TEMA 5: GENÉTICA DEL CÁNCER

ÍNDICE
5.1. Generalidades ...............................................................................................................1
5.2. Metástasis ....................................................................................................................2
5.3. Características funcionales adquiridas en las células tumorales ......................................2
5.3.1. Probabilidad de mutar un gen esencial........................................................................... 4
5.3.2. TCGA (The Cancer Genome Atlas) ................................................................................... 4
5.4. Progresión y heterogeneidad tumoral ............................................................................5
5.5. Ciclo celular ..................................................................................................................5
5.5.1. Tipos de mutaciones según su efecto tumoral................................................................ 6
5.6. Riesgos basales de cáncer ..............................................................................................6
5.7. Cáncer hereditario ........................................................................................................7
5.8. Knudson’s two hits hypothesis .......................................................................................7
5.9. Diagnóstico genético y predicción de riesgo de cáncer ....................................................8
5.10. Individuos con alto riesgo genético. .............................................................................8
5.11. Síndrome de Lynch ......................................................................................................9
5.11.1. Riesgo de cáncer en familias con Sd. Lynch vs población general................................. 9
5.11.2. Características del síndrome de Lynch .......................................................................... 9
5.11.3. Breve reseña histórica ................................................................................................... 9
5.11.4. Evolución de las lesiones colorrectales según el componente hereditario................. 10
5.11.5. Reparación del DNA y cáncer ...................................................................................... 10
5.11.6. Marcadores usados en el diagnostico de MSI ............................................................. 11
5.11.7. Tejido tumoral para análisis de MSI ............................................................................ 12

5.1. Generalidades
La incidencia de cáncer está aumentando, pero la mortalidad por cáncer está disminuyendo con
los años. La palabra cáncer es un término muy amplio donde se engloban más de 200 tipos de
enfermedades diferentes. El cáncer es un conjunto de un montón de enfermedades.
Características diferenciales: causas, evolución y tratamientos.
Características comunes: las células cancerosas adquieren la capacidad de multiplicarse sin
control y diseminarse por todo el organismo .
Las células cancerosas acumulan una serie de mutaciones que no las lleven a la apoptosis, sino
que les da una ventaja competitiva en cuanto a la proliferación celular. Esto es una evolución a
nivel celular y las que se seleccionan son las cancerosas.

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5.2. Metástasis
El tumor primario no produce la muerte. Lo que produce la muerte es cuando se metastatiza, es
decir, tiene la capacidad de colonizar otras superficies (diseminación a nivel orgánico). También
la capacidad de angiogénesis.
Son capaces de sintetizar metaloproteinasas que hacen mas agresivo el tumor porque digiere la
matriz extracelular y de esta forma poder moverse y realizar el paso a los vasos.
Se llaman tumores benignos a
aquellos que no van a
metastatizar nunca. Los tumores
malignos pueden metastatizar o
no, de forma que diferenciamos
diferentes fases.
Al final tenemos células tumorales
que se meten en un vaso. No se
trata de una unidad sino de
clústers o agrupaciones.
Normalmente la metástasis se
produce en capilares, porque
llegan los clústers y bloquean los
capilares, se meten entre células
de pericitos y colonizan nuevos
sitios.
Un tumor de 1 cm diámetro libera en sangre 2.5 x 106 células al día. Únicamente un 0.01%
(1:10.000) de las células tumorales conseguirán metastatizar. La mayoría de las células que llegan
a colonizar órganos diana permanecen en fase de latencia o mueren

5.3. Características funcionales adquiridas en las células tumorales

Señal proliferativa. Por factores de crecimiento que emiten señales. Cuando hay una mutación
que el hace entender al receptor que está constitutivamente activo enviando la señal de
activación de la proliferación. Cuando hay una señal positiva se trata de oncogenes.
Inactivación de genes supresores. Si inactivas un supresor tienes un gen constitutivamente
activo.
Reprogramación epigenética. Son modificaciones del DNA que modulan en la funcionalidad de
los genes. Lo típico es la hiperventilación de la 5C-metil (alto contenido en GC metilables). Si
hipermetilas inactivas y si hipometilas se activa.

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En células tumorales se vio una hipometilación del DNA. Globalmente lo que se desmetila es
DNA basura y repetitivo, sin embargo, las hipometilaciones.
Capacidad replicativa infinita. Hay una serie de checkpoints que limitan el número de divisiones
celulares de cualquier célula. En mitocondrias cuando se duplica el DNA no hay corrección de
errores, cosa que acumula alteraciones y por lo tanto con el tiempo pierde efectividad. El
acortamiento de los telómeros también está relacionado con la limitación del numero de
divisiones.
Tener cáncer supone un abanico amplio, ya que no es siempre la misma afectación. No es lo
mismo tener un accidente de trafico en el que se rompa un intermitente a chocar. El cáncer es
una enfermedad genética.
La microbiota.
Activar la invasión y metástasis. Si hay células que generan metaloproteinasas que les permiten
inundar tejidos circundantes.
Inducción de angiogénesis. Es la vascularización producido por el propio tumor.
Células senescentes.
Inestabilidad genómica y mutaciones. Hace que cada vez haya mas alteraciones, porque si hay
un fallo en el control de calidad en la replicación del DNA esto hará que se acumulen más
alteraciones.
Resistencia a la muerte celular. Consiguen esquivar los mecanismos de apoptosis
Cambios en la regulación del metabolismo energético. Normalmente son demandantes de
energía, y usan la glicolisis para obtener más rápidamente energía y no depender del oxígeno.
Plasticidad fenotípica. Por su constitución fenotípica son capaces de seguir creciendo a pasar de
las condiciones.

Las características funcionales adquiridas por la célula cancerosa son originadas como
consecuencia de alteraciones en los genes que intervienen directa o indirectamente en dichas
funciones.

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No se conoce ningún tumor maligno donde no se haya encontrado ninguna alteración genética.
Es una enfermedad genética. Otra cosa es que sea hereditaria.
Los tumores tienen un origen clonal, pero presentan una heterogeneidad genética debido a la
acumulación de nuevas alteraciones genéticas adquiridas durante su evolución. Tenemos
diferentes clones. Hay una variabilidad que si la analizas molecularmente a lo mejor sale que hay
una serie de clones del 3%.
De la misma forma, las metástasis tienen un origen monoclonal, si bien se generan nuevos
subclones que les confieren ventajas en el crecimiento y resistencias a los tratamientos.

5.3.1. Probabilidad de mutar un gen esencial

En humanos hay aproximadamente 1014 células, que pasan por 1016 divisiones celulares durante
una vida.
La frecuencia de mutación espontánea (haciendo vida sana) es de 10-6 por gen y por división
celular: 1010 ocasiones para mutar algún gen esencial.
Cuando se extirpa el tumor no hay un 100% de la eliminación de células cancerosas, por lo que
se da un coadyuvante para terminar de eliminar estos. También se puede dar el tratamiento
antes con neocoadyuvantes, de forma que se reduce el tumor y luego se procede a la cirugía.

5.3.2. TCGA (The Cancer Genome Atlas)

Es el primer estudio que incluía muchos tipos diferentes de cáncer con diferentes pacientes de
todo el mundo.

Con esto se pudo saber el numero de mutaciones somáticas en diferentes cánceres. Se

estudiaba el exoma completo o incluso genoma de los tumores.
Resumiendo todo el trabajo que se hizo ahí:
Driver genes (genes conductores): mutaciones en 140 genes pueden conducir al desarrollo del
cáncer (driver mutations). Los driver genes se pueden agrupar en 12 vías de señalización que se
agrupan en 3 procesos centrales: la diferenciación celular, la supervivencia celular y
mantenimiento de la integridad del genoma. Un tumor típico contiene entre 2-8 de estas driver
mutations. 619 driver genes (Intogen: 266 cohortes)
El resto de las mutaciones son pasajeras (passengers mutations) que no proporcionan ninguna
ventaja al tumor. Algunas mutaciones passenger pueden convertirse en conductoras.

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Ej: las mutaciones que confieren resistencia a terapia confieren una ventaja selectiva frente al
tratamiento y pueden ser responsables de la recurrencia de la enfermedad. Si se genera una
resistencia al tratamiento por cierto gen Passenger se empieza a considerar driver porque
confiere ventajas.

5.4. Progresión y heterogeneidad tumoral

Se llama tumor primario cuando no ha habido otro. Cuando son dos tumores primarios en el
tiempo se llaman metacrónicos.

Si fueran monoclonales seguiría una progresión, pero no suele ocurrir, ya que normalmente hay
diversidad de clones y uno de esos clones generará la aparición de la metástasis. Hay una
dinámica de poblaciones con diferentes alteraciones genéticas.

5.5. Ciclo celular

Muchos de los genes que se alteran tienen que ver en la
regulación del ciclo celular. Se activa o hiperactiva el ciclo
celular. La mayoría de los genes que participan en la
regulación del ciclo celular son genes supresores de
tumores y son diana de muchos tratamientos contra el
cáncer.

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5.5.1. Tipos de mutaciones según su efecto tumoral
Los genes supresores de tumores son genes que frenan el desarrollo del cáncer. Su función
normal es impedir el desarrollo. Pero cuando se rompe este freno por mutaciones de perdida de
función se dispara la replicación y proliferación celular. Normalmente son mutaciones
intragénica, deleciones o a nivel epigenético.
Aparte hay oncogenes que regulan la división celular, pero cuando se hiperactivan, se dispara la
proliferación. El tipo de mutaciones que sufren son la activación por mutaciones intragénicas,
amplificación de los genes o traslocaciones de genes.

5.6. Riesgos basales de cáncer

Hay un riesgo basal a desarrollar cáncer. Hay algunos que se curan, otros se cronifican y otros
son letales.

Hay medidas que disminuyen el riesgo de cáncer. En la mayoría de los casos, la predisposición al
cáncer proviene de origen hereditario.
De los casos de cáncer, solamente un 5-10% se da por predisposición hereditaria. La mayor parte
de cánceres. Un 15-20% es de carácter familiar. Un 70-80% de los casos se da de forma
esporádica.
Gran parte de los cánceres se da por factores ambientales. En los casos donde el componente
genético es más alto que el ambiental, veremos un historial familiar. El punto intermedio es la
agregación familiar que es un rango intermedio e indeterminado de ambos factores.

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Desde el punto de vista de la arquitectura genética, tenemos muy pocos genes que corresponden
a variantes raras y que componen un riesgo muy grande. Hay una proporción inversa entre el
riesgo y la cantidad de genes.

5.7. Cáncer hereditario

El cáncer no se hereda, sino que se heredan las alteraciones genéticas que predisponen al cáncer.
El cáncer hereditario solamente corresponde a una pequeña proporción de todos los cánceres.
De los 110 genes de predisposición a cáncer, solamente 65 se encuentran en línea germinal. Sin
embargo, solamente en líneas somáticas hay muchos más genes con mutaciones driver.

5.8. Knudson’s two hits hypothesis

Está bajando la edad de diagnóstico de cáncer de colon.

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5.9. Diagnóstico genético y predicción de riesgo de cáncer
Estudiando los antecedentes de una familia se pueden predecir con mayor precisión los riesgos
y por lo tanto manejar mejor la situación. El riesgo basal de la población normal es del 5%.
Asumiendo que la penetrancia del 80%, el riesgo basal de cáncer colorrectal es del 5% y que la
probabilidad de transmitir el rasgo genético a la descendencia es del 50%.

5.10. Individuos con alto riesgo genético.

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5.11. Síndrome de Lynch
Hay múltiples genes cuyas mutaciones se asocian a la predisposición al cáncer. Uno de los
síndromes más frecuente que provoca cáncer colorrectal es el síndrome de Lynch.La gente que
posee síndrome de Lynch. Tiene inestabilidad de microsatélites y esto es fácil de diagnosticar.

5.11.1. Riesgo de cáncer en familias con Sd. Lynch vs población general

La gente con síndrome de Lynch presenta un aumento del riesgo de cáncer.

5.11.2. Características del síndrome de Lynch

Tiene una herencia autosómica dominante con una penetrancia incompleta (>70%). Se trata de
mutaciones en genes implicados en la reparación de DNA (MMR; Mismatch repari system).
Heterogeneidad genética MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM (no es un gen reparador de genes).
EPCAM codifica una molécula de adhesión.

5.11.3. Breve reseña histórica

En 1895 Warthin comienza el estudio de la Familia G

En 1984 se acuñaron las terminologías de HNPCC y síndrome de Lynch.

1991.Descripción temprana del espectro tumoral extracolónico en el LS. Publicación de los

Criterios de Ámsterdam I

1993. MSI descrito en tumores LS y demostrado que se debe a la deficiencia de MMR. MSH2
identificada como primer locus LS

1994. MLH1 y PMS2 identificados como loci LS. Patología del CCR asociado a LS. Se recomienda
una colonoscopia completa hasta el ciego.

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1997. MSH6 identificado como locus LS. Publicación de las Directrices de Bethesda.
Silenciamiento de MLH1 por hipermetilación del promotor reportado en cánceres esporádicos
de MSI.

1999. Publicación de los Criterios de Amsterdam II

2002. Identifican el primer caso de epimutación MLH1

2004. Se publica la lista de mutaciones LS. Revisión de las directrices de Bethesda.

2006. Evidencia para la cirugía ginecológica profiláctica. Se muestra la heredabilidad de la

epimutación MSH2.

2007. La heredabilidad de la epimutación MLH1 mostró una estructura cristalina de rayos X de

190. del complejo MSH2-MSH6 unido a un desajuste de ADN resuelto

2008. Llamamiento a la realización de pruebas universales del CCR para el LS; 1 de cada 35 CCR
son LS. Recomendación para el cribado urológico en el SL.

2009. Deleción de EPCAM identificada como una causa subyacente de la epimutación MSH2

2014. Sistema estandarizado de 5 niveles para la clasificación de la patogenicidad de las variantes

de MMR. Resumen del uso de la tecnología en el consejo genético. Mutaciones bialélicas
somáticas en genes MMR como causa de LS-like.

5.11.4. Evolución de las lesiones colorrectales según el componente hereditario

Hay una evolución patológica los tumores esporádicos. Se siguen unas fases determinadas. Sin
embargo, se vio que en algunos tumores se saltaban algunas fases. Había un timing de
mutaciones genéticas que hacían que aparecieran fases más tardías.

5.11.5. Reparación del DNA y cáncer

Funcionalmente, en el síndrome de Lynch ocurren mutaciones que daña la reparación de errores
que ocurren durante la replicación. Los genes que participan en el mecanismo MMR y son
responsables del síndrome de Lynch codifican para las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.
Estas proteínas forman complejos de heterodímeros para ejecutar su función en la reparación
del DNA. Los heterodímeros MSH2-MSH6 (MutSα) reconocen y se unen a los apareamientos
erróneos de nucleótidos simples o pequeñas alteraciones de tipo inserción-deleción. A
continuación, un segundo heterodímero formado por MLH1-PMS2 (MutLα) se une al anterior
(MutSα).

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Cofactores necesarios, como el factor de replicación C
(replication factor C: RFC), el antígeno nuclear de células en
proliferación (proliferating cell nuclear antigen: PCNA) y el
doble heterodímero MutSα-MutLα, reclutan exonucleasa-1
que escinde un fragmento largo de DNA que contiene el
error detectado.
Las proteínas reparadoras se liberan, se une la proteína de
replicación A (RPA) al DNA abierto, y permite mantenerlo
desenrollado para favorecer la unión de la polimerasa-d
que re-sintetiza de forma correcta el fragmento escindido.
Finalmente se produce la ligación del fragmento reparado y
el error del DNA queda reparado.
El gen EPCAM codifica para una molécula de adhesión que
se expresa en las células de origen epitelial.
Los últimos dos exones de EPCAM se delecionan. 18pb
después está el gen que codifica MSH2. Esto provocaba una hipermetilación y por lo tanto la
silenciación del promotor de MSH2. De forma que un gen que no tenia nada que ver con la
regulación del DNA durante la replicación puede provocar síndrome de Lynch.

5.11.6. Marcadores usados en el diagnostico de MSI

Se consensuaron unos marcadores de microsatélites para determinar que es la inestabilidad de
microsatélites. Como sabes de que tamaño tiene que ser el amplicon de forma normal, se puede
saber si ha habido alteraciones en estos.

Estos son monomórficos, es decir, no son polimórficos. Para determinar estos biomarcadores
vieron que tenían que ser monomórficos en todas las poblaciones (a excepción de una población
de África que presenta un alargamiento de un intrón, pero no afecta al diagnóstico).
MSS (microsatélite estable); MSI (microsatélite inestable)

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La proporción de canceres colorrectales asociados a microsatélites inestables es de 8% (dentro
del contexto del síndrome de Lynch). Se sabía que había una mayor respuesta inmunitaria contra
el tumor en los genes que tenían microsatélites sean esporádicos o sean Lynch, por lo que tenían
mejor pronostico.

5.11.7. Tejido tumoral para análisis de MSI

Variables histológicas que condicionan la sensibilidad en la detección de IMS:

• Celularidad tumoral en la muestra.

• Componente mucinoso.
• Heterogeneidad tumoral.

Los métodos para el estudio del tumor son:

1. Análisis histopatológico del bloque de parafina (H-E).
2. Microdisección manual /Punch de la región seleccionada
3. Extracción de DNA. Siendo esta la de mayor resolución.

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