) que comparaban una serie de estudios retrospectivos describieron, en el grupo de

la DPC laparoscópica, menor sangrado intraoperatorio y una menor estancia hospitalaria en
ausencia de diferencias significativas en cuanto a fístulas pancreáticas y otras
complicaciones postoperatorias. Aunque estos datos parecen ir en favor de la técnica
laparoscópica, los mismos autores recalcan la importancia de estudios prospectivos para
definir la DPC laparoscópica como técnica de elección.
A pesar de los resultados prometedores el abordaje laparoscópico, probablemente por las

dificultades técnicas, todavía no se ha establecido como técnica de elección, la DPC
tradicional representa en la mayoría de las instituciones el abordaje estándar (103).
2.5.3. Linfadenectomía
La linfadenectomía standard incluye en una resección monobloque los siguientes territorios

ganglionares (104) (Fig. 21):
- arteria hepática común hasta tronco celíaco (Fig. 21: 8a).

- pedículo hepático hasta borde inferior hepático, cara anterior y borde derecho
(Fig. 21: 12b1 – 12c).
- pancreático duodenales posteriores (Fig. 21: 12b2 - 13a – 13b).
- pancreático duodenales anteriores (Fig. 21: 17a – 17b).
- borde derecho de AMS, desde aorta hasta arteria pancreático duodenal inferior
(Fig. 21: 14a -14b).
47
Fig. 21. Linfadenectomía standard (△) vs radical (◯) (105).
La idea de una resección extensa, incluyendo el tejido blando y los ganglios linfáticos del
retroperitoneo entre el hilo renal derecho y la aorta y desde la VP hasta el origen de la
arteria mesentérica inferior es conocida como linfadenectomía radical. Fue descrita por
primera vez por Forner en 1973 (106) para disminuir la recurrencia local y aumentar la
supervivencia y ha sido apoyado por diversos grupos. En los últimos años se han realizado
4 estudios prospectivos randomizados, dos multiinstitucionales en Japón (107) y en Italia
(108) y otros dos en centros de alto volumen en Estados Unidos (109,110) y dos
metaanálisis (105,111) para comparar la linfadenectomía estándar y la radical en cuanto a
beneficio en supervivencia, morbilidad y mortalidad. Los estudios concluyeron que la
linfadenectomía extendida era factible, aumentaba el tiempo quirúrgico, y tenía tasas de
morbilidad y mortalidad similares a la linfadenectomía estándar sin beneficio en la
supervivencia a largo plazo. Estos estudios también detectaron un empeoramiento en la
48
calidad de vida en el grupo linfadenectomía extendida principalmente por diarrea grave que
mejoró con el tiempo. La diarrea fue atribuida a la resección circunferencial del tejido
linfático y neural que rodea la AMS. Nuestro conocimiento actual indica que no hay beneficio
en la supervivencia de la linfadenectomía extendida asociada con duodenopancreatectomía
en el CP, y la calidad de vida del paciente puede empeorar después de este procedimiento.
2.6. Morbilidad, mortalidad perioperatoria y supervivencia a

largo plazo.
La muerte perioperatoria se ha convertido en un acontecimiento infrecuente tras la

operación de Whipple con tasas menores de 5% en centros de alto volumen (112) pero la
morbilidad sigue siendo frecuente con tasas del 30-50% (37) (Tabla 5). En la mayoría de las
series más modernas la gravedad de las complicaciones se describe según específicas
clasificaciones, como la de Dindo-Clavien (113), sin embargo cabe resaltar las más
frecuentes por separado. La fístula pancreática se define según la clasificación del
International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) (114,115) como: “salida a través
de un drenaje de cualquier volumen mesurable de líquido a partir del tercer día
postoperatorio con una amilasa > 3 veces el valor sérico normal”. Puede ser de tres tipos:
tipo A cuando no presenta repercusiones clínicas; tipo B cuando presenta repercusión
clínica en forma de infección intraabdominal pero sin asociarse a sepsis o requerir una
reinterveción; tipo C cuando el paciente presenta mal estado general, sepsis y requiera un
reintervención. El tipo B y C se definen en su conjunto como fístulas clínicamente
significativas. La ausencia de uniformidad en descripción de los tipos de fístulas en las
series revisadas, explica la diferencia en su incidencia (37,116-118). Las fugas anastomóticas
de la hepatoyeyunostomía o de la gastroyeyunostomía son raras y aparecen en menos de
un 5-12% de los casos en centros de alto volumen; las complicaciones infecciosas son algo
más frecuentes. La hemorragia postoperatoria, definida según criterios precisos (119)
representa otra temible complicación del postoperatorio. El retraso de vaciamiento gástrico
(RVG) se caracteriza por la necesidad de una descompresión gástrica prolongada y/o la
imposibilidad de tolerancia de la nutrición oral y también se define según unos criterios
específicos (120). El riesgo de insuficiencia pancreática endocrina o exocrina aumenta en
49
aquellos pacientes con una pancreatitis crónica previa, fibrosis de la glándula o resistencia a
la insulina.
Tabla 5. Morbilidad después de pancreatoduodenectomía (37, 116-118).
Complicación Frecuencia
Retraso del vaciamiento gástrico 5 - 37%
Fístula pancreática 12 - 36%
Hemorragia post-operatoria 5 - 16%
Infección de la herida 7 - 10%
Absceso intraabdominal 6 - 15%
Fuga biliar 2 - 12%
Reintervención 3 - 5%
La tasa de SG del CP al año es menor del 20% y a los 5 años es menor del 5%. El 75-90%
de los tumores son irresecables en el momento del diagnóstico (49,54,121). La mediana de
supervivencia tras el tratamiento quirúrgico y complementario es alrededor de los 22 meses,
con una supervivencia a los 5 años del 5-20%. La mayoría de los pacientes experimentan
recaída de la enfermedad en forma de metástasis (85%) y con menor frecuencia como
recidiva local (40%). En los tumores localmente avanzados en ausencia de una resección
quirúrgica, los pacientes que reciben quimioterapia paliativa tienen una supervivencia media
de 10-12 meses, en los casos de metástasis asociadas la supervivencia se reduce a unos 6
meses (37,122).
50
2.7. Quimioterapia y Quimioradioterapia en el carcinoma de

páncreas
En los últimos 40 años han surgido informes conflictivos sobre el tratamiento

complementario a la cirugía curativa del CP resecable, sobre la neoadyuvancia en los
tumores borderline y localmente avanzados y acerca de la radioterapia (RT). Las directrices
actuales de la NCCN recomiendan la quimioterapia como tratamiento adyuvante de los
tumores resecados y recomiendan la neoadyuvancia, con regímenes de quimioterapia (QT)
sólo o quimioradioterapia (QRT) en casos de tumores borderline o localmente avanzados.
2.7.1. Adyuvancia en adenocarcinomas resecables y borderline.
Numerosos ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento adyuvante aumenta la

supervivencia en los pacientes operados en comparación con la observación sólo. El primer
ensayo controlado con asignación aleatoria sobre el tratamiento complementario adyuvante
del CP se realizó en 1985 por el Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) (123).
Comparó 5-FU + RT con la observación tras resección curativa y demostró un aumento de la
supervivencia en el grupo de los pacientes tratados con QRT (SM de 20 meses vs 11 meses
de la observación).
En 2001 se publicó en ensayo del Europen Study Group for Pancreatic Cancer 1(ESPAC-1)
(124), en pacientes operados de resección pancreática, con un diseño factorial 2x2 que
comparó 73 pacientes con QRT con 5-FU + 20 Gy en 2 semanas, 75 con QT sola con 5-FU,
72 con QRT y 69 con observación sólo. Tras 47 meses de observación se observó que la
supervivencia de los que recibieron QRT fue significativamente menor de los que recibieron
QT sólo (10% vs 20%, p=0,05). Al mismo tiempo, los pacientes que recibieron QT mostraron
una supervivencia a los 5 años superior al grupo de la observación (21% vs 8%, p<0,009).
Estos hallazgos llevaron a la conclusión de que la QT proporciona un aumento de la
supervivencia mientras que la QRT puede ser perjudicial.
En 2007 se publicaron los resultados preliminares del ensayo de fase III Charité Onkologie
(CONKO-001) (125), de 368 pacientes sometidos a resección quirúrgica R0 o R1 donde se
51
evaluó si la administración de 6 ciclos de gemcitabina podía ampliar la supervivencia libre de

enfermedad (SLE) comparada con la observación. En el análisis por intención de tratar, los
pacientes que recibieron gemcitabina adyuvante durante 6 meses (n=179) tuvieron una SLE
superior (13,4 meses vs 6,9 meses, p<0,001). En los resultados presentados en la reunión
anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en 2008 la SM (22,8 meses
vs 20,2 meses, p<0.006) y la supervivencia a 3 años (23,5% vs 7,5%) y a 5 años (16,5% vs
5,5%) resultó superior en el grupo de pacientes con tratamiento adyuvante comparados con
el grupo de observación. Estos hallazgos apoyan el papel de gemcitabina como terapia
adyuvante en el CP (126).
En otro estudio prospectivo randomizado por el Radiation Therapy Oncology Group-9704

(RTOG 9704) (127), 451 pacientes fueron sometidos a cirugía, pero aquellos sin evidencia
radiológica de enfermedad persistente o recidiva se randomizaron a recibir o 5-FU o
gemcitabina por 3 semanas seguido de QRT basada en 5-FU 12 semanas más. No se
observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre los dos
brazos (SM con gemcitabina 20,5 meses vs 16,9 meses con 5-FU; p=0,05), aunque la
toxicidad relacionada con el tratamiento fue significativamente superior en el grupo de 5-FU.
Por último, en el estudio del European Study Group for Pancreatic Cancer ESPAC-1 (124)
se demostró que el 5-FU en monoterapia era superior a la observación sólo y en el estudio
ESPAC-3 (128), 1.088 pacientes sometidos a resección pancreática se randomizaron a
recibir adyuvancia con 5-FU o gemcitabina por 6 ciclos. En un seguimiento de 2 años, los
dos grupos mostraron SM (23,6 meses vs 23,0 meses, p = 0,39) y SLE (14,3 meses vs 14,1
meses, p = 0,53) similar, aunque la gemcitabina se asoció con significativamente con menos
efectos adversos. El estudio ESPAC-3 sugirió que el 5-FU puede emplearse como
alternativa a gemcitabina en adyuvancia.
52
Tabla 6. Resumen de ensayos clínicos que describen el tratamiento complementario tras la

resección de cáncer pancreático localizado.
Ensayo Año Conclusiones
1985 La QRT complementaria con 5-FU + 40Gy mejora la

GITSG (123)
supervivencia comparada con la sola observación.
2004 La QT aumenta la supervivencia, la QRT es perjudicial.

ESPAC-1 (124)
2007 La gemcitabina aumenta la supervivencia comparada con la
CONKO-001 (125)
sola observación.
2008 La gemcitabina antes de la QRT con 5-FU comparada con el 5-

RTOG-9704 (127)
FU presenta tasas de SM similares pero menor toxicidad.
2010 La QT con gemcitabina consigue SM similar al 5-FU pero con

ESPAC-3 (128)
menor toxicidad.
Aunque la gemcitabina representa la primera línea de tratamiento en la adyuvancia del

adenocarcinoma, regímenes basados en la administración de 5-FU también han demostrado
un aumento de la supervivencia. La capecitabina en monoterapia asociada al 5-FU en
infusión continua se recomienda no sólo en el tratamiento adyuvante sino también en los
adenocarcinomas localmente avanzados y metastásicos. La combinación de 5-FU y
oxaliplatino, además, en el ensayo fase III CONKO-003 ha demostrado superioridad en
comparación con la observación sólo (129).
En cuanto a la QRT aunque los estudios iniciales demostraron aumento de la supervivencia

en paciente tratados con QRT en comparación con la observación sólo, ensayos como el
ESPAC-1 arriba descrito (124) y metaanálisis recientes en 2012 (130) y 2013 (131)
demostraron que la RT podía ser no sólo innecesaria sino perjudicial en la adyuvancia de los
adenocarcinomas resecados, aunque otros estudios posteriores no muestran diferencia
significativas entre los regímenes de QT y QRT. Pacientes con hallazgos específicos en el
análisis histopatológico como una resección R1 o un pN1 representan una excepción al
beneficiarse de regímenes de QRT adyuvante. Diversos estudios y un metaanálisis en 2008
(132) que compara 4 RCT demostraron un aumento de la supervivencia en pacientes con
resecciones R1 en comparación con la observación sólo, mientras otros ensayos en fase II
demostraron resultados similares en pacientes pN1 (133). En todo caso, ha de recalcarse
que no existen todavía ensayos fase III que comparen la QT con la QRT en resecciones R1.
53
En conclusión, según las actuales recomendaciones de la NCCN, la adyuvancia con un

único fármaco representa el tratamiento de elección y la gemcitabina se prefiere a las
pirimidinas por su menor toxicidad reservándose como alternativas en el tratamiento
adyuvante y en los regímenes de QRT. La RT representa una valida alternativa en caso de
resecciones R1 o pN1.
2.7.2. Neoadyuvancia en adenocarcinomas resecables y borderline.
Tradicionalmente la cirugía se ha considerado el tratamiento de elección de los

adenocarcinomas resecables, seguida de un tratamiento adyuvante (124,125). Sin embargo,
la neoadyuvancia se está empezando a emplear en el contexto de tumores borderline,
localmente avanzados o resecables con factores de alto riesgo como una elevación
considerable de CA19.9, tumores de gran tamaño, adenopatías regionales significativas en
la pruebas preoperatorias o síntomas relacionados con el tumor (134,135).
Se han propuesto varios fundamentos para emplear el uso de QT y/o QRT antes de la
resección curativa:
(a) El comienzo de la terapia adyuvante con frecuencia se retrasa debido a la inadecuada

recuperación de la cirugía, especialmente en los pacientes sometidos a procedimiento de
Whipple para extirpar un tumor en la cabeza del páncreas. Este retraso puede evitarse
mediante la administración de terapias antes de la cirugía. Además, la posibilidad de
administrar las dosis completas de QT y/o RT es mucho mayor cuando se administra antes
de la cirugía. Estudios recientes refieren tasas de cumplimiento de la dosis completa de
quimioterapia neoadyuvante en un 90%-100%, a diferencia de solo el 62% en el estudio
CONKO-001 debido a pobre curación de la herida u otras complicaciones postoperatorias
(125,136-138).
(b) Las terapias neoadyuvantes proporcionan una ventana para evitar que los pacientes que
progresan o desarrollan metástasis distantes durante el tratamiento se sometan a una
cirugía mayor que no sería curativa en ningún caso (125,136).
(c) Las terapias neoadyuvantes podrían potencialmente favorecer la regresión de la

enfermedad borderline resecable y aumentar la tasa de resección R0 (136).
54
Por lo tanto, resumiendo, los objetivos del tratamiento neoadyuvante son aumentar las tasas
de resecabilidad, evaluar la sensibilidad del paciente al tratamiento y aumentar la
supervivencia. La estrategia terapéutica neoadyuvante optima en el CP borderderline,
localmente avanzado y potencialmente resecable es controvertida. Los distintos regímenes
de QT y QRT se han evaluado en un pequeño número de estudios, la mayoría de los cuales
tienen problemas metodológicos y no son randomizados. La mayoría de los trabajos
contiene una población heterogénea de pacientes que incluye tanto casos de CP avanzado
y metastásico como casos de tumores localmente avanzados con resecabilidad marginal o
borderline. En un reciente metaanálisis publicado (139), se incluyeron 111 estudios con
4.394 pacientes, 56 de los cuales eran estudios fase I y fase II en pacientes con CP
resecable, borderline e localmente avanzados que recibieron neoadyuvancia con QT
(96,4%) o RT (93,4%). Este estudio reveló que el 33,2% de los pacientes que presentaron
inicialmente un tumor irresecable o borderline fueron sometidos a cirugía curativa tras el
tratamiento neoadyuvante. La SM de estos pacientes tras resección fue de 20,5 meses,
similar a la de pacientes con tumores inicialmente resecables. A pesar de la heterogeneidad
de los estudios incluidos, estos datos sugieren la importancia de reevaluar a todos los
pacientes con tumores localmente avanzados/borderline tras neoadyuvancia para
seleccionar candidatos potenciales para cirugía. Una serie publicada por el M. D. Anderson
Cancer Center (140) incluyó 160 pacientes con CP clasificados como marginalmente
resecables, de los cuales, 125 (78%) recibieron neoadyuvancia (QT, QRT o ambos) y fueron
reevaluados para cirugía. Sesenta y seis (41%) de estos pacientes fueron sometidos
finalmente a pancreatectomía tras la neoadyuvancia, y en 62 (94%) los márgenes fueron
negativos tras cirugía. La SM para los 66 pacientes sometidos a cirugía tras neoadyuvancia
fue 40 meses, mientras que la SM de los 94 pacientes sometidos a cirugía sin
neoadyuvancia fue de 13 meses (p = 0,001).
En cuanto a la QT neoadyuvante, la Gemcitabina hoy en día es el agente más usado en el

carcinoma de páncreas y en muchas instituciones es considerado el estándar para el
tratamiento del CP localmente avanzado (141). Las combinaciones de diferentes drogas o
de regímenes de QRT parecen ofrecer mayores tasas de respuesta que la monoterapia. El
papel de las nuevas drogas en el tratamiento neoadyuvante del carcinoma de páncreas
tiene que ser investigado. En un estudio multicéntrico de fase II, 68 pacientes (n=23
resecable, n=39 borderline, n=6 localmente avanzados) fueron tratados con el esquema
gemcitabina + oxaliplatino (GEMOX) + RT previa a la resección quirúrgica. Se observó una
tasa de respuesta del 63%, una resección R0 en el 84% de los pacientes y una SM de 34,6
meses de los pacientes operados. Las líneas de investigación más modernas se están
55
centrando en los esquemas FOLFIRINOX (5-FU/leucovorin – irinotecan – oxaliplatino) (142,

143) o gemcitabina + nab-paclitaxel con o sin RT (144).
Al día de hoy no existen estudios prospectivos randomizados que comparen la QRT con la
QT sólo neoadyuvante. El valor de la RT fue evaluado hace ya tres décadas, en 1980, en un
estudio retrospectivo (145) que comparaba 23 pacientes con tumor radiológicamente
resecable que recibieron RT previa a la cirugía (50 Gy) con 31 pacientes que se sometieron
directamente a cirugía. La tasa de DPC curativa fue similar en ambos grupos (74% vs 61%),
la supervivencia al año fue superior en el grupo de la RT (75% vs 43%), pero la
supervivencia a los 3-5 años fue similar en ambos grupos (28% vs 32% a los 3 años y 22%
vs 26% a los 5 años). A pesar de las limitaciones metodológicas, un estudio epidemiológico
de análisis de supervivencia fue realizado entre 1988-2003 demostrando un aumento de la
SG en los pacientes que recibían RT antes de la cirugía (146). Probablemente la mayor
evidencia científica a favor de la quimiorradioterapia preoperatoria viene de una serie de
estudios realizados en la M. D. Anderson Cancer Center (147) que demostraron una mayor
tasa de resecciones R0 y una mayor SG (SM, 21 meses) en los pacientes operados tras
QRT y los no operados. En estos estudios se evidenció un mejor control local de la
enfermedad tumoral pero no una disminución de la tasa de metástasis a distancia.
En conclusión, en los tumores borderline aunque no existen estudios de fase III que
comparen la resección quirúrgica primero y posterior adyuvancia o la neoadyuvancia antes
de la cirugía, la mayoría de las grandes instituciones y la guías de la NCCN recomiendan
empezar con la neoadyuvancia. En los tumores resecables, aunque el abordaje tradicional
con resección y posterior tratamiento adyuvante sigue siendo el más empleado y
recomendado según las guías de la NCCN, y numerosos estudios en fase II están
analizando la SM de los pacientes operados tras neoadyuvancia.
56
2.7.3. Adenocarcinomas irresecables
El tratamiento de los adenocarcinomas irresecables consiste en controlar la enfermedad,

aumentando el intervalo libre de progresión (ILP) y la SM. Esquemas basados en la
administración de gemcitabina sólo o en su alternativa 5-FU, representan los tratamientos
clásicamente reservados para estos pacientes. Resultados prometedores se están
obteniendo con la administración de combinaciones de estos dos fármacos más otros
quimioterápicos sinérgicos, sin embargo la elevada toxicidad de dichos esquemas hace que
se reserven únicamente para pacientes con un buen “performance status” (PS).
El esquema FOLFIRINOX representa la primera opción de tratamiento en los pacientes con

un buen PS según las guías de la NCCN. En un ensayo de fase III, FOLFIRINOX en
comparación con gemcitabina sólo (148) ha demostrado un aumento del ILP (6,4 meses vs
3,3 meses, p < 0,001) y de la SM (11,1 meses vs 6,8 meses, p < 0,001). Por otro lado, en
otros estudios que comparaban los efectos adversos de los dos grupos se han descrito un
elevado número de complicaciones grado III/IV, relacionadas con FOLFIRINOX (149):
45,7% casos de neutropenia, 12,7% diarrea, 9,1% trombocitopenia y 9% neuropatías
sensitivas. Por lo tanto ha de reservarse a pacientes con muy buen PS.
En el ensayo de fase IIII MPACT (150), 861 pacientes se randomizaron a recibir gemcitabina
+ nab-paclitaxel o gemcitabina solamente, demostrando un aumento de la SM (8,7 meses vs
6,7 meses, p < 0,001), de la supervivencia al año (35% vs 22%) y a los 2 años (9% vs 4%).
Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de la tirosin quinasa (EGFR,
por sus siglas en ingles) que, cuando se combina con gemcitabina, ha mostrado un
beneficio marginal en un estudio fase III comparado con gemcitabina sólo (aumento de la
SM 6,24 meses vs 5,94 meses y supervivencia al año 23% vs 17%) en cáncer metastásico
(151). Aunque los resultados de estudios de fase II que combinaban la gemcitabina con
anticuerpos monoclonales como cetuximab o bevacizumab (152,153) y otros agentes
biológicos parecían prometedores, estudios fase III han demostrado que solamente la
gemcitabina + erlotinib presenta un aumento de la supervivencia en comparación con la
gemcitabina sólo (154-156). La combinación de gemcitabina + oxaliplatino no ha demostrado
un claro aumento de la supervivencia, sin embargo pacientes portadores de una mutación
del BRCA (157) y con pancreatitis familiar (158) parecen ser más sensibles al oxaliplatino.
57
La combinación de gemcitabina + 5-FU ha sido fuente de discusión durante años, al mostrar

un aumento de la supervivencia pero no estadísticamente significativo. Sin embargo, en un
reciente metaanálisis que incluía 8 estudios randomizados controlados con 2.126 pacientes
se observó una SM superior en los pacientes que habían recibido gemcitabina + 5-FU en
comparación al grupo de gemcitabina solo (HR 0,83, p <0,01) (159).
El papel de la QRT en los pacientes con adenocarcinomas localmente avanzados es

también argumento de debate, aunque un metaanálisis en 2013 (160) que analizaba 15 RCT
(n = 1128) que comparaba la QRT con la gemcitabina no demostró cambios en la SM o en el
ILP; en el grupo de la QRT se apreció un mayor número de complicaciones. No se considera
el uso de la QRT en los tumores metastásicos.
58
3. ESTUDIO HISTOPATOLOGICO
3.1. Clasificación histológica
El CP con otros tres tumores de distinto origen histológico constituye el grupo de los tumores
periampulares. Dichas lesiones son en muchos casos de difícil diagnóstico diferencial
preoperatorio, presentan una clínica similar, caracterizándose por una ictericia obstructiva en
la mayoría de los casos y son todos subsidiarios de una DPC. Los tumores periampulares
incluyen:
- Carcinoma de páncreas
- Carcinoma de la ampolla de Vater
- Colangiocarcinoma
- Carcinoma duodenal.
En CP, el 70-75% se localizan en la cabeza del páncreas, un 10-20% en el cuerpo y el

restante 5-10% en la cola (54).
Alrededor del 95% de los CP se clasifican como tumores exocrinos, mientras que los
tumores de los islotes pancreáticos, también llamados tumores neuroendocrinos,
constituyen un subtipo más raro que puede presentar secreción hormonal en forma de
insulinomas, glucagonomas, somatostatinomas o gastrinomas.
Dentro de los tumores exocrinos, el 75-80% están constituidos por adenocarcinomas de

células ductales, sin embargo el CP incluye una serie de distintos tipos menos comunes
(37). El carcinoma adenoescamoso es una variante con diferenciación glandular y
escamosa, que presenta una evolución clínica similar al tumor de células ductales. El
carcinoma de células acinares se presenta generalmente en forma de tumor de gran tamaño
pero con un pronóstico mejor al tipo ductal.
Un elenco completo de los distintos tipos de CP se describe abajo:
Tumores exocrinos  Carcinoma de células ductales (83%).

sólidos:  Carcinoma adenoescamoso (1%).
 Carcinoma de células acinares (0,5%).
 Carcinoma de células claras (0,4%).
 Carcinoma con células en anillo de sello (0,2%).
59
 Carcinoma de células pequeñas (0,1%).

 Carcinoma de células pequeñas redondas (0,1%).
 Carcinoma de células gigantes.
Tumores exocrinos  Neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPNM) (6%).

quísticos:  Cistoadenocarcinoma (0,8%).
Tumores endocrinos  Tumores neuroendocrinos no funcionantes.

(7%):  Tumores neuroendocrinos funcionantes: insulinoma,
glucogonoma, somatostatinoma, gastrinoma.
Tumores  Carcinoma indiferenciado anaplásico (0,3%).

indiferenciados:  Carcinoma indiferenciado con células gigantes tipo
osteoclastos (0,2%).
 Carcinoma indiferenciado con características
sarcomatoides (0,1%).
Otros tumores:  Tumor estomal extra-gastrointestinal (0,1%).

 Pancreatoblastoma (0,1%).
 Angiosarcoma (0,1%).
3.2. Manejo de las muestras
A pesar de los avances en el diagnóstico y en el tratamiento del CP, uno de los problemas
más actuales es la falta de uniformidad de los informes anatomopatológicos que nos permita
comparar los distintos estudios. Según las guías de la NCCN hace falta estandarizar el
manejo de las muestras. El espécimen de la DPC presenta una serie de márgenes que han
de ser correctamente definidos, reconocidos y orientados. Para este fin, en primer lugar
hace falta una correcta identificación y demarcación de los márgenes. Después, es
necesaria una estandarización de las técnicas de tallado de la pieza, sin perder las
referencias anatómicas previamente identificadas. Finalmente un informe anatomopatológico
adecuado debería incluir una descripción de:
60
- Localización y tamaño del tumor.

- Grado histológico.
- Invasión tumoral (T).
- Afectación ganglionar (N) especificando el número de ganglios analizados y el
número de ganglios afectos.
- Afectación metastásica (M).
- Márgenes.
- Invasión linfática.
- Invasión vascular.
- Invasión perineural.
- Características adicionales: PanIN, pancreatitis crónica, grado de regresión en caso
de neoadyuvancia.
- Mitosis por campo, Ki67 en tumores neuroendocrinos.
3.2.1. Tallado y Margen de Resección Circunferencial (MRC)
En la literatura hay numerosos estudios que correlacionan la afectación microscópica (R1)

de los márgenes de resección tumoral con el pronóstico de forma estadísticamente
significativa, pero al mismo tiempo hay otros que no encuentran diferencias. Además, los
estudios sobre las tasas de resecciones R1, en centros de alta especialización y de prestigio
internacional reconocido, con características relacionadas con el tumor y con los pacientes,
difieren considerablemente entre ellos y varían entre 16-85% (161-166). Estas diferencias
evidencian las controversias existentes sobre la definición de los márgenes de resección
tumoral en el CP y su real valor pronóstico a largo plazo.
Las piezas de DPC presentan principalmente 4 márgenes quirúrgicos a estudiar:

1. Márgenes de transección:
a. luminales (proximal gástrico o duodenal y distal yeyunal);
b. margen de transección pancreática;
c. margen de la vía biliar.
2. Margen pancreático circunferencial o radial (MRC)
Los márgenes de transección no suelen plantear problemas de nomenclatura ni de análisis

ya que son fácilmente identificables en la pieza quirúrgica y, por otro lado, el MT pancreático
suele ser enviado por separado para su estudio intraoperatorio pues su positividad es
indicación para ampliar la resección pancreática. Sin embargo, existe mucha discordancia
61
en cuanto a las definiciones de los distintos MRC. Un estudio reciente que revisaba la
nomenclatura, no ha encontrado diferencias en cuanto a la definición de los márgenes de
transección pero se han encontrado 28 distintos nombres para definir los márgenes
circunferenciales (167). La terminología se basa en la proximidad con los vasos
mesentéricos y entre los términos más comúnmente utilizados están las denominaciones de
margen retroperitoneal, uncinoso, mesentérico, medial, posterior.
Además, antes de analizar la pieza, a la hora de manipularla y tallarla, no existe una única
forma. Existe un gran cantidad de técnicas de tallado, muchas de las cuales se basan en la
tradición y las preferencias del centro. En términos generales se pueden realizar cortes
axiales, perpendiculares, coronales o mixtos (Fig. 22).
Fig. 22. Técnicas de corte del espécimen pancreático. A) Perpendicular. B) Coronal.

C) Axial (168).
Durante muchos años se ha utilizado en Europa y EEUU la disección de las piezas de DPC
mediante la apertura longitudinal del ducto pancreático principal y el ducto hepático común
(169, 170) distorsionando la pieza y dificultando la valoración de los márgenes de resección.
Al mismo tiempo en otros centros se utilizaban otros métodos (171) que procuraban seguir
el eje de los grandes ductos pancreáticos. Esta técnica dificulta a los patólogos la
reconstrucción tridimensional de la lesión y la valoración de los márgenes.
La American Joint Comission of Cancer (AJCC) ya en su sexta edición para el CP indica

unas recomendaciones para la evaluación patológica y el informe de las piezas de DPC.
Aconseja introducir un sistema que facilite la evaluación del margen de resección de la AMS
y de la VMS que va pintado con tinta china, realizando secciones perpendiculares al margen
pintado.
62
A partir de 2006, Caroline Verbecke en la Universidad de Leeds marca el punto de partida

de la situación actual al poner de manifiesto estas dificultades de la identificación de los
márgenes de resección de las piezas quirúrgicas y de la manipulación y tallado de la misma.
En sus trabajos (168,172-179) demuestra que al realizar el tallado y la identificación de los
márgenes con un procedimiento estandarizado y más cuidadoso, la tasa de R1, es decir de
resecciones no oncológicas, era enormemente más alto que lo referido previamente en la
literatura y en las series de su propio centro.
En sus trabajos describe minuciosamente el margen de resección circunferencial (MRC),

constituido por un margen anterior (MA), posterior (MP) y las superficies de contacto con la
AMS y VMS que en su conjunto constituyen el margen medial (MM). Su tinción con un
protocolo multicolor representa un paso previo al tallado de la pieza (Fig. 23).
Fig. 23. Margen de resección circunferencial (en el estudio anatomopatológico de las

tumoraciones pancreáticas (172, 180).
El MA no es un verdadero margen ya que el cirujano no lo diseca; sin embargo, los MM y

MP son muy importantes porque son los que se encuentran infiltrados más frecuentemente.
El MM es aquel que se enfrenta a los vasos mesentéricos superiores, más concretamente
abrazando la circunferencia de la VMS. El MP es aquel que venía denominado en trabajos
previos como margen del proceso uncinado, margen mesentérico e incluso margen
retroperitoneal, denominación esta última que se presta a confusión ya que toda la cabeza
del páncreas es retroperitoneal.
Una vez realizada la tinción multicolor del espécimen quirúrgico, proponen una
estandarización del tallado, con una técnica de corte axial, para mejor valorar la afectación
63
del MRC (Fig. 24). Esta técnica consiste en realizar secciones seriadas de la cabeza
pancreática en un solo plano, perpendiculares al eje longitudinal del duodeno (esto no
implica la imposibilidad de apertura de la vía biliar y ducto pancreático principal). Esta
técnica tiene varias ventajas: es simple y fácil de realizar, puede ser utilizada, con
independencia de la localización y naturaleza de la patología y, además, conlleva la
producción de abundantes secciones (entre 10–13) que permiten un extensivo estudio de la
lesión y su relación con las estructuras anatómicas y márgenes quirúrgicos.
Fig. 24. Protocolo estandarizado de marcaje del margen de resección circunferencial y de

tallado de la pieza según Verbeke (179).
Los estudios del grupo de Verbeke y su definición del MRC han sido utilizados por el Royal
College of Pathologists (RCP) para la elaboración de protocolos estandarizados para el
estudio del espécimen quirúrgico tras DPC. Las actuales directrices de la NCCN indican
incluir en el protocolo anatomopatológico el estudio del MRC. Sin embargo, es necesaria la
difusión de un protocolo estandarizado (PE) en los distintos centros y estudios de
supervivencia a largo plazo al fin de definir con exactitud el real valor pronóstico de la
afectación del MRC.
64
3.2.2. Mesopáncreas y calidad de escisión del mismo
Desde el punto de vista técnico, obtener unos márgenes circunferenciales de resección

libres en los pacientes con CP y periampulares, es una de las mayores dificultades de la
cirugía resectiva oncológica. Los márgenes mediales y retroperitoneales son una zona
anatómicamente compleja y delicada con intensas adherencias a los ejes vasculares
mesentéricos (Fig. 25), constituidas por tejido conectivo y por los plexos nerviosos y
linfáticos peripancreáticos (181).
Fig. 25. Margen de resección retropancreático (181).
Desde hace años sabemos que la zona retropancreática está constituida por una lámina de
tejido linfograso que se supone estar implicada en la diseminación locorregional del CP
(182-184), sin embargo el término mesopáncreas empieza a aparecer en la literatura
científica solamente en 2007 en un trabajo de Gockel (185). Se describe como una
65
estructura firme y bien vascularizada constituida principalmente por tejido perineural y

linfograso que se extiende desde la superficie posterior de la cabeza pancreática hasta la
superficie posterior de la VMS y AMS. Corresponde al MP y MM del espécimen quirúrgico
anteriormente descrito. El recorrido de los vasos linfáticos es paralelo al de las estructuras
perineurales y se cree que pueda estar implicado en la difusión locorregional y metastásica
de los tumores de páncreas. La difusión perineural, en especial, se ha descrito en distintos
trabajos como un factor independiente relacionado con la recidiva tumoral (186, 187). La
resección completa del mesopáncreas se define como la resección en-bloc del tejido
peripancreático con la extirpación del páncreas y de toda la lámina linfograsa que está a su
alrededor (185). Gockel en su trabajo hipotetizó que la escisión completa del mesopáncreas
pudiera aumentar la supervivencia en el CP sobre todo en los pacientes con estadios
tumorales precoces, recudiendo la tasa de recidiva tumoral. Sin embargo, estudios
anatomopatológicos posteriores (188), considerando la ausencia de un tejido conectivo bien
definido en la hipotética zona del mesopáncreas y la ausencia de límites exactos que
identifiquen un plano de disección, no reconocen esta entidad como tal. La cuestión sigue
siendo fuente de controversias, otros autores están proponiendo nuevas líneas de
investigación basadas en nuevos abordajes quirúrgicos con una resección completa del
mesopáncreas (189-191) que están demostrando resultados prometedores. Dichos estudios
carecen de resultados a largo plazo y todavía no hay estudios prospectivos randomizados
controlados que puedan demostrar un real aumento de la supervivencia con los nuevos
abordajes.
3.2.3. Numero de ganglios linfáticos analizados
Las últimas guías de la NCCN recomiendan incluir en el informe anatomopatológico el

número de ganglios afectos y el número total de ganglios examinados. El cociente
ganglionar (CG) entre adenopatías resecadas/afectas que corresponde al número de
ganglios positivos sobre el número de ganglios examinados debe estar reflejado en los
informes. El número de ganglios positivos y el CG se consideran importantes factores
pronósticos en el CP (192).
Algunos autores sostienen que dentro de los pacientes con una resección pN0, el pronóstico
mejora al aumentar el número de ganglios analizados (193,194). Pawlik (195) demostró que
la resección de por lo menos 15 adenopatías era un importante factor relacionado con una
66
correcta linfadenectomía y un aumento de la supervivencia del paciente. Para los pacientes

con una resección pN1 el CG se ha demostrado como factor pronóstico independiente en
estudios multivariados: un CG > 0,2 se ha asociado con una disminución de la supervivencia
(68,194,195). En un reciente estudio prospectivo reciente Robinson (196) demostró que la
supervivencia a los 5 años en un grupo de pacientes con CG < 0,15 era del 21,7% en
comparación con el grupo control con un CG > 0,15 que era del 5,2% (p < 0,01).
Se han estudiado también, los beneficios de una linfadenectomía radical en comparación

con la estándar, sin embargo trabajos prospectivos randomizados recientes y dos
metaanálisis (105,111) no han demostrado el real beneficio de la técnica en el aumento de
la supervivencia de los pacientes, mientras que sí la linfadenectomía radical se ha
relacionado con un aumento del tiempo quirúrgico y de la morbilidad postoperatoria.
Considerando estos factores hoy en día la linfadenectomía estándar se considera el

tratamiento de elección y se recomienda que el número de ganglios resecados debería estar
entre 11-17 para una correcta estadificación de la pieza (68,193).
3.2.4. Grados de regresión tumoral
El concepto grado de regresión tumoral clasifica los cambios histológicos que se observan
en el tejido tumoral después de una terapia citotóxica: examina el porcentaje de fibrosis
inducida por el tratamiento neoadyuvante en relación con el tumor residual o el porcentaje
de tumor residual con el tumor previo. Los dos sistemas más utilizados para los tumores del
tracto gastrointestinal superior son la clasificación de Mandard (197) y la de Becker (198)
(Fig. 26).
La clasificación de Mandard, descrita por primera vez en 1993, se utilizó al principio para
valorar la respuesta del carcinoma escamoso de esófago a QRT neoadyuvante,
sucesivamente se aplicó a todos los tumores del tracto gastrointestinal. Evalúa el grado de
fibrosis en relación con el tumor residual.
67
Fig. 26. Grados de Regresión Tumoral según Mandard.
La clasificación de Becker, descrita en 2003, fue utilizada al principio para valorar la

respuesta del carcinoma gástrico avanzado a la neoadyuvancia con cisplatino: evalúa el
porcentaje de tumor residual en relación con el lecho tumoral primario macroscópicamente
identificable (Tabla 7).
68
Tabla 7. Grados de regresión tumoral según Becker.
Grado regresión Descripción
1a No tumor residual en relación con el lecho tumoral
1b <10% tumor residual en relación con el lecho tumoral
2 10-50% tumor residual en relación con el lecho tumoral
3 >50% tumor residual en relación con el lecho tumoral
No todos los tumores presentan el mismo grado de regresión en respuesta a la

neoadyuvancia. Se ha visto en distintos estudios que un elevado grado de regresión tumoral
se asocia con un mejor pronóstico del paciente (199, 200). Las principales limitaciones de
estos sistemas de clasificación son la variabilidad intraindividual a la hora de clasificar las
lesiones, sobre todos en los casos borderline.
3.3. Informe patológico homogéneo del cáncer de páncreas
Como explicado anteriormente, los CP continúan siendo actualmente los tumores digestivos
con peor pronóstico. No hay supervivencia al año del diagnóstico en los pacientes no
intervenidos y la cirugía es el único tratamiento con cifras de supervivencia a 5 años, tras la
resección quirúrgica, que oscilan entre el 5-20% (49,54,121). Siempre ha sido sorprendente,
en relación con esta enfermedad y a diferencia de otros tipos de tumores digestivos, que
resecciones aparentemente oncológicas, con tasas de R0 del 70-75%, no se traduzcan en
una mayor supervivencia que las resecciones R1 (166,201,202). La evaluación histológica
de los márgenes de resección de resección en las piezas de DPC ha sido un tema poco
investigado durante años por las controversias existentes sobre la definición del MRC como
arriba descrito y por las dificultades existentes para la manipulación y tallado de las piezas
quirúrgicas por parte de los anatomopatólogos (203). La posible relación entre la afectación
del MRC de resección y las bajas tasas de supervivencia en CP no se ha identificado hasta
hace poco tiempo y nadie cuestionaba las altas tasas de resecciones R0, ya que se
aceptaba que el manejo, tallado y examen de las piezas quirúrgicas era adecuado.
69
A partir de 2006, Caroline Verbecke demuestra en sus trabajos (168,172-179) que al realizar
el tallado y el estudio del espécimen quirúrgico según un PE y más cuidadoso, la tasa de
R1, aumentaba significativamente. Estos trabajos empezaron a cuestionar el estudio
anatomo-patológico realizado hasta entonces en las piezas de resección pancreática, y
avalaban los hallazgos de otros grupos que por esa misma época trabajaban en esa misma
línea (204).
El trabajo que realmente impactó a los diferentes grupos quirúrgicos, confirmando los
hallazgos iniciales del grupo de Leeds, vino de la mano del grupo de Büchler al publicar en
2008 el artículo titulado “Most Pancreatic Cancer Resections are R1 Resections” (205). En
este trabajo, un grupo de gran reconocimiento y en el que no se puede poner en duda la
calidad de la cirugía, compara 188 pacientes con CP resecado en los que la pieza no se ha
evaluado de forma estandarizada, frente a un grupo de 111 pacientes en los que sí se ha
hecho. Y la tasa de resecciones R1 pasa de un 14% cuando la pieza no se examina de
forma protocolizada al 76% cuando sí se hace. Estos valores, que han sido confirmados
posteriormente por otros grupos (Tabla 8), efectivamente ponen de manifiesto que a pesar
de una depurada técnica quirúrgica y de operarse con intención radical, gran parte de estos
pacientes, si la pieza se analiza convenientemente, presentarán afectación del margen de
resección lo que, en principio, podría relacionarse con el mal pronóstico que presentan estos
pacientes.
Tabla 8. Series recientes de trabajos con estudio estandarizado de las piezas de resección
Tasa de R1 con estudio anatomopatológico estandarizado
Autor Año publicación R1 antes protocolo R1 con protocolo
C. Verbecke (172) 2006 53% 85%

I. Espósito (205) 2008 14% 76%
J. Gaedcke (206) 2010 50% 71%
L. Sabater (207) 2014 22% 53%
F. Gebauer (208) 2015 13% 52%
70
Otro punto de discusión está representado por la definición del tamaño del margen
adecuado para considerar una resección R0 ya que no hay estudios comparativos que
apoyen las distintas definiciones. Los grupos norteamericanos siguen las guías del American
Joint Commission on Cancer System (UICC) (209,210), considerando como patológicos
aquellos tumores que alcanzan el margen de resección. Sin embargo los autores europeos
que siguen las guías de la Royal College of Pathologists y las actuales recomendaciones de
la NCCN, consideran una resección completa cuando el tumor se encuentra a más de 1 cm
del MRC.
Existen actualmente dos grandes líneas de investigación relacionadas con la posibilidad de

reducir el margen de resección afecto en los tumores pancreáticos. Una primera comprende
las diversas posibilidades de tratamiento neoadyuvante que intenta atacar el problema
administrando diferentes protocolos de QT y RT. Hay varios estudios en marcha pero
todavía no se han conseguido resultados concluyentes (211-213).
La otra gran línea de investigación comprende diferentes variaciones de la técnica quirúrgica

de la DPC diseñadas con intención de ampliar los MRC. Las dos técnicas que actualmente
son empleadas por la mayoría de los grupos quirúrgicos son el abordaje clásico y el
abordaje inicial de la arteria mesentérica superior (AMS). La técnica de la
duodenopancreatectomía clásica inicia el abordaje del área pancreática, realizando la
maniobra de Kocher hasta el borde lateral de la VMS y diseca el margen de resección
retroperitoneal desde el ángulo de la vena porta por lo que el acceso al margen lateral de la
AMS no se realiza hasta el final de la intervención, de forma dificultosa, sin llegar a visualizar
su capa adventicia que queda cubierta por tejido conjuntivo retroperitoneal. Por el contrario,
la técnica de la AMS aborda ésta (214) prácticamente desde el inicio de la intervención
identificando su salida de la aorta justo por encima de la vena renal izquierda, lo que permite
un mejor acceso a la cara lateral de la arteria para ampliar en unos milímetros el margen de
sección retroperitoneal. Se han descrito en los últimos años trabajos que comparan la
duodenopancreatectomía clásica, con diferentes tipos de resecciones en los que se aborda
primero la AMS (190,215-218). Todos ellos padecen de graves defectos metodológicos para
sacar conclusiones válidas: son todos trabajos retrospectivos, que comparan un grupo de
pacientes con la nueva técnica de abordaje de la AMS frente a un grupo histórico de su serie
y en ninguno se hace mención del tipo de estudio anatomopatológico, si estandarizado o no.
No obstante, como conclusiones generales de estos trabajos se señala la factibilidad del
abordaje de la AMS, tasas similares en cuanto a morbilidad y mortalidad, tiempo operatorio,
pérdidas hemáticas, y la mayor facilidad para la identificación de anomalías vasculares
arteriales y para realizar resección venosa en caso de necesidad. Otros grupos proponen
71
técnicas alternativas que tienen como primer objetivo la ausencia de manipulación del
páncreas antes de haber aislado las posibles vías de diseminación tumoral (219-222) o
describen nuevos abordajes para una resección completa del tejido linfoneurovascular
retroperitoneal (189,191,223). Nuevamente, los estudios señalan resultados prometedores
pero sin aportar una válida evidencia científica para sacar conclusiones válidas. La
respuesta importante que debería resultar de todos estos trabajos es si se reduce la tasa de
resecciones R1 y si esta reducción tiene efecto sobre la supervivencia de los pacientes, por
lo tanto, consideramos que estudios comparativos, prospectivos, randomizados y
multicéntricos entre las técnicas de DPC clásica frente a los nuevos abordajes en tumores
de páncreas y periampulares, resultaran de gran interés científico en este difícil campo de
los tumores periampulares.
72
Hipótesis de trabajo y objetivos
II. HIPÓTESIS DE TRABAJO

Y OBJETIVOS
73
Hipótesis de trabajo y objetivos
1. HIPÓTESIS DE TRABAJO
La afectación de los márgenes de resección tras DPC es un importante factor pronóstico

que influye en la recurrencia y en la supervivencia del CP. A diferencias de otros tumores,
pacientes con resecciones oncológicas R0 tienen una elevada tasa de recurrencia local y
baja supervivencia, similar a la de los pacientes con resecciones R1, debido probablemente
a la falta de uniformidad en los estudios anatomopatológico. La aplicación de un protocolo
estandarizado en las piezas de resección puede permitir determinar con exactitud el
porcentaje real de resecciones R0/R1 y su relación con el pronóstico oncológico.
2. OBJETIVOS
Objetivo principal:
 Comparar las tasas de afectación de los márgenes de resección circunferencial en los

CP sometidos a DPC, antes y después de la instauración de un protocolo de estudio
anatomopatológico estandarizado.
Objetivos secundarios:
 Comparar los resultados oncológicos de las resecciones R0 y R1 en los pacientes

estudiados con un protocolo estandarizado, evaluando:
o Supervivencia libre de enfermedad (SLE).
o Supervivencia global (SG).
 Evaluar los factores de riesgo relacionados con la recidiva en CP tras DPC.
 Determinar los factores de riesgo relacionados con la SLE.
 Valorar los factores de riesgo relacionados con la SG.
74
Pacientes y métodos
III. PACIENTES Y MÉTODOS
75
1. Diseño del estudio
Estudio de cohortes prospectivo con un grupo control histórico de pacientes intervenidos de

tumores periampulares, antes y después de la aplicación de un PE de estudio
anatomopatológico de las piezas de DPC.
1.1. Selección de la muestra de intervención
Se incluyeron todos los pacientes consecutivos diagnosticados de tumores de cabeza de

páncreas y periampulares (incluyendo tumores de la ampolla de Vater, duodenales y
colangiocarcinomas distales) potencialmente resecables sometidos a DPC en la Unidad de
Cirugía Hepato-Bilio-Pancreática del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del
Hospital Universitario de La Princesa de Madrid entre Enero 2004 y Diciembre 2014.
Todos los pacientes fueron valorados de forma preoperatoria con una analítica que incluía
pruebas de función hepática y marcadores tumorales y pruebas de imagen complementarias
(TC, RM y/o PET/TC). La decisión de tratamiento quirúrgico y resecabilidad fue tomada en
una reunión multidisciplinar del Comité de Tumores del Hospital Universitario de La
Princesa.
1.1.1. Criterios de inclusión
Grupo de estudio:
a) Pacientes mayores de 18 años.

b) Pacientes con tumores periampulares diagnosticados en el Servicio de Cirugía General y
del Aparato Digestivo desde Marzo 2009 hasta Diciembre 2014.
c) ASA I, II y III.
d) Pacientes con tumores resecables, detectado por pruebas de imagen preoperatorias,
sometidos a DPC.
e) Estudio de la pieza resecada según un PE anatomopatológico (Anexo II).
76
Grupo Control:
a) Pacientes mayores de 18 años.

b) Pacientes con tumores periampulares diagnosticados en el Servicio de Cirugía General y
del Aparato Digestivo desde Enero 2004 hasta Febrero 2009.
c) ASA I, II y III.
d) Pacientes con tumores resecables, detectado por pruebas de imagen preoperatorias,
sometidos a DPC.
e) Estudio de la pieza resecada antes de la introducción de un PE anatomopatológico.
1.1.2. Criterios de exclusión
a) Pacientes con tumores pancreáticos de cuerpo-cola.

b) ASA IV y V.
c) Paciente con tumores periampulares irresecables intraoperatoriamente, por metástasis
o carcinomatosis peritoneal en los que no se ha realizado resección quirúrgica.
d) Adenocarcinomas originados de neoplasia papilares mucinosas intraductales (NPMI),
neoplasias quísticas mucinosas, tumores del estroma gastrointestinal (GIST) o tumores
neuroendocrinos (TNE).
2. Descripción de los procedimientos
2.1. Pruebas de imagen y otras pruebas complementarias
Todos los pacientes incluidos en el estudio se sometieron a una TCMC de 64 cortes

(Siemens Somaton Sensation 64 ® – Siemens Healthcare © - Erlangen, Alemania) según el
protocolo habitual en nuestro centro. En todos los estudios se tomaron cortes en dirección
cráneo-caudal, con una distancia entre los mismos de 1-2 mm. La administración del
contraste intravenoso (Iohexol – Omnipaque 300 mg l/ml ® - General Electric Healthcare © -
Little Chalfont, Reino Unido) se realiza por medio de una vía venosa periférica, a unos 4
mL/s, y está sincronizada automáticamente, de forma que se puede retrasar con exactitud la
toma de las imágenes desde la administración del contraste con suma precisión. La toma de
77
imágenes se realiza en dos fases, arterial y venosa. En la fase arterial el tiempo de retraso
es de 35-50 segundos y en los realizados en fase portal de 65-80 segundos. Además del
contraste intravenoso, se suele administrar agua como contraste oral.
Se consideraron como resecables aquellas lesiones en ausencia de enfermedad a distancia

y con ausencia infiltración vascular (presencia de planos grasos alrededor de los vasos) o
con un contacto con la VMS o VP ≤180º en ausencia de irregularidad del contorno de la
vena. Se consideraron como borderline o localmente avanzados, y por lo tanto candidatos a
neoadyuvancia aquellos tumores que contactaran con la AMS por menos de 180º, con la
VMS o VP por más de 180º o menos de 180º si existiera irregularidad del contorno del vaso
o trombosis del mismo.
Fig. 27. TC abdominal: adenocarcinoma resecable en cabeza pancreática. Flecha verde:

VMS. Flecha blanca: Tumoración cabeza de páncreas
Fig. 28. TC abdominal: adenocarcinoma de cabeza de páncreas irresecable. Flecha roja:

AMS. Flecha blanca: Tumoración en cabeza de páncreas.
78
En caso de dudas diagnósticas, para mejor evaluar la resecabilidad de la tumoración se

realizaron una RM o una Ecoendoscopia.
Asimismo, en los pacientes que presentaban una elevación de los valores de bilirrubina por
encima de 12 mg/dL y que no podían ser intervenidos en menos de 10 días se colocó una
prótesis biliar. El abordaje inicial fue por CPRE, o si esto no era posible se recurrió a un
abordaje percutáneo (PCT).
No se ha realizado PAAF de forma rutinaria cuando los tumores eran resecables, en caso de
tumores borderline, se indicaba previa a la neoadyuvancia.
2.2. Procedimientos Quirúrgicos
Todos los pacientes fueron sometidos a DPC. La intervención comenzó con una incisión
subcostal bilateral. A continuación, se realiza la exploración inicial con intención de valorar la
resecabilidad del tumor. Una vez confirmado que no haya enfermedad a distancia se realiza
una amplia maniobra de Kocher. Se remiten para estudio intraoperatorio las adenopatías
inter-aortocavas. Se continua la disección retropancreática hasta identificar la VMS por
debajo del cuello del páncreas, liberando la parte inferior del páncreas.
Tras esta maniobra, se pasa a continuación a la zona del ligamento hepatoduodenal y a la

vesícula biliar, disecando la arteria hepática propia hasta identificar la arteria gastroduodenal
que se secciona. Posteriormente se continua la linfadenectomía sobre la arteria hepática
común. La vía biliar se secciona a nivel del conducto hepático común y se diseca la vena
porta extirpando todo el tejido linfograso circunferencialmente. Se llega así a la entrada de la
vena porta en el páncreas en su parte superior, comprobando la ausencia de infiltración del
eje mesentérico-portal (Fig. 29).
79
Fig. 29. Disección del plano de separación por detrás del cuello del páncreas del páncreas.
Tomada de (84)
A continuación se secciona el estómago a nivel del antro o del duodeno según se decide si
hacer o no preservación pilórica. Tras estos pasos se realiza la apertura del ángulo de
Treitz, la sección del yeyuno a unos 10-15 cm del mismo y el descruzamiento aorto-
mesentérico. Se completa la disección de la cara anterior del eje mesentérico portal por
debajo del cuello del páncreas y se secciona el páncreas a nivel del cuello a la izquierda de
la VMS. En este momento se envía un rodete del páncreas distal para estudio
intraoperatorio del margen pancreático de resección. Después, se disecan y seccionan los
pequeños vasos que van desde el eje mesentérico-portal hacia la cabeza del páncreas. Se
finaliza la exéresis de la pieza quirúrgica seccionando el borde medial y retroperitoneal
sobre la pared lateral derecha de la AMS (Fig. 30).
80
Fig. 30. Disección de adherencias entre el páncreas y la VMS, hasta completar la resección
de la pieza de DPC. Tomada de (84)
81
La reconstrucción gastrointestinal se realiza según el montaje de Child (Fig. 31), mediante

pancreatoyeyunostomía terminolateral con tutor perdido, (terminoterminal en caso de
páncreas blando y ducto de pequeño tamaño), hepaticoyeyunostomía terminolateral y
anastomosis gastroyeyunal o duodenoyeyunal, dependiendo de si se ha preservado el píloro
o no. Se colocan 2 drenajes tipo Blake® (Johnson & Johnson) del número 19, uno en la
región adyacente a la anastomosis pancreática que salga por el lado izquierdo del paciente
y otro en la proximidad de la anastomosis hepática, que salga por el lado derecho del
paciente.
Fig. 31. Reconstrucción según Child tras DPC sin preservación pilórica. Tomada de (84)
82
2.3. Estudio Anatomo-Patológico
Las piezas de DPC fueron estudiadas según el PE desarrollado en el Servicio de Anatomía

Patológica del Hospital Universitario de La Princesa a partir del protocolo descrito por el
grupo de Verbeke (168) que consiste en la tinción multicolor de los márgenes de resección
circunferencial pancreáticos. El estudio histológico consta de una parte de examen
macroscópico y otra microscópica que permiten ir rellenando todos los ítems de la hoja del
informe que se incluye como Anexo II.
Examen macroscópico:
a) Proceso y Tallado
1) Marcaje en fresco del margen retroperitoneal con 4 hilos de suturas, apertura del
duodeno y fijación durante 24-48 h en formol al 10 % (Fig. 32a-c).
Fig. 32a. Espécimen quirúrgico tras Fig. 32b. Se evidencia margen

duodenopancreatectomía. retropancreático (área blanca) marcada
por cuatro hilos de suturas (flechas
blancas).
Fig. 32c. Espécimen quirúrgico tras apertura del duodeno.
83
2) Marcaje multicolor de los márgenes de resección según un código de colores (Fig.

33).
Fig. 33. Marcaje multicolor.
84
2.a) MR anterior en rojo (Fig. 34).
Fig. 34. Marcaje en rojo del margen anterior.
85
2.b) MR pancreático medial en amarillo. Este margen tiene una forma de surco de diferente
anchura y profundidad y corresponde al surco de la VMS (Fig. 35).
Fig. 35. Marcaje en amarillo del margen medial.

86
2.c) MR pancreático posterior en azul. Este margen de sección corresponde a la grasa

peripancreática por detrás de la cabeza pancreática y lateral a los vasos mesentéricos
(Fig. 36).
Fig. 36. Marcaje en azul del margen posterior.
87
2.d) Borde de sección pancreático en negro.
3. Toma de muestras de los márgenes de transección (páncreas, vía biliar,

estómago/duodeno y yeyuno).
4. Sección del espécimen en un plano perpendicular al eje duodenal. Se efectúan cortes

seriados de la pieza en sentido cráneo caudal y perpendicular al eje duodenal longitudinal
con el fin de evaluar el tamaño del tumor en 3 dimensiones, la relación con las estructuras
anatómicas y su relación con los MRC (Fig. 34).
Fig. 37. Técnica de tallado según un plano axial.
88
5. Identificación del tumor y de sus características:
‐ Tamaño
‐ Consistencia (sólido, quístico, polipoide)
‐ Grado de extensión y relaciones con las estructuras anatómicas y los distintos

márgenes: MRC posterior, MRC medial, MRC anterior, pancreático, biliar (Fig. 35).
Fig. 38. Estudio macroscópico del margen de resección y sus relaciones con la tumoración.
6. Identificación y disección de ganglios linfáticos.
89
Examen microscópico
1. Identificación del subtipo de CP.

2. Grado de diferenciación.
3. Clasificación pTNM (ver Anexo I).
4. Invasión angiolinfática y perineural.
5. Número de ganglios linfáticos.
6. Número de ganglios linfáticos positivos y CG.
7. Lesiones asociadas (preneoplásicas).
8. Identificación del estado R de los distintos márgenes. Se definió R1 como la presencia de
tumor dentro de 1 mm del margen de resección y R0 cuando la distancia entre el tumor y el
MRC era mayor de 1 mm (Fig. 36).
Fig. 39. Examen microscópico. Ejemplos de R0 y R1 directo e indirecto
90
3. Tamaño de la muestra
Se ha calculado con el programa G*Power 3.1. Según los estudios recientes que se han
indicado anteriormente (172,175,205-207,224-227), la afectación del margen retroperitoneal
en los estudios con análisis estandarizado de la pieza quirúrgica alcanza cifras del orden del
50-70%. Sobre estas consideraciones, estimaremos que para que el aumento de la
afectación del margen circunferencial sea clínicamente relevante debería aumentar desde el
20% que sabemos que se identifica con el abordaje clásico, al 50% con el estudio
estandarizado. Para conseguir una potencia del 80% para detectar diferencias en el
contraste de la hipótesis nula H0: π1= π2 mediante la prueba exacta de Fisher con un
contraste bilateral para dos muestras independientes, teniendo en cuenta que el nivel de
significación es 5% y asumiendo que la proporción en el grupo de referencia es del 20%, la
proporción en el grupo experimental es del 50% será necesario incluir 44 unidades en el
grupo de referencia y 44 unidades en el grupo experimental, totalizando 88 unidades
experimentales en el estudio.
4. Variables del estudio
Los parámetros a recoger para este estudio se incluyeron en una base de datos diseñada
para este fin a través de una hoja de recogida, como se muestra en el Anexo III. Se
recogieron las siguientes variables:
4.1. Variables Demográficas
‐ Edad y sexo
‐ Índice de masa corporal (IMC)
‐ Comorbilidades: ser fumador o bebedor, DM de reciente comienzo, hipertensión

arterial (HTA), dislipemia, antecedentes de pancreatitis aguda o crónica previa y
valoración del riesgo quirúrgico (ASA).
91
4.2. Variables Preoperatorias
‐ Síntomas: ictericia, dolor abdominal, vómitos, pérdida de peso superior a 5 Kg en los

meses previos al diagnóstico.
‐ Datos analíticos preoperatorios: hemoglobina, leucocitos, neutrófilos, linfocitos,

plaquetas, bilirrubina total, directa, aspartato-aminotransferasa (GOT/AST), alanino-
aminotransferasa (GPT/ALT), gamma glutamil transpeptidasa (GGT), fosfatasa
alcalina (FA), creatinina, urea, albúmina, prealbúmina, niveles de CA19.9 y de CEA.
‐ Valores del cociente neutrófilos-linfocitos (NL) y porcentaje de pacientes con un NL >

5 (NL5); cociente plaquetas-linfocitos (PL) y porcentaje de pacientes con un PL > 150
(PL150).
‐ Hallazgos radiológicos en la TC: existencia de masa pancreática y su tamaño,

presencia de adenopatías radiológicamente significativas, dilatación del conducto
pancreático, afectación de VMS o VP (no afectación, afectación <180º o >180º) y en
longitud (no, <2 cm y >2 cm), afectación arterial (evaluamos la existencia de plano
graso de separación entre el tumor y la AMS o TC, o bien si la masa contacta con
dichas arterias en un punto o las engloba circunferencialmente).
‐ Realización de RM, ecoendoscopia y CPRE preoperatorias.
‐ Colocación de prótesis, abordaje y tipo.
4.3. Variables de la Cirugía
Se recogieron las siguientes variables:
‐ Resecabilidad.
‐ Resección vascular y/o de otros órganos (tipo de resección vascular y de
reconstrucción).
‐ Consistencia del páncreas (duro, intermedio, blando).
‐ Diámetro del conducto de Wirsung (dilatado o > 3 mm y normal o < 3 cm).
‐ Tipo de anastomosis pancreaticoyeyunal (término-terminal o término-lateral).
‐ Tiempo quirúrgico.
‐ Pérdidas hemáticas intraoperatorias y transfusiones durante la cirugía.
92
4.4. Variables Anatomopatológicas
Analizamos los datos obtenidos del estudio anatomopatológico de las piezas tras la
resección quirúrgica. Estudiamos los siguientes:
- Tamaño y origen del tumor.

- Grado de diferenciación:
- Grado X: No puede valorarse.
- Grado 1: Bien diferenciado (más del 95% del tumor forma glándulas).
- Grado 2: Moderadamente diferenciado (50-95% del tumor forma glándulas).
- Grado 3: Pobremente diferenciado (menos del 50% del tumor forma
glándulas).
- Grado 4: Indiferenciado (menos del 5% del tumor forma glándulas.
- Número de ganglios aislados, número de ganglios positivos y cociente ganglionar
(CG) definido como la ratio entre el número de ganglios positivos y ganglios
aislados. Asimismo se recoge el porcentaje de pacientes con un CG > 15%
(CG15).
- Estadificación. La estadificación del tumor se realizó mediante la clasificación
TNM 2010 (209) (Anexo I)
- Existencia de invasión vascular, linfática, neural o de órganos vecinos.
- Estado del margen de resección circunferencial (MRC) (positivo = MRCp y
negativo = MRCn) y de cada margen en particular:
- MP: margen posterior
- MM: margen medial
- MA: margen anterior
- MT: margen de transección
- MB: margen biliar
- MD: Margen duodenal
- Radicalidad de la resección, definida como Rx si el tumor residual no es
evaluable, R0 sin tumor residual y R1 tumor residual microscópico.
93
4.5. Variables Postoperatorias
‐ Niveles de amilasa en los drenajes al tercer y quinto día postoperatorio.
‐ Complicaciones postoperatorias: la gravedad de las complicaciones se realizó

mediante la clasificación de Dindo-Clavien (113) (Anexo IV).
Las definiciones de las complicaciones y su gravedad se muestran a continuación:
‐ Fístula pancreática: Para la definición de fístula pancreática se ha adoptado la

definición del International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS), que la define
como cualquier cantidad mensurable de líquido procedente de un drenaje colocado
durante la operación o percutáneamente, con un contenido de amilasas superior a
tres veces el valor plasmático (115) (Anexo V).
‐ Fístula biliar: Persistencia de líquido biliar por el drenaje durante más de 5 días con
bilirrubina superior a la plasmática con o sin confirmación por fistulografía.
‐ Fístula gastro o duodeno-yeyunal: Persistencia de fuga de la anastomosis gástrica o

duodenal durante más de 5 días, con o sin confirmación por estudio con azul de
metileno.
‐ Colección intraabdominal: Colección de más de 5 cm diagnosticada por TC o

ecografía con o sin clínica acompañante.
‐ Hemorragia: Definida en función del momento de aparición, la localización y el

sangrado según la clasificación del ISGPS (119) (Anexo VI).
‐ Retraso en el vaciamiento gástrico (RVG): La definición utilizada es la consensuada

por el ISGPS (120) que establece la existencia de RVG cuando se necesita sonda
nasogástrica durante más de 3 días o se coloca a partir del tercer día postoperatorio,
así como la intolerancia a la dieta oral al terminar la primera semana postoperatoria
(Anexo VII).
La morbilidad postoperatoria se analizó durante los primeros 30 días tras la operación. Se

valoró también si el paciente requirió o no reintervención, así como el tiempo de estancia
hospitalaria y la mortalidad a los 30 días.
Se describió la administración de tratamiento adyuvante post-operatorio.
94
El seguimiento a largo plazo se realizó según el protocolo de seguimiento habitual con

visitas, analítica con marcador CA19.9 y TC cada 3 meses los primeros 2 años y
posteriormente cada 6 meses hasta los 5 años. Se identificaron la tasa de recidiva (local y
sistémica), la SLE, la SM y la SG a 1, 3 y 5 años.
95
5. Análisis estadístico
Los datos fueron introducidos en una base de datos y el análisis de los mismos se realizó
con el programa de datos estadístico IBM SPSS 21ª ed.®, así como otras variables
relacionadas con la cirugía y postoperatorio de cada paciente (Anexo III - Hoja de recogida
de datos).
Para las variables cuantitativas el supuesto de normalidad se puso a prueba mediante el test
de Kolmogorov-Smirnoff (p>0,05).
5.1. Estadística Descriptiva
Las variables cuantitativas que seguían una distribución normal fueron resumidas
como media y desviación típica. En aquellas variables que no seguían una distribución
gaussiana se utilizó la mediana en lugar de la media como medida de tendencia central y el
rango intercuartílico como medida de dispersión. Las variables cualitativas fueron resumidas
como número de casos y el porcentaje.
5.2. Estadística Analítica
En el caso de comparar 2 variables categóricas, se utilizó la prueba exacta de Fisher para

tablas de 2X2 y el test de χ2 para tabla de mayores dimensiones. La posible relación entre
variables cuantitativas se estudió por medio del coeficiente de correlación de Pearson o
Spearman dependiendo del cumplimiento del supuesto de normalidad.
La comparación entre grupos independientes se realizó por medio de la prueba de t de

Student para muestras independientes (comparación de 2 medias) cuando las variables
cuantitativas seguían una distribución normal. En caso de no cumplirse el supuesto de
normalidad, se empleó el test de Mann-Whitney para comparar 2 medias.
96
El análisis de supervivencia se realizó mediante el análisis de Kaplan-Mayer. Para la

comparación entre grupos se utilizó el estadístico Long-Rank. Se presentan gráficamente las
funciones de supervivencia para los grupos comparados y las medianas de supervivencia
con sus intervalos de confianza (IC) del 95%.
Se construyeron modelos de regresión logística multivariados utilizando como variable

dependiente dicotómica el desarrollo o no de recidivas. Se utilizaron como variables
independientes todas aquellas que alcanzaron un valor p < 0,1 en un análisis bivariado,
excluyendo variables redundantes con un mismo significado clínico independientemente de
que alcanzasen o no significación estadística. En los modelos multivariados se utilizaron
tanto el método de introducción forzada de variables como la selección por pasos con
probabilidades de entrada y salida 0,05 y 0,10, respectivamente. En las tablas se presentan
los resultados obtenidos con la introducción forzada y en el último paso con la selección por
pasos, ofreciendo las Odd Ratio (OR) y sus IC del 95%.
Se desarrollaron también modelos de Cox para comparar entre grupos el número de

desenlaces por unidad de tiempo. Como estadístico de riesgo se calculó el Hazard Ratio
(HR) y sus IC del 95%.
Se consideraron como significativos valores de P<0,05.
97
6. Aspectos éticos y legales
El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los requerimientos expresados en la Declaración

de Helsinki (revisión de Seúl, Octubre de 2008) así como la legislación vigente en España
de acuerdo a lo dispuesto en la orden ministerial SAS/3470/2009, relativa a la realización de
estudios observacionales y a la Ley 14/2007, de 3 de Julio, de Investigación Biomédica. El
tratamiento, comunicación y cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos
participantes se ajustó a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de
protección de datos de carácter personal. Todos los investigadores aceptan las normas
éticas nacionales e internacionales sobre investigación.
El proyecto de tesis fue sometido a la evaluación del CEIC del Hospital Universitario de La
Princesa de Madrid, siendo aceptado y aprobada su realización. Cualquier dato requerido
por el protocolo puede estar sujeto a auditorías por organizaciones independientes y/o
autoridades competentes, pero la confidencialidad de los datos fue siempre condición
indispensable, y el uso de los datos fue única y exclusivamente para los fines protocolizados
y comunicados a las autoridades.
6.1. Confidencialidad de los datos
El tratamiento de los datos de carácter personal requeridos en este estudio se rige por la
Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal.
Los datos del investigador y del estudio fueron introducidos y tratados en una base de datos,
conforme a la mencionada Ley Orgánica, exclusivamente para el desarrollo del estudio. Con
el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del estudio, sólo tuvieron acceso a los
mismos el investigador y su director, el CEIC, las autoridades sanitarias pertinentes y los
responsables del análisis de los mismos. El contenido de las hojas de recogida de datos, así
como la base de datos donde se registró la información, fueron codificados y protegidos de
usos no permitidos por personas ajenas a la investigación y, por tanto, fueron considerados
estrictamente confidenciales, no siendo revelados a terceros excepto a los especificados en
el párrafo anterior.
98
6.2. Interferencia con los hábitos de prescripción del médico
Teniendo en cuenta que el proyecto planteado tiene un diseño de tipo observacional, no se

aplica ningún tipo de intervención, ya sea diagnóstica o terapéutica fuera de la realizada
dentro de la práctica clínica habitual. Se trata de la recogida de datos de la historia clínica de
pacientes seleccionados en los que ya está asignada, por práctica habitual de la medicina,
una estrategia terapéutica concreta, no existiendo, por lo tanto, ninguna posibilidad de
interferencia con los hábitos de prescripción del médico.
99
Resultados
IV.- RESULTADOS
100
Resultados
1. Estudio descriptivo
El estudio incluye 109 pacientes sometidos a DPC, por tumores malignos periampulares
durante los años 2004-2014. De ellos, 63 (57,7%) estaban representados por
adenocarcinomas pancreáticos (CP), 27 (24,7%) por tumores de la ampolla de Vater
(CAmp), 15 (13,7%) por colangiocarcinomas (CC) y 4 por carcinomas duodenales (3,6%).
Considerando en su conjunto el grupo de tumores periampulares, 69 (63,3%) fueron varones

y 40 (36,7%) mujeres con una edad media de 65,84 + 10,97 años. El IMC medio fue de
27,08 + 5,22; 37 (33,9%) eran fumadores, 25 (22,9%) bebedores; y 33 (30,3%) presentaban
DM de reciente comienzo. Dentro de los síntomas clínicos 85 pacientes (78,0%) presentaron
ictericia (Tabla 9).
Tabla 9. Variables demográficas y clínicas de pacientes con tumores periampulares.
Tumores periampulares
Variables Totales CP CAmp CC CD

demográfic
as y clínicas
N = 109 N = 63 N = 27 N = 15 N=4
Edad 65,84 + 67,88 + 63,3 + 71,0 60,0 – 64,0 58,0 –
10,97 10,48 11,0 73,0 69,0
Sexo
Varones 69 63,3% 36 57,1% 19 70,4% 11 73,3% 3 75%
Mujeres 40 36,7% 27 43,9% 8 29,6% 4 26,7% 1 25%
IMC 27,08 + 5,22 26,66 + 4,86 26,91 + 3,00 27,68 22,05 – 29,7 23,2 –
29,76 32,5
Fumador 37 33,9% 26 41,3% 6 22,2% 5 33,3% 0 0%
Bebedor 23 21,1% 16 25,4% 4 14,8% 2 13,3% 1 25%
HTA 57 52,3% 33 52,4% 10 37,0% 12 80,0% 2 50%
DM 33 30,3% 16 25,4% 8 29,6% 7 46,7% 2 50%
Dislipemia 29 26,6% 16 25,4% 8 29,6% 3 20,0% 2 50%
Pancreatitis 3 2,8% 1 1,6% 1 3,7% 1 6,7% 0 0%
previa
Signos y
síntomas
Ictericia 85 78,0% 54 85,7% 21 77,8% 10 66,7% 0 0%
Dolor 23 21,1% 15 23,8% 4 14,8% 3 20,0% 1 25%
Pérdida de 35 32,1% 24 38,0% 8 39,6% 3 20,0% 0 0%
peso > 5kg
Vómitos 13 11,9% 4 6,3% 4 14,8% 5 33,3% 0 0%
CP: Cáncer de Páncreas. CAmp: Tumores ampolla de Vater. CC: Colangiocarcinomas. CD: Cáncer
duodenal. IMC: Índice de Masa Corporal. HTA: Hipertensión arterial. DM: Diabetes mellitus.
101
Resultados
En la tabla 10 se muestran los valores de las variables analíticas preoperatorias. El CA19.9 presentó una mediana de 72,11 U/mL (20,3 –
531,9 U/mL), en cuanto a los valores de CEA la mediana fue de 2,97 U/mL (2,10 – 4,27 U/mL). El valor medio de la bilirrubina fue de 6,04 +
6,06, la albúmina 3,59 + 1,95, la prealbúmina 17,42 + 3,84; 18 pacientes (16,5%) presentaron un NL5 de 18 (16,5%) y un PL150 de 16
(14,7%).
Tabla 10. Variables analíticas preoperatorias de pacientes con tumores periampulares.

analíticas
preoperatorias
N = 109 N = 63 N = 27 N = 15 N=4
CA19.9 (U/mL) 72,11 20,3 – 101,17 24,47 – 35,64 23,60 - 90,67 5,92 – 9,53 3,02 – 1,45
531,9 859,0 99,63 346,85
CEA (U/mL) 2,97 2,10 – 3,15 2,10 – 7,33 3,14 1,52 – 3,96 2,47 1,89 – 3,14 2,87 0,57 – 2,87
4,27
Hemograma
Hemoglobina 12,51 + 1,47 12,80 + 1,26 11,68 + 1,89 12,20 11,40 – 12,40 11,00 –
(gr/dL) 13,95 12,90
Leucocitos 7.092 + 1.870 7.170 + 1.842 6.896 + 1.952 6.980 5.005 – 7.720 6.520 –
(miles/ mm3) 8735 8.720
Neutrófilos 5.286 + 6771 4.733 + 1.639 8.093 + 14.728 3.320 2.305 – 3.910 3.810 –
(miles/ mm3) 5310 4.110
Linfocitos 1.796 + 951 1.565 + 681 2.134 + 1.182 1.730 1.175 – 1.850 1.630 –
(miles/ mm3) 3045 1.930
Plaquetas 275.031 + 88.183 264.076 + 81.218 282.076 + 114.003 265.000 221.500 – 333.000 267.000 –
(miles/ mm3) 347.500 333.000
102
Resultados
Perfil hepático
Bilirrubina Total 6,04 + 6,06 7,55 + 6,27 16,03 + 6,35 2,04 0,38 – 2,41 0,53 0,10 – 0,53
(mg/dL)
Bilirrubina 5,24 + 5,09 7,28 + 3,99 14,94 + 7,42 2,01 2,01 – 2,01 0,41 0,05 – 0,41
Directa (mg/dL)
GOT (U/L) 93,41 + 189,42 99,90 + 143,72 100,38 + 77,09 36,00 23,50 – 19,00 18,00 –
123,00 21,00
GPT (U/L) 141,83 + 601,52 151,21 + 214,14 120,08 + 105,14 132,00 33,50 – 15,00 13,00 –
179,00 33,00
GGT (U/L) 479,30 + 383,27 444,73 + 554,24 602,85 + 747,96 327,00 169,50 – 57,00 17,00 –
795,00 61,00
FA (U/L) 369,16 + 220,20 326,08 + 349,85 463,67 + 321,59 225,00 170,50 – 59,00 20,00 –
769,500 65,00
Función renal
Creatinina 0,80 + 13,09 0,80 + 0,21 0,79 + 0,20 0,75 0,66 – 0,81 1,01 1,00 – 1,11
(mg/dL)
Urea (mg/dL) 35,06 + 1,56 34,19 + 13,73 34,53 + 13,49 36,11 30,00 – 43,00 29,00 –
42,00 52,00
Perfil nutricional
Albúmina (g/dL) 3,59 + 1,95 3,50 + 0,47 3,62 + 0,43 3,80 3,40 – 4,10 4,20 3,60 – 4,40
Prealbúmina 17,42 + 3,84 16,99 + 6,23 16,43 + 4,86 19,50 18,0 – 28,00 22,00 –
(mg/dL) 19,50 31,00
NL5 18 16,5% 11 17,4% 2 7,4% 3 20% 2 50%

PL150 16 14,7% 10 15,9% 4 14,8% 2 13,3% 0 0%
CP: Cáncer de Páncreas. CAmp: Tumores ampolla de Vater. CC: Colangiocarcinomas. CD: Cáncer duodenal. GOT: Aspartato-aminotransferasa. GPT: Alanino-
aminotransferasa. GGT:Gamma glutamil transpeptidasa. NL5: Cociente neutrófilos linfocitos > 5. PL150: Cociente plaquetas-linfocitos > 150.
103
Resultados
Cuando el tumor fue visible en la TC, el tamaño mediano del fue de 25,0 mm (18,0 – 25,0
mm). Se detectaron adenopatías significativas en 26 pacientes (23,9%) e infiltración venosa
(probable o segura) en 24 casos (22,0%). De estos, en 20 pacientes (18,3%) se sospechaba
un contacto entre el tumor y la VMS/VP menor de 180º y/o por una longitud menor de 2 cm;
en dos (1,8%) la longitud era superior a los 2 cm con un contacto menor de 180º y en otros
dos (1,8%) el contacto era mayor de 180º pero la longitud menor de 2 cm (Tabla 11).
En 24 sujetos (22,0%) se realizó una RM y en 34 (31,2%) una ecoendoscopia para

completar el estudio preoperatorio; se llevó a cabo un PET/TC solamente en tres casos
(2,8%).
Se realizó una CPRE preoperatoria en 79 sujetos (72,4%). Se colocó una prótesis por vía
endoscópica en 59 casos (54,1%) y por vía PCT en 20 (18,3%).
104
Resultados
Tabla 11. Variables radiológicas y otras pruebas/procedimientos preoperatorios de

pacientes con tumores periampulares.
Variables radiológicas Totales CP CAmp CC CD

preoperatorias N (%)
N = 109 N = 63 N = 27 N = 15 N=4
Hallazgos TC
Tamaño ( mm) 25,0 18,0 – 25,0 20,0 – 15,0 14,5 – 14,5 11,0 – 40,0 40,0
25,0 25,0 19,0 14,5 –
55,0
Adenopatías significativas 26 23,9% 20 31,7% 2 7,4% 3 20,0% 1 25%
Infiltración venosa 24 22,0% 24 38,1% 0 0% 0 0% 0 0%

VMS/VP < 180º - < 2 cm 20 18,3% 20 28,9% 0 0% 0 0% 0 0%
VMS/VP < 180º - > 2 cm 2 1,8% 2 3,1% 0 0% 0 0% 0 0%
VMS/VP > 180º - > 2 cm 2 1,8% 2 3,1% 0 0% 0 0% 0 0%
Infiltración arterial 8 7,3% 8 12,6% 0 0% 0 0% 0 0%

Tronco celíaco 1 0,9% 1 1,6% 0 0% 0 0% 0 0%
AMS < 180º 6 5,5% 6 9,5% 0 0% 0 0% 0 0%
AMS > 180º 1 0,9% 1 1,6% 0 0% 0 0% 0 0%
Infiltración órganos vecinos 3 2,8% 3 4,7% 0 0% 0 0% 0 0%
Estómago 2 1,8% 2 3,2% 0 0% 0 0% 0 0%

Colon 1 0,9% 1 1,6% 0 0% 0 0% 0 0%
Dilatación Wirsung 49 45,0% 37 58,7% 10 37,0% 2 13,3% 0 0%
Otras
pruebas/procedimientos
preoperatorios
RM 24 22,0% 13 20,6% 5 18,5% 5 33,3% 1 25%
Ecoendoscopia 34 31,2% 22 34,9% 10 37,0% 0 0% 2 50%
PAAF 17 15,6% 10 15,9% 4 14,8% 2 13,3% 1 25%
CPRE 69 63,3% 37 58,7% 20 74,1% 12 73,3% 0 0%
PET/TC 3 2,8% 3 4,8% 0 0% 0 0% 0 0%
Drenaje preoperatorio 79 72,4% 43 68,2% 21 77,8% 15 100% 0 0%
CPRE 59 54,1% 30 47,6% 19 70,4% 10 66,7% 0 0%
PCT 20 18,3% 13 20,6% 2 7,4% 5 33,3% 0 0%
duodenal. TC: Tomografía computarizada. VMS: Vena mesentérica superior. VP: Vena porta. PAAF:
Punción con aguja fina. PET/TC: Tomografía por emisión de positrones / Tomografía computarizada.
CPRE: Colangiopancreatografía retrograda endoscópica. PCT: Percutáneo.
105
Resultados
Como se describe en la tabla 12 se realizó una resección venosa en 22 pacientes (20,1%):

se resecó la VMS en 8 casos (7,3%), la VP en 10 (9,1%) y la confluencia de ambas en dos
casos (1,8%). Solamente en un paciente se resecó la AH siendo reemplazada por una
prótesis de politetrafluoroetileno (PTFE).
La textura pancreática tuvo una consistencia blanda en 21 casos (19,3%), intermedia en 30

(27,5%) y dura en 58 (53,2%). En 64 (58,7%) de los pacientes el diámetro del conducto
pancreático se encontraba dilatado (> 3 mm). Se realizó en 95 pacientes (87,2%) una
anastomosis pancreático-yeyunal término-lateral, mientras que en 14 (12,8%) una
anastomosis término-terminal. El tiempo quirúrgico medio fue de 433 + 105 minutos. La
mediana de sangrado intraoperatorio fue de 400cc (200 – 700cc).
Tabla 12. Variables intraoperatorias de pacientes sometidos a DPC.

intraoperatorias
N = 109 N = 63 N = 27 N = 15 N=4
Resección venosa 22 20,1% 22 30,2% 0 0% 0 0% 0 0%
VMS 8 7,3% 8 12,6% 0 0% 0 0% 0 0%
VP 10 9,1% 10 15,8% 0 0% 0 0% 0 0%
VP + VMS 2 1,8% 2 3,1% 0 0% 0 0% 0 0%
Resección arterial 1 0,9% 1 1,6% 0 0% 0 0% 0 0%
Resección otros órganos 3 2,8% 3 4,8% 0 0% 0 0% 0 0%
Estómago 2 1,8% 2 3,2% 0 0% 0 0% 0 0%
Colon 1 0,9% 1 1,6% 0 0% 0 0% 0 0%
Consistencia páncreas
Duro 58 53,2% 43 68,2% 7 25,9% 6 40,0% 2 50%
Intermedio 30 27,5% 10 15,9% 13 48,1% 5 33,3% 2 50%
Blando 21 19,3% 10 15,9% 7 25,9% 4 26,7% 0 0%
Dilatación Wirsung 64 58,7% 50 79,3% 10 37,0% 3 20,0% 1 25%
Anastomosis pancreato-
yeyunal
Término-lateral ducto- 95 87,2% 56 88,9% 23 85,2% 13 86,7% 3 75%
mucosa
Término-terminal 14 12,8% 7 11,1% 4 14,8% 2 13,3% 1 25%
Transfusiones unidades 11 10,1% 10 15,9% 1 3,7% 0 0,0% 0 0%
hematíes
1 Unidad hematíes 6 5,5% 5 7,9% 1 3,7%
2 Unidades hematíes 4 3,7% 3 4,8%
5 Unidades hematíes 1 0,9% 1 1,6%
Tiempo quirúrgico (min) 433 + 105 435 + 120 390 360 – 420 405 – 480 390 –
465 480 510
Pérdidas hemáticas (cc) 400 200 – 400 200 – 240 200 – 500 200 – 500 200 -
700 700 500 850 700
duodenal. VMS: Vena mesentérica superior. VP: Vena porta.
106
Resultados
El nivel de amilasa en el drenaje en el día postoperatorio 3 presentó una mediana de 200

U/L (33 - 200 U/L) y en el quinto valores de 31 U/L (30 – 434 U/L). En cuanto a las
complicaciones postoperatorias (Tabla 13) 43 pacientes (39,4%) presentaron
complicaciones mayores o iguales a un grado IIIa según Dindo-Clavien (Anexo IV).
Se diagnosticaron fístulas pancreáticas en 47 pacientes (43,1%): de estos 17 (15,5%) eran

un grado A, 19 (18,3%) un grado B y 10 (11,0%) un grado C (Anexo V). Se detectaron
fístulas biliares en 6 casos (5,5%), de la anastomosis gastro-yeyunal en uno (0,9%);
colecciones intrabdominales en 41 pacientes (39,4%). Hubo 37 episodios de hemorragia
postoperatoria (33,9%), en 32 (29,4%) se trataba de un grado B, o sea de pacientes que
requirieron una transfusión en el postoperatorio y en 5 (4,6%) de grado C (Anexo VI).
Dieciocho sujetos (16,5%) presentaron un RVG (Anexo VII).
Fue necesaria una reintervención en 13 pacientes (11,9%) durante el postoperatorio, debido

a complicaciones que no pudieron ser solucionadas con tratamiento conservador.
Únicamente murieron 6 pacientes en el postoperatorio (5,5%) como consecuencia de la
cirugía realizada.
La mediana de estancia hospitalaria de los pacientes intervenidos mediante fue de 17,5 días
(12,5 – 29,5). Se administró posteriormente tratamiento adyuvante en 62 sujetos (56,8%).
107
Resultados
Tabla 13. Variables postoperatorias de pacientes con tumores periampulares.

post-
operatorias
N = 109 N = 63 N = 27 N = 15 N=4
Complicaciones 43 39,4% 15 23,8% 18 66,6% 8 53,3% 2 50%
≥ Dindo-Clavien
IIIa
Amilasa 3ºdía 200 33 – 56,0 22 – 300,0 0– 4542,5 280 – 502 100 – 720
(U/L) 200 420 3061,5 6489,0
Amilasa 5ºdía 31 30 – 30 9 – 31 101,5 8,25 – 44,0 0,0 – 220 34,0 – 280,0
(U/L) 434 370,5 2118,5
Fístula 47 43,1% 16 25,4% 21 77,8% 7 46,6% 3 75%
pancrática
Tipo A 17 15,5% 7 11,1% 9 33,3% 0 0% 1 25%
Tipo B 20 18,3% 8 14,3% 7 25,9% 3 20,0% 2 50%
Tipo C 10 11,0% 1 1,6% 5 18,5% 4 26,6% 0 0%
Fístula biliar 6 5,5% 4 6,3% 2 7,4% 0 0% 0 0%
Fístula gástrica 1 0,9% 1 1,6% 0 0% 0 0% 0 0%
Colección 41 37,6% 16 25,4% 15 55,5% 8 53,3% 2 50%
intraabdominal
Hemorragia 37 33,9% 18 28,6% 10 37,0% 7 46,7% 2 50%
Tipo B 32 29,4% 17 26,9% 8 29,6% 5 33,3% 2 50%
Tipo C 5 4,6% 2 3,2% 2 7,4% 1 6,7% 0 0%
Retraso 18 16,5% 6 9,5% 8 29,6% 4 26,7% 0 0%
vaciamiento
gástrico
Reintervención 13 11,9% 3 4,8% 6 22,2% 4 26,6% 0 0%

Reingresos 9 8,2% 4 6,3% 3 11,1% 2 13,3% 0 0%
Exitus 6 5,5% 3 4,8% 2 7,4% 1 6,6% 0 0%
Estancia (días) 17,5 12,5 – 15,0 11 – 16,0 10 – 30,0 18 – 19,0 13 - 21
29,5 18 17 46
Tratamiento 62 56,8% 38 60,3% 14 51,8% 9 60,0% 1 25%
adyuvante
duodenal. VMS: Vena mesentérica superior. VP: Vena porta.
108
Resultados
El tamaño mediano del tumor fue de 25,0 mm (18,5 – 35,0 mm). Se identificó invasión
ganglionar linfática (pN1) en 48 pacientes (44,0%), presentando 26 pacientes (23,8%) un
CG15. Según la clasificación de la AJCC (Anexo I) se identificaron 10 pacientes (9,2%) en
estadio IA al momento de la resección, 15 (13,8%) IB, 35 (32,1%) IIA, 43 (39,4%) IIB, 6
(5,5%) en un estadio III. Estos últimos estaban representados por adenocarcinomas de
origen duodenal y de la ampolla de Vater en los cuales un estadio III no representa una
contraindicación a la cirugía.
Se observó infiltración microscópica vascular en 53 pacientes (48,6%), linfática en 55

(50,4%) y perineural en 72 (66,1%). En cuanto al grado de diferenciación, 25 (22,9%) de los
tumores fueron bien diferenciados, 52 (50,5%) moderadamente diferenciados, 25 (22,9%)
pobremente, y 4 (3,7%) indiferenciado. Analizando toda la muestra en su conjunto, en 31
pacientes (28,4%) se apreció afectación del MRC y en 32 (29,3%) una resección de tipo R1
(Tabla 14).
Tabla 14. Hallazgos anatomopatológicos de pacientes con tumores periampulares.
Hallazgos Totales CP CAmp CC CD

anatomopatológicos
N = 109 N = 63 N = 27 N = 15 N=4
Tamaño tumor ( mm) 25,0 18,5 – 30,0 25,0 – 15,0 14,0 – 20,0 11,5 – 45,0 36,5 –
35,0 40,0 20,0 25,0 53,7
pN1 48 44,0% 30 47,6% 9 33,3% 7 46,6% 2 50%
CG15 26 23,8% 20 31,7% 3 11,1% 3 20,0% 0 0%
Estadio TNM
IA 10 9,2% 1 1,6% 7 25,9% 1 6,7% 1 25%
IB 15 13,8% 9 14,3% 3 11,1% 3 20,0% 0 0%
IIA 35 32,1% 23 36,5% 6 22,2% 6 40,0% 0 0%
IIB 43 39,4% 30 47,6% 7 25,9% 5 33,3% 1 25%
III 6 5,5% 0 0,0% 4 14,8% 0 0,0% 2 50%
Invasión microvascular 53 48,6% 41 66,6% 4 14,1% 6 40,0% 2 50%
Invasión linfática 55 50,4% 43 68,2% 5 18,5% 6 40,0% 1 25%

Invasión perineural 72 66,1% 53 84,1% 7 25,9% 12 80,0% 0 0%
Grado diferenciación
Bien diferenciado 25 22,9% 11 17,4% 10 37,0% 4 26,7% 0 0%
Moderadamente 55 50,5% 34 53,9% 8 29,6% 9 60,0% 4 100%
diferenciado
Pobremente 25 22,9% 15 23,8% 8 29,6% 2 13,3% 0 0%
diferenciado
Indiferenciado 4 3,7% 3 4,8% 1 3,7% 0 0% 0 0%
Resección R1 32 29,3% 28 44,4% 1 3,7% 3 20,0% 0 0%
Afectación MRC 31 28,4% 27 42,9% 1 3,7% 3 20,0% 0 0%
duodenal. CG15: Cociente ganglionar > 15%. MRC: margen de resección circunferencial.
109
Resultados
Durante el seguimiento 57 pacientes (58,8%) presentaron una recidiva, de estos 26 (26,8%)

a nivel loco-regional.
La SLE fue de 16 meses (7 – 57,5 meses). La SM fue de 26 meses (14 – 72,5 meses); la
SG al año fue del 81,4% (76 pacientes), a los tres años del 39,1% (38 pacientes), a los 5 del
25,7% (25 pacientes) y a los 10 años del 9,1% (10 pacientes) (Tabla 15).
Tabla 15. Seguimiento de pacientes con tumores periampulares.
Seguimiento Totales CP CAmp CC CD

N = 97 N = 57 N = 23 N = 13 N=4
Recidiva 57 58,8% 43 75,4% 5 8,8% 8 61,5% 1 25%
Recidiva 26 26,8% 20 31,7% 0 0,0% 5 38,4% 1 25%
locorregional
SLE 16,0 7,0 – 10 5,0 – 25,0 54 16 – 15 8,5 – 60,0 25,75 –
57,5 107,5 68,0 76,2
SM 26,0 14,0 – 17 11,75 – 66,5 41 – 120 21 13,5 – 60,0 23,25 –
72,5 37,25 87,0 81,4
SG 1año 79 81,4% 42 43,2% 22 95,6% 11 84,6% 4 100%
SG 3 años 38 39,1% 13 22,8% 17 73,9% 5 38,4% 3 75%
SG 5 años 25 25,7% 7 12,2% 12 52,1% 4 30,7% 2 50%
SG 10 años 10 9,1% 2 3,5% 6 26,1% 2 15,3% 0 0%
duodenal. VMS: Vena mesentérica superior. VP: Vena porta. SLE: Supervivencia libre de
enfermedad. SM: Supervivencia mediana. SG: Supervivencia global.
110
Resultados
2. Tasa de recidiva en adenocarcinomas pancreáticos
Cuando analizamos los factores relacionados con el pronóstico oncológico se decidió

restringir el análisis a los paciente con CP, al presentar los cuatro tipos de tumores
periampulares diferentes pronósticos.
En el análisis de la tasa de recidiva (Tabla 16) se identificaron diferencias significativas

en cuanto a la tasa de afectación ganglionar, 27 pacientes (62,8%) pN1 en el grupo de
recidiva vs 4 (28,6%) en el grupo sin recidiva, p = 0,034; el CG15, con 20 casos (46,5%)
en el grupo de recidiva vs 2 (14,3%) en el grupo sin recidiva, p = 0,046; la tasa de
invasión microvascular, con 34 casos (79,1%) en el grupo de recidiva vs 4 (35,7%) en el
grupo sin recidiva, p = 0,001; la tasa de invasión linfática, con 37 casos (86,0%) en el
grupo de recidiva vs 4 (28,6%) en el grupo sin recidiva, p < 0,001; la tasa de invasión
perineural con 42 casos (97,7%) en el grupo de recidiva vs 5 (35,7%) en el grupo sin
recidiva, p = 0,001; y la tasa de afectación del MRC, con 23 pacientes (53,5%) en el
grupo de recidiva vs 2 (14,3%) en el grupo sin recidiva, p = 0,013.
111
Resultados
Tabla 16. Estudio univariado de la tasa de recidiva en CP.
Tasa recidiva
Variables No recidiva Recidiva p

N = 14 N = 43
Edad 68,5 + 9,8 66,37 + 10,7 0,258

Sexo (Varones) 10 71,4% 20 46,5% 0,132
IMC 24,9 + 5,8 26,6 + 4,9 0,486
NL5 2 14,3% 9 20,9% 0,714
PL150 2 14,3% 8 18,6% 1
Infiltración venosa en TC 2 14,3% 16 37,2% 0,185
Drenaje preoperatorio 9 64,3% 30 69,8% 0,747
Resección vascular 2 14,3% 16 37,2% 0,185
Complicaciones ≥ Dindo-Clavien IIIa 4 28,6% 11 25,6% 1
Fístula pancreática clínicamente significativa 2 14,3% 6 14,0% 1
pT 0,098
T1 1 7,1% 2 4,7%
T2 6 42,9% 7 16,3%
T3 7 50,0% 34 79,1%
pN1 4 28,6% 27 62,8% 0,034
Ganglios afectos 0,0 0 – 1,5 1,0 0 - 3,0 0,061
CG15 2 14,3% 20 46,5% 0,046
Diferenciación 0,361
Bien diferenciado 3 21,4% 5 11,6%
Moderadamente diferenciado 8 57,1% 23 53,5%
Pobremente diferenciado 2 14,2% 13 30,2%
Indiferenciado 1 7,1% 2 4,7%
Invasión microvascular 4 28,6% 34 79,1% 0,001
Invasión linfática 4 28,6% 37 86,0% <0,001
Invasión perineural 5 35,7% 42 97,7% <0,001
Resección R1 2 14,3% 23 53,5% 0,013
MRCp 2 14,3% 23 53,5% 0,013
Tratamiento adyuvante 7 50,0% 22 51,1% 1
IMC: Índice de masa corporal. ASA: Clasificación American Society of Anesthesiologists.

NL5: Cociente neutrófilos-linfocitos > 5. PL150: Cociente plaquetas-linfocitos > 150.
CG15: Cociente ganglionar > 15%. MRCp: Margen de resección circunferencial positivo.
112
Resultados
Se realizó posteriormente un análisis multivariado que se presenta en la tabla 17. A la

izquierda se describen los resultados obtenidos con la introducción forzada de todas las
variables que en el análisis univariado presentaron significación < 0,1. Tan solo alcanzó
significación estadística la invasión perineural (p = 0,035), OR 23,29 (IC95%: 1,248 –
434,920), mientras que el CG15 no alcanzó significación estadística (p = 0,159). El
método de selección por pasos hacia atrás, a la derecha de la tabla, arroja resultados
similares, pues solo la invasión perineural se asocia significativamente a las recaídas (p
= 0,007), OR 34,481 (IC95%: 2,562 - 437,521), mientras que el CG15 permanece en el
último paso pero no llega a alcanzar significación estadística (p = 0,089), OR 9,523
(IC95%: 0,711 - 127,482). La pérdida de significación de la variable CG15 en el grupo de
CP es probablemente debida al menor tamaño de este grupo respecto a la muestra
global.
Tabla 17. Estudio multivariado de la tasa de recidiva en CP.
Análisis multivariado
Introducción forzada Introducción por pasos

(variables en el último paso)
Variables OR IC 95% p OR IC 95% p
pN 0,80 0,08–7,58 0,847

CG15 9,15 0,42-199,46 0,159 9,52 0,71-127,48 0,089
Invasión microvascular 1,26 0,08-18,45 0,866
Invasión linfática 1,14 0,07-17,51 0,923
Invasión perineural 23,29 1,248-434,92 0,035 34,48 2,56-437,52 0,007
MRCp 1,62 0,15-17,04 0,686
OR: Odd Ratio. IC: Intervalo de confianza. CG15: Cociente ganglionar > 15%. MRCp: Margen de
resección circunferencial positivo.
113
Resultados
3. Supervivencia libre de enfermedad en adenocarcinomas

pancreáticos
Se analizaron después los factores pronósticos en relación a la SLE en pacientes con

recidiva tumoral. Se identificaron como significativos: la pN (p = 0,025), el CG15 (p = 0,001),
la invasión microvascular (p = 0,016), linfática (p = 0,039), perineural (p > 0,001) y la
afectación del MRC (p= 0,001) (Tabla 18) (Fig. 40a-f).
Tabla 18. Estudio univariado de la SLE en CP.
Intervalo libre enfermedad

CG 6,9 0,001
Variables SLE IC 95% Log- P <15 16,0 9,4-22,4
Rank ≥15 7,0 5,4-8,5
Diferenciación 3,85 0,278
N = 57 Bien dif. 18,0 12,8-23,1
Moderam. Dif. 10,0 3,1-16,8
PL 0,34 0,559 Pobrem. Dif. 6,0 0,0-12,7
<150 9,0 6,3-11,6 Indiferenciado 12,0 3,9-20,0
≥150 5,0 0,0-29,4 Invasión 8,10 0,016
NL 1,39 0,238 microvascular
<5 10,0 6,7-13,2 No 21,0 12,7-29,2
≥5 5,0 0,0-12,2 Si 7,0 5,9-8,0
Invasión 7,80 0,039
Infiltración 0,97 0,755 linfática
venosa en TC No 16,0 8,7-23,2
Negativa 8,0 5,1-10,8 Si 7,0 5,2-8,7
Posible 10,0 0,0-20,1 Invasión 10,80 <0,001
Drenaje 0,08 0,769 perineural
preoperatorio No 49,0 26,7-92,7
No 7,0 2,9-11,0 Si 8,0 5,7-11,5
Si 9,0 6,1-11,8 MRC 10,28 0,001
Negativo 21,0 12,6-29,3
Resección 0,33 0,562 Positivo 7,0 5,8-8,1
vascular
No 9,0 6,1-11,8 Complicaciones 0,21 0,884
Si 7,0 1,8-12,1 <Dindo-Cl.2 10,0 6,2-13,7
≥Dindo-Cl.3a 8,0 5,0-10,9
pT 3,88 0,143 Fístula clínicam. 0,273 0,602
1 21,0 significativa
2 12,0 5,0-60,0 No 10,0 6,8-13,1
3 8,0 5,5-17,5 Si 7,0 4,8-9,1
pN 10,34 0,025 Tratamiento 1,32 0,249
N0 18,0 7,1-28,6 adyuvante
N1 8,0 5,5-10,4 No 8,0 5,7–10,2
Si 12,0 8,0-15,9
SLE: Supervivencia libre de enfermedad. IC: intervalo de confianza. NL: Cociente neutrófilos-
linfocitos. PL: Cociente plaquetas-linfocitos. CG: Cociente ganglionar. MRC: Margen de resección
circunferencial.
114
Resultados
Fig. 40.a. SLE en relación a la pN Fig. 40.b. SLE en relación al CG15
Fig. 40.c. SLE en relación a la invasión Fig. 40.d. SLE en relación a la invasión linfática
microvascular
115
Resultados
Fig. 40.e. SLE en relación a la invasión Fig. 40.f. SLE en relación al MRC
perineural
Finalmente, en el estudio multivariado se identificaron el CG15 (HR 3,53; IC 95%: 1,38 –

8,98, p = 0,008) y la invasión perineural (HR 13,38; IC 95%: 1,62 – 109,97, p = 0,016) como
factores pronósticos independientes relacionados con una disminución de la SLE (Tabla 19).
Tabla 19. Estudio multivariado de la SLE en CP.
Variables HR IC 95% p
pN 0,22 – 1,88 0,430

CG15 3,53 1,38 – 8,98 0,008
MRC 0,70 – 3,26 0,285
Invasión microvascular 0,27 – 3,06 0,878
Invasión linfática 0,32 – 3,64 0,894
Invasión perineural 13,38 1,62 – 109,97 0,016
HR Hazard Ratio. IC: intervalo de confianza. CG15:

Cociente ganglionar > 15%. MRC: Margen de resección
circunferencial.
116
Resultados
4. Supervivencia global en adenocarcinomas pancreáticos
Cuando se analizaron los factores pronósticos relacionados con la SG, se identificaron como
significativos: la pN (p = 0,034), el CG15 (p = 0,001), la invasión microvascular (p = 0,025),
linfática (p = 0,048), perineural (p = 0,003) y la afectación del MRC (p = 0,001) (Tabla 20)
(Fig. 41 a-f).
Tabla 20. Estudio univariado de supervivencia en CP.
CG 10,3 0,001
Supervivencia
<15 25,0 14,7-33,2
≥15 11,0 6,8-16,1
Variables SM IC 95% Log- P
Diferenciación 2,83 0,417
Rank
Bien dif. 26,0 23,9-28,0
N = 57 Moderam. Dif. 18,0 9,5-26,4
Pobrem. Dif. 12,0 7,4-16,5
Cociente PL 0,01 0,983 Indiferenciado 16,0 7,9-24,0
<150 16,0 13,3-18,6 Invasión 6,64 0,025
≥150 10,0 0,0-29,2 microvascular
Cociente NL 0,14 0,700 No 25,0 19,7-30,2
<5 18,0 8,2-27,7 Si 12,4 11,7-17,6
≥5 10,0 2,7-17,2 Invasión 5,24 0,048
linfática
Infiltración 0,25 0,612 No 25,0 18,2-31,7
venosa en TC Si 14,0 11,4-16,5
Negativa 13,0 8,3-17,6 Invasión 6,14 0,003
Posible 16,0 4,6-27,3 perineural
Drenaje 0,54 0,816 No 82,0 78,7-85,2
preoperatorio Si 15,0 12,7-17,2
No 14,0 0,0-39,8 MRC 7,66 0,001
Si 16,0 11,2-20,7 Negativo 26,0 22,8-29,1
Positivo 13,0 9,0-16,9
Resección 0,90 0,341
vascular Complicaciones 0,14 0,703
No 16,0 8,7-23,2 <Dindo-Cl.2 15,0 12,5-17,4
Si 12,0 5,8-18,1 ≥Dindo-Cl.3ª 18,0 3,3-32,6
Fístula clínicam. 0,65 0,418
pT 2,4 0,299 Significativa
1 24,0 21,1-31,8 No 16,0 11,7-20,2
2 26,0 10,9-41,0 Si 11,0 9,9-12,0
3 16,0 12,4-19,5 Tratamiento 1,72 0,189
pN 10,34 0,034 adyuvante
N0 25,0 14,1-35,8 No 15,0 10,8–19,1
N1 16,0 11,6-20,3 Si 21,0 11,9-30,0
SM: Supervivencia mediana. IC: intervalo de confianza. NL: Cociente neutrófilos-linfocitos. PL:
Cociente plaquetas-linfocitos. CG: Cociente ganglionar. MRC: Margen de resección circunferencial.
117
Resultados
Fig. 41.a. SG en relación a la pN Fig. 41.b. SG en relación al CG15
Fig. 41.c. SG en relación a la invasión Fig. 41.d. SG en relación a la invasión

microvascular linfática
118
Resultados
Fig. 41.e. SG en relación a la invasión Fig. 41.f. SG en relación al MRC

perineural
Y finalmente, en el estudio multivariado se identificaron únicamente el CG15 (HR 2,92; IC

95%: 1,19 – 7,17, p = 0,019) y la invasión perineural (HR 10,25; IC 95%: 1,19 – 88,06, p =
0,034) como factores pronósticos independientes relacionados con una disminución de la
SG (Tabla 21).
Tabla 21. Estudio multivariado de la supervivencia en CP.
Variables HR IC 95% P
pN 0,31 – 3,04 0,975

CG15 2,92 1,19 – 7,17 0,019
MRC 0,77 – 3,77 0,181
Invasión microvascular 0,16 – 2,17 0,429
Invasión linfática 0,40 – 5,07 0,573
Invasión perineural 10,25 1,19 – 88,06 0,034
HR Hazard Ratio. IC: intervalo de confianza. CG15:

Cociente ganglionar > 15%. MRC: Margen de resección
circunferencial.
119
Resultados
5. Estudio anatomopatológico estandarizado
El objetivo principal de nuestro estudio fue evaluar la aplicación de un protocolo

estandarizado (PE) en el estudio anatomopatológico de los especímenes de DPC. Se
analizaron por lo tanto los resultados de los pacientes estudiados según un PE en
comparación con el grupo control histórico sin un protocolo estandarizado (NoPE).
De todos los pacientes con tumores periampulares sometidos a DPC entre 2004 y 2014, el
grupo PE incluyó 48 pacientes intervenidos de DPC desde marzo 2009 hasta diciembre
2014, mientras que el grupo control incluyó 61 pacientes desde enero 2004 hasta febrero
2009.
Los datos demográficos de ambos grupos se incluyen en la tabla 22, sin apreciarse
diferencias significativas. Tampoco se encontraron diferencias en cuanto a las variables
preoperatorias y del postoperatorio inmediato.
Cuando se aplicó un PE a los pacientes con tumores periampulares malignos, observamos

que existía un mayor número de pacientes con márgenes de resección positivos, así como
un aumento del número de ganglios aislados en la pieza quirúrgica, de ganglios positivos y
de invasión microvascular. En nuestra serie se consideró como MRCp aquellas piezas con
tumores a menos de 1 mm del margen de resección. Todas las resecciones R1
presentaban el tumor en contacto con el MRC menos en dos en las que se encontraba a
menos de 1mm.
Así se identificaron diferencias significativas en cuanto al número de ganglios aislados 17,0

+ 7,1 en el grupo PE vs 8,0 + 6,6 en el grupo NoPE, p = 0,003; la tasa de pN1, 29 pacientes
(60,4%) en el grupo PE vs 19 (31,1%) en el grupo NoPE, p < 0,001; la tasa de invasión
microvascular, 32 (66,6%) en el grupo PE vs 21 (34,4%) en el grupo NoPE, p = 0,001 y en
cuanto a la tasa de afectación del MRC, 20 pacientes (41,7%) en el grupo PE vs 11 (18,0%)
en el grupo NoPE, p = 0,010.
Cabe resaltar que los dos grupos diferían también en cuanto a la administración de un
tratamiento adyuvante, con 33 pacientes (68,8%) en el grupo PE vs 29 (47,5%) en el grupo
control, p = 0,033.
No existieron diferencias en cuanto al origen del tumor, pT, CG15, grado de diferenciación
tumoral, invasión linfática ni invasión perineural.
120
Resultados
Tabla 22. Comparación de variables demográficas, preoperatorias,

postoperatorias y anatomopatológicas entre pacientes estudiados con o sin PE
en tumores periampulares.
Protocolo estandarizado
Variables NoPE PE p
N = 61 N = 48
Edad 64,9 + 10,4 66,75 + 11,5 0,394
Sex (Varones) 39 63,9% 30 62,5% 1
IMC 27,4 + 4,4 26,5 + 4,7 0,576
NL5 9 14,8% 9 18,8% 0,611
PL150 8 13,1% 8 16,7% 0,786
Infiltración venosa en Tc 12 19,7% 12 25,0% 0,642
Complicaciones ≥ Dindo-Clavien IIIa 29 47,5% 14 29,1% 0,075
Fístula pancreática clínicamente 20 32,8% 10 20,8% 0,198
significativa
Origen 31 0,139
Páncreas 30 49,2% 33 68,8%
Ampolla 19 31,1% 8 16,6%
Vía biliar 9 14,7% 6 12,5%
Duodeno 3 4,9% 1 2,0%
pT 0,256
T1 10 16,4% 2 4,2%
T2 16 26,2% 13 27,1%
T3 35 57,4% 33 68,8%
pN1 19 31,1% 29 60,4% 0,003
Ganglios aislados 8,0 + 6,6 17,0 + 7,1 <0,001
Ganglios afectos 0,9 + 2,1 1,6 + 2,3 0,132
CG15 13 21,3% 13 27,1% 0,505
Invasión linfática 25 49,0% 30 62,5% 0,226
Invasión perineural 36 59,0% 36 75,0% 0,104
MRCp 11 18,0% 20 41,7% 0,010
Tratamiento adyuvante 29 47,5% 33 68,8% 0,033
NoPE: No Protocolo estandarizado. PE: Protocolo estandarizado. IMC: Índice de masa

corporal. ASA: Clasificación American Society of Anesthesiologists. NL5: Cociente
neutrófilos-linfocitos > 5. PL150: Cociente plaquetas-linfocitos > 150. CG15: Cociente
ganglionar > 15%. MRCp: Margen de resección circunferencial positivo.
121
Resultados
En cuanto a la afectación de los distintos márgenes en los pacientes estudiados según un

PE en 18 (37,5%) se identificó afectación del MP, en 13 (28,3%) del MM, y en 4 (8,4%) del
anterior. Un solo paciente presentó el margen de la sección pancreática positivo en el
estudio tras inclusión en parafina, que sin embargo se consideró libre de infiltración tumoral
en el estudio intraoperatorio (Tabla 23).
Tabla 23. Estudio de los distintos márgenes de resección en tumores periampulares

estudiados según un PE.
Afectación margen
Total CP CAmp CC CD
periampulares
N = 48 N = 33 N=8 N=6 N=1
N % N % N % N % N %
MRC 20 41,7% 19 57,5% - - 1 16,6% - -
Posterior 18 37,5% 17 51,5% - - 1 16,6% - -

Medial 13 28,3% 13 39,4% - - - - - -
Anterior 4 8,4% 4 12,5% - - - - - -
Transección 1 2,4% 1 3,0% - - - - - -
Biliar 2 4,1% 2 6,0% - - - - - -
Duodenal - - - - - - - - - -
duodenal. MRC: Margen de Resección Circunferencial.
Se analizó el impacto de la afectación del MRC (MRCp: MRC positivo y MRCn: MRC
negativo) en los pacientes estudiados según un PE. Se apreciaron diferencias significativas
en cuanto a la tasa resección vascular, más frecuente en el grupo MRCp, en 9 casos
(45,0%) vs tres (10,7%) en el grupo de MRCn, p = 0,016; tumor más avanzado, T3 en 17
casos (85,0%) en MRCp vs 16 (57,1%) en MRCn, p = 0,028; el número de ganglios
afectados, 2,8 + 3,06 en el grupo de MRCp vs 0,8 + 1,34 en el grupo de MRCn, p = 0,007; el
CG15 con 11 casos (55,0%) en MRCp vs 3 (10,7%) en el grupo de MRCn, p = 0,001; la
infiltración vascular con 17 pacientes (85,0%) en MRCp vs 15 (53,5%) en MRCn, p = 0,031;
la infiltración linfática con 17 sujetos (85,0%) en MRCp vs 13 (46,4%) en MRCn, p 0,016 y la
infiltración perineural, con 20 pacientes (100%) en MRCp vs 16 (57,1%) en MRCn, p = 0,001
(Tabla 24).
122
Resultados
Tabla 24. Comparación de los pacientes con y sin afectación del MRC en
tumores periampulares.
Protocolo estandarizado y afectación del MRC
Variables MRCn MRCp p

N = 28 N = 20
Edad 64,25 + 12,6 70,25 + 8,9 0,075

Sex (Varones) 18 64,2% 12 60,0% 0,772
IMC 20,8 + 4,7 22,5 + 4,8 0,576
NL5 4 14,3% 5 25,0% 0,460
PL150 4 14,3% 4 20,0% 0,703
Fístula pancreática clínicamente 6 21,4% 4 20,0% 1
significativa
Origen 0,009*
Páncreas 14 50,0% 19 95,0%
Ampolla 6 21,4% 1 5,0%
Vía biliar 5 17,8% 0 0,0%
Duodeno 3 10,7% 0 0,0%
pT 0,028
T1 2 7,1% 0 0,0%
T2 10 35,7% 3 15,0%
T3 16 57,1% 17 85,0%
pN1 14 50,0% 15 75,0% 0,134
Ganglios aislados 16,8 + 8,2 17,3 + 5,4 0,854
CG15 3 10,7% 11 55,0% 0,001
MRCn: Margen de resección circunferencial negativo. MRCp: Margen de resección

circunferencial positivo. IMC: Índice de masa corporal. ASA: Clasificación American
Society of Anesthesiologists. NL5: Cociente neutrófilos-linfocitos > 5. PL150: Cociente
plaquetas-linfocitos > 150. CG15: Cociente ganglionar > 15%.
* Para realizar el contraste de hipótesis los orígenes se agruparon en páncreas y otros.
123
Resultados
Finalmente se analizaron los resultados oncológicos de los dos grupos (Tabla 25). Con un
seguimiento medio de 28 meses, se identificaron diferencias significativas en cuanto a la
tasa de recidiva, con 18 eventos (90,0%) en el grupo de MRCp vs 12 (44,4%) en el grupo de
MRCn, p = 0,002; SLE, de 7,0 meses (4,0 – 9,0 meses) en el grupo de MRCp vs 23,0 meses
(11,0 – 51,0) en el grupo de MRCn, p = 0,001; SM, de 13,0 meses (9,5 – 17,0 meses) en el
grupo de MRCp vs 27,0 meses (19,5 – 51,0 meses) en el grupo de MRCn, p = 0,002 y
supervivencia al año, con 11 pacientes vivos (55,0%) en el grupo de MRCp vs 25 (92,6%) en
el grupo de MRCn, p = 0,009.
Tabla 25. Resultados oncológicos en relación a la afectación del MRC en

tumores periampulares.

N = 28 N = 20
Recidiva 12 44,4% 18 90,0% 0,002
Recidiva locorregional 5 18,5% 8 40,0% 0,104
SLE 23,0 11,0-51,0 7,0 4,0-9,0 0,001
SM 27,0 19,5-51,0 13,0 9,5-17,0 0,002
SG 1año 25 92,6% 11 55,0% 0,009
SG 3 años 12 42,8% 3 15,0% 0,106

circunferencial positivo. SLE: Supervivencia libre de enfermedad. SM: Supervivencia
mediana. SG: supervivencia global.
124
Resultados
5.1. Estudio anatomopatológico estandarizado en adenocarcinomas

pancreáticos
Analizando los resultados del grupo de tumores periampulares observamos que en el grupo
MRCp el 95% de los pacientes (19 de 20) presentaba un CP, con una diferencia
significativa respecto al grupo MRCn, en el que los CP representaban el 50% de la muestra
(p = 0,009). Dicho hallazgo podía representar un sesgo de selección a la hora de analizar el
pronóstico oncológico, por lo tanto decidimos realizar un análisis por subgrupo en los CP
para evaluar el impacto del MRC sobre la SG y la SLE.
Del total de 63 pacientes con CP, el grupo PE incluyó 33 pacientes intervenidos de DPC
desde marzo 2009 hasta diciembre 2014, mientras que en el grupo control se incluyeron 30
pacientes.
Los datos demográficos de ambos grupos se incluyen en la tabla 26, sin apreciarse
diferencias significativas entre ellos. Tampoco se encontraron diferencias en cuanto a las
variables preoperatorias y del post-operatorio inmediato.
Análogamente al apartado anterior, cuando se aplicó un PE a los pacientes con CP,

observamos que existía un mayor número de pacientes con márgenes de resección
positivos, así como un aumento del número de ganglios aislados en la pieza quirúrgica, de
ganglios positivos y de invasión microvascular.
En los informes histopatológicos se identificaron diferencias en cuanto al número de

ganglios aislados, 17,6 + 6,3 en el grupo PE vs 9,2 + 6,7 en el grupo NoPE, p < 0,001; de
pN1, 19 (60,0%) en el grupo PE vs 11 (33,3%) en el grupo NoPE, p = 0,044; en la tasa de
invasión microvascular, con 26 casos (78,8%) en el grupo PE vs 15 (50,0%) en el grupo
NoPE, p = 0,020 y en cuanto a la tasa de afectación del MRC, con 19 pacientes (57,5%) en
el grupo PE vs 7 (23,3%) en el grupo NoPE, p = 0,011.
En este caso también cabe destacar la mayor tasa de administración de un tratamiento

adyuvante en el grupo PE, con 25 casos (75,8%) vs en 13 (43,3%) en el grupo NoPE, p =
0,011.
No se observaron diferencias en cuanto al pT, CG15, grado de diferenciación tumoral,

invasión linfática ni invasión perineural cuando se compararon ambos grupos.
125
Resultados
Tabla 26. Comparación de variables demográficas, preoperatorias, postoperatorias y

anatomopatológicas entre pacientes estudiados con o sin PE en CP.
Protocolo estandarizado
Variables NoPE PE p
N = 30 N = 33
Edad 66,8 + 10,7 68,0 + 10,3 0,661

Sex (Varones) 18 60,0% 18 54,5% 0,800
IMC 27,8 + 5,0 26,1 + 4,9 0,419
NL5 3 10,0% 8 24,2% 0,189
PL150 3 10,0% 7 21,2% 0,308
Resección vascular 10 33,3% 12 36,3% 1
Fístula pancreática clínicamente significativa 6 20,0% 3 9,1% 0,289
pT 0,788
T1 1 3,3% 2 6,1%
T2 6 20,0% 9 27,3%
T3 23 76,7% 23 69,7%
pN1 11 33,3% 19 60,0% 0,044
Ganglios aislados 9,2 + 6,7 17,6 + 6,3 <0,001
CG15 7 23,3% 13 39,4% 0,189
Resección R1 7 23,3% 20 60,6% 0,005
MRC positivo 7 23,3% 19 57,5% 0,010
N = 24 N = 33
Seguimiento medio 36 meses 23 meses 0,113
Recidiva 18 75,0% 25 75,7% 1
SLE 10,0 6,0-16,0 9,0 5,0-24,0 0,366
SM 21,0 15,0-25,0 15,5 11,0-26,0 0,241
SG 1año 19 63,3% 23 69,7% 0,574
SG 3 años 7 29,2% 6 20,0% 0,524
NoPE: No Protocolo estandarizado. PE: Protocolo estandarizado. IMC: Índice de masa corporal. ASA:
Clasificación American Society of Anesthesiologists. NL5: Cociente neutrófilos-linfocitos > 5. PL150:
Cociente plaquetas-linfocitos > 150. CG15: Cociente ganglionar > 15%. SLE: Supervivencia libre de
enfermedad. SM: Supervivencia mediana. SG: Supervivencia global.
126
Resultados
En cuanto al análisis de los márgenes de resección, en 17 especímenes (51,5%) se

identificó afectación del MP, en 13 del MM (39,4%), en 4 (12,5%) del MA y en 2 (6,0%) del
biliar (Tabla 27). Como descrito anteriormente, un paciente presentó margen de sección
pancreático positivo en el estudio tras inclusión en parafina, que sin embargo se consideró
libre de infiltración tumoral en el estudio intraoperatorio.
Tabla 27. Estudio de los distintos márgenes de resección en CP

estudiados según un PE.
Hallazgos anatomopatológicos protocolo estandarizado
Afectación margen
N %
Adenocarcinomas páncreas (n = 33)
Posterior 17 51,5%
Medial 13 39,4%
Anterior 4 12,5%
Transección 1 3,0%
Biliar 2 6,0%
Duodenal - -
En el grupo de pacientes estudiados según un PE se compararon finalmente los resultados

de los pacientes con MRCp y MRCn. Como se describe en la tabla 28, se apreciaron
diferencias significativas en cuanto a la tasa resección vascular, más frecuente en el grupo
MRCp, en 10 casos (52,6%) vs dos (14,3%) en el grupo de MRCn, p = 0,033; tumor más
avanzado, T3 en 16 casos (84,2%) en MRCp vs 7 (50,0%) en MRCn, p = 0,022; la tasa de
afectación ganglionar con 15 tumores pN1 (78,9%) en los pacientes con MRCp vs 5 (35,7%)
en los pacientes con MRCn, p = 0,029; el número de ganglios afectados 3,7 + 2,35 los
pacientes con MRCp vs 0,8 + 2,16 en los pacientes con MRCn, p = 0,001; el CG15 con 11
casos (57,8%) en los pacientes con MRCp vs 2 (14,3%) en el grupo con MRCn, p = 0,015; la
infiltración linfática, 17 (89,5%) en los pacientes con MRCp vs 8 (57,1%) en los pacientes
con MRCn, p = 0,047 y la infiltración perineural, 19 (100%) en los pacientes con MRCp vs 10
(71,4%) en el grupo con MRCn, p = 0,029.
127
Resultados
Tabla 28. Comparación de los pacientes con y sin afectación del MRC en CP.

N = 14 N = 19
Edad 65,0 58,5 – 74,5 75,0 64,2 – 79,5 0,133

Sex (Varones) 8 57,1% 10 52,6% 1
IMC 24,6 20,5 – 29,6 27,3 24,2 – 30,2 0,296
NL5 3 21,4% 5 26,3% 1
PL150 3 21,4% 4 21,1% 1
Drenaje preoperatorio 9 64,3% 12 63,2% 1
Fístula pancreática clínicamente significativa 0 0,0% 3 15,8% 0,244
pT 0,022
T1 2 14,3% 0 0,0%
T2 6 42,8% 3 15,8%
T3 7 50,0% 16 84,2%
pN1 5 35,7% 15 78,9% 0,029
Ganglios aislados 19,6 + 7,7 17,6 + 5,1 0,132
CG15 2 14,3% 11 57,8% 0,015

circunferencial positivo. IMC: Índice de masa corporal. ASA: Clasificación American Society of
Anesthesiologists. NL5: Cociente neutrófilos-linfocitos > 5. PL150: Cociente plaquetas-linfocitos
> 150. CG15: Cociente ganglionar > 15%.
128
Resultados
Cuando se analizaron los resultados oncológicos de los dos grupos, y con un seguimiento
medio de 23 meses, se identificaron diferencias significativas en cuanto a la tasa de recidiva,
con 17 eventos (89,5%) en el grupo con MRCp vs 8 (57,1%) en los pacientes con MRCn, p =
0,047; SLE, de 7,0 meses (3,0 – 10,0 meses) vs 13,0 meses (10,0 – 25,0 meses), p = 0,038;
SM, de 12,0 meses (8,5 – 15,5 meses) vs 26,0 (13,0 – 47,0 meses), p = 0,002 y
supervivencia al año, con 10 pacientes (52,6%) en el grupo con MRCp vs 23 (92,9%) en los
pacientes con MRCn, p = 0,044 (Tabla 29).
Tabla 29. Resultados oncológicos en relación a la afectación del MRC en CP.

N = 14 N = 19
Recidiva 8 57,1% 17 89,5% 0,047
SLE 13,0 10,0-25,0 7,0 3,0-10,0 0,038
SM 26,0 13,0-47,0 12,0 8,5-15,5 0,032
SG 1 año 13 92,9% 10 52,6% 0,044
SG 3 años 3 21,4% 3 16,7% 1
MRCn: Margen de resección circunferencial negativo. MRCp:

Margen de resección circunferencial positivo. SLE: Supervivencia
libre de enfermedad. SM: Supervivencia mediana. SG:
Supervivencia global.
Se realizó después un análisis de supervivencia en relación al SLE y a la SM de los

pacientes con MRCp y MRCn evidenciando también en este caso diferencias significativas
en los dos grupos como ilustrado en la tabla 30 y en la Fig. 42a-b.
129
Resultados
Tabla 30. Análisis de SLE y de SM en relación a la afectación del MRC en CP.
Afectación del margen de resección circunferencial
Variables Mediana IC 95% Log-Rank P
N = 33
SLE 4,511 0,034
MRCn 13,0 4,1-23,8
MRCp 7,0 6,1-7,7
SM 4,692 0,030
MRCn 26,0 18,2-75,8
MRCp 12,0 10,1-15,8
IC: Intervalo de confianza. MRCn: Margen de resección circunferencial negativo. MRCp: Margen de
resección circunferencial positivo. SLE: Supervivencia libre de enfermedad. SM: Supervivencia
mediana.
Fig. 42.a. SLE en relación al MRC Fig. 42.b. SM en relación al MRC
130
Discusión
V. DISCUSIÓN
131
Discusión
1. Factores pronósticos tras DPC en cáncer de páncreas
Una serie de características clínicas y patológicas como el tamaño tumoral, la afectación

ganglionar, el CG, el grado histológico, la invasión microvascular, linfática y perineural y la
radicalidad de la resección han sido estudiadas como factores pronósticos, relacionados con
el CP.
Estas características, en la mayoría de los estudios se suelen asociar a un peor pronóstico

oncológico a largo plazo en análisis univariado, sin embargo cuando se realizan los análisis
multivariados, los resultados son discordantes (Tabla 31). Hay que tener en cuenta que la
elección de los distintos factores pronósticos a analizar en los distintos estudios es aleatoria,
por lo tanto no existe uniformidad en el análisis de las distintas series.
Lo que cabe resaltar es que no existe ningún factor que se presente de forma constante en
todos los trabajos.
Tabla 31. Revisión de análisis multivariado de factores pronósticos relacionados con el CP.
Factores pronósticos a largo plazo en adenocarcinomas pancreáticos
Autor Año Margen Tamaño pN CG Invasión Invasión Diferenciación

perineural microvascular
M. Sierzega 2006 <0,01 NE NS 0,04 NE NE 0,04
(228)
T.M. Pawlick 2007 NS 0,03 NE 0,02 NS NS NS
(195)
M.V. Perini (229) 2008 NE NE NE NE 0,03 NE 0,04
F. Campbell 2009 NS 0,04 NE 0,01 NE NE NS

(224)
S.M. Robinson 2012 NS NE NS 0,01 <0,05 NS NS
(196)
H. Takahashi 2012 NE NE 0,02 NE 0,02 NE NE
(230)
B. J. John (192) 2013 NS NS 0,04 0,01 NS NS NS
S.G. Farid (231) 2014 <0,01 --- NS 0,03 <0,01 0,03 NS
E. Buc (232) 2014 --- --- --- 0,04 0,02 --- ---
Nuestro estudio 2016 NS NS NS 0,01 0,03 NS NS
NE: No especificado; NS: No significativo; CG: Cociente ganglionar.
132
Discusión
1.1. Afectación ganglionar y cociente ganglionar (CG)
La afectación ganglionar representa la consecuencia de la migración de las células

tumorales al sistema linfático y generalmente se asocia a una afectación tumoral
peripancreática (111). Aunque una serie de trabajos muestran una correlación entre la
afectación ganglionar y un peor pronóstico oncológico (147,230,233), pacientes pN1 pueden
presentar supervivencias prolongadas, a la vez que se han descritos intervalos libres de
enfermedad cortos en pacientes pN0 (234-236).
Un estudio del grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center estudió la afectación
ganglionar (pN) y la correlación entre el número de ganglios afectos y el pronóstico
oncológico. Se observó una asociación entre la presencia de por lo menos 2 ganglios
positivos y el pronóstico oncológico a largo plazo (237). Otros grupos, como el de Buc et al.
(232) estudiaron la afectación ganglionar en relación al mecanismo de invasión, por
contigüidad o por diseminación linfática, describiendo distintos niveles de afectación
ganglionar en los tumores peripancreáticos: ganglios peripancreáticos, ganglios alrededor de
estructuras vasculares como la AH o la AMS y ganglios paraórticos. Los primeros y más
cercanos se solían afectar por contigüidad mientras que los demás se afectaban por
diseminación linfática, asociándose estos últimos a un empeoramiento del pronóstico (232).
Estos hallazgos evidencian la debilidad de la pN como factor pronóstico a largo plazo, y
están respaldados por otros trabajos (111,238-240) en los que se demuestra que la
afectación de ganglios peripancreáticos aislados puede presentar un pronóstico a largo
plazo similar a los pacientes pN0 (241).
La relación entre el número total de ganglios afectos y el número total de ganglios

estudiados, también conocido como CG es un parámetro no sólo cuantitativo sino también
cualitativo. Evalúa a la vez la afectación ganglionar, la extensión de la enfermedad y la
relación con el número de ganglios analizados, es decir la calidad de la linfadenectomía y
del análisis anatomopatológico. En los últimos años se ha demostrado su asociación con la
supervivencia a largo plazo en el cáncer de estómago (242-244) y en el de colon (245-247),
además en diversos trabajos recientes se ha estudiado su relación con el CP.
Uno de los primeros autores a investigar la relación entre el CG y el pronóstico oncológico

fue Berger (248) que en su trabajo en 2004 demuestra como un CG > 0,15 se asocia a un
aumento del SLE (p = 0,013) y de la supervivencia (p = 0,037) en pacientes sometidos a
DPC por adenocarcinomas pancreáticos. Posteriormente Sierzega et al. (228) analizan la
133
Discusión
relación entre el aumento del CG y la supervivencia llegando a la conclusión de que un CG >

0,20 se asociaba de forma significativa tanto en el estudio univariado como en el
multivariado. Los distintos estudios que se han ido publicando en la literatura han ido
utilizando el punto de corte de 0,15 o de 0,20 sin llegar a establecer una clara referencia
(195,196,228,231,232,236,248-250).
Cuando hemos revisado la literatura, el CG aparece como el factor que más frecuentemente
se ha relacionado en estudios multivariados con el pronóstico oncológico del CP.
En nuestro estudio, en el subgrupo de los CP, la simple afectación ganglionar (pN1) se

relacionaba en el estudio univariado tanto con una menor SLE (p = 0,025) como con una
menor SM (p = 0,034) sin embargo en el estudio multivariado no se confirmaba su
asociación. El CG15 representaba uno de los dos únicos factores pronósticos en todo el
estudio que se relacionaba tanto con la SLE (p = 0,001) como con la supervivencia (p =
0,001) no sólo en el estudio univariado sino también en el multivariado (HR 3,53; IC 95%
1,38 – 8,98, p = 0,008 y HR 2,92; IC 95% 1,19 – 7,17, p = 0,019, respectivamente).
En este contexto nuestra serie añade evidencia a las recientes publicaciones que investigan
la relevancia pronóstica del CG cuyo valor, actualmente, no es contemplado en ningún
protocolo para la toma de decisiones de los tratamientos adyuvantes post-operatorios.
1.2. Infiltración perineural, linfo-vascular
Otras características patológicas que han sido repetidamente estudiadas en la literatura son
la invasión perineural, linfática y microvascular. El mesopáncreas presenta una elevada
densidad de tejido neural y linfo-vascular y la afectación de estos refleja la agresividad local
del tumor.
La invasión perineural se define como la presencia de tejido tumoral a lo largo del epineuro,
perineuro, o endoneuro de las células de tejido nervioso y suele ser en las distintas series
superior al 70% (37,195,251). Se ha relacionado con una de-diferenciación tumoral, un
aumento de la tasa de recidiva local (230,252) y una disminución de la supervivencia a largo
plazo (232,253,254). Perini et al. (229) en su serie identifican la invasión perineural, junto
con la dediferenciación tumoral como factores pronósticos independientes en el
adenocarcinoma pancreático. Estos hallazgos fueron validados posteriormente por otros
134
Discusión
autores (196,231,232,255). En el estudio reciente de Takahashi (230) en la que se estudian

los factores pronósticos en pacientes sometidos a DPC tras QRT neoadyuvante basada en
Gemcitabina, la invasión perineural se confirma como el principal factor pronóstico
relacionado con la recidiva en la cavidad abdominal, por lo que los autores sugieren que
podría constituir una característica patológica relacionada no sólo con un peor pronóstico
sino también con una resistencia a los regímenes de QRT basados en Gemcitabina. En la
misma serie se evalúa también la relación entre la invasión perineural y la radicalidad
oncológica, evidenciando la presencia de invasión perineural en muchos pacientes a pesar
de resecciones R0.
En nuestra revisión de la literatura la invasión perineural, junto con del CG, ha sido el otro
factor pronóstico que más frecuente se ha relacionado de forma independiente con peores
resultados oncológicos en el CP.
La invasión microvascular aunque se presente con menor frecuencia en los especímenes

quirúrgicos en las diferentes series (256) también se ha relacionado con un peor pronóstico
oncológico (228). Farid et al. (231) en su serie describen la invasión microvascular junto con
la invasión perineural y el CG como factores pronósticos independientes relacionados con la
supervivencia.
En nuestra serie, en el grupo de adenocarcinomas pancreáticos, se encuentra una relación

significativa, en el análisis univariado, tanto en la invasión perineural como en la invasión
microvascular y linfática, sin embargo en el estudio multivariado exclusivamente la invasión
perineural se asocia con una mayor tasa de recidiva tumoral (HR 23,9; IC 95% 1,24 –
434,92, p = 0,035), una menor SLE (HR 13,38; IC 95% 1,62 – 109,97, p = 0,016) y una
menor SM (HR 10,25; IC 95% 1,19 – 88,06, p = 0,034).
1.3. Radicalidad de la resección y margen de resección

circunferencial (MRC)
En los CP, siempre ha sido sorprendente que a diferencia de otros tumores digestivos,
resecciones aparentemente oncológicas, con tasas de R0 del 70-75 %, no se traduzcan en
una mayor supervivencia que las resecciones R1 (166,201,202). En los análisis
multivariados de las series más recientes que estudian el pronóstico oncológico del CP,
solamente en dos trabajos (228, 231) la radicalidad de la resección se ha demostrado como
135
Discusión
un factor pronóstico independiente. La variabilidad entre las tasas de resección R0/R1 y sus
relaciones con el pronóstico a largo plazo siempre ha sido sorprendente, y podría ser el
reflejo de una falta de estandarización, incluso en la definición de los diferentes márgenes
de resección de la pieza quirúrgica.
En nuestra serie, la afectación del MRC a pesar de relacionarse con el pronóstico

oncológico en el estudio univariado, tampoco representa un factor pronóstico independiente
en el modelo de Cox. Un posible factor de confusión podría ser la inclusión de pacientes
cuyos márgenes de resección no era estudiados según un protocolo estandarizado como
comentado posteriormente.
1.4. Diferenciación tumoral
La diferenciación tumoral es considerada según algunos autores un relevante factor

pronóstico de la historia natural del CP. Una serie de artículos (228,257), entre los cuales se
encuentran el estudio ESPAC (258) y un metaanálisis del 2008 (256) reflejan una asociación
estadísticamente significativa con la SG. El trabajo de Sierzga (228) describe la
diferenciación tumoral como un factor pronóstico independiente asociado al pronóstico
tumoral. Sin embargo los datos presentes en la literatura son contradictorios, la asociación
no se confirma en todas la series y no existe consenso sobre correlación con el pronóstico
tumoral. Un factor de confusión a tener en cuenta es que algunos estudios para aumentar la
significatividad estadística suelen agrupar los tumores bien y moderadamente diferenciados
y los pobremente e indiferenciados. Al presentar la variable diferenciación cuatro categorías
distintas, los distintos estudios las han agrupado de forma distinta consiguiendo resultados
contradictorios.
En nuestra serie, en la que se analizó el grado de diferenciación considerando primero los

cuatro grupos por separado y en un segundo momento agrupando los tumores pobremente
diferenciados e indiferenciados, y comparándolos con los bien y moderadamente
diferenciados, sin embargo no se observó significación estadística en el estudio univariado,
ni en relación a la SLE, ni a la SG.
136
Discusión
1.5. Resección vascular
Hoy en día la resección venosa vascular, no representa un criterio de irresecabilidad de los

adenocarcinomas periampulares sino uno de los criterios que define los tumores borderline
según el tipo de vaso afecto y su extensión. Aunque sigue abierta la discusión si pacientes
con afectaciones venosas limitadas deberían de ser sometidos directamente a cirugía, o
primero a un tratamiento neoadyuvante, la mayoría de los autores aprueba las resecciones
venosas con el fin de aumentar la supervivencia. Un estudio retrospectivo multicéntrico de
2012 sobre 3.582 pacientes asoció la resección vascular a una mayor morbimortalidad
perioperatoria, sin embargo trabajos posteriores, como el estudio multicéntrico inglés de
Elberm et al. sobre 1.070 pacientes con adenocarcinomas estadios T3 (259) no confirma
dichos hallazgos. En su análisis no se demuestra un aumento de las complicaciones
perioperatorias y tampoco una peor supervivencia. Los factores que en el análisis
multivariado se asociaron a un peor pronóstico oncológico son las relaparotomías, el tamaño
tumoral, las resecciones R1, la afectación linfonodal y la infiltración perineural. En un
reciente metaanálisis (260) se demuestra que las resecciones venosas sí se asocian a un
mayor tiempo quirúrgico, sangrado intraoperatorio y afectación linfonodal (p > 0,001), pero
una menor incidencia de fístula pancreática (p = 0,01), probablemente en relación a la
consistencia fibrótica del páncreas en pacientes con tumores borderline o sometidos a un
tratamiento neoadyuvante y ausencia de diferencias en cuanto a la supervivencia al año y a
los 3 años. Se observaron únicamente diferencias en cuanto a la superviencia a los 5 años
(p = 0,03). Además cuando se compararon los pacientes con resecciones R0 con o sin
afectación vascular y los R1, se observó un aumento significativo de la supervivencia en el
grupo de los R0 (p < 0,001) indicando que, a pesar de la resección vascular, hace falta
intentar conseguir un margen negativo de resección.
En nuestra serie no se ha demostrado un peor pronóstico oncológico en pacientes

sometidos a resecciones vasculares. Estos hallazgos están en línea con los anteriormente
expuestos y confirman la seguridad y el buen pronóstico oncológico de los pacientes
sometidos a resecciones vasculares.
137
Discusión
1.6. Variables analíticas preoperatorias
Además de las características patológicas del tumor y de la agresividad local, otros factores
preoperatorios se han relacionados con un peor pronóstico oncológico. Los CP se suelen
asociar a una activación del sistema inflamatorio y un estado de inmunosupresión y los
pancreáticos especialmente se han visto relacionados más que otros tumores
gastrointestinales, como el gástrico o el colorrectal, a esta condición (261). La neutrofilia, la
trombocitosis y la linfopenia se han asociado en varios estudios a un peor pronóstico, así
como el cociente plaquetas/linfocitos (PL) y neutrófilos/linfocitos (NL) preoperatorios
(262,263). Un reciente metaanálisis que analizaba 1.804 pacientes de 11 estudios demostró
que el NL se relacionaba con un empeoramiento de la SG (HR 2,61; IC 95%: 1,68 – 4,06).
El NL5 se ha usado como punto de corte en distintos trabajos (264-267) y se ha relacionado
con cambios significativos en la supervivencia, por lo tanto se decidió utilizarlo como valor
de referencia para nuestro análisis. Análogamente, el PL150 se ha relacionado
recientemente tanto en el análisis univariado como en multivariado con la SG y SLE
(266,268).
Estos hallazgos se han analizados en nuestro estudio, sin embargo no han alcanzado la
significación estadística en el estudio univariado.
138
Discusión
2. Estudio anatomopatológico estandarizado
Como ya se ha comentado, los estudios recientes han observado una amplia variación en
las tasas de resección R0 tras DPC debido a la falta de consenso internacional en la
definición de afectación de los márgenes microscópicos de resección, la definición de lo que
constituye el MRC en las piezas de DPC y la falta de un protocolo estándar para el examen
de estas piezas (168).
2.1. Definición de los márgenes de resección (MR)
Como ya hemos comentado, el estudio de las piezas de DPC presenta 4 márgenes

quirúrgicos a estudiar: 1) márgenes luminales (proximal gástrico o duodenal y distal
yeyunal); 2) MT pancreático; 3) margen de la vía biliar, y 4) margen pancreático
circunferencial o radial. Los tres primeros se identifican fácilmente en la pieza quirúrgica
pero el MRC ha presentado diferentes interpretaciones en la literatura y se han encontrado
28 distintos nombres para definir los márgenes circunferenciales (167).
En general, se pueden distinguir dentro del MRC un MA, un MM que corresponde al surco
de la VMS y que se ha definido en la literatura con diferentes denominaciones (margen del
proceso uncinado, margen mesentérico, margen retroperitoneal) y el MP, en íntimo contacto
con la AMS (164,172).
Cuando valoramos los diferentes márgenes incluidos en el MRC, es importante considerar

que el MA no es un verdadero margen ya que no se diseca en la cirugía y no podemos
actuar sobre él. Por el contrario, los MM y MP son los que el cirujano secciona y pueden
encontrarse infiltrados más frecuentemente (164,210,269). Son estos márgenes en los que
podemos como cirujanos mejorar su disección para conseguir una resección oncológica
óptima.
Series recientes hacían hincapié en el análisis según un protocolo estandarizado de la pieza

quirúrgica tras DPC en Europa, América, Asia y Australia, seguían identificando los MP y
MM de distintas formas, como se muestra en la tabla 32.
139
Discusión
Tabla 32. Márgenes de resección y técnica de tallado. Adaptada de (270).
Márgenes de resección y técnica de tallado
Autor Año Tallado MT MP MM M.AMS M.VMS Unc MA MB M.Pr M.Dis
C. Verbecke (172) 2006 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

T. J. Howard (271) 2006 NE ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
C.P. Raut (166) 2007 Perpendicular ✔ ✔ ✔
AMS
A. Westgaard 2008 Perpendicular ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
(269) Margen
retroperitoneal
I. Espósito (205) 2008 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
K.V. Menon (174) 2009 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
D.K. Chang (272) 2009 Longitudinal y axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
F. Campbel (224) 2009 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
N.B. Jamieson 2010 Transverso ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
J.L. Gnerlich (273) 2012 NE ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
B.M. Rau (227) 2012 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
N.B. Jamieson 2013 Transverso ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
(274)
B.K. John (192) 2013 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
C.W. Kimbrough 2013 Coronal ✔ ✔
(275)
T. Sugiura (276) 2013 Radial ✔ ✔ ✔ ✔
I.T. Konstantinidis 2013 Perpendicular ✔ ✔ ✔ ✔
(277) Ducto pancreático
L.. Sabater (207) 2014 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
A. Mathur (278) 2014 Perpendicular ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
T.C. Pang (279) 2014 NE ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
J.R. Delpero (226) 2014 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
F. Gebauer (208) 2015 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Nuestro estudio 2016 Axial ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
MT: margen de transección; MP: margen posterior; MM: margen medial; M.AMS: margen AMS;
M.VMS: margen VMS; Unc: margen uncinado; MA: margen anterior; MB: margen biliar; M.Pr: margen
proximal (gástrico); M.Dist: margen distal (yeyunal). NE: no especificado.
Una reciente reunión de consenso por el Grupo de Estudio Internacional de Cirugía de

Páncreas (ISGPS, por sus siglas en inglés) (280) en tumores resecables borderline
recomiendan que hay que estudiar un mínimo de 7 márgenes, que incluyen los MA, MP, del
surco de la VMS (M.VMS), de la AMS (M.AMS), el MB y los márgenes entéricos proximal y
distal (M.Pr y M.Dist, respectivamente).
140
Discusión
Nuestro estudio siguió el protocolo descrito por el grupo de Verbeke (168) definido a partir
de una reunión con el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de La
Princesa que consiste en la tinción multicolor de los márgenes de resección pancreáticos
según un código de colores. Así, nuestro protocolo consistió en la tinción del MA en rojo, del
MM en amarillo, del MP en azul y del borde de sección pancreático en negro. Asimismo se
toman muestras de los márgenes de transección de vía biliar, estómago/duodeno y yeyuno.
A partir de Marzo de 2009 se aplicó este protocolo a las piezas de DPC de pacientes
intervenidos de tumor periampular.
2.2. Forma de tallado de la pieza de DPC
Como ya comentamos, existe gran diversidad en las técnicas de tallado de la pieza

quirúrgica: cortes axiales, perpendiculares, coronales o mixtos (168, 171, 205, 207, 210,
269) (Fig. 22) (Tabla 32). Tradicionalmente se ha procedido a la apertura longitudinal del
conducto pancreático principal (169,170) que produce una distorsión de la pieza y dificulta la
valoración de los márgenes de resección. En muchos estudios no se especifica cómo se
realiza el tallado del páncreas o se pintan sólo alguno de los márgenes con tinta china.
La American Joint Comission of Cancer (AJCC) ya en su sexta edición aconseja realizar

secciones perpendiculares al margen pintado (281). Westgaard (269) en 2008 propone la
sección paralela al borde retroperitoneal y, posteriormente, secciones perpendiculares a la
misma.
Tras los estudios de Verbecke (168,172-179) en la Universidad de Leeds se ha

estandarizado una nueva técnica de tallado, con una técnica de corte axial, que consiste en
realizar secciones seriadas de la cabeza pancreática en un solo plano, perpendiculares al
eje longitudinal del duodeno. Esta técnica es fácil de realizar y permite el estudio de
múltiples secciones que favorecen un extensivo estudio de la lesión y su relación con las
estructuras anatómicas y márgenes quirúrgicos.
Nuestro protocolo sigue estas directrices y consiste en la sección de la pieza en un plano

perpendicular al eje duodenal mediante cortes seriados en sentido craneocaudal y
perpendicular al eje duodenal longitudinal con el fin de evaluar tamaño del tumor en 3
dimensiones, la relación con las estructuras anatómicas y su relación con los MRC (Fig. 43).
141
Discusión
Fig. 43. Tallado de la pieza de DPC con la sección de la pieza en un plano perpendicular al
eje duodenal, identificando las relaciones con el tumor con el MRC, y el MB (A), el M.Pr (B),
el MT (C) y el M.Dis (D). Adaptada de (282).
2.3. Definición de afectación del margen de resección (MR)
Uno de los aspectos más importantes en el protocolo es definir la afectación microscópica

del margen de resección y del verdadero R1. En la literatura también existen diferencias en
cuanto a su definición que dificultan la comparación entre las series publicadas. Aunque
muchos centros en Europa y Australia han adoptado el margen mínimo de 1 mm para definir
una resección R0 (168,172,192,205,208,224,226,269,282,283), algunos centros siguen
utilizando la definición de margen mínimo de 0 mm (166,209,210,227,271,275,278) o sea, se
define el margen positivo solo cuando contacta con el mismo MR (Tabla 33).
142
Discusión
Tabla 33. Tasa de R0 en pacientes sometidos a DPC en función de la definición de

afectación del MR. Adaptada de (270).
Tasa de R0 en función de la distancia de tumor al margen
Autor Año R0: 1 mm R0: 0 mm
T. J. Howard (271) 2006 70%

C.P. Raut (166) 2007 83%
B.M. Rau (227) 2012 48%
C.W. Kimbrough (275) 2013 73%
A. Mathur (278) 2014 75%
C. Verbecke (172) 2006 15%

A. Westgaard (269) 2008 55%
I. Espósito (205) 2008 24%
K.V. Menon (174) 2009 19%
D.K. Chang (272) 2009 48% 64%
F. Campbel (224) 2009 21%
N.B. Jamieson (225) 2010 26%
J.L. Gnerlich (273) 2012 66%
N.B. Jamieson (274) 2013 28%
B.K. John (192) 2013 26%
T. Sugiura (276) 2013 64%
I.T. Konstantinidis (277) 2013 36%
T.C. Pang (279) 2014 42%
J.R. Delpero (226) 2014 32% 70%
F. Gebauer (208) 2015 48%
Nuestro estudio 2016 29%
En los trabajos de Delpero (226) y Chang (272) y tras la revisión de la literatura mostrada en
la tabla 33, se evidencia un aumento de la tasa de R0 cuando se define el margen afecto
como lesión que contacta con el mismo (R0: 0 mm)
La revisión reciente de Konstantinidis (277) que de forma retrospectiva comparaba 169

pacientes con una resección R0 con el tumor localizado a menos de 1 mm del MRC con 170
pacientes con tumor en directo contacto con el tumor, encontró diferencias significativas en
cuanto a SG mediana (35 meses vs 16 meses, p < 0,001) (277). Sin embargo, no se
143
Discusión
encontraron diferencias cuando se compararon los R0 con aquellas lesiones localizadas

entre 0 y 1mm. Dichos resultados están avalados por otras series que demuestran los
mismos hallazgos (226,273,284).
No obstante, Chang et al. (272) en su serie analizaron la relación entre la distancia del tumor
del margen de resección y demostraron que solamente las resecciones R1 con tumores a
menos de 1,5 mm se relacionan con un aumento de la supervivencia en comparación con
los R0. De forma similar, Jamieson et al. (274) en su serie relaciona la SG con la distancia
del tumor al MR, demostrando que sólo los R1 definidos como tumoraciones localizadas
entre 1,5 mm y el MR, presentaban diferencias significativas en la SG en comparación con
los R0.
En la misma línea van los hallazgos de John (192) donde se analiza la SG en relación con la
distancia del tumor y el MR, encontrando una relación significativa sólo en lesiones
localizadas a menos de 1 mm del MR (p = 0,01). Dicha asociación con la SG pierde la
significatividad estadística cuando se excluyen la lesiones localizadas entre el MR y 1mm.
Hallazgos similares se encuentran en el trabajo del Gebauer (208) donde solo aquellas
lesiones localizadas a menos de 2 mm (p = 0,04) presentaban un asociación significativa
con la SG.
En el estudio de Campbell et al. (224) se hace una distinción entre los tumores con
afectación directa de margen y con tumor que se localiza a 0-1 mm del mismo, o con
“afectación equívoca del margen” que en su serie constituyen 57 (45%) del total de 128
casos (78%) clasificados como R1. Cuando se comparan los “verdaderos R1” con los R1
con tumores localizados entre el MR y 1 mm no se encuentra diferencias significativas.
En el estudio multicéntrico de Delpero et al. (226) se define la distancia del tumor al margen,
describiendo cuatro grupos: contacto con el margen (35 de 150 R1, el 23%), a menos de 1
mm (91 de 150, el 61%), a menos de 1,5 mm (94 de 150, el 63%) a menos de 2 mm (107 de
150, el 71%). Sin embargo no se encuentra una relación entre la afectación del MR y la SG.
En la reunión de consenso del ISGPS (280) en tumores resecables borderline ha sugerido

un margen de 1 mm para considerar una resección R0. Aunque cada vez se acepta como
óptimo el margen de 1 mm, se han propuesto que márgenes libres de 1,5 mm (272,274) y
de 2 mm podrían ser un factor pronóstico superior para la SG (208).
En nuestro estudio se consideró como margen de resección positivo aquellos tumores que
se localizaban a menos de 1 mm del margen. Se evidenciaron solamente dos casos de
afectación de margen de resección entre 0-1 mm por lo tanto no se realizó un estudio
144
Discusión
comparativo entre la supervivencia del grupo del MRCp y los pacientes con afectación del
margen a menos de 1 mm.
145
Discusión
3. Afectación del MRC (Tasa de resección R0/R1)

3.1. Afectación del MRC antes y después de la aplicación de un PE
En la cirugía oncológica, la obtención de un margen de resección R0 siempre se ha

considerado una condición sine qua non para una extirpación quirúrgica de alta calidad. La
resección R1 o sea con invasión microscópica del margen de resección, abarca en la
literatura una amplia franja, oscilando del 16 al 85% (161-166), que no se suele traducir en
una menor supervivencia que las resecciones R0 (166,201,202). La variabilidad entre las
tasas de resección R0/R1 y sus relaciones con el pronóstico a largo plazo siempre ha sido
sorprendente, y podría ser el reflejo de una falta de estandarización, incluso en la definición
de los diferentes márgenes de resección de la pieza quirúrgica.
A partir de 2006, Verbeke pone de manifiesto estas dificultades de la manipulación, tallado e

identificación de los márgenes de resección de las piezas quirúrgicas (172). Su grupo
establece un protocolo de estudio estandarizado de los tumores periampulares, conocido
como protocolo patológico de Leeds (LEEPP) (174) adoptado posteriormente por el Royal
College of Pathologists (RCP). En sus trabajos (172,174) describe detalladamente su
protocolo de estudio estandarizado y demuestra que la tasa de afectación del MRC al
realizar el tallado con un procedimiento estandarizado y más cuidadoso pasa de un 53% a
un 85% (p = 0,009).
Los mismos resultados fueron confirmados por otros autores (Tabla 34) dentro de los cuales
destaca el grupo de Büchler en el trabajo de Esposito (205) en el que las tasas de afectación
pasaron de un 14% al 76% (p < 0,001). En este caso a diferencia del estudio de Verbeke, se
analizan exclusivamente los adenocarcinomas pancreáticos.
Campbell et al. (224) en su serie de 167 que también analizan exclusivamente los
adenocarcinomas pancreáticos sometidos a DPC, describen una tasa de resección R1 del
79% (p = NS).
Gaedake y colaboradores (206) confirman ulteriormente los resultados anteriormente

descritos, analizando un grupo de tumores periampulares, sometidos a DPC cuyas piezas
se estudiaban según las guías del RCP y los compara con su grupo histórico estudiado
según un protocolo tradicional, demostrando un aumento de la tasa de R1 del 50 al 71%.
146
Discusión
Jamieson et al. (225), al analizar una serie consecutiva de pacientes sometidos a DPC por
adenocarcinomas exclusivamente pancreáticos y estudiados según un PE, describen una
tasa de R1 del 74%.
Rau y colaboradores (227) en su estudio sobre 125 pacientes donde se incluían también
pancreatectomías distales y totales, describe una tasa de R1 del 51% tras la instauración de
un PE.
John y colaboradores (192) demuestran una tasa de R1 del 74% en pacientes sometidos a
DPC por CP.
Sabater et al. (207) en su serie que incluía también tumores corpocaudales y

pancreatectomías totales, describió un aumento de la tasa de R1 tras la introducción de un
protocolo anatomopatológico estandarizado del 22% al 53% (p = 0,003).
En 2014 se publicó un estudio multicéntrico francés, dirigido por Delpero (226) que
estudiaba la afectación de los márgenes de resección tras la aplicación de un protocolo de
estudio anatomopatológico en una serie de hospitales franceses. En este trabajo se analiza
no sólo la simple afectación del MRC sino también la distancia de la tumoración del MRC.
Cuando se consideraban como positivos tumores a menos de 1 mm del margen de
resección se apreciaron tasas de afectación del margen de resección del 61%.
Finalmente Gebauer et al. (208) en su serie en la que se describía la implantación de un

protocolo de estudio anatomopatológico estandarizado según las directrices de Verbeke,
describe un aumento de la tasa de R1 del 13 al 52%.
Resultados similares se confirman en una serie de otros trabajos que sin embargo no
utilizan protocolos patológicos estandarizados (224,225,269,285).
147
Discusión
Tabla 34. Tasa de afectación del MRC en piezas analizadas según el protocolo
anatomopatológico estandarizado de Leeds (LEEPP)
Afectación MRC en piezas estudiadas según el LEEPP
Autor Año N R1 antes R1 con

publicación protocolo protocolo
C. Verbecke (172) 2006 26 53% 85%

I. Espósito (205) 2008 111 14% 76%
K.V. Menon (174) 2009 27 NE 82%
F. Campbel (224) 2009 163 NE 79%
J. Gaedcke (206) 2010 65 50% 71%
N.B. Jamieson (225) 2010 109 NE 74%
B. Rau (227) 2012 94 NE 51%
B.K. John (192) 2013 70 NE 74%
N.B. Jamieson (274) 2013 217 NE 72%
L. Sabater (207) 2014 68 22% 53%
J. Delpero (226) 2014 150 NE 61%
F. Gebauer (208) 2015 118 13% 52%
Nuestro estudio sobre tumores 2016 109 18% 42%
periampulares
Nuestro estudio sobre CP 2016 63 23% 57%
LEEPP: protocolo patológico de Leeds; MRC: margen de resección circunferencial; NE: no especificado;
CP: cáncer de páncreas
En nuestra serie, considerando el conjunto de todos los tumores periampulares se aprecia

un aumento significativo de la tasa de afectación del MRC, del 18% antes de la aplicación
del PE, al 41,7% tras la aplicación del PE (p = 0,010). La mayoría de los tumores con MRC
positivo estaban representados por adenocarcinomas pancreáticos: de los 20 pacientes con
MRCp sólo uno estaba representado por un CC, todos los demás presentaban un origen
pancreático. Cuando analizamos exclusivamente el grupo de adenocarcinomas pancreáticos
se apreció un aumento de la afectación del MRC aún más marcado, de un 23,3% a un
57,5% (p = 0,010).
La relevancia clínica de estos resultados es considerable. La mayoría de los ensayos

clínicos más recientes que están estudiando el valor de la quimioterapia adyuvante como el
148
Discusión
CONKO-001 (125), el RTOG-9704 (127) o el ESPAC-3 (128) estratifican el riesgo de

recidiva y la supervivencia considerando como R0 pacientes que no han sido estudiados
según un PE y entonces no son “reales R0”. Por lo tanto la aplicación de un PE no sólo
permitiría homogeneizar la variabilidad entre las tasas de R1 publicadas en la literatura, sino
también replantear las indicaciones de los tratamientos adyuvantes y sobre todo el papel de
la RT en los distintos regímenes postoperatorios.
3.2. Afectación del MRC en relación al origen del tumor
Mientras que en su primer estudio en 2006 Verbeke analiza el grupo de los tumores
periampulares en su conjunto, en un segundo estudio publicado en 2009 (175), sobre 83
pacientes, se realiza también un análisis por origen del tumor, describiendo la tasa de
afectación del MRC en los distintos tumores periampulares. Se reporta una afectación del
MRC en los CP del 76%, de los CC del 72%, prácticamente similar al grupo anterior y del
25% en los CAmp.
En la serie de Westgard et al. (269) de describe una afectación del MRC en el 45% de los
CP, en el 59% de los CC y en el 24% de los Camp.
En la serie de Gaedcke y colaboradores (206) se describe una afectación del MRC en el

83% de los adenocarcinomas pancreáticos, bastante superior a la de los CC (42%) y a la de
los tumores de los CAmp (43%).
En el estudio de Rau et al. (227), también se describen resecciones R1 en el 51% de los

adenocarcinomas pancreáticos, pero en el 29% de los CC y en el 20% de los tumores
ampulares (Tabla 35).
En las demás estudios revisados, se incluían exclusivamente adenocarcinomas

pancreáticos.
149
Discusión
Tabla 35. Tasa de afectación del MRC en especímenes analizados con protocolo
anatomopatológico estandarizado según origen del tumor.
Afectación del MRC en tumores periampulares en relación al origen del tumor
Autor Año n CP CAmp CC
C. Verbecke (172) 2006 26 76% 25% 72%

A. Westgaard (269) 2008 40 45% 24% 59%
K.V. Menon (174) 2009 83 81% 25% 71%
J. Gaedcke (206) 2010 65 83% 43% 42%
B.M. Rau (227) 2012 94 51% 20% 29%
Nuestro estudio 2016 109 57% -- 17%
MRC: Margen de resección circunferencial. CP: cáncer de páncreas; CAmp: Cáncer de la

ampolla de Vater; CC: colangiocarcinoma.
En nuestra serie se confirma la diferente afectación del MRC en relación el origen tumoral.
En los pacientes estudiados según un PE se identifica un MRC positivo en el 57,5% de los
adenocarcinomas pancreáticos, mientras que de los demás tumores periampulares sólo se
observó la afectación del MP de un colangiocarcinoma (16,6%).
3.3. Afectación del MRC en relación a los distintos márgenes
A la hora de analizar la afectación de los distintos márgenes en la gran mayoría los estudios,
los márgenes más frecuentemente afectos en las resecciones R1 fueron el posterior y el
medial.
En los estudios de Verbeke (172, 175) los márgenes más frecuentemente positivos eran el
posterior (66% y 75%, en la primera y segunda serie respectivamente), seguidos por el
medial (39% y 44%) y por el anterior (8% y 22%). Solamente en el 6% de los casos en
ambas series se apreciaba una afectación del MT. Este dato, según los autores, se debe a
que el análisis en fresco, intraoperatorio, del margen de resección no se realizaba de forma
rutinaria en el centro, sólo en caso de dudas. En ambos estudios un margen de resección
150
Discusión
positivo se asociaba frecuentemente con una afectación de más de uno de los MRC. En
relación al subtipo histológico y al margen afecto, los tumores pancreáticos eran los que
presentaban más frecuentemente una afectación multifocal. En el caso de los tumores
ampulares, el margen más afectado era el posterior mientras que solamente en un caso
observaron afectación del MM y en el caso de los CC, en ningún caso se observó afectación
del MA.
Revisando los estudios que analizaban la pieza de DPC según el protocolo LEEPP (Tabla
36), se vio que en el estudio de Esposito (205), análogamente al anterior, se apreciaba una
afectación más prevalente del MP y MM (47% y 68%, respectivamente) siendo el medial
más frecuentemente positivo que el posterior. Solamente en el 8% de los casos se apreció
una afectación del MA, asociado siempre, excepto en un paciente, a una concomitante
afectación del MP o MM. En el 4% de los pacientes se detectó un MT positivo.
Campbell y colaboradores (224) describen una tasa de afectación del MP del 69%, del
medial del 50% y del de transección del 30%. Los autores en su discusión argumentan esta
cifra tan elevada refiriendo que la mayoría de los especímenes presentaban una afectación
muy focal del margen y que solamente en el 5% se apreciaba una afectación aislada,
mientras que en todos los demás, se encontraba en el contexto de una afectación multifocal.
En el estudio de Gaedake et al. (206) se hace un distinción entre MP y mesopáncreas

resultando positivos, en su conjunto en el 48,2% de los casos; el MM resultó positivo
solamente en el 4,8%, el anterior en el 21,7% y el de transección en el 13,3%.
En el estudio de Jamieson et al. (225) como en el de Esposito el margen más

frecuentemente afectado era el medial, en el 45,9% de las piezas, seguido por el posterior
en el 44%, el anterior en el 36,7% y el pancreático de transección en el 13,7%.
En la serie de Rau et al. (227) el margen más afectado resultó ser el posterior en el 38,4%
de las piezas y, como en el estudio anterior, se apreció una tasa relativamente alta de
afectación del margen pancreático, en el 11,2%.
Resultados similares se aprecian en el trabajo de John et al. (192) con una afectación del
46% del MP y del 47% del MM.
En el estudio de Sabater et al. (207) no se hace una clara diferenciación entre el MM y el

posterior, se habla de un margen retroperitoneal cefálico afecto en 51% de los casos y de un
posterior corporocaudal (en relación a las pancreatectomías distales) afecto en el 53%,
mientras que la afectación del MA se aprecia sólo en un 3% de los casos.
151
Discusión
En el estudio de Delpero (226) no se hace referencia a los distintos márgenes.
En el reciente estudio de Gebauer (208) el margen más afectado fue el medial, en el 42% de
las piezas, seguido por el posterior, en el 9%.
Tabla 36. Tasa de afectación de los distintos MRC en piezas analizadas con el protocolo
anatomopatológico estandarizado de Leeds (LEEPP), en relación a los distintos márgenes.
Afectación del MRC en pieza estudiadas según el LEEPP, en relación a los

distintos márgenes
Autor Año N MP MM o M.VMS MT
C. Verbecke (172) 2006 26 66% 39% 6%

I. Espósito (205) 2008 111 47 % 68% 8%
K.V. Menon (174) 2009 27 75% 44% 6%
F. Campbel (224) 2009 163 69 % 50% 30%
J. Gaedcke (206) 2010 65 48% 5% 13%
N.B. Jamieson (225) 2010 109 44% 46% 14%
B. Rau (227) 2012 94 38% NE 11%
B.K. John (192) 2013 70 46% 47% 3%
N.B. Jamieson (274) 2013 217 47% 54% 12,1%
L. Sabater (207) 2014 68 51-53% NE 3%
J. Delpero (226) 2014 150 NE 61% NE
F. Gebauer (208) 2015 118 19% 42% 9%
Nuestro estudio sobre tumores 2016 109 37% 28% 2%
periampulares
Nuestro estudio sobre CP 2016 63 51% 39% 3%
LEEPP: acrónimo del inglés “Leeds Pathology Protocol”; MP: margen posterior; MM: margen medial;
M.VMS: margen de la VMS; MT: margen de transección. NE: no especificado.
Un reciente metaanálisis publicado en 2015 por Chandrasegaram (270) revisó 19 estudios

que analizaban los MR tras DPC según un PE siguiendo las directrices de la ISGPS. Se
152
Discusión
observó que los márgenes más frecuentemente afectados en la resección R1 cuando se

empleó la técnica de tallado axial fueron M.VMS, afecto en el 50% de las resecciones R1 en
5 de 6 estudios en los que este margen se estudiaba (172,174,192,205,226) y el MP en
alrededor del 50% de resecciones en 5 de 8 estudios (172,174,205,208,224-226,274).
Solamente tres estudios (224,226,274) evaluaban la afectación del M.AMS, positivo en el
36-54% de las resecciones R1. Todos los estudios evaluaron el margen de resección del
cuello de páncreas que osciló de 4 a 30% de las resecciones R1.
Cuando se emplearon otras técnicas de tallado, el margen más frecuentemente afecto fue el
M.AMS en el 48-78% de las resecciones R1 en 4 estudios (273,276,277,279) que
estudiaban este margen. Tres estudios (273,276,277) notificaron afectación del MP en
alrededor 30% de las resecciones R1. Dos estudios (273,277) mostraron afectación del
M.VMS en el 26 y 63%, respectivamente. Cuatro estudios (273,276,277,279) estudiaron la
afectación del margen de resección pancreático que osciló entre el 10 al 39%.
En la tabla 37 se presenta un resumen de los resultados relativos a la afectación de los siete

márgenes descritos por el ISGPS en los diferentes estudios.
Tabla 37. Tasa de afectación de los diferentes márgenes de resección en piezas de DPC
analizadas según un protocolo anatomopatológico estandarizado. Adaptada de (270).
Afectación del MRC según la clasificación descrita por el ISGPS
MP M.AMS M.VMS MT MB MA M.Pr M.Dis
Porcentaje 43,3% 55,7% 43,4% 19,2% 3,1% 18,1% 2,3% 0%
Total 395 517 297 225 20 88 13 0

sobre sobre sobre sobre sobre sobre sobre sobre
911 928 684 1169 980 416 549 417
ISGPS: acrónimo del inglés: “International Study Group of Pancreatic Surgery”; MP: margen posterior;
M.AMS: margen AMS; M.VMS: margen VMS; MT: margen de transección; MA: margen anterior; MB:
margen biliar; M.Pr: margen proximal (gástrico); M.Dist: margen distal (yeyunal).
153
Discusión
En nuestra serie, se corrobora la mayor afectación del MM y MP. Específicamente se

observó una tasa de afectación del MP del 51,5% y del 39,4% del MM, en el grupo de los
CP. En el único CC con un MRCp resultó afecto el MM. El MA resultó afecto solamente en
cuatro casos, y el MT en un solo caso. Se trataba de un paciente que, como comentado
previamente, dio como positivo en el estudio tras inclusión en parafina, sin embargo se
consideró libre de infiltración tumoral en el estudio intraoperatorio.
Existe discusión en la literatura si realizar o no un estudio rutinario intraoperatorio del

margen de resección. Una reciente revisión multicéntrica retrospectiva (286) de 1.388
pacientes sometidos a DPC concluye que el análisis rutinario y la ampliación del margen de
resección no se asocia a cambios significativos en la supervivencia cuando se comparan los
pacientes en los que se ha ampliado el margen y los que no. Lo que no se tiene en cuenta
en este estudio es que la afectación del MT se puede presentar en el contexto de una
afectación tumoral multifocal o no del MRC. La afectación multifocal representa como se ha
descrito en los distintos estudios el escenario más frecuente y en estos casos la ampliación
del margen no consigue la obtención de una verdadera resección R0. Sin embargo, en
aquellos pacientes que presentan una afectación unifocal del MT, la ampliación de la
resección, obteniendo un verdadero R0, sí que podría añadir ventajas en cuanto a la
supervivencia.
154
Discusión
4. Otros hallazgos en el estudio anatomopatológico

estandarizado
La introducción de un PE, además de promover un estudio más detallado y homogéneo de

los márgenes de resección, favorece también un estudio más preciso de la pieza en general.
Varios estudios en la literatura como el de Pawlik et al. (195), observan que aquellos
pacientes con una afectación pN0 pero con una identificación de menos de 12-15 ganglios
en el examen histopatológico presentan un peor pronóstico que aquellos pacientes pN0 pero
con un mayor número de ganglios analizados, probablemente en relación a una
infraestadificación de la enfermedad (236,249,287).
En nuestra serie, ya sea en el grupo de todos los tumores periampulares como en el de los
adenocarcinomas pancreáticos se identificaron diferencias significativas en cuanto al
número de ganglios aislados (17 + 7,1 vs 8 + 6,6, p < 0,001). Al no haber cambiado en
nuestra unidad desde el comienzo del estudio, ni la técnica quirúrgica ni los cirujanos que
realizaban las intervenciones, estos resultados se pueden interpretar como una mejora del
análisis de la pieza quirúrgica tras la introducción del PE.
En el estudio, además, en el grupo de CP, se identificaron también diferencias significativas

en los informes anatomopatológicos tanto en la tasa de pN1 (p = 0,044), como en la tasa
detección de invasión microvascular (p = 0,020), superior cuando la pieza se analizó según
un PE. Es probable que este hallazgo también se pueda relacionar con un análisis global
más detallado de la pieza de DPC tras la introducción del PE.
Estos resultados, como comentando anteriormente en relación al MRC presentan

importantes implicaciones pronósticas. Por un lado, las diferencias en cuanto a la tasa de
pN1 presenta importantes implicaciones en cuanto a la decisión de suministrar o no
tratamiento adyuvante postoperatorio. Por otro lado, se ve afectada la relación entre el
número de ganglios positivos y analizados, conocida como CG, que se considera según
numerosos autores como un factor pronóstico independiente a largo plazo.
155
Discusión
5. Recurrencia, supervivencia, SLE y relación con la

afectación del MRC
5.1. Recurrencia y SLE
La mayoría de los trabajos publicados no hace referencia a la tasa de recidiva y a la SLE,

centrándose en el análisis de la SG.
Esposito et al. (205) describieron una tasa de recurrencia locorregional del 10% en la
resecciones R1, mientras que Gnerlich et al. (273) observaron tasas ligeramente más altas
con un 27% en los R0 y un 39% en los R1 (p = 0,04). Rau et al. (227) describieron un 61%
de recidivas globales en R0 y 91% en R1 (p > 0,006), mientras que cuando se analizaban
las recurrencias locorregionales las cifras alcanzaban un 46% en R0 vs 63% en R1 (p = NS).
El trabajo de Sugiura et al. (276) es el que se describe la mayor diferencia entre las tasas de
recidivas locorregionales cuando se comparaban los R0 con los R1, notificando un 8% y
50% respectivamente (p > 0,001).
Todos los estudios descritos están realizados considerando como R1 aquellas resecciones
en las que el tumor se encontraba a menos de 1 mm del MR. El trabajo de Raut et al. (166)
difiere de los anteriores porque considera positivos aquellos márgenes directamente en
contacto con la tumoración. Se describe una tasa de recurrencia local del 8% en R0 y 7% (p
= NS) en R1 mientras que la recurrencia a distancia era respectivamente de 42% y 45% (p =
NS).
La SLE se analizó solamente en los estudios de Sugiura et al. (276) y John et al. (192) sin
embargo, en ninguno de los dos la radicalidad de la resección determinó diferencias
estadísticamente significativas en cuanto a la SLE.
En nuestro estudio, se apreció una tasa de recidiva global del 89,5% en el grupo MRCp tras
la instauración del PE vs 57,1% en el grupo NoPE (p = 0,047). El 44,4% de las recurrencias
del grupo PE estaban representadas por recidivas locorregionales, tasa que bajaba al 21,4%
en el grupo control, pero en este caso sin apreciar diferencias estadísticamente
significativas.
Cuando se analizó la SLE, se apreciaron diferencias en relación a la radicalidad de la

resección (13 meses en MRCn vs 7 en MRCp, p = 0,032) que se confirmaron posteriormente
156
Discusión
en el análisis de la curva de SLE según Kaplan-Meier: se siguió apreciando una asociación

significativa entre la afectación del MRC y la SLE (p = 0,034).
Nuestra serie demuestra una clara asociación entre la afectación del MRC y la tasa de
recidiva y la SLE en CP sometidos a DPC, cuya piezas de resección fueron estudiadas
según un PE. Sin embargo, consideramos que estudios multicéntricos, prospectivos y con
muestras de mayor tamaño, deberían confirmar estos hallazgos. Sería importante que se
evaluara en análisis multivariados la relación entre el MRC, en comparación los demás
factores pronósticos, con las localizaciones de la recidiva, distinguiendo recidivas locales,
locorregionales y sistémicas, así como la SLE. La valoración de la relación de los distintos
factores pronósticos tras la instauración de un PE y la recidiva locorregional, a distancia y la
SLE es la única forma de evaluar la real utilidad y eficacia de los regímenes de QRT
adyuvante.
5.2. Supervivencia
En la serie de Verbeke et al. (175) cuando se estudia la relación entre la supervivencia y la

afectación del MRC de los tumores periampulares se realizó un análisis por subgrupos de
los distintos orígenes tumorales. En cuanto a los adenocarcinomas pancreáticos se describe
una relación significativa entre la disminución de la supervivencia y la afectación del MRC (p
= 0,046). No se aprecian diferencian entre la afectación del MRC y la SM en los grupos de
los tumores de CAmp, CC y CD.
En la mayoría de los trabajos revisados, se confirma esta relación evidenciada por Verbeke
entre la afectación de los MR y la SG.
Como ilustrado en la tabla 38, en las series de Raut (166), Campbel (224), Jamieson (225),
Kimbrough (275), Pang (279) y Sabater (207) se apreciaron diferencias significativas en
cuanto a la radicalidad de la resección y la SG.
En el estudio de Gnerlich (273) se analiza no solo la relación entre la radicalidad de la

resección y la SG, sino también los distintos márgenes y su relación con la supervivencia,
encontrado un relación significativa exclusivamente en la afectación del MP y la SG (p =
0,001).
157
Discusión
Como explicado anteriormente, en las series de Konstantinidis (277), John (192), Delpero
(226) y Gebauer (208) se analizan además de la relación entre la radicalidad de la resección
y la SG, el impacto de la distancia entre el tumor y el margen de resección con la SG.
En la serie de Konstantinidis et al. (277) se apreciaron diferencias significativas en la SG

cuando se comparaban los R0 y R1 (p < 0,001), definidos como aquellas lesiones
localizadas a menos de 1 mm del MR. Sin embargo, no se encontraron diferencias cuando
se compararon los R0 con aquellas lesiones localizadas entre 0 y 1 mm. En el trabajo de
John (192) se analiza la SG en relación a de la distancia del tumor al MR y se encuentra una
relación significativa sólo en las lesiones localizadas a menos de 1 mm del MR (p = 0,01).
Dicha asociación pierde la significatividad estadística cuando se excluyen la lesiones
localizadas entre el MR y 1 mm. Hallazgos similares se encuentran en los trabajos de Chang
et al. (272) y Jamieson et al. (274) en los que tumores localizados a menos de 1,5 mm del
margen de resección presentaban relación significativa con la supervivencia y también en la
serie de Gebauer et al. (208) donde este límite asciende hasta 2 mm. Dichos hallazgos
confirman la robustez de la definición de R1 como lesiones localizadas a menos de 1mm del
margen de resección y ponen en cuestión si ampliar o no la amplitud de dicho margen.
Por otro lado, otros trabajos no confirman la relación entre la SG y las resecciones R1. Los
estudios de Westgaard (269), Esposito (205) y Sugiura (276) y Delpero (226) no encuentran
diferencias estadísticamente significativas entre la afectación de los MR y la supervivencia.
En un estudio de Westgaard et al. (269) se analiza exclusivamente el impacto de la

afectación del margen retroperitoneal tras la introducción de un PE, en 114 pacientes con
carcinomas periampulares, sometidos a DPC. Se analizan primero los resultados de todo el
grupo de tumores periampulares y luego por separado exclusivamente los adenocarcinomas
pancreáticos. Se observa un aumento significativo de la supervivencia entre los R0 y los R1
en los tumores periampulares (p < 0,001), pero no se mantiene la misma asociación cuando
se evalúan por separado los adenocarcinomas pancreáticos, presentando los R0 una SM de
22 meses, mientras que los R1 de 18 meses.
En el estudio de Esposito et al. (205) no se calculó la SM por el corto seguimiento de los

pacientes; la supervivencia al año del grupo R0 fue del 86% mientras que en el grupo R1 fue
del 64% que no alcanza la significación estadística.
En la serie de Sugiura et al. (276) se analiza la SG en relación a las resecciones R1 con

margen afecto a menos de 1mm o en contacto directo con el tumor y en ninguno de los dos
casos se encuentran diferencias significativas cuando se comparan con los R0.
158
Discusión
En el estudio multicéntrico de Delpero et al. (226), en el que se evalúa la tasa de afectación

del MRC considerando como positivo un margen con el tumor localizado a 2 mm, no se
obtienen diferencias significativas en cuanto a la SG, 32,9 meses en los R0 vs 17,7 meses
en los R1, ni en cuanto a la supervivencia a los dos años, 59,3% en los R0 vs 44,6% en los
R1.
Tabla 38. Supervivencia en relación a la afectación del MRC.
Supervivencia en relación a la afectación MRC en CP
Autor Año R0 SM R0 vs R1 P
C. Verbecke (172) 2006 15% (R0 1 mm) 37 vs 11 meses 0,04
C.P. Raut (166) 2007 83% (R0 0 mm) 27 vs 21 meses 0,02
A. Westgaard (269) 2008 55% (R0 1 mm) 1,3 vs 0,8 años NS
I. Espósito (205) 2008 24% (R0 1 mm) 30 vs 19 meses NS
K.V. Menon (174) 2009 19% (R0 1 mm) NE NE
D.K. Chang (272) 2009 48% (R1 1,5 mm) R0 1,5 mm: 0,04
19 vs 13 meses
64% (R0 0 mm) R0 mm: NS

19 vs 13 meses
F. Campbel (224) 2009 21% (R0 1 mm) 25 vs 15 meses 0,01
N.B. Jamieson (225) 2010 28% (R0 1 mm) 26 vs 16 meses 0,01
J.L. Gnerlich (273) 2012 66% (R0 1 mm) 21 vs 16 meses 0,03
B.M. Rau (227) 2012 48% (R0 0 mm) 18 vs 13 meses 0,04
N.B. Jamieson (274) 2013 17% (R0 1,5 mm) 63 vs 16 meses <0,001
B.K. John (192) 2013 26% (R0 1 mm) 22 vs 16 meses 0,01
C.W. Kimbrough (275) 2013 73% (R0 0 mm) 22 vs 15 meses 0,004
T. Sugiura (276) 2013 64% (R0 1 mm) 26 vs 23 meses NS
I.T. Konstantinidis (277) 2013 36% (R0 1 mm) 35 vs 15 meses <0,001
L. Sabater (207) 2014 51-53% (R0 1 mm) 22 vs 16 meses 0,04
T.C. Pang (279) 2014 42% (R0 1 mm) 29 vs 23 meses 0,04
J.R. Delpero (226) 2014 32% (R0 1 mm) R0 1 mm: NE NE
70% (R0 0 mm) R0 0 mm:

32 vs 17 meses NS
F. Gebauer (208) 2015 48% (R0 2 mm) 17 vs 13 meses 0,04
Nuestro estudio en CP 2016 43% ( R0 1 mm) 26 vs 12 meses 0,03
MRC: Margen de resección circunferencial; CP: cáncer de páncreas; NS: no significativo;

NE: no especificado.
159
Discusión
En nuestra serie, a la hora de analizar el impacto de la afectación del MRC en los pacientes
estudiados según un PE nos dimos cuenta de que el origen histológico de la tumoración
difería de forma significativa los dos grupos MRCp y MRCp. Por lo tanto, al poder
representar un factor de confusión, como en el estudio de Verbeke, se decidió realizar un
análisis por subgrupos. Se centrará la discusión en el análisis de los adenocarcinomas
pancreáticos.
Se apreciaron diferencias significativas en la SM (26 meses vs 12, p = 0,032) y cuando

posteriormente se analizaron las curvas de supervivencia según el análisis de Kaplan-Meier,
se siguió apreciando una asociación significativa entre la afectación del MRC y la
supervivencia (p = 0,030).
No se realizó un estudio multivariado de los factores relacionados con el pronóstico

oncológico, por las limitaciones del corto seguimiento del grupo de estudio del PE. Alguna
de las variables, como la ausencia de invasión perineural y un CG < 15% no se presentaba
en ningún paciente fallecido, en el momento del cierre del estudio. Dichos hallazgos
constituían un sesgo tanto el estudio univariado como el multivariado.
En cuanto a la SM aunque en la mayoría de los trabajos se aprecia un aumento significativo

en relación con los R1 tras la introducción de un PE, los datos no son unívocos. Ha de
tenerse en cuenta que la mayoría de las series son estudios retrospectivos que incluyen
muestras limitadas y presentan un seguimiento corto. Algunas además incluyen en su
análisis tumores periampulares así como adenocarcinomas pancreáticos de la cabeza y del
páncreas distal. Otros factores a considerar son la diferencia en las mismas definiciones de
los MR, y que solamente en algunos estudios hacen referencia al empleo de QRT
neoadyuvante o adyuvante que podría constituir un factor de confusión a la hora de
interpretar los datos.
En definitiva, a pesar de que nuestra serie confirma una robusta asociación entre la
afectación del MRC y el pronóstico a largo plazo, consideramos que harían falta más
estudios prospectivos, multicéntricos, para confirmar dichos hallazgos.
160
Discusión
6. Puntos fuertes y Limitaciones del estudio

6.1. Puntos fuertes
Se trata de la única serie descrita en la literatura española de tumores periampulares
sometidos a DPC, estudiados mediante un protocolo anatomopatológico estandarizado que
incluye un análisis de la tasa de recidiva, de la SLE y de la SG.
El carácter prospectivo de la recogida de datos del grupo de estudio disminuyó los riesgos
relacionados con la pérdida de datos en dicha muestra.
El equipo de profesionales sanitarios encargados del cuidado de los pacientes tanto en el

grupo de estudio (PE) como el grupo control (NoPE) ha sido el mismo, homogeneizando
ambas muestras y estableciendo la introducción del protocolo patológico estandarizado
como la única intervención aplicada.
Los resultados obtenidos son concordantes con la literatura actual mostrando que el modelo
presentado posee validez externa, por lo tanto es un modelo reproducible en nuestro medio.
6.2. Limitaciones
El presente estudio se realizó en un único centro hospitalario y el carácter retrospectivo de la

recogida de datos del grupo control histórico se puede asociar con pérdidas de datos, sobre
todo en el seguimiento a largo plazo.
En el grupo de estudio, debido a la baja incidencia de casos de CP y el limitado seguimiento

a largo plazo, la potencia estadística puede haber sido insuficiente para la valoración de
algunas variables o factores. Además en el grupo PE no se pudo realizar un análisis
multivariado de los factores relacionados con la SG y la SLE debido al limitado seguimiento.
No se realizó un análisis de los nuevos factores pronósticos molecular y por lo tanto no se

tuvieron en cuenta a la hora de realizar el análisis multivariado de los factores relacionados
con el pronóstico oncológico.
La falta de homogeneidad en relación a los diferentes estudios patológicos estandarizados

presentes en la literatura y a la misma definición del margen de resección hace que nuestros
resultados puedan no ser extensibles a otros centros donde no se aplica el LEEPP.
161
Discusión
7. Nuevas líneas de investigación y aplicación
A pesar de los intentos de grupos como el de Verbeke de estandarizar la nomenclatura de

los márgenes de resección, la misma definición del margen de resección, así como las
técnicas de tallado y análisis de la pieza, todavía falta homogeneidad en las distintas series
publicadas en la literatura. La difusión de los criterios propuestos por el ISGPS, con la
descripción de un mínimo de siete márgenes de resección (MT, MP, M.AMS, M.VMS, MA,
MB, entérico proximal y distal), podrán permitir una comparación de los varios estudios con
el fin de evaluar el peso real de la afectación del MR con el pronóstico oncológico.
El desarrollo y la difusión de técnicas de tallado axiales para el estudio de la pieza, aunque

esté ganando popularidad en Europa, no consigue el mismo consenso en el resto del
mundo. Dicha técnica de tallado podría además favorecer además estudios comparativos
entre las secciones trasversales de la pruebas de imágenes preoperatorias y los cortes
histológicos (288) aumentando el grado de correlación radiológico-patológico y evitando
intervenciones innecesarias.
Establecer un punto de corte para la definición de la resecciones de tipo R1 representa una

de las prioridades de la comunidad científica en los próximos años. Aunque el margen de 1
mm parece relacionarse con una mayor fuerza respecto al pronóstico oncológico (270),
series recientes indican que este margen habría de ampliarse hasta 1,5 o 2 mm
(208,272,274).
Asimismo un análisis de las relaciones entre los distintos MR y el pronóstico oncológico en

largas series multicéntricas añadiría importante información sobre la relevancia clínica de la
afectación de cada uno de ellos. Si el MA no representa un verdadero margen, sobre el cual
el cirujano no puede acturar, la asociación entre el MP o el MM y el pronóstico oncológico
implicaría importantes cambios, como la posibilidad de un análisis intraoperatorio de la pieza
de resección con el fin de ampliar la resección quirúrgica.
Otra línea de investigación está representada por la relación entre la afectación del MR y la
tasa de recurrencia y la SLE, distinguiendo la recurrencia locorregional de la sistémica. La
mayoría de los estudios carecen de estas informaciones, y estos resultados podrían ayudar
en la elección del mejor régimen de tratamiento adyuvante, así como si utilizar o no
esquemas de RT.
162
Discusión
Si a pesar de homogeneizar los informes patológicos la importancia del MR no se confirmara

en analisis multivariados de estudios multicéntricos randomizados controlados, otros
factores pronósticos pre y postoperatorios deberían de ser tomados en consideración a la
hora de evaluar los distintos regímenes de neoadyuvancia y adyuvancia perioperatoria en el
CP. Cabe destacar también que la afectación del MRC en nuestra serie se ha relacionado
con una mayor tasa de T3, un mayor porcentaje de pN1 y de invasión linfática y perineural.
Estos hallazgos indican que los pacientes con MR positivos presentan tumores con un
comportamiento biológico más agresivo.
El CG y la invasión perineural, como confirmado en distintas series

(195,196,228,231,232,236,248-250,253,254), parecen estar demostrando resultados
prometedores a la hora de predecir el pronóstico oncológico. Sin embargo, se tratan de
marcardores pronósticos postoperatorios. La evaluación de los marcadores analíticos, como
el NL y PL, no ha alcanzado la significación estadística en nuestro estudio. La evaluación de
marcadores moleculares, que no ha sido llevada a cabo en nuestra serie, representa otro
importante campo en desarrollo (289-291) que podría aportar en un futuro próximo
importante información sobre el pronóstico oncológico de los pacientes con CP.
163
_ Conclusiones
VI.- CONCLUSIONES
164
_ Conclusiones
CONCLUSIONES
1. Al aplicar un protocolo estandarizado en las piezas de DPC, la tasa de

afectación del margen de resección circunferencial aumentó de un 18% a un
41,7% en tumores periampulares y de un 23% a un 57,5% en cáncer de
páncreas.
2. El estudio estandarizado de la pieza quirúrgica mejora la información del

informe anatomopatológico al aumentar el número de ganglios identificados
en la pieza (de 9 a 18); la tasa de pN1 (de 33% a 60%) y la tasa la infiltración
microvascular (de 50% a 61%).
3. Los márgenes afectos más frecuentemente tras la aplicación de un protocolo

estandarizado en las piezas de cáncer de páncreas fueron el margen
posterior en el 51,5% y el margen medial en el 39,4% de los casos.
4. La afectación del margen de resección circunferencial se asoció con mayor

frecuencia de resección vascular, con un tumor más avanzado, con mayor
afectación de ganglios linfáticos y de infiltración linfática y perineural.
5. La afectación del margen de resección circunferencial es un factor pronóstico

negativo en cáncer de páncreas: se asocia a un aumento de la tasa de
recidiva (de 57% a 89%) y a una disminución de la SLE (de 13 a 7 meses), de
la SM (de 26 a 12 meses) y de supervivencia al año de la cirugía (de 93% a
53%).
6. El cociente ganglionar (CG15) y la invasión perineural son factores de riesgo

independientes relacionados con la tasa de recidiva, la SLE y la SG en
carcinoma de páncreas.
7. La aplicación de un protocolo estandarizado de estudio de la pieza quirúrgica

en cáncer de páncreas permite mejorar la fiabilidad y reproducibilidad de los
resultados y podrá influir en el algoritmo terapéutico post-quirúrgico de estos
pacientes.
165
_ Bibliografía
VII.- BIBLIOGRAFÍA
166
_ Bibliografía
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modern surgical practice. 19th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012.
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188
_ ____Anexos
VIII.- ANEXOS
189
_ ____Anexos
ANEXO I
Estadificación de tumores periampulares (AJCC 7th edición)
Estadificación del carcinoma de páncreas (AJCC 7th edición)
Tumor Primario (T)

TX No se puede evaluar el tumor primario
T0 No evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ (también incluye la clasificación “PanIn-3”)
T1 Tumor limitado al páncreas, < 2 cm en su mayor dimensión
T2 Tumor limitado al páncreas, > 2 cm en su mayor dimensión
T3 Tumor se extiende más allá del páncreas pero sin afectar el tronco celíaco o la arteria
mesentérica superior
T4 Tumor afecta el tronco celíaco o la arteria mesentérica superior (tumor primario
irresecable)
Ganglios linfáticos ESTADIO ANATÓMICO/GRUPOS DIAGNÓSTICOS

regionales (N) Estadio 0 Tis N0 M0
NX No pueden valorarse
Estadio IA T1 N0 M0
N0 No metástasis en ganglios
Estadio IB T2 N0 M0
linfáticos regionales
Estadio IIA T3 N0 M0
N1 Metástasis en ganglios
Estadio IIB T1 N1 M0
linfáticos
T2 N1 M0
regionales
T3 N1 M0
Metástasis distantes (M) Estadio III T4 Cualquier N M0
M0 No metástasis distantes Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1
190
_ ____Anexos
Estadificación del adenocarcinoma de la ampolla de Vater (AJCC

7th edición)
Tumor primario (T)

TX: No se puede evaluar el tumor primario
T0: No evidencia de tumor primario
Tis: Carcinoma in situ
T1: Tumor limitado a la ampolla de Vater o esfínter de Oddi
T2: Tumor invade pared duodenal
T3: Tumor invade páncreas
T4: Tumor invade tejidos blandos peripancreáticos u otros órganos o estructuras adyacentes
distintos del páncreas.
Ganglios linfáticos
regionales (N) ESTADIO ANATÓMICO/GRUPOS DIAGNÓSTICOS
NX No pueden valorarse Estadio 0 Tis N0 M0
N0 No metástasis en ganglios Estadio IA T1 N0 M0
linfáticos regionales Estadio IB T2 N0 M0
N1 Metástasis en ganglios Estadio IIA T3 N0 M0
linfáticos regionales Estadio IIB T1 N1 M0
T2 N1 M0
Metástasis distantes (M) T3 N1 M0
M0 No metástasis distantes Estadio III T4 Cualquier N M0
M1 Metástasis distantes Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1
191
_ ____Anexos
Estadificación del adenocarcinoma de duodeno (AJCC 7th edición)
Tumor primario (T)

Tx: No se puede evaluar el tumor primario
T1a: El tumor invade la lámina propia
T1b: El tumor invade la submucosa.b
T2: El tumor invade la muscularis propria.
T3: El tumor invade a través de la muscularis propria hacia subserosa o hacia
el tejido perimuscular no peritonealizado (mesentérico o retroperitoneo) con
extensión de ≤ 2 cm.b
T4: El tumor perfora el peritoneo visceral o invade directamente otros órganos o
estructuras (como otras vueltas del intestino delgado, mesenterio o retroperitoneo >2
cm, y la pared abdominal por vía de la serosa; para el duodeno solamente, invasión del
páncreas o conducto biliar).
b
El tejido perimuscular no peritonealizado es, para el yeyuno y el íleo, parte del mesenterio
y, para el duodeno en las áreas carentes de serosa, parte de la superficie común con el
páncreas.
Ganglios linfáticos ESTADIO ANATÓMICO/GRUPOS DIAGNÓSTICOS

regionales (N)
Estadio 0 Tis N0 M0
NX No pueden valorarse
N0 No metástasis en ganglios Estadio I T1 N0 M0
linfáticos regionales T2 N0 M0
N1 Metástasis en 1-3 ganglios Estadio IIA T3 N0 M0
linfáticos regionales Estadio IIB T4 N0 M0
N2 Metástasis en > 4 ganglios Estadio IIIA Cualquier T N1 M0
linfáticos regionales
Estadio IIIB Cualquier T N2 M0
Metástasis distantes (M) Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1
M0 No metástasis distantes
192
_ ____Anexos
Estadificación del adenocarcinoma de vía biliar distal (AJCC 7th

edición)
Tumor primario (T)

Tx: No se puede evaluar el tumor primario
T1: Tumor limitado histológicamente a la vía biliar
T2: El tumor invade más allá de la pared de la vía biliar.
T3: El tumor invade la vesícula, páncreas, duodeno u otros órganos adyacentes sin afectar
el tronco celíaco o la arteria mesentérica superior
T4: Tumor afecta el tronco celíaco o la arteria mesentérica superior
ESTADIO ANATÓMICO/GRUPOS DIAGNÓSTICOS
Ganglios linfáticos
Estadio 0 Tis N0 M0
regionales (N)
NX No pueden valorarse Estadio IA T1 N0 M0
N0 No metástasis en ganglios Estadio IB T2 N0 M0
linfáticos regionales Estadio IIA T3 N0 M0
N1 Metástasis en ganglios Estadio IIB T1 N1 M0
linfáticos regionales T2 N1 M0
T3 N1 M0
Metástasis distantes (M) Estadio III T4 Cualquier N M0
M0 No metástasis distantes Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1
193
_ ____Anexos
ANEXO II
PROTOCOLO ESTANDARIZADO
194
_ ____Anexos
ANEXO III
HOJA DE RECOGIDA DE DATOS – PÁNCREAS
195
_ ____Anexos
196
_ ____Anexos
197
_ ____Anexos
198
_ ____Anexos
199
_ ____Anexos
ANEXO IV
CLASIFICACIÓN DE LAS COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS DE LA

CIRUGÍA PANCREÁTICA SEGÚN DINDO Y CLAVIEN (113)
Grado Definición
I Cualquier desviación de un curso postoperatorio normal sin la necesidad de
tratamiento farmacológico, quirúrgico, endoscópico o intervenciones
radiológicas. Sí se permite tratamientos como antieméticos, antipiréticos,
analgésicos, diuréticos, electrolitos y fisioterapia. Este grado también incluye
infecciones de herida.
II Necesidad de tratamiento farmacológico con fármacos distintos de los
permitidos para complicaciones de grado I. También se incluyen transfusión
de sangre y nutrición parenteral total*.
III Necesidad de intervención quirúrgica, endoscópica o radiológica.
IIIa Intervención sin anestesia general

IIIb Intervención con anestesia general
IV Complicaciones que implican un riesgo vital para el paciente (incluyen

complicaciones del Sistema Nervioso Central†) y requieren manejo en una
Unidad de Cuidados Intermedios o Intensivos.
IVa Disfunción de un órgano (incluida diálisis).

IVb Disfunción multiorgánica
V Muerte
Sufijo “d” Si el paciente sufre una complicación en el momento del alta, se añade el
sufijo “d” (por discapacidad) al grado de la complicación (se incluye la
resección del remanente pancreático). Este sufijo indica la necesidad de un
seguimiento para evaluar de forma completa la complicación.
* Respecto al RVG: La colocación de una vía central para NPT o sonda nasoyeyunla por
endoscopia en una complicación grado IIIa. Sin embargo, si la vía central o la sonda
nasoyeyunal se han colocado durante la cirugía, entonces la NPT o nutrición enteral es una
complicación grado II.
† Hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia subaracnoidea,

excluyendo ataques isquémicos transitorios.
200
_ ____Anexos
ANEXO V
DEFINICIÓN DE FÍSTULA PANCREÁTICA (115)
Criterios No fístula Fístula grado Fístula grado B Fístula grado C

A
Amilasa en < 3 veces la > 3 veces la > 3 veces la > 3 veces la
drenaje amilasa amilasa sérica amilasa sérica amilasa sérica
sérica normal normal normal normal
Situación clínica Bien Bien Con frecuencia Mal/grave
bien
Tto específico No No Si Si
ECO/CT Negativo Negativo Negativo Positivo
(si obtenido)
Drenaje No No Normalmente si Si
persistente
(> 3 semanas)
Signos de No No SI SI
infección*
Reingreso† No No SI SI/ No
Sepsis No No No SI
Reoperación No No No SI
Muerte 2ª a fístula No No No SI
* Los signos de infección incluyen fiebre mayor de 38ºC, leucocitosis, y eritema localizado,
induración o drenaje purulento.
† Cualquier reingreso en el hospital dentro de los 30 días después del alta desde la
intervención quirúrgica inicial.
201
_ ____Anexos
ANEXO VI
CLASIFICACIÓN DE HEMORRAGIA (119)

Grado Momento de Situación Secuencia Secuencia
aparición, clínica diagnóstica terapéutica
localización, endoscópica
gravedad e impacto
clínico del
sangrado
A Temprana, intra o Bien Observación, No
extraluminal, leve hematología, ECO y
si es necesario TC
B Temprana, intra Con frecuencia Observación, Transfusión de
Tardía, intra o bien/intermedia hematología, ECO, sangre, UCI,
extraluminal, o Muy raramente arteriografía, TC, embolización
extraluminal grave compromete la endoscopia terapéutica,
leve vida relaparotomía por
hemorragia
temprana
C Tardía, intra o Compromete la Arteriografía, TC, Localización de
extraluminal, grave vida endoscopia sangrado,
arteriografía y
embolización,
(endoscopia) o
relaparotomía, UCI
202
_ ____Anexos
ANEXO VII
DEFINICIÓN DE RETRASO DEL VACIAMIENTO GÁSTRICO (RVG)
(120)
Grado de Requerimiento de Incapacidad de tolerar Vómitos/ Empleo de

RVG SNG ingesta oral a sólidos distensión procinéticos
(DPO) gástrica
A 4-7 días o 7 + +
reinserción > 3 DPO
B 8-14 días o 14 + +
C >14 días o 21 + +
RVG: Retraso del vaciamiento gástrico; SNG: sonda nasogástrica; DPO: día postoperatorio.
Para excluir causas mecánicas de vaciado gástrico anormal, debe confirmarse la integridad de la
gastroyeyunostomía o de la duodenoyeyunostomía por endoscopia o por serie gastrointestinal
superior con gastrografin.
Parámetros para la gradación del RVG
RVG Grado A Grado B Grado C

Mal/molestias graves
Situación clínica Bien Con frecuencia (riesgo global aumentado
bien/leves molestias debido a complicaciones
y
procedimientos)
Posiblemente si (fuga Posiblemente si (fuga o
Comorbilidades No o fístula pancreática,
fístula pancreática, absceso
absceso intraabdominal)
intraabdominal)
Posiblemente si Si (fármacos Si (fármacos
Tto. específico (fármacos procinéticos, potencial procinéticos, SNG)
procinéticos) reinserción de SNG)
Soporte Posiblemente si Si (nutrición parenteral Si (nutrición parenteral
nutricional (lenta parcial) total
(enteral o reinstauración de enteral a través de SNG,
parenteral) ingesta de sólidos) prolongada, ej. > 3
semanas)
Evaluación No Posiblemente si Si (endoscopia, estudio
diagnóstica (endoscopia, estudio GI
GI superior con superior con contraste,
contraste, TC) TC)
203
_ ____Anexos
Tto. No No Posiblemente si (ej.

intervencionista Drenaje de absceso,
relaparotomía por
complicación,
relaparotomía por RVG)
Prolongación de Posiblemente si Si Si
estancia
hospitalaria
Retraso de la No No Si
potencial terapia
adyuvante
TC: tomografía computarizada; RVG: retraso del vaciamiento gástrico; GI: gastrointestinal;
SNG: sonda nasogástrica.
204

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID

UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO

DIRECTOR: Prof. Dra. ELENA MARTÍN PÉREZ

UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO

TESIS DOCTORAL presentada por el Licenciado en Medicina

Prof. Dr. Dª. ELENA MARTÍN PÉREZ

Dª. MARÍA ELENA MARTÍN PÉREZ, PROFESORA ASOCIADA DEL DEPARTAMENTO DE

CIRUGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE

Como Directora de la presente Tesis Doctoral

Que el trabajo titulado “UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO

Fdo: Prof. María Elena Martín Pérez

Mi agradecimiento más grande va a todas aquellas personas que han cruzado mi

1. ANATOMÍA Y FISIOLÓGIA PANCREÁTICA………………………………………..… 15

1.1. Anatomía pancreática……………………………………...…………………………… 15

1.2. Fisiología pancreática………………………………………………………..……….... 22

2. CÁNCER DE CABEZA DE PÁNCREAS ……………………………………………… 25

2.1. Epidemiología ……………………………………………………………………….….. 25

2.2. Factores de riesgo y marcadores pronósticos moleculares en el cáncer de

2.3. Diagnóstico ……………………………………………………………………………… 30

2.4. Estadificación y definición de la enfermedad resecable, borderline resecable y

2.5. Tratamiento Quirúrgico ………………………………………………………………… 39

2.6. Morbilidad, mortalidad perioperatoria y supervivencia a largo plazo……………… 49

2.7. Quimioterapia y quimiorradioterapia el carcinoma de páncreas ………………….. 51

2.7.3. Adenocarcinomas irresecables……………………………………………… 55

3. ESTUDIO HISTOPATOLOGICO DE LAS MUESTRAS……………………………… 59

3.1. Clasificación histológica ………………………………………………………….......... 60

II.- HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS……………..……………… 73

III. PACIENTES Y MÉTODOS……………………………………..……………… 75

1.- Diseño del estudio ………………………………………………………………………. 76

2. Descripción de los procedimientos…………………………………………………........ 77

6. Aspectos éticos y legales……………….…………………………………….................. 98

IV. RESULTADOS……………………………………………………………………... 100

1.- Estudio descriptivo ……………………………………………………………………… 101

2. Tasa de recidiva en adenocarcinomas pancreáticos………………………………….. 111

3. Supervivencia libre de enfermedad en adenocarcinomas pancreáticos……………. 114

4. Supervivencia global en adenocarcinomas pancreáticos……………………………. 117

5. Estudio anatomopatológico estandarizado……………………………………………... 120

1. Factores pronósticos tras DPC en el cáncer de páncreas ..………………………….. 132

2. Estudio anatomopatológico estandarizado……………………………………………... 139

3. Afectación MRC (Tasa de resección R0/R1)……………………………….…………... 146

4. Otros hallazgos del estudio anatomopatológico estandarizado………………….…... 155

5. Recurrencia, supervivencia, SLE y relación con la afectación del MRC…………… 156

6. Puntos fuertes y Limitaciones del estudio..…………………..………………………… 161

7. Nuevas líneas de investigación y aplicación…………………..…………………….…. 162

VI. CONCLUSIONES…………………………………………………………………. 164

VII. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………............... 166

VIII. ANEXOS…………………………………………………………………………….. 189

Anexo I. Estadificación de tumores periampulares (AJCC 7th edición)………………... 190

ISGPS: Acrónimos en inglés de: “International Study Group of Pancreatic

TCMD: Tomografía computarizada multidetector

resección circunferencial pancreáticos y la sección del espécimen en un plano perpendicular

Se realizó inicialmente un análisis de la tasa de recidiva y de la supervivencia de los CP

Cuando se aplicó un PE a los pacientes con tumores periampulares malignos, observamos

ganglios afectados (p = 0,007); CG15 (p = 0,001); mayor porcentaje de infiltración vascular

1) Al aplicar un protocolo estandarizado en las piezas de DPC, la tasa de afectación

2) El estudio estandarizado de la pieza quirúrgica mejora la información del informe

3) Los márgenes afectos más frecuentemente tras la aplicación de un protocolo

4) La afectación del margen de resección circunferencial se asoció con mayor

5) La afectación del margen de resección circunferencial es un factor pronóstico