3.3.

Leucemia mieloide aguda

P. Montesinos, M.A. Sanz

1. CONCEPTO E INCIDENCIA
• La leucemia mieloide aguda (LMA) consiste en una proliferación clonal de células precursoras
mieloides (blastos) con capacidad reducida de diferenciación en células más maduras que se
acumula en la médula ósea y desplaza a las células normales. Como consecuencia de esta
proliferación se produce un acúmulo de blastos en la médula ósea que condiciona una
reducción en la producción de hematíes, plaquetas y granulocitos, así como la presencia de
blastos en sangre e infiltración de otros tejidos. Todo ello resulta en una variedad de
complicaciones clínicas asociadas, incluyendo anemia, hemorragias e infecciones, así como
otras disfunciones metabólicas y de órganos
• Su incidencia se estima en 3-4 casos / 100000 habitantes/año

2. PATOGÉNESIS Y ETIOLOGÍA
• La LMA se desarrolla como consecuencia de una serie de cambios genéticos en los
precursores mieloides que alteran su proliferación y diferenciación, resultando en una
acumulación de blastos en la médula ósea. Estas células son capaces de dividirse y proliferar,
pero no pueden diferenciarse en células hematopoyéticas maduras (neutrófilos, eritrocitos,
monocitos, megacariocitos)
• Las células leucémicas se mantienen a través de un grupo de células malignas que se auto-
renuevan (células madre leucémicas aún más inmaduras que el resto de blastos circulantes)
• La hipótesis de dos “hits” para la leucemogénesis implica que la LMA es la consecuencia de por
lo menos dos mutaciones, una que confiere una ventaja proliferativa (mutaciones clase I) y otra
que altera la otra diferenciación hematopoyética (mutaciones de clase II)
• Por otra parte, las mutaciones de diferentes enzimas que tienen un papel en la regulación
epigenética puede ser también importantes en la génesis de la LMA (TET2, IDH1, IDH2,
ASXL1, DNMT3A). Estas mutaciones, que quizá podrían definirse como clase III, se
pueden encontrar con frecuencia en sujetos con hemopoyesis clonal de significado
incierto (lesiones pre-leucémicas en algunos casos).
• La etiología de la LMA es desconocida, aunque se han descrito diversas condiciones que favo-
recen la aparición de esta enfermedad:
– Alteraciones cromosómicas congénitas: síndrome de Down, síndrome de Klinefelter y
síndromes de roturas cromosómicas (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi)
– Enfermedades hematológicas pre-leucémicas: síndromes mielodisplásicos (SMD),
síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC), y anemia aplásica
– Exposición a radiaciones ionizantes
– Exposición a productos químicos (benceno, disolventes)
– Tratamiento previo con agentes alquilantes (melfalán, procarbacina, mostaza nitrogenada,
CCNU), inhibidores de las topoisomerasas (antraciclinas, mitoxantrona), epipodofilotoxinas
(etopósido, tenipósido) y en general cualquier citostático (hidroxiurea, agentes intercalantes).
– Tratamiento previo con otros fármacos (cloranfenicol, fenilbutazona, inmunomoduladores,
inmunosupresores)
– La causa hereditaria podría tener importancia en un porcentaje significativo de casos (hasta
un 4%) (ver capítulo 3.5.)
 Mutaciones tipo I Mutaciones tipo II
(Bloqueo madurativo y alteración en apoptosis) (Proliferación y mayor supervivencia de
células leucémicas)
PML-RARA, RUNX1/RUNX1T1 (AML1-ETO), CB- FLT3-ITD, FLT3-TKD, c-KIT, N-RAS, K-RAS,
FB-MYH11, reordenamientos MLL (KMT2A), PTPN11, JAK2, BCR-ABL
CEBPA, NPM1

3. CLÍNICA
• Edad mediana 68 años. La LMA es menos frecuente en niños, en los que representan sólo el
15% de todas las leucemias agudas, y más frecuente en la edad adulta, donde representan el
85% de las leucemias agudas
• La incidencia de la LMA aumenta, sobre todo a partir de los 55 años, con un pico en torno a
los 70-75 años y desciende abruptamente a partir de los 85 años.
• Se puede distinguir, por sus implicaciones terapéuticas, dos grupos de pacientes con LMA
con diferentes características: los pacientes más jóvenes (generalmente candidatos a QT
intensiva, “fit patients”) y los pacientes ancianos (edad >70 años, generalmente “unfit
patients”). Cuanto mayores son los pacientes, más frecuentes son las comorbilidades, peor
es el estado general (ECOG), y más frecuente es el antecedente de neoplasia o mielodisplasia
previa (>35% en pacientes ancianos).
Manifestaciones clínicas de insuficiencia medular
Anemia • Síndrome anémico de intensidad variable
Neutropenia • Predisposición a infecciones
• El 30 – 50% de los pacientes presentan fiebre al diagnóstico
• Focos más comunes: orofaringe, pulmones, piel y área perianal
Trombocitopenia • Manifestaciones hemorrágicas (↑ riesgo con plaquetas <20 x109/L o
con coagulopatía)
• Más frecuentes: púrpura, hematomas, gingivorragias y epistaxis,
hemorragias retinianas
• Menos frecuentes: hematuria, hematemesis, melenas y hemoptisis.
La hemorragia cerebral suele asociarse a otros factores
(hipertensión, edad avanzada, leucocitosis intensa,
coagulopatía)
Manifestaciones de la infiltración extramedular
Sistema nervioso • Infiltración meníngea al diagnóstico es muy rara (<1%) → efectuar PL
central (SNC) y estudio del LCR sólo en caso de alta sospecha clínica
• Los sarcomas granulocíticos en SNC a la presentación son
excepcionales
• Leucostasis: cefalea intensa, confusión y coma
Hígado, bazo, • Esplenomegalia leve/moderada presente en el 20% de los pacientes
ganglios • Hepatomegalia más frecuente en M4-M5 y en LMA secundaria a
SMPC
• Adenopatías tumorales poco frecuentes
Piel • Infiltración cutánea en forma de sarcoma granulocítico (cloroma) o
leucemia cutis en <10% (más frecuente en M4 y M5, o CD56+)
• Síndrome de Sweet → nódulos o placas al diagnóstico
⇒
 Mucosa oral • Hipertrofia gingival (en M4 y M5)
Ojos • La infiltración del nervio óptico puede causar ceguera
Pulmones • Leucostasis pulmonar (infiltrados intersticiales)
Manifestaciones metabólicas y vasculares
Leucostasis e • Pulmones y SNC principales órganos diana generalmente asociado a
hiperviscosidad leucocitosis extremas (>100 x10 9 /L)
Liberación de • Coagulopatía (10%), coagulación intravascular diseminada con hipo-
sustancias fibrinogenemia (3%), trombosis (<5%)
trombogénicas
Lisozima • Aumentada en LMA M4 y M5, causando tubulopatía e
hipopotasemia
Síndrome de lisis • Hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, aci-
tumoral (SLT) dosis, insuficiencia renal obstructiva, oliguria
• SLT clínica 4% (se asocia a una mayor mortalidad en inducción), SLT
laboratorio 17%
• Score de riesgo SLT 1 punto: leucocitos entre 25 – 75 x10 9 /L
clínica 1 punto: LDH entre 1 – 4 x límite superior de normalidad (LSN)
(sumar los puntos 2 puntos: leucocitos >75 x 10 9 /L
obtenidos antes de 2 puntos: LDH >4 x LSN
iniciar la QT) 2 puntos: ácido úrico >7,5 mg/dL (o >LSN)
• Riesgo SLT clínica 0 – 1 puntos → 1%
2 puntos → 4%
3 puntos → 11%
4 puntos → 18%
5 – 6 puntos → 38%

4. ANÁLISIS Y EXÁMENES COMPLEMENTARIOS INICIALES

Exámenes básicos
• Anamnesis incluyendo: • Pruebas de coagulación, incluyendo fibrinó-
–Reacciones adversas a medicamentos geno y D-dímeros o productos de degrada-
–Hábitos tóxicos ción del fibrinógeno
–Comorbilidades • Sedimento y anormales de orina
–Antecedentes propios y familiares de • Radiografía de tórax y abdomen
neoplasia • Electrocardiograma
– Hemorragias e infecciones • Grupo sanguíneo ABO y Rh y estudio anti-
– Apoyo familiar/social cuerpos antieritrocitarios.
– Medicamentos que toma • Serología vírica, marcadores de hepatitis.
– Antecedentes familiares • AMO y/o BMO
• Exploración física exhaustiva – Morfología y citoquímica. Inmunofenoti-
• Hemograma completo po (Euroflow). Citogenética y FISH.
• Bioquímica básica con determinación de io- Biología molecular (NGS/PCR local y/o
nes, calcio, fósforo, ácido úrico, urea, creati- en Plataforma PETHEMA). Muestra para
nina, LDH, perfil hepático Biobanco.
 Otras pruebas opcionales
• Ecocardiografía o ventriculografía isotópica • Evitar procedimientos invasivos en presen-
o resonancia cardiaca (especialmente si an- cia de trombocitopenia/coagulopatía severa
tecedentes cardiológicos) • No se recomienda realizar punción lumbar
• Pruebas funcionales respiratorias (especial- diagnóstica sistemática
mente si antecedentes de neumopatía) • Tipaje HLA de paciente por alta resolución y
• Ecografía abdominal si sospecha de orga- familiares de primer grado por baja
nomegalias resolución (si menor de 65-70 años y
• TC de senos + tórax + abdomen y pelvis (si potencialmente trasplantable)
organomegalias o para descartar foco infec- • Poblaciones linfocitarias
cioso inicial en presencia de fiebre) • Niveles de inmunoglobulinas séricas
• Test de gestación • Hemocultivos si fiebre (antes de iniciar an-
• Lisozima sérica y en orina tibióticos)

5. DIAGNÓSTICO

5.1 Diagnóstico morfológico

• El diagnóstico de una leucemia aguda es principalmente morfólogico, siendo el requisito fun-
damental la presencia de ≥20% de blastos. La caracterización del linaje mieloide puede requerir
la ayuda del inmunofenotipaje por citometría de flujo y de la citoquímica
• En los que se observe una t(8;21) o t(16;16)/inv(16) no es necesario un recuento de ≥20% de
blastos.
• Según la última clasificación WHO 2022, se admite el diagnóstico de LMA con >10%
de blastos en la MO y cualquier alteración citogenética recurrente o mutaciones
NPM1 o CEBPA.
Clasificación FAB
FAB Denominación Frecuencia Características morfológicas
M0 Indiferenciada 3% <3% blastos mpo+; mieloides por IF
M1 Sin maduración 15 – 20% ≥3% blastos mpo+, en general sin maduración (blastos
tipo I)
M2 Con maduración 25 – 30% Blastos 30 – 89%; >3% blastos mpo+; >10% con granu-
lación. Bastones Auer frecuentes
M3 Promielocítica 10 – 15% >30% promielocitos atípicos. Fuerte positividad a mpo.
Múltiples bastones (astillas). Variedad hipogranular
o microgranular (M3v)
M4 Mielomonocítica 25% >30% de blastos mieloides; >20% de monoblastos y cé-
lulas monocitoides atípicas (esterasas inespecíficas
+). Variedad con eosinofilia en MO (M4Eo)
M5 Monoblástica 10% >80% de infiltración monocitaria: monoblastos (M5a)
o promonocitos (M5b). Esterasas + (inhibición con
fluoruro sódico). Mieloblastos <20%
M6 Eritroleucemia 3 – 5% Eritroblastos MO >50% celularidad. ≥30% de la celulari-
dad no eritroide son blastos
M7 Megacariocítica 3% >30% de blastos. Megacarioblastos por IF (CD41+,
CD61+). Mielofibrosis asociada

⇒
 Citoquímica
Peroxidasa Naftil AS-D Alfa-naftil Alfa-naftil
FAB PAS
negro sudán cloracetato acetato butirato
M0 Neg Neg Neg Neg —
M1-M2 Pos Pos Neg Neg —
M3 Pos Pos Pos/Neg Neg Pos débil
M4 Pos Pos Pos Pos —
M5 Neg/Pos débil Neg Pos Pos 1 Pos débil
M6 Neg 2 Neg Pos Neg Pos 3
M7 Neg Neg Pos Neg Pos/Neg
1 Se inhibe con fluoruro sódico. 2 Positivo en 3% de las células. 3 En mazacotes. Existen
sideroblastos en anillo (40 – 60%).

5.2 Diagnóstico por inmunofenotipo

• Además de ser una excelente herramienta para el diagnóstico. Un valor adicional de la citometría
de flujo es que permite la monitorización de la enfermedad mínima residual (EMR) en más del
80% de los pacientes
FAB CD13/CD33 CD11b CD15 CD14/CD36 GA HLA-DR TdT CD34 CD9
M0 + – ± – – + + + –
M1 + ± – – – + + + –
M2 + ± + – – + – – –
M3 + – ± – – – – – +
M4 + + + + – + ± – –
M5 1 + + ± + – + ± – –
M6 3
± ± – +2 + ± – – –
± – – – + – ± +
+2
M7 4
+ = positividad en la mayoría de casos. – = negatividad la mayoría de casos. ± = reactividad variable.
1 M5a muestra un inmunofenotipo similar a M1. 2 Todos o la mayoría de los casos positivo
sólo para CD36. 3 CD 117 positivo. 4 Positivo para CD41/CD61.
 5.3. Citogenética y biología molecular
• La correcta caracterización genética de las células leucémicas requiere como mínimo:
Estudios citogenéticos Estudios moleculares
• Cariotipo convencional en MO, • Reordenamientos específicos: PML/RARα y
ocasionalmente posible en sangre mutaciones CBF: AML1/ETO (RUNX1-
• Hibridación in situ (FISH) RUNX1T1), CBFβ/MYH11
– Debe incluir reordenamientos core bin-
ding factor (CBF) mediante sondas para • Mutaciones de FLT3, NPM1, IDH y
la t(8;21) e inv(16) CEBPα de acuerdo a los siguientes
– También se recomienda incluir siste- criterios:
máticamente el análisis de la t(15;17), – FLT3-ITD y TKD en todos los pacientes.
alteraciones de los cromosomas 5 y 7 y Para FLT3-ITD se debe cuantificar la
anomalías de 11q23 ratio entre alelo mutado y no mutado
(“carga mutacional)
– Mutaciones de NPM1 en todos los
pacientes.
– Mutaciones de CEBPα, en los pacientes
con cariotipo normal, si bien se
recomienda en todos los pacientes

• Next-generation sequencing (NGS): es

muy recomendable la realización de un
panel de secuenciación masiva al
diagnóstico. Se dispone de una
plataforma de laboratorios centralizados
(PLATAFO-LMA PETHEMA). La mayoría
de los resultados de NGS deben ser
considerados, por ahora, solamente en
un contexto de investigación.

— Por secuenciación masiva se observa que las mutaciones encontradas en jóvenes y en

personas mayores con LMA son diferentes. Mientras en jóvenes (<65 años) las más
frecuentes son mutaciones en FLT3 y NMP1, en personas mayores es más frecuente las
mutaciones afecten a reguladores epigenéticos (como DNMT3A, TET2, IDH1/2) y a TP53.
— Papammanueli et. al propusieron una clasificación genómico-funcional de la LMA
estableciendo 14 categorías y 11 subgrupos funcionales que han sido reconocidas por la
ELN.

Clasificación genómico-funcional de la LMA

LMA cumple criterios de ≥ 2 grupos genómicos
LMA sin drivers de mutación detectados
LMA con drivers de mutación, pero sin detección de lesiones definitorias de clase
LMA con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 (2)
LMA con mutaciones IDH2R172 y otras lesiones definitorias de clase (1)
LMA con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); GATA-2. (2)
LMA con genes de fusión de leucemia mieloide/linfoide; t(x;11)(x;q23)
LMA con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 (1)
 LMA con t(15;17)(q22;q22); PML-RARα(1)
LMA con mutaciones CEBPA bialélicas(1)
LMA con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 (1)
LMA con mutaciones TP53, con aneuploidía cromosómica o ambas(2)
LMA con cromatina mutada, genes de splicing de ARN o ambos(2)
LMA con mutación NPM1

(1) Buen pronóstico. (2) Mal pronóstico.

5.4. Clasificación de la OMS 2016

Subtipo de LMA Entidad
LMA con alteraciones — LMA con t(8;21)(q22;q22); RUNX1– RUNX1T1
citogenéticas — LMA con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
recurrentes — LPA con t(15;17)(q22;q12); PML-RARα
— LMA con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
— LMA con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
— LMA con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); GATA2,
MECOM
— LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
— LMA con NPM1 mutado
—LMA con CEBPA mutado bialélico
—Entidad provisional: LMA con mutación RUNX1
—Entidad provisional: LMA con mutación BCR/ABL1

LMA con cambios — Displasia multilínea evidente (>50%) o LMA secundaria a un

relacionados con SMD diagnosticado previamente, o anomalías de los
mielodisplasia cromosomas 5 ó 7 (u otras asociadas con SMD)
Neoplasias mieloides — Antecedentes de exposición a agentes leucemógenos
relacionadas con
tratamientos previos
Sarcoma mieloide — Diagnóstico hemopatológico de LMA sin infiltración
medular

⇒
 Otras LMA (NOS) — LMA mínimamente diferenciada
— LMA sin maduración
— LMA con maduración
— L. aguda mielomonocítica
— L. aguda monoblástica o monocítica
— L. aguda eritroide
— L. aguda megacarioblástica
— L. aguda basofílica
— Panmielosis aguda con mielofibrosis
— Sarcoma mieloide
Proliferaciones mieloides — Mielopoyesis anormal transitoria
relacionadas con — LMA con síndrome de Down
síndrome de Down
Neoplasias mieloides — Historia familiar y mutaciones con predisposición en
hereditarias (ver capítulo línea germinal con o sin alteraciones hematológicas o
3.5) morfológicas acompañantes. Se subclasifican en:
— Con alteraciones plaquetarias preexistentes. Afectan a
los genes RUNX1, ANXRD26, ETV6.
— Con otras disfunciones de órganos. Incluye síndrome
GATA-2, leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) con
mutación NFM, síndrome de Noonan y síndrome de
Down.
— Sin alteraciones plaquetarias ni disfunción de órganos.
Con mutaciones en CEBPA, DDX41.

6. FACTORES PRONÓSTICOS

6.1. Factores clínicos dependientes del paciente y de la LMA

Factores predictivos de mortalidad en la inducción
Variable Categoría desfavorable
Leucocitos Hiperleucocitosis (50 x10 9/L) +++
Edad >55-60 años
Estado clínico ECOG >2
Comorbilidades Presentes
Creatinina >1,2 mg/dL
Albúmina <3,5 mg/dL
Fiebre al diagnóstico Presente
Factores predictivos de resistencia en la inducción
FLT3-ITD Mutado con ratio muy alta (>1)
Cariotipo Adverso
SMD o SMPC previo Presente
Factores predictivos de recaída
Leucocitos Hiperleucocitosis (especialmente en LMA CBF)
Edad >50-60 años
FLT3-ITD Mutado (con ratio alta ++)
NPM1 No mutado (con cariotipo normal)
CEBPa No mutado (con cariotipo normal)
ASXL1, RUNX1, P53, Presentes

Cariotipo Desfavorable (ver apartado 6.2) y/o monosómico

Respuesta a la inducción Necesidad de más de un ciclo de inducción para alcanzar RC
Enfermedad residual medible Positiva tras inducción, o consolidación 1 (++)
(EMR) por citometría
EMR por PCR Niveles altos de copias de transcritos de reordenamientos CBF,
NPM1 y WT1 tras consolidación
Estudio combinado de EMR Añade información respecto al estudio mediante
mediante citometría y NGS inmunofenotipo solo. La persistencia de mutaciones TAD
que afectan a reguladores epigenéticos (DNMT3A, TET2,
ASXL1) no implican un peor pronóstico. La persistencia de
otras mutaciones que no afecten a estos reguladores
epigenéticos confiere muy mal pronóstico.

6.2 Clasificación pronóstica según citogenética y estado mutacional (European Leuke-

mia Net 2022) (aplicable a pacientes tratados con QT intensiva en 1ra. Línea).
Grupos Pronósticos Alteraciones citogenéticas / moleculares
Favorable • t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) o t(16 ;16)(p13.1 ;q22) ; CBFB-MYH11
• NPM1 mutado sin FLT3-ITD
• CEBPA mutado b-zip (1)
Intermedio • NPM1 mutado con FLT3-ITD (1)
• NPM1 wild type con FLT3-ITD) (1)
• t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
• Otras alteraciones citogenéticas no reportadas como favorables o
adversas
Desfavorable • inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECOM(EVI1)
• t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
• t(v;11)(v;q23); reordenamientos de KMT2A (MLL)
• Cariotipo complejo (>2 anomalías numéricas o estructurales)
⇒
• Pérdidas totales o parciales de los cromosomas 5 ó 7
 • Abn(17p)
• t(9;22); BCR-ABL1
• Cariotipo monosómico
• Mutación en RUNX1 o P53 o ASXL1 o BCOR o EZH2 o
SF3B1 o SRSF2 o STAG2 o U2AF1 o ZRSR2 (1)
(1) variaciones más relevantes respecto a la clasificación previa ELN2017

7. VALORACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

• La valoración principal de la respuesta debe basarse en el examen citomorfológico de la MO y la SP.
Se debe realizar la evaluación no más allá del día 28-35 de inducción y/o cuando se detecte
recuperación de parámetros hematológicos en sangre periférica. En caso de duda se recomienda
repetir la evaluación semanalmente hasta establecerla apropiadamente.
Tipo de respuesta Descripción
Remisión completa (RC) • AMO < 5% de mieloblastos (celularidad suficiente)
• SP sin blastos, neutrófilos >1 x109/L y plaquetas >100 x 109/L
• Ausencia de leucemia extramedular

9
RC con • Criterios de RC pero con plaquetas <100 x1 0 /L y/oneutrófilos
recuperación <1 x 109/L en SP
incompleta (RCi)
RC con EMR • Criterios de RC o RCi y ausencia de EMR (solo usar este
negativa criterio en contexto de protocolos y ensayos)
Remisión parcial (RP) • Blastos en médula ósea entre 5% y 25%, con una reducción
>50% respecto a la cifra de blastos basales.
Resistencia • Más de 25% de blastos en MO o reducción inferior al 50% o
persistencia de leucemia en SP o extramedular (no blastos de
regeneración)
Recaída • Reaparición de blastos leucémicos >5% en MO tras una RC
anterior (o recaída extramedular)

8. TRATAMIENTO DE SOPORTE
• Las medidas de soporte recomendadas durante las terapias de inducción, consolidación,
acondicionamiento y mantenimiento son cruciales puesto que de ellas depende en gran parte el éxito
del esquema terapéutico
Medidas generales recomendadas
• Fluidoterapia • Hidratación vigorosa por vía IV o VO (al menos 2 L/m2/día) durante la fase
de citorreducción y administración de QT:
– Tener una especial precaución con los balances hídricos
– Hidratación menor (1-2 L/m2/día) en pacientes con insuficiencia renal
crónica y/o escasa diuresis y/o insuficiencia cardíaca
• Síndrome • Recomendaciones de profilaxis y tratamiento según sistema de pun-
Lisis Tumoral tuación basal de SLT (ver apartado 3):
– 0 – 1 puntos: Hidratación >2 L/m2/día VO o IV + alopurinol 300 mg c/12
– 24 h VO +/– HCO3 1/6 M c/12 h
– 2 – 3 puntos: Hidratación>2 L/m2/día IV + rasburicasa 0,2 mg/kg (dosis
única 4 h antes de la QT)
– 4 – 6 puntos: Hidratación >2 L/m2/día IV + rasburicasa 0,2 mg/kg
2 – 4 días (1.a dosis 4 h pre-QT)
• Tratamiento con rasburicasa en pacientes con SLT clínica o hiperuricemia
hasta la resolución de los síntomas
• Tratamiento de la hiperpotasemia, hiperfosforemia, acidosis, hipocalcemia,
fracaso renal y oligoanuria si se producen
• Hiperleucocitosis • Hidroxiurea o inicio precoz de la QT intensiva
• La eficacia de la leucaféresis es controvertida, pero suele recomendarse en
leucocitosis extremas (no como medida única)
• Hemoderivados • Hemoderivados filtrados (e irradiados si se usa fludarabina)
• Transfusión de concentrados de plaquetas para mantener recuentos por
encima de 10 x10 9 /L
• Transfusión de concentrados de hematíes para mantener cifras de Hb > 8-
9 g/dL (5,5 μmol/L)
• Si coagulopatía intravascular diseminada, transfundir plaquetas para
mantener una cifra superior a 30 – 50 x109/L y corregir las alteraciones de
la coagulación con transfusión de fibrinógeno o crioprecipitado (mantener
fibrinógeno sérico >100-150 mg/dL) y/o plasma fresco (mantener índice de
Quick >60%), especialmente si hay diátesis hemorrágica
• Anticoagulantes • No se recomienda el uso de heparina ni antifibrinolíticos como profilaxis
• En caso de trombosis arterial o venosa graves, tratar con heparina y/o
fibrinolíticos pero teniendo en cuenta el alto riesgo hemorrágico si estos
presentan coagulopatía y/o trombocitopenia grave
• En caso de accidente cerebrovascular trombótico/isquémico con riesgo de
transformación hemorrágica, anticoagular con heparina fraccionada
(mantener TTPA entre 50 y 55 segundos)
• Factores de • G-CSF indicado en caso de infección grave en el contexto de
crecimiento neutropenia post-QT
• No se recomienda el uso de agentes eritropoyéticos o trombopoyéticos

• Profilaxis • Si neutropenia severa, profilaxis antifúngica con cobertura de hongos

infecciosa filamentosos (voriconazol, posaconazol o isavuconazol)
• Si neutropenia severa, Profilaxis antibacteriana con quinolonas (ej.
ciprofloxacino o levofloxacino)
• Profilaxis de Pneumocystis jirovecii con cotrimoxazol si reciben flu-
darabina
• Antieméticos • Ondansetron, granisetron, benzodiacepinas adyuvantes, metoclopramida

⇒
9. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN EL PACIENTE JOVEN

9.1 Tratamiento de inducción

Inducción a la remisión
Regímenes 3+7 • Daunorubicina 60-90 mg/m2/día IV x 3 días o Idarrubicina 12
mg/m 2 /día IV x 3 días + Citarabina 100-200 mg/m 2 /día x 7
días
Dosis escalada de • El uso de Ara-C a más altas dosis en esta fase es controvertido
citarabina
Segunda inducción • En pacientes que presentan una RP tras el primer ciclo de
inducción se puede recomendar administrar un segundo ciclo
idéntico
Adición de terapia • En los pacientes con mutaciones en FLT3 se recomienda la
dirigida adición de midostaurina 50 mg c/12 h VO (días 8-21 de
inducción). Se puede dar 25 mg c/12 h si se asocia con
voriconazol o posaconazol.
• También ha demostrado beneficio Quizartinib 40 mg/día,
especialmente en menores de 60 años (Ensayo Quantum-First).
Administrar 20 mg/día si se combina con voriconazol o
posaconazol.
Adición de Gentuzumab • En pacientes con LMA CBF se recomienda añadir este
ozogamicina en LMA-CBF anticuerpo monoclonal conjugado (3 mg/m2 IV) días 4-7
• Hay más controversia sobre su uso en LMA NPM1
Daunorubicina y • En un estudio fase 3 esta combinación demostró mejoría en la
citarabina liposomal supervivencia respecto al 3+7 en pacientes con LMA secundaria
(Vyxeos) en pacientes a QT o a SMD o con cariotipo de altor riesgo de edad entre 60 y
con LMA-MRC (WHO 75 años
2016) • Estaría indicado en estos pacientes en primera línea, seguido de
una intensificación con alo-TPH siempre que sea posible
9.2 Tratamiento post-remisión
Consolidación • El régimen óptimo y el número de ciclos no están bien
establecidos. Tras 1 – 2 ciclos de consolidación puede
completarse con un auto-TPH o un alo-TPH, mientras que si no
se realiza TPH se tiende a administrar 3 – 4 ciclos
• Opción Ara-C en monoterapia en dosis altas (días 1,2,3 de
cada ciclo, 3 g/m 2 c/12h IV): beneficio en la supervivencia
sólo en pacientes <60 años, especialmente si LMA CBF. Se
recomienda administrar dosis 1-1,5 g/m2 en pacientes
mayores de 60 años

• Opción Ara-C en combinación:

– Repetir 3+7 de la inducción (aumenta el riesgo de
toxicidad gastrointestinal e infecciones)
– En pacientes con LMA CBF se recomienda añadir
Gentuzumab (3 mg/m 2 IV) día 1 (3 ciclos de
consolidación máximo)
Adición de terapia • En los pacientes con mutaciones en FLT3 añadir midostaurina
dirigida (días 8-21 de cada ciclo de consolidación)
• También ha demostrado beneficio Quizartinib 40 mg/día,
especialmente en menores de 60 años (Ensayo Quantum-First)

Intensificación con QT • Opción de elección en pacientes con

con o sin auto-TPH – citogenética favorable (CBF)
– NPM1 con FLT3-ITD negativo/ratio baja y/o con una
EMR negativa tras consolidación 2
– CEBPA con doble mutación/bialélico/b-zip
– riesgo intermedio (ELN2017 o 2022) sin hermano HLA-
idéntico y con EMR negativa tras consolidación 1
Intensificación con • Indicado en pacientes con genética de alto riesgo y/o EMR
alo-TPH positiva tras consolidación
• Indicado en pacientes con LMA-MRC (WHO 2016) con la
excepción de aquellos que tengan un cariotipo favorable (CBF) o
que cumplan criterios de LMA-MRC solo en base a la displasia
por citomorfología.
• Fuera de estas indicaciones, y especialmente si el paciente no
dispone de hermano HLA idéntico, el alo-TPH debe indicarse en
el contexto de estudios clínicos
• Se recomienda la realización de EMR antes del alo-TPH
puesto que los pacientes con positividad pueden tener un
mayor riesgo de recaída
Mantenimiento • Considerar mantenimiento con midostaurina (hasta 12 ciclos,
días 1-28 por ciclo) en pacientes con mutación FLT3 tras la
finalización del último ciclo de consolidación
• El ensayo QUAZAR demostró mejoría de la supervivencia con
CC486 (azacitidina oral) en pacientes mayores de 55 años de
riesgo citogenético (MRC) intermedio o alto no candidatos a alo-
TPH en RC tras QT intensiva ⇒
10. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN EL PACIENTE ANCIANO

10.1 Características de la LMA en el anciano

• Peor ECOG y más comorbilidades

• Polimedicación con mayores interacciones medicamentosas
• Peor tolerancia al tratamiento (solo un 25% de los pacientes mayores de 60 años toleran >2 ciclos
de Ara-C altas dosis)
• Peor tolerancia a la neutropenia prolongada (susceptibilidad a las infecciones)
• Características biológicas de mal pronóstico (cariotipo desfavorable en >1/3, favorable <5%)
• Resistencia a múltiples citostáticos (expresión PgP/MDR1 hasta 72% de los casos)
• Mayor frecuencia de LMA secundaria (>35%)
• No son evidentes las estrategias adaptadas al riesgo, generalmente no es posible TPH ni
intensificación con QT → curaciones <10%
10.2 Opciones terapéuticas
• No existe un tratamiento estándar en los pacientes ancianos con LMA y por lo tanto el
ensayo clínico se considera la primera opción terapéutica siempre que sea posible
• Una proporción de pacientes recibirán solamente tratamiento de soporte por edad
extrema, malas condiciones físicas y otros factores
Opciones terapéuticas experimentales
Fármacos dirigidos a • Anticuerpos monoclonales y otra inmunoterapia
dianas moleculares • Inhibidores de tirosin-kinasas
(generalmente • Inhibidores de vía hedge-hog
combinados con Ara-c o • Inhibidores de BCL2
hipometilantes) • Inhibidores de IDH
• Inhibidores de menina
• Agentes diferenciadores
Quimioterapia • Suelen ser peor tolerados por toxicidad hematológica y extra-
convencional hematológica

Opciones terapéuticas intensivas (aplicables en <50% de los pacientes de >70 años)

Regímenes tipo 3+7 • Idarrubicina 8 – 12 mg/m2/día IV x 3 días + Citarabina 100 mg/
desintensificados
m 2 /día x 5 – 7 días
• Difícil dar más de 1 – 2 ciclos
• TPH sólo posible en una minoría
• A considerar en pacientes sin comorbilidades, ECOG <2 y perfil
genético no desfavorable
• CPX-351 (daunorubicina y citarabina en formulación liposomal)
mejoró supervivencia vs 3+7 en pacientes de 60-75 años con LMA
secundaria y/o con cariotipo adverso
Opciones terapéuticas semi-intensivas (aplicables en la mayoría de pacientes ancianos)
Azacitidina y • Tras los resultados del ensayo VIALE-A, es la combinación de
elección en la mayoría de guías actuales (NCCN, ELN, ESMO)
venetoclax (inhibidor
• Azacitidina SC o IV (75 mg/m2/día x 7 días) más venetoclax VO (400
de BCL2) mg/día x 28 días), hasta progresión o falta de beneficio o efectos
secundarios no asumibles.
• Venetoclax debe administrarse con un ramp-up los días 1, 2, 3 el
 primer ciclo (100-200-400 mg/día VO)
• Reducir dosis de venetoclax al 75% en caso de coadministración con
posaconazol o voriconazol
• Muchos pacientes requieren retrasos en los ciclos y/o ajustes de dosis
(7-21 días) por mielosupresión severa prolongada con alto riesgo de
infecciones
• Tasa de RC/RCi del 60% tras 1-2 ciclos generalmente
• Datos discrepantes entre ensayo clínico y vida real (medianas de
supervivencia en ensayo 14-17 meses y en vida real 8-12 meses)
• Las combinaciones añadiendo un tercer fármaco en primera línea
(tripletes) solo se recomiendan en ensayo clínico
Esquema FLUGA • En un ensayo fase 3 mostró resultados inferiores a Azacitidina por lo
que es una opción reservada para pacientes en los que no se espere
beneficio con regímenes basados en hipometilantes
• 2 – 3 ciclos de inducción con Fluda 40 mg/m2/d VO (ambulatorio) o 25
mg/m2/d IV (hospitalizado) días 2 – 6 (2 – 5 si edad ≥75 años) +
Citarabina 75 mg/m2/d SC o IV días 2 – 5 + G-CSF 5 μg/kg/d SC días 1
– 3 (día 1 si leucocitos >10 x 109/L, no dar si >25 x 109/L) Se sigue de
un mantenimiento hasta recaída o progresión
Opciones terapéuticas de baja intensidad (aplicables en la mayoría de pacientes ancianos)
Citarabina a bajas • LDAC = 20 – 40 mg/m 2/día SC x 10-14 días
dosis • Sólo se ha demostrado mejor que la hidroxiurea
Hipometilantes • Decitabina IV o azacitidina SC (tasa de RC/Rci 20-30%)
• No claramenteindicadosen pacientes con leucocitosis (>15 -30 x 10 9 /L)
• Se han demostrado algo superiores al tratamiento de soporte/citarabina
dosis bajas (beneficio <3 meses de supervivencia)
• Datos consistentes entre ensayo clínico y vida real (medianas de
supervivencia con azacitidina 9-10 meses y con decitabina 8-9 meses)
• Se están explorando formulaciones orales en primera línea (ASTX747
y CC486)
Azacitidina más • Mejoría en la mediana de supervivencia en el ensayo fase 3
ivosidenib (inhibidor AGILE comparando con azacitidina más ivosidenib (500 mg/día
de IDH1) VO continuo) (25 meses) frente a azacitidina en monoterapia (8
meses) en pacientes con mutación IDH1
• Falta experiencia en vida real
LDAC más gladegib • Resultados positivos en ensayo fase 2 comparando con LDAC en
(inhibidor de hedge monoterapia (8 vs 4 meses)
hog) • Es una opción reservada para pacientes en los que no se espere
beneficio con regímenes basados en hipometilantes

⇒
11. OTRAS LMA DE ALTO RIESGO
LMA secundaria
Secundaria a trata- • El 3 – 10% de pacientes con linfoma, cáncer de ovario, mama o mie-
mientos previos loma desarrollan una LMA
(t-MN) • Pico de máxima incidencia a los 5 – 10 años de la QT
• Frecuentemente mielodisplasia previa y deleciones del cromosoma 5 ó 7
(más frecuentes si han recibido alquilantes o radioterapia)
• Pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II o antraci-
clinas → latencia más corta (2 – 3 años); no presentan mielodisplasia
previa
• Frecuente asociación con anormalidad del 11q23 y 3q26
• No hay protocolos específicos para la LMA t-MN. Generalmente se
tratan como el resto de las LMA.
• Indicación de CPX-351
Secundaria a SMD • Pronóstico desfavorable asociado a cariotipo desfavorable con más
o SMPC frecuencia
• Pacientes generalmente añosos y con comorbilidades
• Indicación de CPX-351 (sin datos suficientes sobre su eficacia en
LMA secundaria a SMPC)
LMA en recidiva o refractaria
LMA refractaria • En los pacientes <55 – 70 años debe intentarse un alo-TPH tras
alcanzar la RC/RCi con un esquema de rescate
• Inclusión en ensayo clínicos (primera opción)
• Esquemas terapéuticos de rescate:
– EMA o MEC → etopósido, mitoxantrona, Ara-C en dosis altas (muy
tóxico, RC 40%)
– FLAG-IDA → fludarabina, Ara-C, G-CSF, idarrubicina (RC 40-50%, de
uso común en nuestro medio)
• Protocolos investigacionales de alo-TPH secuencial a considerar
(sobre todo en pacientes menores de 45 – 50 años, sin acceso a en- sayos
clínicos, o refractarios primarios a varias líneas y con donante apropiado)
• Estudios fase 3 han demostrado superioridad en supervivencia y
menor toxicidad con gilteritinib (120 mg/día) o quizartinib (60 mg/día)
en monoterapia vs QT estándar (intensiva o de baja intensidad) en
LMA con FLT3 mutado. Gilteritinib tiene indicación en la mayoría de
países, quizartinib solo en Japón
LMA en recidiva • Factores a tener en cuenta antes de decidir el tratamiento:
– Edad, citogenética, FLT3-ITD, y tiempo de duración de la remisión (el
más importante)
– Remisión >24 meses → RC2 en 50 – 60% (SG a 3 años → 20 – 25%)
– Remisión 12 – 24 meses → RC2 en 40%
– Remisión <12 meses → RC2 en 10 – 20% (SG a 3 años → 10%)
• Inclusión en ensayo clínicos (primera opción)
• Esquemas de rescate: generalmente incluye Ara-C en dosis alta (3 g/m2
c/12 h x 6 días) con o sin algunos de los siguientes: m-Amsa,
mitoxantrona o etopósido
• FLAG-IDA es el comúnmente usado en nuestro medio (RC/RCi50%)
• Debe intentarse un alo-TPH en RC2
• Estudios fase 3 han demostrado superioridad en supervivencia con
gilteritinib o quizartinib en monoterapia vs QT estándar (intensiva o
de baja intensidad) en LMA con FLT3 mutado (ver arriba)
 Bibliografía recomendada
— Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:
2391–405.
https://ashpublications.org/blood/article-pdf/127/20/2391/1393154/2391.pdf
— Döhner H, Estey H, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults:
2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 424–
47.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/27895058/
— Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and Management of AML in
Adults: 2022 ELN Recommendations from an International Expert Panel. Blood. 2022
Jul 7:blood.2022016867.
https://ashpublications.org/blood/article-
pdf/doi/10.1182/blood.2022016867/1906555/blood.2022016867.pdf
— Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in
acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring
chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United
Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010; 116: 354-65.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120347273/pdfft?md5=0f
4c578325d3b0eebf026b7657dd3ddf&pid=1-s2.0-S0006497120347273-main.pdf
— Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization
Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic /
Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022; 36: 1703-19.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/35732831/
— Larson, RA. Induction therapy for acute myeloid leukemia in younger adults. In:
UpToDate, Lowenberg B (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on November 25,
2014.
— Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic Classification and Prognosis
in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016; 374: 2209-21
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/27276561/
— Schuurhuis GJ, Heuser M, Freeman S, et al. Minimal/measurable residual disease in
AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party.
Blood 2018; 131: 1275–91.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/29330221/