1.

- LUMIGAN UD Solución oftálmica de Bimatoprost 0,03%

2.- COMPOSICIÓN
Cada mL de solución oftálmica contiene: Bimatoprost 0,3 mg. Excipientes: según fórmula
aprobada en el registro sanitario.

3.- FORMA FARMACÉUTICA

LUMIGAN UD 0.03% (dosis única) en un vial estéril de 0,9 mL fabricado con polietileno
de baja densidad. Cada vial se llena hasta un volumen de 0,4 ml. Cada paquete
comercial contiene 30 viales.

4.- INDICACIONES Y USO

LUMIGAN UD está indicado para la reducción de la presión intraocular elevada en

pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico e hipertensión ocular en adultos,
(como monoterapia o terapia combinada con beta-bloqueadores).

5.- POSOLOGÍA Y METODO DE ADMINISTRACIÓN

La dosis recomendada es de una gota en el ojo (s) afectado, una vez al día, en la noche.
La dosis de LUMIGAN UD no debe exceder a una dosis única diaria, pues se ha visto
que la administración más frecuente puede disminuir el efecto hipotensor ocular.
LUMIGAN UD (bimatoprost) puede ser administrado concomitantemente con otros
productos oftálmicos tópicos para reducir la hipertensión intraocular. Si está usando más
de una droga oftálmica tópica, las drogas deben ser administradas con un intervalo de,
por lo menos, 5 minutos.

Modo de Aplicación
Lávese las manos antes de usarlo. Asegúrese de que el vial este intacto antes de usar.
La solución debe utilizarse inmediatamente después de abrir. Para evitar la
contaminación, no deje que el extremo abierto del vial toque su ojo o cualquier otra cosa.
1. Retire 1 vial de la tira.
2. Sujete el vial en posición vertical (con el tapón hacia arriba) y desenrosque el tapón.
3. Levemente tire el párpado inferior hasta formar una bolsa. Ponga el vial boca abajo y
lo ajustará para liberar 1 gota en el (los) ojo (s) afectado (s). Parpadee un par de
veces.
4. Bote el vial después de haberlo utilizado, incluso si hay un poco de solución.

6.- CONTRAINDICACIONES
LUMIGAN UD está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a bimatoprost o a
cualquier otro componente de la formulación.

7.- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

7.1 Inflamación intraocular

LUMIGAN UD debe ser usado con precaución en pacientes con inflamación intraocular
activa (por ejemplo, uveítis), porque la inflamación puede ser agravada.

7.2 Edema macular

Se ha reportado edema macular, incluyendo edema macular cistoide, durante el
tratamiento con solución oftálmica de bimatoprost para la PIO elevada. LUMIGAN UD
debe utilizarse con precaución en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con
un desgarro de la cápsula posterior del lente, o en pacientes con factores de riesgo
conocidos del edema macular (por ejemplo: cirugía intraocular, oclusión de la vena
retiniana, enfermedades inflamatorias oculares y retinopatía diabética).

7.3 Pigmentación del iris

El aumento de la pigmentación del iris se ha producido cuando se ha administrado una
solución de bimatoprost. Los pacientes deben ser informados acerca de la posibilidad
de un incremento de la pigmentación café del iris, que puede ser permanente.
El cambio de pigmentación es debido al aumento del contenido de melanina en los
melanocitos y no a un aumento del número de melanocitos. Los efectos a largo plazo
del aumento de la pigmentación no se conocen. Los cambios de color del iris observados
con la administración de bimatoprost solución oftálmica pueden no ser notorios por
varios meses a años. Ni pecas ni nevos del iris parecen ser afectados por el tratamiento.

7.4 Pigmentación del párpado

Se ha reportado que Bimatoprost causa cambios de pigmentación (oscurecimiento) en
los tejidos. Cuando LUMIGAN 0,03% (Multidosis) fue infundido directamente en el ojo
(para el tratamiento de la presión intraocular elevada), se han reportado cambios en la
pigmentación tales como un aumento en el tejido periorbital (párpado), las pestañas y el
iris.
Se ha informado que la pigmentación del tejido periorbital ha sido reversible en algunos
pacientes.

7.5 Crecimiento del vello fuera del área de tratamiento

Existe la posibilidad de que se produzca el crecimiento del vello en las zonas donde la
solución de LUMIGAN UD tenga contacto repetido con la superficie de la piel.
Es importante aplicar LUMIGAN UD según las instrucciones para evitar que escurra
hacia la mejilla u otras áreas de la piel).

7.6 Contaminación y Lesiones

Se han notificado casos de queratitis bacteriana asociada con el uso de frascos de dosis
múltiples de productos oftálmicos tópicos. En la mayoría de los casos los frascos habían
sido contaminados por pacientes, que presentaban enfermedades oculares recurrentes.
Pacientes con una alteración en la superficie ocular presentan un mayor riesgo de
desarrollar queratitis bacteriana.
Los pacientes deben ser instruidos para evitar que la punta del frasco entre en contacto
con cualquier otra superficie, ya que podría contaminarse y provocar lesiones en los
ojos.

7.7 Uso de Viales de dosis única

Cada vial está destinado únicamente a un solo tratamiento en el (los) ojo(s) afectado(s).
Desechar la solución restante del vial inmediatamente después de su uso.

7.8 Posible Crecimiento de Pestañas

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser informados de la posibilidad de
crecimiento de las pestañas ya que se ha observado durante el tratamiento con análogos
de las prostaglandinas, incluyendo LUMIGAN UD.

7.9 Condiciones inflamatorias o Glaucoma

LUMIGAN UD no ha sido estudiado en pacientes con afecciones inflamatorias oculares,
neovascular, inflamaciones, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma congénito o
glaucoma de ángulo estrecho.

7.10 Uso con Análogos de Prostaglandina

En estudios con LUMIGAN UD 0.03% en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular,
se ha demostrado que la exposición frecuente del ojo a más de una dosis de bimatoprost
al día puede disminuir el efecto reductor de la PIO. Los pacientes que utilizan LUMIGAN
UD con otros análogos de prostanglandinas deben ser monitorizados para detectar
cambios en la presión intraocular.

7.11 Uso de Lentes de Contacto

Los lentes de contacto deben retirarse antes de la aplicación de la solución y pueden ser
reinsertados 15 minutos después de su administración.

8.- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos.
No se esperan interacciones medicamentosas en seres humanos, ya que las
concentraciones sistémicas de bimatoprost son extremadamente bajas (menos de
0,2ng/mL) después de la administración ocular de una solución de bimatoprost 0,03%.
Bimatoprost es biotransformado por múltiples enzimas y vías. En estudios preclínicos en
ratas y monos, no se han observado efecto sobre las enzimas hepáticas que metabolizan
fármacos.
El uso concomitante de agentes antiglaucomatosos distintos a los beta-bloqueadores
tópicos LUMIGAN UD, no ha sido evaluado durante la terapia coadyuvante del
glaucoma.
En estudios con LUMIGAN UD 0.03 % en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular,
se ha observado que la exposición del ojo a más de una dosis de bimatoprost diaria
puede reducir el efecto reductor de la presión intraocular. Los pacientes que utilizan
estos productos con otros análogos de prostaglandina deben ser monitorizados para
detectar cambios en la presión intraocular

9.- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

9.1 EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo
Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría C.
No hay estudios adecuados y bien controlados de la administración de LUMIGAN UD
en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de la reproducción animal no
siempre son predictivos de la respuesta humana, LUMIGAN UD se debe administrar
durante el embarazo, sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el
feto.

Madres en período de lactancia

No se sabe si la solución de LUMIGAN UD se excreta en la leche humana, aunque en
estudios en animales se ha visto que bimatoprost se excreta en la leche materna. Debido
a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución
cuando se administre LUMIGAN UD a una mujer en período de lactancia.
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la fertilidad
El bimatoprost no fue mutagénico ni clastogénico en el test de Ames, en los tests en
linfoma o micronucleares de ratones.
Bimatoprost no fue carcinogénico, ya sea en ratones o ratas cuando fue administrado
vía oral una dosis de 2mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 192 y 291 veces
la dosis recomendada para humanos.)
Bimatoprost no dañó la fertilidad en ratas machos ni hembras sometidas a dosis hasta
los 0,6 mg/kg/día (aproximadamente 103 veces la dosis recomendada para humanos).

9.2 USO PEDIÁTRICO

El uso en pacientes pediátricos no ha sido evaluado por lo tanto, no se recomienda en
niños o adolescentes.

9.3 USO GERIÁTRICO

En general no se han observado diferencias clínicas en la seguridad o la eficacia entre
los pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos.

9.4 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR

MÁQUINARIAS.
Como con todas las medicaciones oculares, si tiene visión borrosa transitoria durante la
instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión sea nítida antes de conducir o
utilizar maquinaria.

10.- REACCIONES ADVERSAS

Un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, con grupo control activo, comparó la
eficacia y seguridad de bimatoprost 0,03% solución oftálmica sin conservantes con
LUMIGAN (solución oftálmica de bimatoprost) 0.03% (multidosis) en pacientes con
glaucoma o hipertensión ocular. Se trataron una vez al día durante 3 meses. Un total
de 302 y 295 pacientes de los grupos de tratamiento fueron asignados al azar a
bimatoprost 0.03% sin preservantes y LUMIGAN 0.03% (multidosis), respectivamente.

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas que se consideraron que fueron

relacionados con el tratamiento en ≥ 1% de los pacientes durante el tratamiento con
bimatoprost 0,03% PF (sin preservante, por 3 meses). La mayoría eran ocular, leve y
ninguno fue grave.
 Bimatoprost 0.03% sin preservante (UD)
N= 301
Trastornos oculares
Hiperemia conjuntival 72 (23.9%)
Prurito ocular 12 (4.0%)
Queratitis punteada 9 (3.0%)
Sensación de cuerpo extraño en los ojos 7 (2.3%)
Ojo seco 5 (1.7%)
Crecimiento de las pestañas 5 (1.7%)
Dolor en los ojos 4 (1.3%)
Irritación de los ojos 3 (1.0%)
Eritema de párpado 3 (1.0%)
Trastornos en la Piel y tejido subcutáneo
Hiperpigmentación de la piel 3 (1.0%)

Las siguientes reacciones adversas tuvieron una incidencia < 1%.

Trastornos oculares: Visión borrosa, crecimiento del pelo (vello) anormal,

hiperpigmentación del iris, aumento del lagrimeo, edema conjuntival, astenopia, prurito
de párpados, edema de párpados, fotofobia

Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza

EXPERIENCIA POSTMARKETING

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post-
comercialización de LUMIGAN UD en la práctica clínica. Debido a que son reportados
voluntariamente por una población de tamaño desconocido, las estimaciones de la
frecuencia no se pueden realizar.

Trastornos respiratorios y torácicos: Asma, exacerbación del asma, disnea.

11.- SOBREDOSIS
No se dispone de información sobre la sobredosis en humanos. En caso de sobredosis,
el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.
Si se ingiere accidentalmente LUMIGAN UD, la siguiente información puede ser útil: en
estudios en ratas y ratones a corto plazo, dosis orales de bimatoprost de hasta 100
mg/kg/día no produjeron toxicidad. Esta dosis expresada como mg/m 2 es al menos 32
veces mayor que la cantidad de bimatoprost al que estaría expuesto un niño de 10 kg al
ingerir accidentalmente todo el contenido de un paquete ( 30 viales de dosis única; 0,4
mL por vial; 12 mL).

12.- DESCRIPCION

LUMIGAN UD. Bimatoprost Solución oftálmica 0,03% es una prostamida con una
potente actividad hipotensiva ocular. Su nombre químico es (Z)-7 (1R,2R,3R,5S)-3,5-
Dihidroxi-2-1E,3S)- 3-hidroxi-5-fenil-1-pentenilciclopentil-5-N-etilheptenamida.
Su fórmula molecular es C25H37N04

Su estructura química es:

HO

CONHCH2CH3

HO
OH

Bimatoprost es un polvo, muy soluble en etanol y metanol y levemente soluble en agua.

LUMIGAN UD es una solución clara, isotónica, incolora, solución oftálmica estéril con
una osmolalidad de aproximadamente 290 mOsmol/kg.

13.- FARMACOLOGIA CLINICA

Mecanismo de acción
Bimatoprost es una prostamida, un análogo sintético de la prostaglandina F2 (PG F2)
con potente actividad hipotensora ocular. Selectivamente imita los efectos de una
sustancia natural recientemente descubierta, la prostamida F2 . Ella es biosintetizada a
partir de la anandamida por una vía que involucra la COX-2, pero no la COX-1,
sugiriendo una nueva vía que lleva a la síntesis de amidas lipídicas endógenas que
reducen la presión intraocular (PIO). El bimatoprost difiere de las prostaglandinas pues
no estimula ningún receptor prostanoídeo previamente descrito, no es mitógenica, no
contrae el útero humano y es electroquímicamente neutro. El bimatoprost reduce la PIO
en humanos porque aumenta el flujo del humor acuoso tanto a través de las redes
trabeculares como de la ruta úveo-escleral.
Farmacocinética

Absorción
Bimatoprost penetra en la córnea humana y esclerótica in vitro. Después que fue
administrada 1 gota de solución oftálmica 0,03% una vez al día en ambos ojos de 15
sujetos sanos por 2 semanas, las concentraciones plasmáticas alcanzaron el pick en
10 min. y estuvieron bajo el límite de detección (0,025 ng/ml) en la mayoría de los sujetos
dentro de 1,5 horas después de la administración. Los valores de la C máx promedio y de
la AUC 0-24 horas fueron semejantes en los días 7 y 14 en aproximadamente 0,08 ng/ml y
0,09 ng.hr/ml, respectivamente, indicando que el estado de equilibrio fue alcanzado
durante la primera semana de aplicación ocular
En pacientes con glaucoma o hipertensión ocular, las concentraciones plasmáticas de
bimatoprost fueron similares a aquellas observadas en sujetos sanos y no hubo
acumulación sistémica significativa de droga en el transcurso del tiempo.

Distribución
El bimatoprost se distribuye moderadamente en los tejidos orgánicos con un volumen
de distribución de equilibrio de 0,67 l/kg. En la sangre humana, bimatoprost permanece
principalmente en el plasma. Aproximadamente el 12% de bimatoprost permanece no
ligado en el plasma humano. Estudios en conejos y monos mostraron que después de
aplicación tópica el bimatoprost se distribuyó principalmente en el segmento anterior del
ojo, alcanzando las concentraciones más elevadas en la conjuntiva, córnea, esclerótica,
iris y el cuerpo ciliar.

Metabolismo
El bimatoprost no es extensamente metabolizado en el ojo humano y es el principal
compuesto circulante en la sangre una vez que alcanza la circulación sistémica después
de la administración ocular.
Bimatoprost sufre de glucoronidación, hidroxilación, N-deetilación y desamidación para
formar una variedad de metabolitos.
Los metabolitos más abundantes son conjugados glucurónidos, los que no se espera
que sean farmacológicamente activos.

Eliminación
Después de una administración de una dosis intravenosa de bimatoprost marcado con
radio (3,12g/kg) a 6 voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima de droga
no alterada fue 12,2 ng/ml al máximo y decreció rápidamente con una vida media de
eliminación de aproximadamente 45 minutos. El clearence plasmático total de
bimatoprost fue 1,5 l/hr/kg. Hasta el 67% de la dosis administrada fue excretada en la
orina mientras que el 25% de la dosis fue encontrada en las heces.

Estudios clínicos
La PIO elevada presenta un mayor factor de riesgo en pérdida del campo visual en
glaucomatosos. Mientras más alto es el nivel de PIO, mayor probabilidad de daño del
nervio óptico y pérdida del campo visual.
En 2 estudios clínicos bien controlados de pacientes con glaucoma o hipertensión ocular
(N=715), los pacientes tuvieron un promedio base de PIO de 26mm Hg. El efecto de
disminución de PIO de LUMIGAN UD (bimatoprost solución oftálmica) 0,03% una vez
al día(en la tarde) fue de 8-9mm de Hg medido 12 horas después de la administración,
con aproximadamente el 50% de los pacientes que mantuvieron presiones abajo de 17
mm de Hg. Dos de 474 pacientes (0,4%) tratados con LUMIGAN UD una vez al día
descontinuaron por falta de eficacia. La reducción de PIO con LUMIGAN UD fue clínica
y estadísticamente más efectiva que con timolol 0,5% administrado 2 veces al día (6-7
mm de Hg) en todos los puntos de medición a través del día. En los ensayos clínicos no
se observaron efectos sobre la frecuencia cardiaca ni la presión arterial.

La reducción de la presión intraocular se inicia aproximadamente 4 horas después de la

primera administración alcanzando el efecto máximo dentro de aproximadamente 8 a 12
horas. La duración del efecto se mantiene por lo menos 24 horas.

En pacientes con historia de enfermedades hepáticas o valores basales anormales de

alanino- aminotransferasa (ALT), aspartato-aminotransferasa (AST) y/o bilirrubina,
LUMIGAN UD no tuvo efectos adversos en la función hepática durante 24 meses.

14.- ALMACENAMIENTO
LUMIGAN UD debe ser almacenado en su envase original a no más de 25°C.
- Mantener lejos del alcance de los niños.
- Mantener en su envase original, protegido del calor, luz y humedad
Número de Lote, fecha de fabricación y vencimiento: Ver en el estuche.
 CCDS V8.0 – Mar. 2014_ V.RA06_14
BIBLIOGRAFIA:

DESCRIPCION
NDA Section 4 A.2 Active Pharmaceutical Ingredient NDA Section 4A.3 Drug Product

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
PK-99-052 Metabolite profile of anandamide and formation of prostaglandin F2ά-1-ethanolamide in mice
following a single intravenous administration of 3 H-ananolamide.H.Usansky/Allergan, 1999.

PK-99-053 Biosynthesis of PGF2ά 1-ethanolamide from anandamide using cyclo-oxygenase-2 and

prostaglandin F synthase in vitro. H. Usansky/Allergan, 1999.

BIO-99-308 The pharmacology of Prostaglandin PGF2ά 1-ethanolamide -D. Woodward/Allergan, 1999.

BIO-98-273 Effects of AGN 192024 on the isolated uterus from rabbit, mouse, rat, and human. J. Chen/Allergan, 1998.

BIO-98-277 Comparison of the effects of AGN 192024, AGN 192151, natural prostaglandins and analogs on DNA
synthesis. J. Chen/Allergan, 1998.

192024-011 A single-center, paired-comparison mechanism of action study of AGN 192024 in normal, healthy,
volunteers. S. Carpenter/Allergan, 2000.

FARMACOCINÉTICA

192024-006 An open-label study of the pharmacokinetics and safety profile following single and multiple ocular doses of

AGN 192024 0.03% solution in normal, healthy volunteers.Covance Clinical Research Unit/Allergan, 1998.

PK-98-119 An Open-Label Study of the Pharmacokinetics and Safety Profile Following Single and Multiple Ocular Doses
of AGN 192024 0.03% Solution in Normal, Healthy Volunteers. M. Cherukury/Allergan, 1998.

192024-008 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension.
B.Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension.B.Kamni/Allergan, 2000.

PK-OO-038 A therapeutic drug monitoring report summarizing the 3 month data from the Allergan study 192024
009-00 title "A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension." S. Yu/Allergan, 2000.

PK-OO-039 A therapeutic drug monitoring report summarizing the 3 month data from the Allergan study 192024 009-00
title "A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment extended to one
year) of thesafety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered once daily or twice
 daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients with glaucoma or
ocular hypertension." S. Yu/Allergan, 2000.

DISTRIBUCION
192024-005 A single-center, open-label study of the pharmacokinetics, mass balance and safety of 3 H-AGN 192024
following a single intravenous administration in normal, healthy, male volunteers. Covance Clinical Research
Unit/Allergan, 999.

PK-99-001 A Single-Center, Open-Label Study of the Pharmacokinetics,Mass Balance and Safety Of3 H-AGN 192024
Following a Single Intravenous Administration in Normal, Healthy, Male Subjects. J. Usansky/Allergan,
1999.

PK-99-121 In vitro Protein Binding of 3H-AGN 192024 in Human Plasma, Serum Albumin and • 1 Acid Glycoprotein
Using Ultrafiltration. R. Matsumoto/Allergan, 1999.

PK-99-109 Autoradiography following repeat ocular Instillation of 3H-AGN 192024 to albino rabbits. Huntingdon Life
Sciences, 1999.

METABOLISMO
BIO-95-087 In vitro metabolism of AGN 192024 in human ocular, lung and liver homogenates. R. La¡/Allergan, 1995.

PK-95-013 In vitro metabolism of AGN 191045, AGN 192151 and AGN 192024 in human liver slices using high
pressure liquid chromatography and mass spectrophotometry. M. Cherukury, A. Breau/Allergan, 1995.

PK-97-004 In vitro metabolism of 3 H-AGN 192024 in rat, monkey and human liver slices. M. Cherukury/Allergan, 1997.

PK-99-037 Identification of human hepatic cytochromes P-450 involved in the metabolism of AGN 192024. J.
Ling/Allergan, 1999.

PK-99-113 Metabolic profiles in rat, monkey, and human blood, urine and feces following a single intravenous
administration of 3H-AGN 192024. P. Rix and D. Dong/Allergan, 1999.

PK-99-047 In vitro Metabolism of AGN 192024 in Microsomes of Mouse, Rat, Rabbit, Monkey and Human.
J. Ling/Allergan, 1999.

ELIMINATION
192024-005 A single-center, open-label study of the pharmacokinetics, mass balance and safety of 3 H-AGN 192024
following a single intravenous administration in normal, healthy, male volunteers. Covance Clinical Research
Unit/Allergan, 1999.

PK-99-001 A Single-Center, Open-Label Study of the Pharmacokinetics, Mass Balance and Safety of 3H-AGN 192024
Following a Single Intravenous Administration in Normal, Healthy, Male Subjects. J. Usansky/Allergan, 1999.

ESTUDIOS CLÍNICOS
192024-008 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular Hypertension. B. Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/ Allergan, 2000.

192024-001 A five and one-half day safety and efficacy dose-response pilot study evaluating AGN 192024 0.01%, 0.03%
 and 0. 1 % ophthalmic solutions in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. A.
VanDenburgh/Allergan, 1998.

192024-003 A one month, single-center, double-masked,randomized, parallel, vehicle-controlled morning dosing pilot
study of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution in patients with open-angle
glaucoma or ocular hypertension. C. Drain/Allergan, 2000.

192024-004 A one month, investigator-masked, parallel,randomized, safety and efficacy study of AGN 192024 0.03% and
AGN 192151 0.06% ophthalmic solutions compared to vehicle Latanoprost 0,005% in patient with primary
open-angle glaucoma or hypertension. A. VanDenburgh/Allergan,1998.

192024-008 (3-month report) A multi-center, double- masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in
patients with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/Allergan, 2000.

INDICATIONS AND USAGE

192024-008 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/Allergan, 2000.

CUIDADOS
192024-008 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic -solution administered twice daily, in
patients with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/Allergan, 2000.

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

192024-008 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment

extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic -solution administered twice daily, in
patients with glaucoma or ocular hypertension. B.Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice dailycompared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension.B.Kamm/Allergan, 2000.
INTERACCION CON OTRAS DROGAS
192024-006 An open-label study of the pharmacokinetics and safety profile following single and multiple ocular doses of

AGN 192024 0.03% solution in normal, healthy volunteers. Covance Clinical Research Unit/Allergan, 1998.

PK-98-119 An Open-Label Study of the Pharmacokinetics and Safety Profile Following Single and Multiple Ocular Doses
of AGN 192024 0.03% Solution in Normal, Healthy Volunteers.M. Cherukury/Allergan, 1998.

CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, DETERIORO DE LA FERTILIDAD

G95BN52.503003 AGN 192024: Salmonella E-Coli mutagenicity assay. Microbiological Associates, Inc., 1995.

G95BN52.702005 AGN 192024: Mouse lymphoma mutagenesis

assay. Microbiological Associates, Inc., 1996.

19471-0-4550ECD AGN 192024: In-Vivo mouse micronucleus assay. Covance Laboratories, Inc., 1998.

1801-013 AGN 192024: Oral (gavage) fertility and general reproduction in rats. Argus Research
Laboratories, Inc., 1999.

1801-018 AGN 192024: Oral (gavage) developmental toxicity in rats. Argus Research Laboratories,
Inc., 1998.

1801-020 AGN 192024: Oral (gavage) developmental and perinatal/postnatal reproduction toxicity,
including a postnatal behavioral/functional evaluation in rats. Argus Research Laboratories,
Inc., 2000.

MADRES QUE AMAMANTAN

PK-98-096 H-AGN 192024 placental transfer and milk secretion in the rat following a single intravenous administration.
Huntingdon Life Sciences, 1998.

USO GERIÁTRICO
PK-OO-038 A therapeutic drug monitoring report summarizing the 3 month data from the Allergan study 192024- 009-00
title "A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment extended to one
year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered once daily or twice
daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients with glaucoma or
ocular hypertension." S. Yu/Allergan, 2000.

PK-OO-039 A therapeutic drug monitoring report summarizing the 3 month data from the Allergan study 192024-
009-00 title "A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension." S. Yu/Allergan, 2000.

PK-OO-065 A Pharmacokinetic Report For "A SingleCenter, Open-Label, Pharmacokinetics And Safety Study of
AGN 192024 0.03% Ophthalmic Solution Administered Twice-A-Day For Seven Days in Normal, Healthy,
Elderly And Young Subjects". A. Suri /Allergan, 2000.

192024-012 A single center, open-label, pharmacokinetics and safety study of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution
administered twice daily for seven days in normal, healthy, elderly and young patients. PPD
Pharmaco/Allergan, 2000.

REACCIONES ADVERSAS
192024-008 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
 extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B. Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B Kamm/Allergan, 2000. NDA Section 8.8 Integrated Summary of
Safety

SOBREDOSIS

TX97015 AGN 192024: A Two-Week Oral Toxicity Study in Sprague-Dawley Rats, Allergan, 1997.

TX97016 AGN 192024: A Two-Week Oral Toxicity Study in Swiss-Webster Mice, Allergan, 1997.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
192024-008 (3-month report) A multi-center, double-masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0.5% ophthalmic solution administered twice daily, in
patients with glaucoma or ocular hypertension. B. Kamm/Allergan, 2000.

192024-009 (3-month report) A multi-center, double- masked, randomized, parallel, three-month study (with treatment
extended to one year) of the safety and efficacy of AGN 192024 0.03% ophthalmic solution, administered
once daily or twice daily compared with timolol 0,5% ophthalmic solution administered twice daily, in patients
with glaucoma or ocular hypertension. B. Kammy/Allergan,2000.