NEOPLASIAS

MIELOPROLIFERATIVAS
CRÓNICAS
Bustos, María Virginia
De Lima Kroeff, María Eduarda
Pinheiro Vasconcelos, Iolanda
Rangel Leão, Guilherme Henrique
Scarzello, Micaela Luz
GENERALIDADES

Definición: conjunto de hemopatías con origen en una célula madre (stem cell)
pluripotencial de la hematopoyesis que comparten características hematológicas, clínicas y
evolutiva.

Son ellas:

● Leucemia mieloide crónica (LMC)

● Policitemia Vera (PV)

● Trombocitemia esencial (TE)

● Mielofibrosis Primaria (MFP)

GENERALIDADES

Definición: conjunto de hemopatías con origen en una célula madre (stem cell)
pluripotencial de la hematopoyesis que comparten características hematológicas, clínicas y
evolutiva.

Son ellas:

● Leucemia mieloide crónica (LMC) → t (9;22)

● Policitemia Vera (PV)

● Trombocitemia esencial (TE) JAK2

● Mielofibrosis Primaria (MFP)

Características
● Maduración CONSERVADA (a diferencia de leucemia aguda).
● Panmielosis (aumento de recuento de todas las células mieloides).
● Alteraciones JAK kinasa o BCR-ABL.
● Puede haber interconversión entre las entidades:
PV o TE → MFP
TE → PV
LMC → LA (leucemia aguda)
● Suelen cursar con Hiperuricemia, Aumento de la LDH y Vit B 12, Alteración de la fosfatasa
alcalina granulocítica, Esplenomegalia, Trombosis o propensión a sufrir hemorragias.
● Puede producir hematopoyesis extramedular.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

● Neoplasia mieloproliferativa crónica con origen en una célula madre pluripotencial común a
las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro se halla dominado por una intensa
proliferación de la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica y otros
órganos hematopoyéticos (sobre todo, el bazo).

● Tres fases:

- Período inicial o fase crónica

- Fase de aceleración

- Crisis blástica
 Etiopatogenia

● Etiología desconocida, pero puede aparecer tras

la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos
agente químicos, como el benceno.

● Oncogén BCR/ABL

● Cromosoma Philadelphia o Ph -> translocación

recíproca (9;22)(q34;q11)
Epidemiología

● Ligero predominio en mujeres;

● Puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en las edades media y avanzada de la
vida (30-70 años) y rara en la infancia;

● Representa el 15-20% del total de las leucemias;

● En los país occidentales se estima 1 caso por 100.000 habitantes y año.

Cuadro clínico
● Síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna) por
hipermetabolismo;

● Esplenomegalia (dolores abdominales, sensación de repleción postprandial, dolor agudo en el

hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a infarto esplénico)

● Dolores óseos

● Hemorragias

● Crisis de gota

● Litiasis renal
menos
● Priapismo frecuentes
● Síntomas de leucostasis (cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria, angina)

● Hepatomegalia

● Adenopatías

● Lesiones cutáneas infiltrativas

Diagnóstico

1. Anamnesis y examen físico, incluyendo tamaño de bazo por palpación (cm por debajo
del reborde costal)

2. Estudio hematológico en sangre periférica (EHSP)

3. Aspirado y biopsia de MO

4. Citogenético (FISH en caso de citogenético sin metafases)

5. PCR cualitativa, cuantitativa (opcional)

6. Especial atención en porcentaje de basófilos en SP y blastos en SP y MO

Tratamiento

Sociedad Argentina de Hematología

Tratamiento

Sociedad Argentina de Hematología

 POLICITEMIA VERA
POLIGLOBULIA PRIMARIA

➢ Un AUMENTO ABSOLUTO DE LA MASA ERITROCITARIA

(sin un aumento de la EPO ya que es independiente de
los mecanismos que regulan la eritropoyesis)

➢ Aunque el predominio de esta panmielosis es la proliferación

eritrocitaria,
también son frecuentes la trombocitosis y la leucocitosis neutrofílica.
POLICITEMIA VERA

ETIOLOGÍA

➢ Las causas de transformación maligna son desconocidas.

➢ 95% Mutación adquirida del gen JAK2

➢ Incidencia es de 0.7-2,6 casos cada 100.000 habitantes

➢ Ligero predominio en varones

➢ Incidencia máxima 50-70 años (rara antes de los 40)

 POLICITEMIA VERA

CLÍNICA
COMPLICACIONES
➢ Inicio insidioso
FENÓMENOS TROMBÓTICOS (ARTERIALES 60% O
➢ Síntomas generales ( astenia, pérdida de peso) VENOSOS 30%)
➢ Prurito hidrógeno (tras un baño/ducha) ● ACV
➢ Esplenomegalia (<20%) ● ANGINA
➢ ● IAM
Eritrosis o plétora facial con quemosis conjuntival
● TROMBOSIS DE VENAS ABDOMINALES O DE
➢ Signos y síntomas más frecuentes (relacionados con la EXTREMIDADES.
viscosidad de la sangre y de la volemia): ● TEP
● CLAUDICACIÓN INTERMITENTE
- Cefalea - Acúfenos ● HEMORRAGIAS (menos frec)) : digestivas,epistaxis o
- Vértigo - Visión borrosa - Diplopía postoperatorias en px sin control.

- Parestesias en extremidades - Hipertensión arterial

 POLICITEMIA VERA
DIAGNÓSTICO Y EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Criterios diagnósticos según la OMS:

➢ Mayores
Hb > 16,5 mg/dL, Hto > 49% en el varón
Hb > 16 mg/dL, Hto > 48% en la mujer
o
Masa eritrocitaria > 25% del valor normal
Biopsia medular hipercelular con hiperplasia trilineal
Mutación en JAK2
Exámenes complementarios:
➢ Menores -Hematíes microcíticos e hipocrómicos (por
consumo férrico excesivo)
Disminución de la EPO sérica
-VSG baja
-Leucocitosis neutrofílica (40%)
Dx: presencia de los 3 criterios mayores o
-Vit B 12 y uricemia elevadas
de 2 mayores y 1 menor.
 POLICITEMIA VERA
PRONÓSTICO
● Sin tto. la mediana de supervivencia es de 18 meses (elevada frecuencia de complicaciones vasculares)

● Con tto. adecuado su supervivencia es > 15 años.

● En el 8-10% de los casos evolucionan a una -fase estable- resultado del aumento de la fibrosis medular
y de la disminución de la capacidad proliferativa de la MO. Estos progresan a un cuadro típico de
mielofibrosis y hepatoesplenomegalia por metaplasia mieloide -policitemia quemada- el tto. debe
dirigirse a la corrección de citopenias.
● En una pequeña proporción de pacientes tratados únicamente con sangría se ve una evolución leucémica
(indicativo de la evolución natural de la enfermedad)
 POLICITEMIA VERA
TRATAMIENTO
➔ SANGRÍAS: tratamiento fundamental
Extracción 450 ml/ 3-4 días hasta llegar a un hto igual o mayor a 45% tto. fenómenos
En pacientes de edad avanzada o con enf. cardiovascular 200-300 ml/ 1-2 semanas trombóticos
➔ ANTIAGREGANTES: dosis bajas de AAS = 100 mg/día

➔ QUIMIOTERAPIA
Tto citorreductor de 1era línea → hidroxiurea 15 mg/kg/día (EA: úlceras orales o en piernas)
busulfan 2 mg/día indicado en px >75 años con resistencia o intolerancia a la hidroxiurea.
(adm. intermitente por riesgo de mielodepresión y fibrosis pulmonar)
➔ INHIBIDORES DE JAK2 ruxolitinib (px con intolerancia o resistencia a la hidroxiurea)

➔ FÓSFORO RADIOACTIVO: indicado en px de edad avanzada que no toleran la hidroxiurea o no pueden seguir controles con la
regularidad adecuada.
➔ INTERFERÓN-alfa pegilado alternativa de citorreducción no quimioterápica en jóvenes.
➔ OTROS: alopurinol (hiperuricemia); ciproheptadina (prurito)
 TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Neoplasia mieloproliferativa crónica con origen en una célula madre pluripotencial
hematopoyética caracterizada por una trombocitosis persistente que cursa con hiperplasia
megacariocítica en la médula ósea.

→ Tendencia a presentar complicaciones trombóticas, microvasculares y, en menor medida,

hemorrágicas.

Cantidad normal de plaquetas

en la sangre es de 150,000 a
400,000 plaquetas por
microlitro (mcL) o 150 a 400 ×
109/L
 Etiología y epidemiología

1) Mutación JAK2 50-60%

2) Mutación gen calreticulina (CALR) 20%

3) Mutación gen receptor de la trombopoyetina

(MPL) 3%

→ Alteración molecular primaria se desconoce.

→ Mediana de edad del diagnóstico es de 60 años con

marcado predominio femenino.
Cuadro Clínico
- Asintomática

- Sintomatología común se debe a trastornos oclusivos de la microcirculación en forma de dolor

isquémico en los dedos de los pies - eritromelalgia, acrocianosis, parestesias, alteraciones visuales
atípicas, cefalea pulsátil, vértigo y acúfenos.

-Trombosis arterial más frecuente que la venosa, orden de frecuencia: territorio cerebral, vascular
periférico y coronario.

-Trombosis venosas se observan en las extremidades inferiores y en menor medida territorio venoso
esplácnico.

-Complicaciones hemorrágicas son menos frecuentes.

 Diagnóstico Pronóstico

-En ausencia de un marcador molecular propio, el diagnóstico -Mutación JAK2 + factores de riesgo
puede establecerse por exclusión. cardiovascular → riesgo aumentado de trombosis.

→ Criterios diagnósticos según OMS: -Supervivencia no difiere durante los 10 primeros

años, sin embargo, a largo plazo puede observarse
1) Trombocitosis persistente por encima de 450 × 10 9/L la evolución a mielofibrosis (3-8% a los 10 años).
2) Biopsia medular con proliferación megacariocítica a base de
-La edad superior a 60 años y el antecedente de
elementos maduros de núcleo polilobulado
trombosis son los principales factores pronósticos
3) Ausencia de criterios para PV, LMC, MFP o síndrome para la aparición de trombosis y para la
mielodisplásico
supervivencia.

4) Demostración de la mutación V617F del gen JAK2 o otro

marcador (CARL), o a falta de mutaciones, ausencia de causas
de trombocitosis reactiva (ferropenia, inflamación, infección
etc)
Tratamiento
-En general afecta más a la calidad de vida que a la supervivencia de los pacientes.

- La elección del tratamiento se basa en la asignación del paciente a una categoría de riesgo
trombótico o hemorrágico:

1) Edad superior a 60 años, historia de trombosis o de hemorragia grave y presencia de

trombocitosis superior a 1.500 x 10 9/L → ALTO RIESGO → Citorreducción plaquetaria:

● Tratamiento citorreductor: Hidroxiurea (potencial leucemógeno), Anagrelida (C.I

cardiopatías), IFN (embarazadas).

2) Menos de 60 años y no presentan característica de riesgo → sin tratamiento o AAS en dosis

bajas.

-No existe relación entre el grado de trombocitosis y la propensión trombótica de grandes vasos.
MIELOFIBROSIS PRIMARIA
Panmielosis de carácter clonal con origen en una célula madre de la hematopoyesis
incluida en el grupo de las neoplasias mieloproliferativas crónicas.

● Además de la forma primaria, la mielofibrosis puede aparecer como evolución de la

PV o la TE.
● La fibrosis y la reacción del estroma medular surgen de un fenómeno reactivo de
la proliferación clonal de una célula madre pluripotencial de la hematopoyesis. El
cuadro clínico- hematológico es el resultado de la misma.
● Es poco frecuente, la edad mediana de aparición es de 65 años y se da con mayor
incidencia en varones.
Cuadro clínico
→ Asintomático

→ Manifestaciones clínicas

Más frecuentes:

● Sintomatología anémica
● Sintomatología constitucional
● Síntomas por la esplenomegalia

Menos frecuentes:

● Hemorragias
● Trombosis
● Gota aguda
● Dolores óseos
● Prurito
Complicaciones

En general, la sintomatología constitucional, la esplenomegalia, la fibrosis y las citopenias

empeoran a lo largo de la evolución de la MFP.

En la mayoría de los casos la muerte se debe a la evolución de una leucemia aguda, caquexia,
infecciones, hemorragias, trombosis y segundas neoplasias.

Más comunes:

1) HTP con várices esofágicas y ascitis (10%-20%)

2) Insuficiencia hepática (10%)
3) Insuficiencia cardíaca (10%-30%)
4) Fase blástica (20%)

Otras: Infartos esplénicos, Sme de Budd- Chiari y los tumores extramedulares de tejido
mieloide.
 Exploraciones complementarias
SANGRE PERIFÉRICA

● La morfología de los eritrocitos está alterada. Es típica la presencia de dacriocitos,

anisopoiquilocitosis y policromasia.

● Eritroblastos + Mielemia → Sme leucoeritroblástico

● Los granulocitos pueden tener signos de displasia, como desgranulación y cuerpos de Dohle.

● Las plaquetas tienen anomalías morfológicas y funcionales.

● Aumento en el número de progenitores hematopoyéticos circulantes (células CD34+).

● Hiperuricemia, aumento de los niveles de vit B12 y de

sus proteínas transportadoras.

● Aumento de la LDH

● Hipocolesterolemia
Exploraciones complementarias
MÉDULA ÓSEA

Se pueden encontrar 4 lesiones fundamentales:

● Hiperplasia hematopoyética
● Fibrosis reticulínica
● Fibrosis colágena
● Mieloformación ósea (mielosclerosis)

La biopsia de MO permite determinar la presencia y el grado de fibrosis, junto con la presencia de

agregados de megacariocitos altamente displásicos, característicos de la enfermedad.
Exploraciones complementarias
OTROS ÓRGANOS

● Bazo

-Sobre todo la pulpa roja, está reemplaza por tejido hematopoyético, que incluye las tres
series mieloides, principalmente los megacariocitos.

● Hígado

- Se observa metaplasia mieloide principalmente en los sinusoides. Generalmente se

acompaña de fibrosis.
Diagnóstico
Criterio diagnóstico fundamental:

● Presencia de fibrosis en la médula ósea sin causa aparente

● Megacariocitos displásicos

Criterios adicionales

● Esplenomegalia
● Síndrome leucoeritroblástico
● Dacriocitos
● Aumento de LDH sérico
Diagnósticos diferenciales
→ Leucocitosis, eritrocitosis o trombocitosis moderadas y fibrosis reticulínica discreta

● LMC: Cromosoma Philadelphia o del reordenamiento del gen BCR/ABL

● PV: Volumen globular

● TE: Utilizar criterios diagnósticos

→ Pancitopenia sin esplenomegalia y con fibrosis reticulínica

● Smes mielodisplásicos con fibrosis medular

→ Pancitopenia, esplenomegalia y fibrosis medular

● Tricoleucemia

→ Fibrosis medular

● Linfoma de Hodgkin

● Carcinomas que infiltran la médula

Pronóstico
La mediana de supervivencia de los pacientes con MFP se acerca actualmente a los 7 años.

Factor pronóstico fundamental:

● Hb inicial < 100 g/L

● Edad > 65 años
● Sintomatología constitucional
● Leucocitosis superior a 25 x 10 9/L
● Presencia de blastos en sangre periférica

En función de estos factores se reconocen cuatro grupos pronósticos:

Bajo riesgo → 11 años

Riesgo intermedio 1 → 8 años

Riesgo intermedio 2 → 4 años

Alto riesgo → 2 años

Tratamiento
→ Curativo
Indicado en pacientes de riesgo intermedio 2 o de alto riesgo

● TPH Alogénico

→ No curativo
Indicado para pacientes sintomáticos no candidatos al TPH

● Ruxolitinib (inhibidor de JAK1 y JAK2) → Síntomas constitucionales y esplenomegalia

● Anagrelida → Trombocitosis intensa de difícil control
● Anabolizantes + EPO o fcos inmunomoduladores → Anemia
● Corticoides → Si no responde al tratamiento

La esplenectomía comporta una morbilidad del 40% y una mortalidad del 10%, por hemorragias,
infección o trombosis. miento convencional. Restringir la práctica.

La radioterapia es el tratamiento de elección para los tumores extramedular por metaplasia mieloide.
OTRAS NEOPLASIAS
MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS
Leucemia neutrofílica crónica: leucocitosis constituida casi exclusivamente por neutrófilos sin
basofilia, con infiltración neutrofílica de la médula ósea y otros órganos hematopoyéticos.

Leucemia eosinofílica crónica: eosinofilia intensa en sangre periférica y médula ósea y de la ausencia
de reordenamiento del gen BCR/ABL y del gen FIP1L1-PDGFA, requiere demostrar la clonalidad de
los eosinófilos o un aumento de blastos en sangre periférica o médula.

Síndrome hipereosinofílico idiopático: requiere una eosinofilia en sangre periférica superior a 1,5 ×
10^9/L. Se distingue una variante «linfoproliferativa» y una variante «mieloproliferativa». En esta
última, la leucocitosis persistente por eosinófilos, en ausencia de causas de eosinofilia reactiva, la
frecuente presencia de esplenomegalia, anemia y trombocitopenia, la infiltración eosinofílica de
diferentes órganos, la ausencia del cromosoma Ph, la presencia en algunos casos de reordenamiento del
gen FIP1L1-PDGFRA y la falta de respuesta a los glucocorticoides son los rasgos distintivos.
BIBLIOGRAFÍA
● Sociedad Argentina de Hematología. Guía de diagnóstico y tratamiento de leucemia
mieloide crónica. 2017.

● © 2020 Elsevier España, S.L.U. Farreras-Rozman. Medicina Interna, 19.ª ed., de Ciril
Rozman y Francesc Cardellach López.

● Robbins y Cotran, “Patología Estructural y Funcional”, 9°Edición, Elsevier Saunders.

● Ross MH y col, “Histología. Texto y atlas color con Biología Celular y Molecular”. 7ª
edición, Editorial Wolters Kluver. ▫ Geneser F, “Histología”.