Peptidos vasoactivos y oxido nitrico

Introducción

Los péptidos que participan en el control cardiovascular son los vasoconstrictores

angiotensina II, vasopresina, endotelinas, neuropéptido Y y urotensina, y los
vasodilatadores bradicinina y cininas relacionadas, péptidos natriuréticos, péptido
intestinal vasoactivo, sustancia P, neurotensina, péptido relacionado con el gen que
codifica para la calcitonina, relaxina, urocortinas y adrenomedulina.

Angiotensina
Renina
La renina activa en la circulación se origina en los
riñones y desaparece por completo después de la
nefrectomía

Se sintetiza como una prepromolécula que primero

se procesa a prorrenina y luego a renina

Dentro del riñón, la renina se sintetiza y almacena

en el aparato yuxtaglomerular de la nefrona.

Control de liberación de la renina

La renina activa se libera por exocitosis
inmediatamente después de la estimulación del
aparato yuxtaglomerular

La liberación activa de la renina está controlada por una variedad de factores, que
incluyen la mácula densa, un receptor vascular renal, el sistema nervioso simpático y la
ANG II.

Angiotensinógeno

El angiotensinógeno es el sustrato de proteína circulante a partir del cual la renina lo

escinde en ANG I y se sintetiza en el hígado.
La producción del angiotensinógeno aumenta con los corticosteroides, los estrógenos,
las hormonas tiroideas y la ANG II.

Es elevada durante el embarazo y en mujeres que toman anticonceptivos orales que

contienen estrógeno.

Angiotensina I

Aunque la ANG I contiene las secuencias peptídicas necesarias para todas las acciones
del sistema reninaangiotensina, tiene poca o ninguna actividad biológica.

En cambio, se debe convertir a ANG II por la enzima convertidora.

Enzima convertidora (enzima convertidora de angiotensina [ACE, o ECA)

Sus sustratos más importantes son la ANG I, que se convierte en ANG II, y la
bradicinina, que la inactiva

En la mayoría de los órganos, la enzima convertidora se localiza en la superficie luminal

de las células endoteliales vasculares y, por consiguiente, está en estrecho contacto con
la circulación.

Angiotensinasa

La ANG II, que tiene una vida media plasmática de 15–60 segundos, se elimina de la
circulación mediante una variedad de peptidasas denominadas en conjunto
angiotensinasas.

Se metaboliza durante el paso a través de la mayoría de los lechos vasculares (una

excepción notable son los pulmones).

Acciones de la angiotensina II

La ANG II ejerce acciones importantes en el músculo liso vascular, la corteza

suprarrenal, los riñones, el corazón y el cerebro, a través de los receptores

Mediante estas acciones, el sistema reninaangiotensina desempeña una función clave en

la regulación del equilibrio de líquidos y electrólitos, y la presión arterial.
La actividad excesiva del sistema reninaangiotensina puede provocar hipertensión y
trastornos de la homeostasis de líquidos y electrólitos.

 Presión arterial
 Corteza suprarrenal y riñón (aldosterona)
 Sistema nervioso central
 Crecimiento celular
 Inflamación

RECEPTORES DE ANGIOTENSINA Y MECANISMO DE ACCIÓN

Receptores de angiotensina

Se han identificado dos subtipos distintos de receptores de la ANG II, denominados AT1
y AT2

La mayoría de las acciones conocidas de la ANG II están mediadas por el receptor AT1

El receptor AT2 tiene una estructura y afinidad por la ANG II similar a las del receptor
AT1.

Sin embargo, en contraste, la estimulación de los receptores AT2 causa vasodilatación

 Receptores de prorrenina

Se ha localizado a varios órganos, entre ellos riñones, corazón, músculo liso vascular,
cerebro, tejido adiposo, hígado, ojos y placenta.

Los estudios en los que se utilizan estos antagonistas y otros métodos indican que el
receptor de (pro)renina media diversos efectos en varios sitios.

El receptor puede tener importancia patológica en la hipertensión, el síndrome

metabólico, la diabetes y otros trastornos.
 INHIBICIÓN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
Fármacos que bloquean la liberación de la renina

Algunos ejemplos son el propranolol y otros fármacos bloqueadores de los

adrenorreceptores β, que actúan bloqueando los receptores renales β que median el
control simpático de la liberación de la renina.

Inhibidores de la renina

El aliskiren fue el primer inhibidor de la renina no peptídico aprobado para el

tratamiento de la hipertensión

Sin embargo, pese a su eficacia para disminuir la presión arterial, no se ha mostrado que
reduzca la mortalidad o mejore los resultados cardiovasculares.

El aliskiren está contraindicado en el embarazo.

 Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Fármaco Efectos Usos clínicos Mecanismo de Efectos

s acción secundarios
Captopril Disminuyen la Tratamiento de la bloquean la Tos
presión arterial hipertensión, conversión de la Angioedema
Enalapril sin aumentar la ANG I a ANG II Contraindicad
frecuencia Disminuyen la o en el
cardiaca morbilidad y la También embarazo
mortalidad en la inhiben la
Promueven la insuficiencia degradación de
natriuresis cardiaca otras sustancias,
entre ellas la
Infarto del bradicinina, la
miocardio sustancia P y las
encefalinas
Retrasan la
progresión de la Inhiben el
nefropatía metabolismo de
diabética. la bradicinina
(propuesto que
la inhibición es
más importante)

Bloqueadores del receptor de angiotensina

Fármaco Efectos Usos clínicos Mecanismo Efectos

s de acción secundarios
Losartan Reducen la La insuficiencia Antagonistas o No en pacientes
Valsartan progresión de la cardiaca bloqueadores con enfermedad
nefropatía de la síntesis renal no diabética
diabética Alternativa útil de o durante el
cuando los angiotensina embarazo.
El valsartán IACE no son II
reduce la bien tolerados Pueden causar un
incidencia de síndrome
diabetes en conocido como
pacientes con enteropatía tipo
intolerancia a la esprue.
glucosa
 Cininas

 Calicreínas

Son serinas proteasas presentes en el plasma (calicreína plasmática) y en varios órganos

(calicreína tisular), incluyendo riñones, páncreas, intestino, glándulas sudoríparas y
glándulas salivales

calicreínas pueden convertir la prorrenina en renina activa, pero se desconoce el

significado fisiológico de esta acción.

 Cininógenos

Los cininógenos —sustratos de las calicreínas y precursores de las cininas— están

presentes en el plasma, la linfa y el líquido intersticial (cininógeno LMW, cininógeno
HMW).

Se cree que el cininógeno LMW cruza las paredes capilares y sirve como sustrato para
las calicreínas tisulares, mientras que el cininógeno HMW está confinado al torrente
sanguíneo y sirve como sustrato para la calicreína plasmática.

Efectos fisiológicos y patológicos de las cininas

 Efectos sobre el sistema cardiovascular

Las cininas producen dilatación arteriolar marcada en varios lechos vasculares,

incluidos el corazón, músculo esquelético, riñón, hígado e intestino.

Por el contrario, el efecto predominante de las cininas sobre las venas es la contracción

 Efectos sobre las glándulas endocrinas y exocrinas

tienen efectos tan marcados sobre el músculo liso, pueden modular el tono de los
conductos salinos y pancreáticos, ayudar a regular la motilidad gastrointestinal, y actuar
como moduladores locales del flujo sanguíneo.
  Función en la inflamación y el dolor

Tienen un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento de estos procesos

inflamatorios (bradicinia).

Fármacos que afectan al sistema calicreínacinina

Fármacos Usos clínicos Mecanismo de acción

Icatibant Eficaz en el tratamiento del Antagonista del receptor B2 de segunda
(Firazyr) angioedema hereditario. generación

Vasopresina

La vasopresina (arginina vasopresina, AVP; hormona antidiurética, ADH desempeña

una función importante en el control a largo plazo de la presión arterial, mediante su
acción sobre el riñón para aumentar la reabsorción del agua

La AVP también cumple una función importante en la regulación de la presión arterial

por su acción vasoconstrictora.

Receptores de vasopresina, agonistas y antagonistas

Los receptores V1a median la acción vasoconstrictora de AVP; los receptores V1b
median la liberación de ACTH por los corticotropos hipofisarios, y los receptores V2
median en la acción antidiurética.

La selepresina, es el agonista más reciente del receptor V1a selectivo de acción corta.

La terlipresina (triglicil lisina vasopresina), un análogo de la vasopresina sintética que se

convierte en lisina vasopresina en el cuerpo, también es efectiva. Sin embargo, la AVP y
la terlipresina también estimulan los receptores V2 renales, y esto puede tener efectos
no deseados.

Se han desarrollado antagonistas del receptor V1a oralmente activos, no péptidos, de los
cuales son ejemplos el relcovaptan y el SRX251.
 Péptidos natriuréticos

Las aurículas y otros tejidos de los mamíferos contienen una familia de péptidos con
propiedades natriuréticas, diuréticas y vasorrelajantes, entre otras.

La familia incluye el péptido natriurético auricular (ANP), el péptido natriurético

cerebral (BNP) y el péptido natriurético de tipo C.

La administración del ANP aumenta la excreción de sodio y el flujo de la orina.

La natriuresis inducida por ANP se debe tanto a un aumento en la tasa de filtración

glomerular como a una disminución en la reabsorción tubular proximal de sodio.

El ANP también inhibe la liberación de renina, aldosterona y AVP; estos cambios

también aumentan la excreción de sodio y agua.

El ANP causa vasodilatación, disminuye la presión arterial y modula el control de la

frecuencia cardiaca por el reflejo barorreceptor.

Al igual que el ANP, el BNP se sintetiza en el corazón, pero principalmente en los

ventrículos.

El BNP muestra actividades natriuréticas, diuréticas e hipotensoras similares a las del

ANP, pero circula a una concentración menor.

A diferencia del ANP y el BNP, el CNP se expresa principalmente en el endotelio

vascular. Se localiza en el cerebro, el corazón, los condrocitos, riñones e intestino.

La concentración de CNP en la circulación es baja, pero aumenta en algunos estados

patológicos. El CNP tiene menos actividad natriurética y diurética que el ANP y el BNP,
pero es un potente vasodilatador y desempeña un papel en la regulación de la resistencia
periférica.

También es un potente estímulo para la osificación endocondral, una acción que se

utiliza para el tratamiento de niños con acondroplasia.

Se han identificado tres subtipos de receptores denominados NPRA (ANPA), NPRB

(ANPB) y NPRC (ANPC).
Función clínica de péptidos natriuréticos

 Aplicaciones terapéuticas

Los péptidos natriuréticos pueden administrarse como ANP recombinante (carperitida),

BNP recombinante (nesiritida) o ularitida, la forma sintética de la urodilatina.

Estos péptidos producen vasodilatación y natriuresis, y se han investigado para el

tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.

La combinación de un antagonista del receptor de angiotensina II con un inhibidor de

neprilisina (ARNI, ANG II) aumenta la concentración de péptido natriurético endógeno,
mientras que simultáneamente bloquea los efectos del incremento de la angiotensina II
en el plasma.

El ARNI primero en su clase, sacubitrilvalsartán, es una molécula única compuesta del

profármaco inhibidor de neprilisina, sacubitril, y el antagonista del receptor de
angiotensina II, valsartán.

Los efectos secundarios son hipotensión, hiperpotasemia, deterioro renal y angioedema;

este último quizá se deba a concentración aumentada de bradicinina.

Endotelinas

 Biosíntesis, estructura y eliminación

Se han identificado tres isoformas de endotelina (ET): la ET originalmente descrita, ET1,

y dos péptidos similares, ET2 y ET3.

 Acciones

Dos subtipos de receptores de ET, denominados E TA y E TB, están ampliamente

distribuidos en el cuerpo.

Los receptores de ETA tienen una alta afinidad por la ET1 y una baja afinidad por la
ET3, se localizan en las células del músculo liso, donde median la vasoconstricción.
Los receptores ETB tienen afinidades casi iguales para ET1 y ET3 y se localizan
principalmente en las células endoteliales vasculares, donde median la liberación del
PGI2 y el óxido nítrico.

Algunos receptores de la ETB también están presentes en las células del músculo liso y
median la vasoconstricción.

La liberación de óxido nítrico y PGI2 inducida por ETB, y la vasodilatación resultante,

sirven para compensar la vasoconstricción inducida por ETA (y ETB).

Ambos subtipos de receptores pertenecen a la familia de receptores de siete dominios

transmembrana acoplados a la proteína G.

Inhibidores de la síntesis y acción de la endotelina

Fármacos Efectos Usos Mecanismo Efectos secundarios

clínicos de acción
Bosentán bloqueador tratamiento Antagonismo de Hepatotoxicidad
no selectivo eficaz en la endotelina
Ambrisentán Hepatitis idiosincrática
antagonista hipertensión
(sitaxsentán)
Sitaxsentán arterial
pulmonar Hipotensión sistémica

Aumento del ritmo

cardiaco

Rubor facial o edema

Dolores de cabeza

 Inhibidores duales de la enzima convertidora de endotelina y la

neprilisina

El daglutril (SLV306) El daglutril parece tolerarse bien con pocos o ninguno de los
efectos secundarios sobre la función hepática y el edema observados con los
antagonistas de la endotelina.
Se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos en la insuficiencia cardiaca y en la
disminución de la presión arterial en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía.

Óxido nítrico

Síntesis, mecanismos de señalización e inactivación del óxido nítrico

 Síntesis

es una molécula de señalización altamente reactiva que se sintetiza en las células por
cualquiera de las tres isoenzimas de la NO sintasa estrechamente relacionadas (NOS)

Estas enzimas son: NOS neuronal (nNOS o NOS1, neuronal NOS), NOS inducible o
macrófago (iNOS o NOS2, inducible NOS) y NOS endotelial (eNOS o NOS3, endotelial
NOS)

Propiedades de las tres isoformas de la oxido nitrico sintasa (NOS)

Propiedad Nombres de las isoformas

NOS-1 NOS-2 NOS-3
Otros nombres nNOS iNOS eNOS
(NOS neuronal) (NOS inducible) (NOS endotelial)
Tejido Neuronas, musculo Macrófagos, células Células endoteliales.
esqueletico del musculo liso Neuronas
Expresión Constitutiva Inducción Constitutiva
transcripcional
Regulación del Si No Si
calcio

Mecanismos de señalización

El NO media sus efectos por modificación covalente de proteínas. El principal blanco

del NO es la guanilil ciclasa soluble (sGC), una enzima que genera monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP) a partir de guanosina trifosfato (GTP).

El NO se une a la sGC y la activa, lo cual lleva a concentración aumentada de cGMP, y

relajación subsiguiente de músculo liso; esto explica el efecto de vasorrelajación que
normalmente se asocia con NO. Sin embargo, el NO tiene blancos adicionales que
contribuyen a sus acciones biológicas

Manipulación farmacológica del NO

 Inhibidores de la síntesis del óxido nítrico

No aprobados

 Donantes de óxido nítrico

Los donantes de NO, que liberan NO o especies de NO relacionadas, se usan en clínica

para desencadenar la relajación de músculo liso.

Medidas para aumentar los efectos del óxido nítrico endógeno

 Inhibidores de la fosfodiesterasa

Sildenafil

 Estimuladores de la sGC

Riociguat
 Donantes de óxido nítrico

Nitratos Nitritos Nitroprusiato de Inhalación del gas NO.

orgánicos orgánicos sodio

La nitroglicerina, Nitrito de amilo Dilata las arteriolas En lactantes con insuficiencia

que dilata venas y (inhalado) y las vénulas, se usa respiratoria hipóxica
arterias coronarias para lograr la
Vasodilatadores Reducción de la resistencia y
reducción rápida de
Dinitrato de arteriales y no la presión de la arteria
la presión en
isosorbide, son muestran la pulmonar, y perfusión
presencia de
metabolizados a una tolerancia rápida mejorada de áreas ventiladas
hipertensión
especie liberadora que se observa con del pulmón
arterial.
de NO los nitratos
Se usa para hipertensión
pulmonar, hipoxemia aguda y
reanimación cardiopulmonar