Patologías

HEMOGLOBINOPATÍAS Y TALASEMIAS.
DIAGNÓSTICO POR EL LABORATORIO

Título original: Hemoglobinopatías y Talasemias. Diagnóstico por el Laboratorio
Autores: María del Mar Ramírez Morales, María Dolores Gálvez Fuentes, María Jesús Muñoz López,
Araceli Orizo Valverde, Samantha María Garrido Garnier, María José Sánchez Pino
Especialidad: TSS de Laboratorio de Diagnóstico Clínico y Biomédico
Edita e imprime: FEDERACIÓN ANDALUZA DE TÉCNICOS
Avda. de Guerrita, s/n. Centro de negocios “Los Azahares”
Planta 1ª, Oficina 21-22
14005 Córdoba
Teléfono 957 43 02 37
www.sindicatotecnos.es
ISBN:
Diseño y maquetación: Alfonso Cid
Edición: julio 2020
CONTENIDO
UNIDAD TEMÁTICA I
PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL CURSO. GUÍA DEL ALUMNO 5
1.1 Objetivos 7
1.2 Pertinencia 7
1.3 Programa Docente 8
1.4 Metodología del Curso 11
1.5 Guía del alumno 11
1.6 Estructura del Curso 16
1.7 Guía de uso de la Web 22
UNIDAD TEMÁTICA II
GENERALIDADES DE LA HEMOGLOBINA 29
2.1 Introducción 31
2.2 Propiedades de las hemoglobinopatías humanas 32
UNIDAD TEMÁTICA III
CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS. DETECCIÓN Y
CARACTERIZACIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS.
METODOLOGÍAS EMPLEADAS EN EL LABORATORIO. 37
3.2 Clasificación de las hemoglobinopatías 39
3.3 Epidemiología de las hemoglobinopatías 40
3.4 Metodología 41
3.5 Diagnóstico de laboratorio 42
UNIDAD TEMÁTICA IV
HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES. DREPANOCITOSIS O
ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES. 45
4.1 Hemoglobinopatías estructurales 47
4.2 Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células falciformes). 48
4.3 Enfermedad homocigota (anemia de células falciformes). 50
4.4 Hemoglobinopatía C 52
4.5 Hemoglobinopatía J 53
4.6 Otras hemoglobinopatías 53
4.6.1 Hemoglobinas inestables 54
UNIDAD TEMÁTICA V
TALASEMIAS Y SÍNDROMES TALASÉMICOS. VARIANTES DE LA
HEMOGLOBINA TALASÉMICA 57
5.1 Introducción. Talasemias 59
5.2 Alfatalasemias 60
5.3 Betatalasemias 63
5.4 Deltabetatalasemia 69
UNIDAD TEMÁTICA VI
ANEMIAS HEMOLÍTICAS 71
6.1 Anemias hemolíticas adquiridas 73
6.2 Anemias hemolíticas hereditarias 86
UNIDAD TEMÁTICA VII
CRIBADO NEONATAL DE HEMOGLOBINOPATÍAS EN ESPAÑA. UNA
REFLEXIÓN SOBRE SU IMPORTANCIA. ESTUDIOS REALIZADOS 97
7.2 Material y Método 99
7.3 Resultados 99
7.4 Discusión 104
UNIDAD TEMÁTICA VIII
EJEMPLOS DE CRIBADO DE HEMOGLOBINOPATÍAS 107
8.2 Cribado neonatal selectivo de anemia de células falciformes 112
8.3 Cribado neonatal de hemoglobinopatías y déficit de glucosa-6-fosfato deshidro-
genasa en Cataluña. Estudio piloto en población anónima no relacionada. 114
BIBLIOGRAFÍA 123
BIBLIOGRAFIA UNIDAD TEMÁTICA II 125
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA III 125
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA V 126
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA VI 127
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA VII 127
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA VIII 130
CUESTIONARIO 135
Cuestionario 137
UNIDAD TEMÁTICA I
PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL CURSO.
GUÍA DEL ALUMNO
Hemoglobinopatías y Talasemias. Diagnóstico por el Laboratorio
1.1 Objetivos
1.1.1 Objetivo general

El objetivo general del curso consiste en realizar una descripción
actualizada del estudio de las Hemoglobinopatías y Talasemias en los servicios
de Laboratorio Clínico y conocer el estado actual de implantación del cribado
neonatal de Hemoglobinopatías en los laboratorios de la red del Sistema
Nacional de Salud.
En esta actividad, además, se trata sobre la patología de la hemoglobina,

y más concretamente de la patología de la globina, como causa productora de
hemólisis y/o anemia hemolítica.
1.1.2 Objetivos específicos

1. Adquirir conocimientos básicos sobre las propiedades de las
hemoglobinopatías humanas.
2. Conocer las características de las hemoglobinopatías, así como las

metodologías empleadas en el laboratorio.
3. Estudiar la Drepanocitosis o anemia de células falciformes y las

hemoglobinopatías estructurales
4. Saber reconocer las variantes de las hemoglobinas talasémicas
5. Aprender cuales son las Anemias Hemolíticas asociadas al diagnóstico

de las Talasemias.
6. Analizar la importancia del cribado neonatal de las Hemoglobinopatías

en España y conocer los estudios realizados al respecto.
7. Exponer casos de cribado de hemoglobinopatías.
1.2 Pertinencia
Las hemoglobinopatías constituyen las enfermedades monogénicas más
frecuentes y un importante problema de salud pública en determinadas áreas
del mundo. Aproximadamente el 7 % de la población mundial es portadora de
genes causantes de hemoglobinopatías y se estima que cada año nacen más
de 500,000 niños con hemoglobinopatías graves.
El notable incremento de la prevalencia de las hemoglobinopatías en

nuevas áreas obliga a disponer de herramientas para su detección,
diagnóstico, prevención y tratamiento. La pertinencia de esta actividad se
7
Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de diagnóstico Clínico y Biomédico
establece debido al papel que juega el laboratorio clínico en el correcto

diagnóstico de las hemoglobinopatías, disponiendo de gran cantidad de
técnicas que, junto a su avance tecnológico, permite la detección de la gran
mayoría de hemoglobinopatías. En el presente documento se abordan las
principales características de aquellas hemoglobinopatías más frecuentes, así
como las técnicas de laboratorio de primera línea utilizadas más
frecuentemente en su screening y diagnóstico.
El diagnóstico de esta patología, como enfermedad genética a través de

las pruebas diagnósticas, necesita de personal formado en esta materia. Esta
actividad docente permite a los profesionales adquirir los conocimientos
diagnósticos pertinentes.
1.3 Programa Docente

El Curso “HEMOGLOBINOPATÍAS Y TALASEMIAS. DIAGNÓSTICO POR EL
LABORATORIO” consta de 18 horas lectivas y se divide en las siguientes
Unidades Temáticas:
Encuesta previa.
Antes de comenzar el curso se plantea la realización de una encuesta
previa de conocimientos sobre la materia que tratará la actividad docente.
Se trata de un cuestionario compuesto por 10 ítems de respuesta

múltiple. Se trata de una evaluación previa que servirá al tutor para poder
determinar cuál es el conocimiento que el alumno tiene sobre la materia en
cuestión, e incidir a lo largo de las diferentes unidades temáticas, en aquellos
campos que considere son más desconocidos para el alumno.
Duración estimada: 1 hora.
Unidad Temática I. Presentación y metodología del Curso. Guía del

alumno.
Enunciamos los objetivos generales y específicos del Curso, así como la
pertinencia y la necesidad de esta formación para los profesionales de la
materia.
Se detalla la metodología de enseñanza a distancia que el alumno deberá

seguir, así como los procedimientos de estudio y protocolos de evaluación.
Igualmente, se adjunta una detallada guía para que el discente pueda realizar
el curso de forma correcta.
8
Unidad Temática II. Generalidades de la hemoglobina.

En esta Unidad Temática se hace una introducción sobre las
generalidades de la hemoglobina. Se trata, someramente, de la patología de la
hemoglobina, y más concretamente de la patología de la globina, como causa
productora de hemólisis y/o anemia hemolítica. Además, se analizan las
propiedades de las hemoglobinopatías humanas por medio del conocimiento
de la estructura de la hemoglobina, su función, su genética y biosíntesis.
Unidad Temática III. Clasificación de las hemoglobinopatías.

Detección y caracterización de las hemoglobinopatías.
Metodologías empleadas en el laboratorio.
Se define el concepto de hemoglobinopatía entendiendo por éste la
existencia de un trastorno de la molécula de hemoglobina. En esta unidad
didáctica se procede a clasificar las hemoglobinopatías, estudiar su
epidemiología, aprender su metodología mediante la utilización de técnicas
electroforéticas y conocer el diagnóstico de laboratorio el cual se lleva a cabo
por medio de la observación de la morfología eritrocitaria además del análisis
genético mediante técnicas de biología molecular.
Unidad Temática IV. Hemoglobinopatías estructurales.

Drepanocitosis o anemia de celulas falciformes.
Se estudian las hemoglobinopatías estructurales, hemoglobinopatía S
(drepanocitosis o anemia de células falciformes), la enfermedad homocigota
(anemia de células falciformes), la hemoglobinopatía C, la Hemoglobinopatía J,
y las hemoglobinas inestables de las cuales, en la actualidad, se conocen más
de 100.
Duración estimada: 2 horas.
Unidad Temática V. Talasemias y síndromes talasémicos. Variantes

de la hemoglobina talasémica.
Se analizan talasemias, entendiendo por éstas, las alteraciones de la
molécula de Hb causadas por la falta de síntesis, total o parcial, de las
cadenas de globina. También se analizan los síndromes talasémicos así como
variantes de la hemoglobina talasémica (Alfatalasemias, Betatalasemias y
Deltabetatalasemia).
Duración estimada: 2 horas.
9
Unidad Temática VI. Anemias hemolíticas.

Se estudian las anemias hemolíticas adquiridas (hiperesplenismo,
anemias hemolíticas inmunes, anemias hemolíticas por aloanticuerpos,
enfermedad hemolítica del recién nacido, anemias hemolíticas autoinmunes,
hemoglobinuria paroxística a FRIGORE, anemias hemolíticas inmunes
inducidas por fármacos, anomalías adquiridas de la membrana), y las anemias
hemolíticas hereditarias, que pueden ser producidas por trastornos de la
membrana de los hematíes, defectos enzimáticos de los hematíes o por
defectos en la vía de la Hexosa-Monofosfato.
Duración estimada: 4,5 horas.
Unidad Temática VII. Cribado neonatal de hemoglobinopatías en

España. Una reflexión sobre su importancia. Estudios realizados.
El objetivo unidad didáctica es el de proporcionar, a través de un análisis
sistemático de la bibliografía científica, elementos de juicio que apoyen o
rechacen el desarrollo de diversas modalidades de cribado neonatal de
hemoglobinopatías en España.
Unidad Temática VIII. Ejemplos de cribado de hemoglobinopatías.

En la última unidad didáctica de la actividad se desarrollan una serie de
ejemplos de cribado de hemoglobinopatías: Cribado neonatal selectivo de
anemia de células falciformes y Cribado neonatal de hemoglobinopatías y
déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en Cataluña. Estudio piloto en
población anónima no relacionada.
Test Evaluación
Con la intención de que los/as Técnicos/as obtengan el máximo
aprovechamiento sobre este Curso, el alumno realizará un test que consta de
30 preguntas tipo a), b), c), para evaluar los conocimientos adquiridos en
dicho Curso.
En la evaluación final tendrá un peso del 100 % con la aportación del

cuestionario final resuelto. Para aprobar se requiere que se supere con
éxito el 80% del cuestionario.
10
Tutorías
A través de nuestra plataforma de foros
(https://docencia.sindicatotecnos.es/foros/) se podrán llevar a cabo tutorías
de manera grupal.
En este foro se dará respuesta de todas las dudas que planteen los
alumnos de la actividad formativa, además de ofrecer una oportunidad de que
se establezcan debates entre los diferentes alumnos enriqueciendo de este
modo el aprendizaje y el conocimiento.
Además, en el foro anteriormente citado, los alumnos dispondrán de un

sistema de mensajes privados con los que contactar con su correspondiente
tutor para la resolución de dudas o cuestiones de forma más directa. El
docente responderá de la forma más rápida posible a las dudas surgidas.
1.4 Metodología del Curso

Nuestra metodología online, con un campus virtual propio (disponible en
https://docencia.sindicatotecnos.es), está basada en la atención personalizada
en la que se ofrece un seguimiento constante en el proceso de estudio. Se
pone a disposición del alumno un equipo de profesionales que planificarán y
guiarán el estudio.
Aprovechando las ventajas de la formación online, se pretende hacer

protagonista al alumno de su formación. Con un horario totalmente flexible,
conocimientos adaptados a sus objetivos, seguimiento individualizado por
tutores y profesores y un conjunto de profesionales para poder compartir
dudas, soluciones y experiencias.
1.5 Guía del alumno

El curso se estructura de forma que tenga tiempo suficiente para el
estudio y la asimilación de los contenidos de las materias que lo forman. Este
material está diseñado específicamente para la formación a distancia, con él,
podrá seguir la secuencia de contenidos de una forma clara y sencilla, ya que
intentan facilitarle lo más posible el proceso de aprendizaje.
1.5.1 Régimen de Enseñanza

La metodología de la enseñanza a distancia, por su estructura y
concepción, le ofrece un ámbito de aprendizaje donde puede acceder, de
forma flexible en cuanto a ritmo individual de dedicación, estudio y
aprendizaje, a los conocimientos que profesional y personalmente le interesan.
11
Todo curso que quiera ser eficaz, efectivo y eficiente en el cumplimento de su

objetivo, debe adaptarse a los conocimientos previos de las personas que lo
cursarán.
A continuación, desarrollaremos cuestiones sobre presentación del Curso,

procedimientos de estudio, conocimiento de su estructura y el método que se
ha de seguir para la ejecución de la actividad formativa.
1.5.2 Introducción.
Antes de comenzar el curso, se realiza una encuesta de
conocimientos previos del alumno, relacionada con el tema de la
actividad docente. Esta encuesta, tendrá solo valor a efectos meramente
informativos, no evaluable para la realización de actividad formativa, y sí para
conocimientos de la Organización de la evolución del alumno al finalizar la
actividad.
Una vez accedido a la actividad formativa, el alumno tendrá una

introducción a la metodología de enseñanza a distancia, procedimientos de
estudio y conocimiento de su estructura y el método que se ha de seguir.
Ayuda a asimilar y comprender la enseñanza a distancia y las

instrucciones de funcionamiento de la plataforma online. Este es el sentido de
la presente introducción.
1.5.3 Presentación.
1. Sistema de Cursos a Distancia
En este apartado al alumno aprenderá una serie de aspectos generales

sobre las técnicas de formación que se van a seguir para el estudio.
2. Orientaciones para el estudio.
Si el alumno no conoce la técnica empleada en los cursos a distancia, se le

recomienda que lea atentamente los epígrafes siguientes, los cuales le
ayudarán a realizar el Curso en las mejores condiciones.
Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las

fases del proceso de aprendizaje propuesto por el equipo docente.
3. Estructura del curso
Se muestra cómo es el curso, las Unidades Temáticas de las que se

compone, el sistema de evaluación y cómo enfrentarse al tipo test.
12
1.5.3.1 Sistema de Cursos a Distancia
 Régimen de Enseñanza
La metodología de enseñanza a distancia, por su estructura y concepción,
ofrece un ámbito de aprendizaje donde pueden acceder, de forma flexible en
cuanto a ritmo individual de dedicación, estudio y aprendizaje, a los
conocimientos que profesional y personalmente le interesen. Tiene la ventaja
de estar diseñada para adaptarse a las disponibilidades de tiempo y/o
situación geográfica de cada alumno. Además, es participativa y centrada en el
desarrollo individual y orientado a la solución de problemas.
La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los

Técnicos Sanitarios.
 Características del Curso y del alumnado al que va dirigido

Todo curso que pretenda ser eficaz, efectivo y eficiente en alcanzar sus
objetivos, debe adaptarse a los conocimientos previos de las personas que lo
estudiarán (lo que saben y lo que aún no han aprendido). Por tanto, la
dificultad de los temas presentados se ajustará a sus intereses y capacidades.
Un buen curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas

muy diferentes de las inicialmente previstas.
Los cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que

se dirige.
 Orientación de los Tutores

Para cada curso habrá, al menos, un tutor en función del número de
alumnos inscritos, siendo 6 los tutores para un máximo de 45 alumnos,
estableciendo una ratio de aproximadamente 7 alumnos por tutor. Esta ratio,
puede variar en el caso de las diferentes actividades formativas, en función
del número de tutores. Los alumnos podrán dirigir todas sus consultas y
plantear las dificultades que le surjan a lo largo de toda la actividad docente.
Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje

que se realiza en esta formación es totalmente individual y personalizado. En
esta línea se habilitará foros o puntos de encuentro para poder resolver las
dudas de forma rápida, sencilla y directa (Tutorización en grupo/feedback
grupal), desde un foro habilitado para dicho fin en la dirección
https://docencia.sindicatotecnos.es/foros/.
Además, también se podrá establecer contacto con el tutor vía email. El

tutor responderá en un plazo mínimo a las dudas planteadas a través de
correo electrónico: docencia@sindicatotecnos.es.
13
La Organización, es consciente de que los alumnos pueden o no,

contactar con el tutor o no asistir a los foros o puntos de encuentro. No
obstante, en necesario que el alumno, deba superar un nivel de conocimientos
del 80% de los contenidos tratados en la actividad docente, para la obtención
de la certificación. Esta acción y requerimiento, será realizado de forma
autónoma por la plataforma de teleformación, y volcado los datos a las bases
de seguimiento de esta actividad.
1.5.3.2 Orientaciones para el estudio

Los resultados que un alumno obtiene, no están exclusivamente en
función de las aptitudes que posee y del interés que pone en práctica, sino
también de las técnicas de estudio que utiliza. Aunque resulta difícil establecer
unas normas que sean aplicables de forma general, es más conveniente que
cada alumno se marque su propio método de trabajo. Les recomendamos las
siguientes pautas, que pueden ser de mayor aprovechamiento.
Por tanto, aun dando por supuestas la vocación y preparación de los

alumnos y respetando su propia iniciativa y forma de plantear el estudio,
parece conveniente exponer algunos patrones con los que se podrá guiar más
fácilmente el desarrollo académico, aunque va a depender de la situación
particular de cada alumno y de los conocimientos de la materia del Curso:
• Decidir una estrategia de trabajo, un calendario de estudio y

mantenerlo con regularidad. Es recomendable tener al menos dos
sesiones de trabajo por semana.
• Elegir el horario más favorable para cada alumno. Una sesión

debe durar mínimo una hora y máximo tres. Menos de una hora es
poco, debido al tiempo que se necesita de preparación, mientras
que más de tres horas, incluidos los descansos, puede resultar
demasiado y descendería el rendimiento.
• Utilizar un sitio tranquilo a horas silenciosas, con iluminación

adecuada, espacio suficiente para extender apuntes, etc.
• Estudiar con atención, sin distraerse. Nada de radio, televisión o

música de fondo. También es muy práctico subrayar los puntos
más interesantes a modo de resumen o esquema.
a) Fase receptiva.
• Observar en primer lugar el esquema general del Curso.
• Hacer una composición de lo que se cree más interesante o

importante.
14
• Leer atentamente todos los conceptos desarrollados. No pasar de

uno a otro sin haberlo entendido. Recordar que en los Cursos
nunca se incluyen cuestiones no útiles.
• Anotar las palabras o párrafos considerados más relevantes

empleando un lápiz o rotulador transparente, en caso de libro de
texto o impresión de la actividad formativa. En caso de
seguimiento en formato PDF, subrayar. No abusar de las
anotaciones para que sean claras y significativas.
• Esquematizar en la medida de lo posible sin mirar el texto el

contenido de la Unidad.
• Completar el esquema con el texto.
• Estudiar ajustándose al horario, pero sin imbuirse prisas o

impacientarse. Deben aclararse las ideas y fijarse los conceptos.
• Resumir los puntos considerados primordiales de cada tema.
• Marcar los conceptos sobre los que se tengan dudas tras leerlos
detenidamente. No insistir de momento más sobre ellos.
b) Fase reflexiva.
• Reflexionar sobre los conocimientos adquiridos y sobre las dudas

que hayan podido surgir, una vez finalizado el estudio del texto.
Pensar que siempre se puede acudir al tutor y a la bibliografía
recomendada y la utilizada en la elaboración del tema que puede ser
de gran ayuda.
• Seguir paso a paso el desarrollo de los temas.
• Anotar los puntos que no se comprenden.
• Repasar los conceptos contenidos en el texto según va siguiendo la

solución de los casos resueltos.
c) Fase creativa.
En esta fase se aplican los conocimientos adquiridos a la resolución de

pruebas de autoevaluación y a los casos concretos de su vivencia profesional.
• Repasar despacio el enunciado y fijarse en lo que se pide antes

de empezar a solucionarla.
• Consultar la exposición de conceptos del texto que hagan

referencia a cada cuestión de la prueba.
• Solucionar la prueba utilizando el propio cuestionario del manual.
15
1.6 Estructura del Curso

Todo lo relativo a los cursos de Formación Continuada será gestionado
personalmente por el alumno a través de la página web:
https://docencia.sindicatotecnos.es/
En esta Web le proponemos una metodología especial de enseñanza: la

formación a distancia, diferente a los métodos tradicionales en los cuales el
formador y el alumnado asisten diariamente a un aula donde se desarrollan las
clases. Esta nueva metodología le ofrece la ventaja de ser uno mismo quien
estructure su tiempo y tareas orientado por el tutor del curso.
1.6.1 Contenidos del Curso

• Encuesta Previa de Conocimientos.
• Temario del curso en PDF, con un cuestionario tipo test.
• Test de Evaluación, para contestar las respuestas al cuestionario

final.
• Encuesta de Satisfacción (aspectos sobre el curso y la

plataforma).
• Encuesta de Impacto posterior a la realización del curso. El

seguimiento de la actividad, no debe de acabar cuando finaliza la
convocatoria de esta. Entendemos como vital, hacer una encuesta
sobre la aplicación de los conocimientos adquiridos, dentro del
campo laboral, si es que se ha tenido la oportunidad de
desarrollarlos. En caso de no aplicación en el campo laboral,
servirá para tener datos sobre esta materia formativa de cara al
futuro de nuevas ediciones.
• Foros en los que se plantean dudas acerca de los cursos que se

están cursando, así como temas e información de interés, y donde
los alumnos y tutores pueden participar para entre todos
establecer un debate y solucionar las cuestiones, aportar nuevos
conocimientos, debatir asuntos relativos al curso, etc.
1.6.1.1 Encuesta previa.

Antes de comenzar el curso se plantea la realización de una encuesta
previa de conocimientos sobre la materia que tratará la actividad docente.
16
Se trata de un cuestionario compuesto por 10 ítems, en los que hay tres

respuestas, siendo tan solo una de ellas la opción verdadera. En esta
evaluación no es necesario que el alumno tenga correctas todas las preguntas,
ni siquiera un porcentaje mínimo de ellas. Esto se debe a que, como su propio
nombre indica, se trata de una evaluación previa que servirá al tutor para
poder determinar cuál es el conocimiento que el alumno tiene sobre la materia
en cuestión, e incidir a lo largo de las diferentes unidades temáticas, en
aquellos campos que considere son más desconocidos para el alumno.
Esta encuesta previa también le servirá al tutor para, una vez finalizado
el curso, poder ver el avance del alumno.
1.6.1.2 Los Cursos

Los cursos se presentan en un archivo PDF cuidadosamente diseñado en
Unidades Temáticas, conforme a los requerimientos de la Agencia
Acreditadora.
NOTA: Un aspecto muy útil para cuidar el medio ambiente, es utilizar

herramientas informáticas que nos ayuden a corregir nuestros trabajos. Las
mismas cumplen las funciones de subrayado, destacado, tachadura o revisión
ortográfica. Utilizándolas nos ahorraremos las impresiones de todos los
documentos que requieran hacer este trabajo. Debemos ser conscientes de
que imprimir, es una acción que implica consecuencias, sobre todo para el
medio ambiente.
 Unidades Temáticas
Son unidades básicas de estos Cursos a distancia. Contienen diferentes
tipos de material educativo distinto:
- Texto propiamente dicho, dividido en temas.
- Bibliografía utilizada y recomendada.
- Cuestionario tipo test.
Los temas comienzan con un índice con las materias contenidas en ellos.
Continúa con el texto propiamente dicho, donde se desarrollan las cuestiones
del programa. En la redacción del mismo se evita todo aquello que no sea de
utilidad teórico/práctica.
El apartado de preguntas test serán con los que se trabajen, y con los
que posteriormente se rellenará el FORMULARIO de respuestas a remitir. Los
ejercicios de tipo test se adjuntan al final del temario.
17
Cuando están presentes los ejercicios de autoevaluación, la realización de

éstos resulta muy útil para el alumno, ya que:
• Tienen una función recapituladora, insistiendo en los conceptos y

términos básicos del tema.
• Hacen participar al alumno de una manera más activa en el

aprendizaje del tema.
• Sirven para que el alumno valore el estado de su aprendizaje, al

comprobar posteriormente el resultado de las respuestas.
• Son garantía de que ha estudiado el tema, cuando el alumno los

ha superado positivamente. En caso contrario se recomienda que
lo estudie de nuevo.
Dentro de las unidades hay distintos epígrafes, que son conjuntos

homogéneos de conceptos que guardan relación entre sí. El tamaño y número
de epígrafes dependerá de cada caso.
1.6.1.3 Evaluación Global

En este apartado se pretende evaluar los resultados formativos. Se
valora el trabajo de formación y la eficacia del programa de actuación. Se
realizará un cuestionario que permita comprobar y verificar los resultados de
la actividad planificada y emprendida y en qué medida se han cumplido los
objetivos previstos.
En la misma página donde se encuentra el enlace de descarga del PDF,

se habilitará un botón que posibilitará la realización de la evaluación del curso.
La evaluación consta de 30 ítems, con tres respuestas alternativas. Para

aprobar se requiere que se supere con éxito el 80% del cuestionario. La
temática de las cuestiones versará sobre el contenido de las distintas unidades
de las que se compone la actividad docente, algunas de ellas dirigidas a
situaciones prácticas. Los ítems en cuestión que hay que responder, se
adjuntan al final del temario.
Posteriormente, el cuestionario lo remite el alumno mediante un

formulario web que corrige automáticamente los aciertos.
En el caso de que no se supere el cuestionario con un mínimo del 80%

correcto, se tendrá la posibilidad de recuperación. En la pantalla aparecerá un
mensaje donde se le indicará al alumno para que lo repita.
18
1.6.1.4 Evaluación de docentes, recursos y otros aspectos.

Se lleva a cabo una evaluación de la satisfacción del alumno mediante
una Encuesta de Satisfacción en la cual se le preguntará sobre: la
presentación del material, contenidos, estructura, calidad del profesorado,
tutorías, consecución de expectativas del curso, modalidad de formación y
aplicación de conocimientos adquiridos en el ámbito profesional.
También se evaluará al tutor / docente: Se valorará su responsabilidad,

disciplina, capacidad docente, nivel de interacción con el alumno, con el resto
de tutores/docentes y con la propia entidad organizadora, capacidad de
respuesta, habilidad para descubrir los intereses y expectativas de los alumnos
implicándolos en el proceso de formación…
Esta evaluación es necesaria para poder rectificar posibles errores y

mejorar el funcionamiento de nuestra formación. En la misma página donde se
encuentra el enlace de descarga del PDF, se habilitará un botón que
posibilitará la realización de la encuesta de satisfacción del curso.
Así mismo, cuando se finalice el curso se habilitará un cuestionario de

evaluación de la calidad de los cursos virtuales de FATE, y será requisito
necesario su realización, para poder recibir el Título del Curso.
1.6.2 Contacto con el tutor.

La consulta y resolución de dudas se realizará mediante correo
electrónico en cualquier momento. Además, el feedback también se podrá
establecer por medio de los foros que permanecerán abiertos durante toda la
duración de la convocatoria del curso: Tutorización en grupo/feedback
grupal y Tutorización personalizada/feedback tutor-alumno.
El uso del foro estará disponible en todo momento desde que

se da de alta al alumno en la plataforma. De forma OBLIGATORIA
deberá participar en él mediante intervenciones como pueden ser
dudas, interactuaciones con el resto del alumnado, proponiendo temas
de debates, aportando enlaces de interés o noticias de actualidad.
Aunque el tutor, se conecte en un determinado horario

previamente establecido por el mismo, y al tratarse de una actividad
online que pretende conciliar la vida familiar y el trabajo, no es
obligatorio que el alumno se conecte en ese mismo momento debido a
que puede ser que por diferentes situaciones personales no sea posible
acceder a éste. Por este motivo, el alumno deberá participar de
forma obligatoria en el foro, pero en el horario que se ajuste a
19
sus necesidades. Una vez finalizado el curso, las intervenciones

quedarán registradas para que se pueda comprobar su
participación.
El primer paso que debe realizar el alumno es registrarse en nuestra

plataforma de foros (https://docencia.sindicatotecnos.es/foros/), y a partir de
ahí podrá entrar en el foro correspondiente al curso o cursos que está
realizando y participar en él: respondiendo a temas ya creados, consultando
dudas resueltas, creando nuevos temas, etc.
Además, por medio de este foro, se pretende establecer un punto de

encuentro con el resto de alumnos que va a suponer un enriquecimiento de
conocimientos y una nueva vía de debate sobre las diferentes cuestiones
relacionadas con el curso, además de aportar una nueva línea en la que los
tutores pueden resolver dudas surgidas, y servir de glosario de consulta a
otros usuarios, en caso de que hayan tenido algún problema o cuestión.
Se habilita un correo electrónico al que poder dirigirse en cualquier

momento para poder resolver cuestiones que le surjan a lo largo de todo el
curso. El alumno deberá dirigir al correo docencia@sindicatotecnos.es,
indicando en el asunto el nombre y apellidos del alumno y en el cuerpo del
mensaje las cuestiones a resolver.
20
1.6.3 Tutor o Docente.

Cada actividad docente contará con un máximo de 45 alumnos y 6
tutores que serán Técnicos de la especialidad correspondiente y que estarán
pendientes de las dudas que surjan a los alumnos en todo momento.
Los tutores resolverán las dudas planteadas en el foro por los usuarios en
cuanto reciban el aviso mediante email de que se ha generado una nueva
consulta. Los alumnos podrán preguntar los problemas que les ha surgido o
las dudas que tengan y de esta forma solucionarlas en el foro, de manera que
sirva de referencia para otros alumnos que puedan tener esas mismas
cuestiones. Además, esta herramienta también permite que se establezcan
debates entre los diferentes alumnos enriqueciendo de este modo el
aprendizaje y el conocimiento.
Además, en el foro anteriormente citado, los alumnos dispondrán de un
sistema de mensajes privados con los que contactar con su correspondiente
tutor para la resolución de dudas o cuestiones de forma más directa. El
docente debe responder, de la forma más rápida posible a las dudas surgidas.
1.6.4 Duración de los Cursos

Los cursos tendrán una duración determinada en función de las horas
estipuladas según criterios de la agencia acreditadora, y una fecha de entrega
del cuestionario final, desde el momento de su adquisición en la siguiente
plataforma de formación:
https://docencia.sindicatotecnos.es/
El no cumplimiento de la fecha de entrega, llevará consigo el cierre de la
convocatoria y pérdida del curso. En el caso que exista alguna causa
excepcional y el alumno no pueda terminarlo en la fecha establecida, deberá
ponerse en contacto a través del correo “docencia@sindicatotecnos.es” para
subsanar esta situación o solicitar un aplazamiento. El equipo docente
estudiará las alegaciones recibidas y decidirá cuál es la solución a tomar.
21
1.7 Guía de uso de la Web
1.7.1 Inscripción
En primer lugar, el alumno se tiene que inscribir en la plataforma,
mediante el botón ‘Registro’ que aparece al cargar la página.
Aparece un formulario en el cual hay que rellenar una serie de campos

obligatorios. Es muy importante rellenar todos los campos de forma correcta,
ya que estos datos son los que se van a utilizar para la emisión de los
diplomas y su posterior envío.
Registro
 Tras picar en registro se abre un formulario en el cual se solicita
los datos personales del alumno (nombre, apellidos, dirección,
población, DNI, móvil, correo electrónico...)
22
 Es importante rellenar los campos con * y en letra mayúscula. Si

estos campos no se rellenan, la aplicación bloqueará el paso a la
siguiente pestaña.
 El alumno debe revisar bien los datos introducidos puesto que son
esos datos se emitirán los diplomas. La emisión de un nuevo
diploma con error en datos personales correrá por cuenta del
alumno.
 Finalmente, el usuario tiene que elegir un password o contraseña

y pinchar en “registrarse”.
Acceder
Una vez registrados, podremos iniciar sesión en el menú principal antes
mencionado con las credenciales que hemos indicado. En caso de que se cierre
la sesión, se podrá volver a conectar mediante dicho panel, donde se tiene que
introducir el correo electrónico y la contraseña con la que se ha registrado.
1.7.2 Menú principal
Mis Datos
Dicho botón del menú principal, abre un formulario donde podremos ver
los datos que registramos para acceder a la plataforma, además de darnos la
posibilidad de modificarlos.
Matrícula
Aparecen una serie de iconos con las distintas especialidades disponibles.
23
Accediendo a ellos, se localizan todos los cursos disponibles de cada

categoría.
El usuario tiene que hacer clic en el botón ‘Seleccionar’ de aquel que le

interese, y se le abre una página donde hay que aceptar los Términos y
Condiciones. Una vez aceptados, podremos elegir la opción de ‘Confirmar’ la
matrícula en dicho curso, o seleccionarlo como ‘Curso Gratuito’ del semestre:
24
Cuando seleccione dichas opciones, aparecerá un mensaje de

confirmación. Solo se podrán incluir un máximo de 4 cursos.
Liquidación
Una vez seleccionados ese máximo de 4 cursos, iremos a la pestaña
‘Liquidación’, desde el propio mensaje de confirmación, o desde la opción
disponible en el menú principal de la web.
Ahí se nos indicará el total a pagar (según seamos afiliados o no, y si solo
queremos PDF o también libro físico), además de la cuenta bancaria donde
hacerlo.
En un plazo máximo de 3 días laborales, el departamento de docencia se

encargará de activar el curso para que el alumno lo tenga disponible para su
realización.
25
Historial
Este botón lleva al alumno al listado de cursos en los que se encuentra
matriculado.
Desde ahí podremos acceder a la Encuesta Previa, al PDF del curso, al

Test de Evaluación, al foro, a la Encuesta de Satisfacción Obligatoria, así como
al Pretítulo cuando se considere que el curso está completado.
Guía del alumno

Desde ahí podremos acceder una Guía para el Alumno, donde se le
explica el funcionamiento de la web, y además se le indica cómo contactar con
nuestro equipo ante cualquier duda.
Para cualquier consulta el alumno se puede dirigir a:
− docencia@sindicatotecnos.es
− Sedes provinciales: Málaga 952 61 54 61; Córdoba 957 43 02 37
Evaluación
La evaluación debe ser realizada por el alumno al finalizar el estudio del
curso, realizando el Test que se encuentra en la plataforma de formación:
https://www.docencia.sindicatotecnos.es/
26
La elaboración y posterior corrección de los test ha sido diseñada por el

personal docente seleccionado para el Curso con la intención de acercar el
contenido de las preguntas al temario asimilado.
Si no se supera el cuestionario con un mínimo del 80% correcto, se

tendrá la posibilidad de recuperación.
Al superar el cuestionario automáticamente verá un mensaje de

aceptación, y aparecerán las respuestas correctas del cuestionario.
Es IMPRESCINDIBLE haber rellenado y superado el Test de Evaluación y

completar la Encuesta de Satisfacción para recibir el certificado o Diploma de
aptitud del Curso.
El plazo máximo de entrega de las evaluaciones será de un mes y medio

a partir de la recepción del material del curso. Si este plazo caduca, puede
solicitar un aplazamiento (2 veces como máximo) a través del correo:
docencia@sindicatotecnos.es.
1.7.3 Envío de diplomas

Una vez estudiado el material docente, realizado y superado el test del
Curso y la Encuesta de Satisfacción Obligatoria, se procederá al envío del
Diploma Acreditativo del mismo.
La entrega de los certificados del Curso se realizará, como mínimo, a los

quince días de la fecha de finalización de la convocatoria del Curso y NUNCA
antes de la fecha de finalización de la convocatoria de dicho Curso. El diploma
se enviará con posterioridad a la fecha de finalización por correo.
27
UNIDAD TEMÁTICA II
GENERALIDADES DE LA HEMOGLOBINA
2.1 Introducción
Los hematíes son las células más numerosas en sangre periférica con una
vida media en torno a los 120 días. Posee una estructura bicóncava con
diámetro de unas 7 micras. El hematíe es una célula que presenta importantes
diferencias con respecto a otras células del organismo. En primer lugar, no
tiene núcleo, por lo que le falta la capacidad de división. Tampoco tiene
mitocondrias o ribosomas, ni ADN o ARN. No obtiene energía del ciclo de
Krebs, y no tiene un sistema de transporte de electrones para la fosforilación
oxidativa. A pesar de estas deficiencias, el hematíe es una célula compleja y
metabolitamente activa. La integridad del hematíe depende de la interacción
de 3 unidades celulares que lo capacitan para realizar su función primaria de
transporte de oxigeno y CO2.
Figura 1. Estructura tridimensional del hematíe.
Estas tres unidades celulares son la hemoglobina, la membrana

eritrocitaria y los elementos solubles intracelulares (enzimas, coenzimas y
substratos del metabolismo de la glucosa). La alteración de una de estas
unidades celulares da lugar a alteraciones en las otras dos, dando como
resultado un acortamiento de la vida media eritrocitaria (hemólisis).
En este tema vamos a tratar, someramente, de la patología de la

hemoglobina, y más concretamente de la patología de la globina, como causa
productora de hemólisis y/o anemia hemolítica.
31
2.2 Propiedades de las hemoglobinopatías humanas
2.2.1 Estructura de la hemoglobina

Cada molécula de hemoglobina (Hb) está formada por cuatro
subunidades proteicas denominadas globinas y 4 grupos hemo. Las
subunidades proteicas al unirse entre sí forman una estructura globular en la
que se disponen unas cavidades donde se alojan los grupos hemo. En su
región central, las 4 cadenas delimitan un espacio para el 2-3 difosfoglicerato
(2,3-DPG) metabolito derivado de la glucólisis anaerobia que favorece la
liberación de oxígeno. El grupo hemo, sintetizado por los eritroblastos, es una
porfirina que posee un átomo de hierro en estado reducido, de las seis
valencias de coordinación que posee, una se une a la globina y otra se fija
reversiblemente al oxígeno. La unión del oxígeno al grupo hemo sólo es
posible cuando el hierro se halla en forma reducida (Fe++) y cuando se oxida
(Fe+++), la hemoglobina se transforma en metahemoglobina que no puede
fijar el oxígeno, careciendo, por lo tanto, de función respiratoria.
Figura2. Estructura de la hemoglobina
Cada cadena de globina envuelve entre sus pliegues un solo anillo hemo,
que consiste en un anillo protoporfirina IX, que forma un complejo con un
único átomo de hierro en estado ferroso, colocado en una disposición óptima
para permitir la unión reversible del oxígeno. Cada fracción hemo puede unir
una única molécula de oxígeno, y por lo tanto cada molécula de hemoglobina
puede transportar hasta cuatro moléculas de oxígeno.
32
Las secuencias de aminoácidos de las diferentes globinas poseen un

grado elevado de homología entre si. Cada una tiene una estructura
secundaria muy helicoidal. Sus estructuras terciarias globulares hacen que las
superficies externas tengan abundantes aminoácidos polares (hidrófilos) que
facilitan la solubilidad, y que el interior esté revestido de grupos no polares,
que forman una “bolsa” hidrófoba en la que se inserta el hemo.
La naturaleza de las cadenas globínicas determina diferentes tipos de

hemoglobinas, siendo la llamada hemoglobina A (Hb A) la predominante en el
individuo adulto normal.
La HbA constituye aproximadamente el 98% de la totalidad del contenido

hemoglobínico eritrocitario y esta formada por dos cadenas α y dos cadenas
β(α2β2) que al unirse entre si adoptan una configuración espacial globular,
necesaria par el desarrollo de la función respiratoria. El 2% restante está
compuesto por la hemoglobina A2 (HbA2) formada por 2 cadenas α y dos
cadenas δ (α2δ2) y hemoglobina fetal (HbF) formada por 2 cadenas α y dos
cadenas γ (α2γ2).
Durante el desarrollo embrionario y fetal existen cuatro hemoglobinas

principales: Hb Gower-1; Hb Gower-2; Hb Portland y Hb F.
Después del 2° mes de gestación, las dos hemoglobinas Gower

desaparecen en condiciones normales. La Hb Portland puede prolongar su
presencia hasta el nacimiento, aunque en cantidades minúsculas. No así la Hb
F, que representa alrededor del 80% del contenido hemoglobínico de los
hematíes del recién nacido, correspondiendo el resto a Hb A.
El declive en la síntesis de Hb F es rápido en condiciones normales, de tal

forma que a los seis meses de vida sólo se detecta un 5% de esta
hemoglobina en el niño. Sin embargo, existen fluctuaciones importantes según
los grupos étnicos.
En lo que se refiere a la Hb A, su síntesis comienza en edades tempranas

de la vida fetal (segundo mes) y su progresión es rápida una vez que se ha
producido el parto.
La Hb A2, comienza a sintetizarse en el tercer trimestre del embarazo y

está presente en cantidades apenas perceptibles en el momento del
nacimiento
Se puede concluir que, hacia la 40° semana de vida extrauterina, el niño

presenta ya los porcentajes hemoglobínicos propios del adulto.
33
2.2.2 Función de la hemoglobina

Para mantener el transporte de oxígeno, la hemoglobina se tiene que unir
de forma eficaz al O2, a la presión parcial de oxigeno (PO2) del alveolo,
retenerlo y liberarlo a los tejidos a la PO2 de los lechos capilares tisulares. La
adquisición y liberación de oxígeno en un espectro relativamente estrecho de
presiones de oxígeno depende de una propiedad inherente de la disposición
tetramérica de las subunidades de hemo y de globina en el seno de la
molécula de hemoglobina, con se conoce como cooperatividad o interacción
hemo-hemo.
A presiones de oxígeno bajas, el tetrámero de hemoglobina está

completamente desoxigenado (figura 3). El oxígeno empieza a unirse
lentamente a medida que aumenta la presión de O2. Sin embargo, en cuanto
algo de oxígeno se ha unido al tetrámero, tiene lugar un rápido aumento de la
pendiente de la curva. Así, las moléculas de hemoglobina que han unido parte
de oxígeno aumentan su afinidad por el mismo, acelerando mucho su
capacidad de combinarse con más oxígeno. Esta curva de equilibrio del
oxígeno en forma de S, a lo largo de la cual se pueden producir grandes
cargas y descargas de oxígeno en un espectro estrecho de presiones de
oxígeno, tiene más utilidad fisiológica que la curva hiperbólica de alta afinidad
de los monómeros individuales.
Figura 3. Curva de saturación de la hemoglobina.
Varios factores modulan la afinidad por el oxígeno. El efecto Bohr procede

de las acciones estabilizadoras de los protones sobre la desoxihemoglobina,
que se une a los protones con más facilidad que la oxihemoglobina porque es
34
un ácido más débil. Por tanto, la hemoglobina tiene una menor afinidad por el
oxígeno a un pH bajo, facilitando su suministro a los tejidos (figura 4).
Figura 4. Factores que modulan la afinidad de la Hb por el oxígeno.
La principal molécula pequeña que modifica la afinidad por el oxígeno en

los seres humanos es el 2-3 bifosfoglicerato (2,3 BPG, anteriormente
denominado 2,3 DPG), que reduce la afinidad por el oxígeno cuando se une a
la hemoglobina. La Hb A tiene una afinidad razonablemente alta por el 2,3
BPG. La HbF no une al 2,3 BPG, de forma que su afinidad por el oxígeno in
vivo tiende a ser más elevada. La hemoglobina se puede ligar también
reversiblemente al óxido nítrico, con lo que contribuye al tono vascular.
Para entender las hemoglobinopatías, basta comprender que el

transporte adecuado de oxigeno depende de la estructura tetramérica de las
proteínas, de la disposición adecuada de los aminoácidos con carga, y de la
interacción con sustancias de bajo peso molecular como los protones y el 2,3
BPG.
2.2.3 Genética y biosíntesis de la hemoglobina humana

Las hemoglobinas humanas están codificadas en dos agrupamientos de
genes estrechamente ligados: los genes de globina similar a α están en el
cromosoma 16, y los genes similares a β en el cromosoma 11. Cada gen está
flanqueado por importantes secuencias reguladoras. Inmediatamente hacia
arriba están los elementos promotores típicos necesarios para el ensamblaje
35
del complejo iniciador de la trascripción. Los elementos de la región de control

del locus (LCR, locus control región) localizados lejos hacia arriba parecen
controlar el nivel global de expresión de cada agrupamiento.
El mecanismo molecular de las hemoglobinopatías congénitas puede

obedecer a tres tipos de mutaciones:
1. Sustitución, pérdida o adición de bases nitrogenadas.
2. Deleción, total o parcial, de genes de globina.
3. Entrecruzamiento no homólogo de material genético durante la

meiosis.
La sustitución de una o varias bases nitrogenadas puede afectar a

regiones codificadoras (exones) o no codificadoras (intrones) del gen de la
globina. En el primer caso existe síntesis normal de una hemoglobina anómala
(hemoglobinopatía estructural) y en el segundo, síntesis alterada de una
hemoglobina normal (talasemia). Cuando la hemoglobinopatía estructural se
acompaña de una disminución de la síntesis se denomina hemoglobinopatía
talasémica.
La sustitución de una única base nitrogenada por otra se conoce como

mutación puntiforme y constituye el mecanismo molecular más frecuente de
las hemoglobinopatías estructurales y de un elevado número de talasemias.
Así de las aproximadamente 500 hemoglobinopatías estructurales descritas
unas 430 obedecen a una mutación puntiforme.
36
UNIDAD TEMÁTICA III
CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS.
DETECCIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE
LAS HEMOGLOBINOPATÍAS.
METODOLOGÍAS EMPLEADAS EN EL
LABORATORIO.
3.1 Introducción
En sentido amplio, el término hemoglobinopatía designa la existencia de
un trastorno de la molécula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele
reservarse para las anomalías de la Hb producidas por el simple cambio de un
aminoácido en una de las cadenas de globina; el término talasemias se
reserva para las hemoglobinopatías debidas a la falta de síntesis, total o
parcial, de una cadena completa de globina.
Existen 5 clases principales de hemoglobinopatías. Las hemoglobinopatías

estructurales se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de
aminoácidos de una cadena de globina, alterando las propiedades fisiológicas
de las variantes de hemoglobina y provocando las manifestaciones clínicas
características. Las variantes de hemoglobina de importancia en este capitulo
polimerizan de forma anormal, como sucede en la anemia drepanocítica, o
muestran una solubilidad o una afinidad por el oxigeno alteradas. Los
síndromes talasémicos surgen a partir de mutaciones que alteran la
producción o la traducción del ARNm de la globina, lo que lleva a una
biosíntesis deficiente de la cadena de globina. Las alteraciones clínicas son
atribuibles al suministro inadecuado de hemoglobina y al desequilibrio en la
producción de las distintas cadenas, lo que conduce a la destrucción
prematura de eritroblastos y eritrocitos. Las variantes de hemoglobina
talasémicas combinan las características de la talasemia y de las
hemoblobinopatías estructurales. La persistencia hereditaria de la
hemogloblina fetal se caracteriza por la síntesis de cantidades elevadas de
hemoglobina fetal en la edad adulta. Las hemoglobinopatías adquiridas
comprenden las modificaciones de la molécula de hemoglobina por toxinas
(por ej. Metahemoglobinemia adquirida) y la síntesis anómala de
hemoglobina.
3.2 Clasificación de las hemoglobinopatías
3.2.1 Estructurales
− Polimerización anómala de la hemoglobina: HbS, falciformación de
la hemoglobina.
− Afinidad por el oxígeno alterada.
− Hemoglobinas que se oxidan fácilmente.
39
3.2.1.1 Talasemias
Biosíntesis deficiente de las cadenas de globina:
− Talasemias α.
− Talasemias β.
− Resto de talasemias.
3.2.1.2 Variantes de la hemoglobina talasémicas

Hb estructuralmente anormal asociada con la herencia de un fenotipo
talasémico:
− HbE
− Hb Constant Spring
− Hb Lepore
3.2.1.3 Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal
3.2.1.4 Hemoglobinopatías adquiridas

− Metahemoglobina debida a exposición a tóxicos.
− Sulfohemoglobina debida a exposición a tóxicos.
− HbH en eritroleucemia.
− HbF elevada en estados de estrés eritroide.
3.3 Epidemiología de las hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías son especialmente frecuentes en las zonas
geográficas en las que el paludismo es endémico. Se supone que esta
acumulación de las hemoglobinopatías refleja una ventaja selectiva de
supervivencia para los eritrocitos anómalos, que probablemente ofrecen un
entorno menos hospitalario a las fases intraeritrocitarias del ciclo vital del
parásito. Los niños muy pequeños con alfa-talasemia son más susceptibles a
la infección por Plasmodium vivax, un parasito no letal. La talasemia podría
favorecer una “vacunación” natural contra la infección por P. falciparum, de
mortalidad mayor.
Las talasemias son los trastornos genéticos más comunes en el mundo, y

afectan a casi 200 millones de personas. Aproximadamente el 15% de los
negros americanos son portadores silentes de una α talasemia; el rasgo α
40
talasémico (minor) se da en el 3% de los negros norteamericanos y en el 1 al

15% de las personas de ascendencia mediterránea. La incidencia de β
talasemia es del 10 al 15 % en las personas de origen mediterráneo y del
sudeste asiático, y del 0.8% en los negros norteamericanos. El número de
casos graves de talasemia en los Estados Unidos es de unos 1.000. La anemia
drepanocítica es la hemoglobinopatía estructural más frecuente y su forma
heterocigota se da en el 8% de los negros norteamericanos y en forma
homocigota en 1 de cada 400. Entre el 2 y el 3 % de los negros
norteamericanos son portadores de un alelo de hemoglobina C.
3.4 Metodología
Para el análisis sistemático de la hemoglobina se emplean técnicas
electroforéticas. La electroforesis a pH de 8,6 sobre membranas de acetato de
celulosa es una prueba simple, barata y fiable para la detección sistemática
inicial. Las hemoglobinas S, G y D tienen la misma movilidad a pH 8,6. A
menudo se utiliza la electroforesis en gel de agar a pH 6,1 con amortiguador
de citrato porque detectan variantes diferentes (la migración de S es diferente
de la de G y D). la comparación de los resultados obtenidos con cada
procedimiento suele permitir un diagnóstico inequívoco pero algunas variantes
importantes son silentes desde el punto de vista electroforético. Estas
hemoglobinas mutantes se suelen caracterizar por técnicas más especializadas
como el enfoque isoeléctrico, la cromatografía líquida de alta presión o ambas.
Figura 1. Cromatogramas obtenidos mediante cromatografía líquida de alta presión para distintos
controles: A)( Hb FAES) y B)(Hb FACD)
Con frecuencia se requiere la cuantificación del perfil de hemoglobina. La

Hb A2 a menudo esta elevada en el rasgo de β-talasemia y deprimida la
ferropenia. También se necesita la cuantificación de cada hemoglobina para
caracterizar el rasgo de drepanocítico, los síndromes de talasemia o la
41
enfermedad por hemoglobina SC, y para el seguimiento del progreso de la

exanguinotransfusión para reducir el porcentaje de Hb S circulante. En la
mayoría de los laboratorios, solo se realiza la cuantificación si se solicita de
forma específica.
Como algunas variantes pueden migrar con la Hb A o la Hb S

(hemoglobina falciforme), la valoración electroforética debe considerarse
siempre incompleta a menos que se realicen también pruebas funcionales de
falciformación de la hemoglobina, solubilidad o afinidad por el oxigeno, según
este indicado por la presentación clínica. La mejor prueba de falciformación
implica medir el grado en que la hemoglobina se vuelve insoluble, o en forma
de gel, cuando se desoxigena (es decir, prueba de solubilidad de
falciformación). Las hemoglobinas inestables se detectan por su precipitación
en isopropanol o después de calentar a 50º C. las variantes de alta afinidad y
de baja afinidad por el O2 se detectan cuantificando la presión parcial de O2 a
la que la muestra de hemoglobina se satura al 50% con oxigeno (prueba P50).
En la mayoría de los laboratorios clínicos se suelen poder obtener de urgencia
pruebas directas de los porcentajes de carboxihemoglobina y
metahemoglobina, empleando técnicas espectrofotométricas.
A través de varios laboratorios de investigación de todo el mundo se

puede obtener la caracterización completa, que comprende la secuencia de
aminoácidos o la clonación y secuenciación de los genes. Con el advenimiento
de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la hibridación de
oligonucleotidos específicos de alelo, y la secuenciación automatizada del ADN,
se ha hecho posible identificar las mutaciones del gen de la globina en pocos
días.
La mejor forma de establecer el diagnostico es identificando unos

antecedentes característicos, mediante exploración física, morfología del frotis
de sangre periférica y anomalías del hemograma completo (por ejemplo, la
profunda micocitosis con mínima anemia en el rasgo talasémico). La
evaluación analítica identifica a la hemoglobinopatía concreta que se sospecha
por la clínica.
3.5 Diagnóstico de laboratorio

Las técnicas empleadas en el estudio de las hemoglobinas son muy
diversas y van desde la simple observación de la morfología eritrocitaria al
análisis genético mediante técnicas de biología molecular. En la práctica
clínica, las más útiles son las que permiten detectar la presencia de
hemoglobinopatía, dejando para laboratorios especializados, todos aquellos
42
procedimientos encaminados a identificar la mutación, especialmente en el

caso de hemoglobinopatías estructurales y talasemias.
Estas técnicas pueden resumirse en las siguientes:

1. Electroforesis de hemoglobinas con diferentes soportes y valores
de pH.
2. Cuantificación de las fracciones HbA2 y HbF.
3. Pruebas de solubilidad hemoglobínica y falciformación.
4. Estudio de la estabilidad molecular de la hemoglobina.
5. Estudio de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.
6. Escrutinio de mutaciones mediante PCR.
En las hemoglobinopatías estructurales el método diagnóstico de elección

es la electroforesis de hemoglobinas a diferentes valores de pH. Entre ellas la
más empleada en la práctica clínica es la electroforesis de zona a pH alcalino.
La interpretación de las imágenes electroforéticas es muy simple pero puede
venir dificultada si un individuo es a la vez portador de otra hemoglobinopatía
estructural o de talasemia. En principio, la codominancia explica el que un
individuo heterocigoto exprese junto a la hemoglobina normal la fracción
mutada. No obstante y debido a que el ser humano posee dos genes ß y
cuatro α, si la mutación afecta al gen ß se observa un 50%,
aproximadamente, de fracción normal y patológica mientras que si se halla
afectado un solo gen α existirá un 80% de HbA normal y únicamente un 25%
de hemoglobina patológica. Esto sólo deja de cumplirse en las hemoglobinas
inestables donde la concentración de la fracción patológica es inferior a la
esperada debido a la propia inestabilidad molecular.
En la anemia falciforme, los individuos homocigotos (HbSS), presentan

una fracción de hemoglobina mayoritaria que migra algo por detrás de la HbF
y ausencia total de HbA mientras que en los heterocigotos (HbAS) se aprecian
dos fracciones hemoglobínicas de intensidad similar y un moderado aumento
de HbF. En las hemoglobinopatías estructurales la HbA2 es siempre normal
pero puede hallarse aumentada si coexiste un gen talasémico. Cuando
coexisten dos hemoglobinopatías (por ejemplo, la asociación HbSC) la
electroforesis permite diferenciar claramente las dos fracciones de HbS y HbC,
pero cuando se asocia un gen talasémico la interpretación de la electroforesis
puede ser algo más difícil. Un ejemplo de ello es la asociación de HbS y ß
talasemia. En este caso, cuando se trata de una HbS ß + talasemia existe un
claro predominio de la HbS (70% a 90%) sobre la HbA normal (10% a 30%),
patrón bien diferente de la drepanocitosis heterocigota (HbAS) caracterizada
43
por un moderado predominio de la fracción HbA normal (50%-60%) sobre la

HbS (30%-40%). En caso de HbS ß 0 talasemia y HbS α talasemia el patrón
electroforético es idéntico al de la drepanocitosis homocigota (HbSS) pero se
diferencian de ésta por el aumento de la HbA2 y la disminución del VCM. En la
drepanocitosis, el análisis electroforético de hemoglobinas puede
complementarse con la prueba de la solubilidad y la de la falciformación o
inducción in vitro de drepanocitosis mediante un agente reductor
(metabisulfito o ditionito sódico al 2%).
44
UNIDAD TEMÁTICA IV
HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES.
DREPANOCITOSIS O ANEMIA DE CELULAS
FALCIFORMES.
4.1 Hemoglobinopatías estructurales

Reciben este nombre las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la
sustitución de un aminoácido en una de las cadenas de globina. La base
genética de las hemoglobinopatías es una mutación en el DNA. Desde la
descripción efectuada por HERRICK de la Hb anómala que descubrió en un
estudiante de Jamaica, alteración que se conoce con el nombre de
drepanocitosis, el número de hemoglobinopatías no ha hecho más que
aumentar. Inicialmente se identificaron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.)
pero el alfabeto se agotó enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopatía
se identificó por el nombre de la ciudad en que fue descubierta.
En la actualidad se conocen más de 400 hemoglobinopatías, aunque no

todas producen problemas clínicos. Las hemoglobinopatías por afectación de la
cadena beta son algo más frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la
situación más o menos periférica del aminoácido sustituido en relación con la
conformación de la molécula de Hb, ésta puede sufrir o no cambios que
afecten su movilidad electroforética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad
química o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido. Así, las
hemoglobinopatías pueden clasificarse en:
1. Hemoglobinas con alteración de su movilidad electroforética (Hb

S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E).
2. Hemoglobinas con alteración de la estabilidad (Hb Köln entre

otras).
3. Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno.
4. Hemoglobinas que no consiguen mantener el hierro en estado

reducido.
Las alteraciones clínicas que producen las hemoglobinopatías pueden

diferir enormemente. Así, las que alteran la movilidad electroforética de la Hb
pueden ser asintomáticas o producir graves alteraciones, como es el caso de la
hemoglobinopatía S homocigota. Cuando el cambio de aminoácido afecta la
estabilidad de la molécula de Hb aparecen cuadros de anemia hemolítica
crónica, exacerbada por la ingestión de algunos medicamentos o infecciones.
Una Hb con un aumento de su afinidad por el oxígeno producirá cianosis en
varios miembros de una misma familia. Las metahemoglobinas hereditarias
provocan cianosis familiar.
Las hemoglobinas estructurales son el resultado de mutaciones al nivel

de alguno de los genes que codifican la síntesis de una determinada cadena
globínica. Se consideran hemoglobinopatías solo aquellas mutaciones que
afectan regiones esenciales de la molécula y que, por tanto, poseen
47
expresividad clínica. En general las mutaciones de aminoácidos situadas en la

superficie de la molécula solo producen modificaciones de la carga eléctrica,
mientras que los aminoácidos internos ocasionan, casi siempre, una
importante alteración estructural y funcional de la hemoglobina y su
repercusión clínica suele ser mayor: anemia hemolítica (hemoglobinas
inestables), poliglobulia (hemoglobinas con alteración de su afinidad por el
oxígeno) o cianosis (hemoglobinas M).
4.1.1 Clasificación Clínica:

− Variantes por mutación superficial.
Síndromes drepanocíticos
a) Rasgo drepanocítico (AS).
b) Anemia drepanocítica (SS.)
c) Dobles estados heterocigotos (SC)(SD), (S-ß-talasemia).
− Variantes de Hb inestable (anemia hemolítica congénita con cuerpos de

Heinz).
− Variantes de Hb con elevada afinidad por el oxígeno (eritrocitosis

familiar).
− Hemoglobinas M (cianosis familiar).
Los síndromes drepanocíticos sólo dan clínica en el estado homocigoto o

doble estado heterocigoto. Por el contrario, las variantes inestables, las de alta
afinidad por el oxígeno y las hemoglobinas M solo se encuentran en estado
heterocigoto.
4.2 Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células

falciformes).
Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo. En su forma
heterocigota afecta al 8% de la población negra de los Estados Unidos y al
25% de la población negra africana, aunque también puede encontrarse con
mucha menor frecuencia en el sur de España, Italia y Grecia, en puntos del
Magreb y la península Arábiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La
base química de la drepanocitosis es la sustitución del ácido glutámico de la
posición 6 de la cadena beta de globina por valina. Este simple cambio es
capaz de inducir una profunda alteración de la cadena de globina, que
polimeriza a baja tensión de oxígeno, formándose largas fibras de Hb que
distorsionan totalmente la estructura del hematíe, el cual adopta forma de
48
hoz. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad sanguínea y bloquean

la circulación capilar en diferentes áreas del organismo, produciendo
microinfartos.
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir cierta

protección frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido
a lo largo del tiempo. El diagnóstico de hemoglobinopatía S en estado
homocigoto o heterocigoto se basa en la identificación de la Hb S en la
electroforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras técnicas
más sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S, como son la
inducción de la falciformación (observación en fresco de una gota de sangre
entre cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la Hb en un
tampón fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de Itano). Las manifestaciones
clínicas varían según el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S.
Figura 1. Imagen de frotis sanguíneo correspondiente a anemia

falciforme. Obsérvense hematíes en forma de hoz.
49
4.3 Enfermedad homocigota (anemia de células falciformes).

El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por una anemia crónica
con episodios intercalados de crisis hemolíticas. En ausencia de estas crisis, la
sintomatología anémica es relativamente escasa en relación con las cifras de
Hb, ya que la Hb S tiene menor afinidad por el oxígeno, y la curva de
disociación de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad del cuadro
clínico depende en parte de la concentración de Hb fetal (Hb F), ya que cuanto
mayor sea ésta menor será la posibilidad de que el hematíe experimente
alteraciones irreversibles de su forma y función. La mayoría de los pacientes
sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y las
manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis vasoclusivas producidas
por la obstrucción del sistema vascular por agregados de hematíes. Estas
crisis suelen estar desencadenadas por infecciones bacterianas o víricas,
deshidratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor abdominal
inespecífico o que simula una apendicitis o un cólico biliar, dolor articular,
pleurítico u óseo. Los fenómenos oclusivos de la circulación cerebral u ósea
son los más graves, ya que pueden producir convulsiones, déficits
neurológicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos favorecen
la aparición de áreas de infarto, sobre todo en las vértebras y necrosis
aséptica de la cabeza de fémur. Es relativamente frecuente la osteomielitis por
Salmonella.
Figura 2. Imagen de infarto óseo.
Las manifestaciones viscerales pueden afectar prácticamente todos los

órganos y sistemas. Son frecuentes la insuficiencia cardíaca (aunque el infarto
de miocardio no es común), la formación de cálculos biliares y de infartos
hepáticos que pueden abscesificarse, los infartos de la médula y las papilas
renales (hematuria, hipostenuria). También pueden producirse infartos de la
microcirculación del ojo. Las alteraciones circulatorias cutáneas favorecen la
aparición de úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos. Debe tenerse en
50
cuenta la posibilidad de que un paciente con drepanocitosis sufra, además, un

déficit de G-6-PD. Una de las complicaciones más graves de la drepanocitosis
la constituyen las crisis aplásicas, que pueden deberse a una infección por
parvovirus B19 o a un déficit de folatos.
Figura 3. Esquema representativo de la producción de los fenómenos

vasoclusivos en la anemia de células falciformes.
El tratamiento se dirige a la prevención de las crisis, evitando las

infecciones, la deshidratación, la estasis circulatoria y el frío. Deben
administrarse suplementos de ácido fólico. La oxigenoterapia no mejora el
cuadro clínico. En cambio, los fármacos que aumentan la síntesis de Hb F,
como la hidroxiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de la
drepanocitosis.
51
Rasgo drepanocítico. El rasgo drepanocítico (AS) es una anomalía que

raras veces produce sintomatología o alteraciones del hemograma, a menos
que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia, deshidratación). La
alteración clínica más frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de
Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolora. Se han descrito algunos casos
de pacientes con rasgo drepanocítico que han sufrido un episodio de
rabdomiólisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo drepanocítico la Hb S
representa el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de manifiesto con
las pruebas de solubilidad, de inducción de la falciformación y con la
electroforesis de Hb. El rasgo drepanocítico no requiere tratamiento.
Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopatía SC produce un
cuadro clínico menos grave que el de la hemoglobinopatía SS. El crecimiento y
el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas
escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeño tamaño. Sin embargo, la
afectación retiniana es más grave que en la hemo-globinopatía SS. Las
lesiones más características son la retinopatía proliferativa y las hemorragias
en el vítreo. También son más frecuentes los accidentes trombóticos.
Figura 4. Imagen anatomopatológica de infarto cerebeloso

ocurrido en paciente con hemoglobinopatia SC.
Hb S-betat alasemia. La combinación Hb S-betatalasemia produce un

cuadro clínico de inferior o igual gravedad al de la drepanocitosis. Esta
anomalía es particularmente frecuente en Sicilia.
4.4 Hemoglobinopatía C
La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la
posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopatía propia del
África occidental, pero puede encontrarse con cierta frecuencia en España. El
estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolítica
crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno
alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no
produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfología eritrocitaria se
caracteriza por la aparición de dianocitos. La presencia de Hb C interfiere en la
determinación por cromatografía en columna de la Hb A (cuyo aumento es
característico de la betatalasemia heterocigota).
52
4.5 Hemoglobinopatía J
Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición 16 de la cadena
beta por ácido aspártico. Es una Hb de migración rápida. No produce ningún
trastorno en estado heterocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es
relativamente frecuente en Cerdeña y puede encontrarse en España.
4.6 Otras hemoglobinopatías

La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado
homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta anemia hemolítica. La
movilidad electroforética de la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es
muy frecuente en el sudeste asiático. El estado homocigoto no produce
alteraciones clínicas, pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El
estado heterocigoto provoca sólo microcitosis discreta.
Figura 5. Análisis de variantes de hemoglobina obtenidas mediante cromatografia líquida de alta

reslución (HPLC) con los siguientes fenotipos: A) FAS (rasgo falciforme) B) FS (homozigoto Hb falciforme)
C) FAC (heterocigoto HbC) D)FAD (heterocigoto HAD)
53
4.6.1 Hemoglobinas inestables

Cuando ocurre un cambio de aminoácidos cerca de la cavidad del hemo
en la zona de unión globina-hemo, pueden producirse alteraciones que
conducen a la desnaturalización y precipitación de las cadenas de globina. Los
hematíes se destruyen básicamente en el bazo. El cuadro clínico es el de una
anemia hemolítica crónica congénita. La tinción con colorantes supravitales, da
a los hematíes un aspecto característico, por lo que estas anemias se
denominaban antiguamente anemias hemolíticas con cuerpos de Heinz
positivos. Se conocen actualmente más de 100 Hb inestables. El cuadro clínico
puede ser muy variable, desde anemias hemolíticas neonatales hasta la
ausencia de manifestaciones hematológicas, pasando por cuadros de anemia
hemolítica crónica candidatos a la esplenectomía. El principal desencadenante
de las crisis hemolíticas sobreañadidas a la hemólisis crónica son los episodios
febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de medicamentos (principalmente
sulfamidas).
El diagnóstico de hemoglobinopatía debe sospecharse ante una hemólisis
crónica de carácter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones,
estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos déficits
enzimáticos). La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de
movilidad anómala; la tinción supravital demostrará la presencia de cuerpos
de Heinz; la inestabilidad de la molécula de Hb puede evidenciarse con la
precipitación por calor o con isopropanol. El tratamiento depende de la
gravedad del cuadro clínico. A veces es necesaria la esplenectomía, pero la
mayoría de los pacientes tienen una anemia leve que requiere sólo
suplementos de ácido fólico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad
oxidante.
4.6.2 Hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el

oxígeno.
Algunas mutaciones en la molécula de Hb pueden originar cambios que
se traducen en una mayor afinidad por el oxígeno, que no se liberará de forma
óptima en condiciones de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un
aumento de la síntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el
aumento de número de hematíes ocasiona trastornos y la única manifestación
analítica de estas hemoglobinopatías es un aumento del hematocrito, que
puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos casos
la carga eléctrica de la molécula de Hb se altera y aparece una banda anómala
en electroforesis. El estudio de la curva de disociación de la Hb del oxígeno
revelará la anomalía. Los portadores de estas hemoglobinopatías no requieren
tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematocrito por debajo de
0,55 L/L con flebotomías.
54
4.6.3 Metahemoglobinas hereditarias

El hierro de la molécula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe 2+) y,
en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado. Este hierro férrico
es reducido de nuevo a ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b 5.
Algunas mutaciones genéticas son capaces de inducir cambios en la molécula
de Hb. Hasta el momento se han descrito cinco moléculas de estas Hb,
denominadas hemoglobinas M. La única alteración clínica que producen es
cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento.
55
UNIDAD TEMÁTICA V
TALASEMIAS Y SÍNDROMES TALASÉMICOS.
VARIANTES DE LA HEMOGLOBINA TALASÉMICA
5.1 Introducción. Talasemias

La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que representa más
del 90% de toda la Hb, Hb A, hasta el 3,5%, y Hb F, hasta el 1% en la edad
adulta. La composición proteica de estos tres tipos de Hb varía. Así, la Hb A
tiene dos cadenas alfa y dos beta, la Hb A posee dos cadenas alfa y dos delta,
y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma.
Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de Hb debidas

a la falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias
(palabra que deriva del griego thalassa, mar) son frecuentes en el área
mediterránea, en la población africana, el subcontinente indio y el sudeste
asiático, distribución geográfica que se sobrepone algo a la de la
drepanocitosis y del déficit de G-6-PD, por lo que es lógico pensar que estas
alteraciones aparecieran como una forma de protección ante la malaria.
Figura 1. Distribución geográfica de las talasemias
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de

sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta
o betatalasemia o falta de síntesis de más de una cadena, como la
deltabetatalasemia. Su diagnóstico analítico puede ser ya evidente con el
examen de un simple hemograma o bien requerir las técnicas de biología
molecular. Los cuadros clínicos que producen las talasemias pueden oscilar
entre la falta de signos y síntomas y la muerte intrauterina por hidropesía
fetal.
59
5.2 Alfatalasemias
Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la
falta de síntesis, total o parcial, de cadenas alfa. Cada cromosoma 16 tiene
dos pares de genes que rigen la síntesis de cadenas alfa, por lo que la
dotación genética normal es aa/aa. El principal mecanismo por el que se
producen las alfatalasemias es la deleción o pérdida total de un gen. Las
formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones,
alteraciones en la transcripción del RNA o producción de RNA anómalo. El
fenotipo eritrocitario y la clínica dependerán de la gravedad de la alteración
genética: la deleción de un solo gen alfa (genotipo -a/aa) no se acompaña de
alteraciones clínicas, mientras que la deleción de los cuatro genes alfa provoca
la muerte in útero. La deleción más frecuente en España es la que afecta 3,7
kb de DNA, aunque también se pueden encontrar deleciones que afectan
segmentos mucho más extensos de DNA.
5.2.1 Nomenclatura
La nomenclatura de las alfatalasemias es algo confusa, debido a que se
describió antes la alteración que en la actualidad se designa rasgo alfa
talasémico (que se denominó a-tal-1) que la del portador silente (que se
denominó a-tal-2). Parece más lógica la terminología propuesta por LEHMANN
Y CARRELL, quienes anteponen al término alfa talasemia un número del 1 al 4
dependiendo de si la deleción afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar
estos equívocos de nomenclatura, se utilizará en cada caso la descripción del
genotipo.
5.2.2 Fisiopatología y cuadro clínico

El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molécula de Hb
formada por tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H, que es inestable e induce
lisis de los hematíes. En el feto, que no sintetiza aún cadenas b, se producen
tetrámeros de cadenas gamma, que tiene elevada afinidad por el oxígeno. Si
la deleción ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1-a-talasemia,
genotipo -a/aa) no se produce alteración clínica alguna. La única
manifestación del trastorno genético será un hemograma con una cifra de
hematíes en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido.
La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo talasémico,
o 2-a-talasemia, puede tener dos genotipos distintos (cis, o - -/aa o trans, -a/-
a), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones
clínicas son mínimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia
moderada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es infrecuente,
por lo que la concentración elevada de ferritina debe hacer sospechar la
60
presencia concomitante de una hepatopatía o de hemocromatosis. La

prevalencia de estas dos formas de alfatalasemia en España se cifra en 0,02-
0,5%. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropénica (en la
que rara vez la cifra de hematíes es tan alta; la ADE suele ser superior a la
normalidad) y con otros tipos de talasemia heterocigota (básicamente
betatalasemia, en la que aumenta la HbA2, y la deltabetatalasemia, en la que
aumenta la Hb F). La deleción de tres genes alfa (3-a-talasemia, genotipo - -/-
a) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se
han descrito también algunos casos en Italia y Sudamérica y en España.
Cursan con un cuadro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada
exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos
oxidantes, y moderada esplenomegalia. La delección de los cuatro genes alfa
(4-a -talasemia, hidropesía fetal por alfatalasemia) es incompatible con la
vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la intensa
anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del
embarazo o pocas horas después del parto. No se ha descrito en España ni en
Sudamérica.
Figura 2. Frotis de sangre periférica correspondiente

alfa-talasemia menor
5.2.3 Diagnóstico.
Ya se han indicado las características de los hemogramas de los
portadores silentes y del rasgo alfatalasémico. El diagnóstico debe
sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hematíes,
que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que
puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es
61
normal. La tinción supravital de los hematíes con azul de cresil brillante puede
poner de manifiesto algunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb
H. El estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de manifiesto el
desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1. Sin embargo, la confirmación
diagnóstica sólo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelará
la deleción genética en muchos casos. A pesar de que tanto el portador silente
como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tienen trascendencia clínica,
su diagnóstico es importante por dos motivos: para caracterizar microcitosis
de etiología oscura (que normalmente se confunden y tratan como
ferropenias) y para poder proporcionar un consejo genético. La enfermedad
por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas (banda electroforética rápida
de Hb H) y la tinción con azul de cresil brillante pone de manifiesto las
inclusiones características de esta Hb en casi todos los hematíes.
Figura 3. Electroforesis que evidencia

enfermedad por hemoglobina H
Una variante talasémica

relativamente frecuente en el sudeste
asiático es la hemoglobina Constant
Spring, que resulta de una elongación
de la cadena alfa. El cuadro clínico
que produce depende de la integridad
de los otros genes alfa.
Figura 4. Tincion con Azul de Cresil que evidencia

la presencia de precipitados de hemoglobina H
62
5.3 Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de síntesis de las cadenas
beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con
los genes delta y gamma (complejo genético no-alfa). Al contrario de lo que
sucede en la alfatalasemia, la mayoría de los casos de betatalasemia se deben
a mutaciones genéticas que afectan posteriormente al funcionalismo del RNA,
formándose moléculas de RNA no funcionante, que se procesa de forma
anómala o que se transcribe mal, aunque en algunos casos la alteración es
una deleción del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que tienen cierta
tendencia al agrupamiento geográfico. Así, en el Mediterráneo la alteración
más frecuente es la que afecta al codón 39. La gran diversidad genética de las
betatalasemias explica en parte su diversidad clínica y su expresión analítica.
Algunas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total de síntesis de
cadenas beta (b o), mientras que otras se traducen por una reducción de
dicha síntesis. Desde el punto de vista de la fisiopatología, las betatalasemias
difieren también de las alfatalasemias. El exceso de cadenas alfa, insolubles,
precipita en el interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas proteínas
del citosol y de la membrana, lesionándolas. Por otra parte, la liberación del
hierro intracelular origina la formación de radicales libres que dañan las
proteínas y los lípidos de la membrana. La vitamina D de la membrana
disminuye, lo cual contribuye a una mayor desestructuración de proteínas y
lípidos. La presencia de cadenas gamma “tampona” hasta cierto punto el
exceso de cadenas alfa, ya que permitirá la formación de Hb F. Como
consecuencia de estos procesos, se produce la muerte intramedular de un
gran número de precursores de la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la
hemólisis periférica de los hematíes. Además, la hemoglobinización es
defectuosa. Estos tres factores contribuyen a la aparición de la anemia
característica de esta enfermedad. La importante eritropoyesis ineficaz y la
hipoxia causan una gran expansión de la médula ósea, que se traduce en un
aumento del díploe, que confiere al cráneo el aspecto típico en cepillo, y en la
aparición de focos de eritropoyesis extramedular (hepatoesplénica y
paravertebral). Estas alteraciones, características de la betatalasemia
homocigota, se encuentran de forma mucho más atenuada en la
betatalasemia heterocigota.
A continuación, se describirán las formas menor, mayor e intermedia de

la enfermedad.
5.3.1 Betatalasemia menor (Rasgo talasémico)

Concepto y diagnóstico. La betatalasemia es una alteración muy
frecuente en España, como en todos los países ribereños del Mediterráneo. Es
63
el resultado del estado heterocigoto para una mutación del gen beta. El
hemograma se caracteriza por una cifra de hematíes elevada, microcitosis,
una concentración de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o algo
elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y aumento de la Hb A 2
(normal 3,5%). La Hb F puede también aumentar, hasta un 5%.
Figura 5. Electroforesis característica de betatalasemia

menor donde se aprecia una banda más marcada en la
correspondiente a la Hb A2
La presencia de anemia ligera, con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el
aumento de la cifra de hematíes con VCM muy bajo, que puede llegar a ser
inferior a los 60 fL, y la extensión de sangre periférica con dianocitos y
punteado basófilo, deben sugerir el diagnóstico. Dependiendo del tipo de
mutación genética, la cifra de reticulocitos puede ser más o menos elevada,
indicando cierto grado de hemólisis, en cuyo caso se producirá también un
descenso de la haptoglobina. Algunos simples cálculos matemáticos,
realizados a partir de las cifras del hemograma, pueden predecir con gran
precisión si una anemia microcítica es de origen ferropénico o talasémico. Uno
de los más utilizados es el índice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la
saturación de transferrina están, por lo general, elevadas y la protoporfirina
eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores de ferritina muy
elevados deben hacer sospechar una hepatopatía o una hemocromatosis
heterocigota concomitantes.
64
Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnóstico de

betatalasemia. En estos casos, la corrección de la ferropenia permitirá revelar
la verdadera naturaleza de la microcitosis.
Figura 6. Frotis de sangre periférica con dianocitos compatible con betatalasemia menor.
Cuadro clínico. La betatalasemia heterocigota es asintomática, aunque en

la infancia, durante el embarazo o en el curso de infecciones o estados
inflamatorios, el descenso de la Hb puede ser más acusado. En niños
heterocigotos para la betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece
evidente que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la enfermedad
trombótica y la cardiopatía isquémica. Dada la prevalencia de la alteración
heterocigota en España, lo más importante ante un paciente afecto de
betatalasemia heterocigota es el estudio familiar y el consejo genético para
evitar la betatalasemia mayor. La probabilidad de engendrar un hijo
homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heterocigotos.
Figura 7. Cromatograma especifico de Hb fetal y Hb A2 donde el A corresponde al calibrador

y el B a un caso de Talasemia minor.
65
5.3.2 Betatalasemia mayor (anemia de Cooley)
5.3.2.1 Concepto
La beta talasemia homocigota es probablemente la forma más grave de
anemia hemolítica congénita. Dependiendo de las mutaciones genéticas se
producirá una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un mayor o
menor número de cadenas alfa libres, que precipitarán en el interior de los
eritroblastos, desencadenando la cadena de sucesos descritos anteriormente.
La presencia de cadenas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de
cadenas alfa.
5.3.2.2 Cuadro clínico

Los niños afectos de betatalasemia mayor desarrollan la enfermedad a
partir de los 4-5 meses de vida, cuando se produce el cambio normal de la
síntesis de cadenas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con
concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microcítica y con
eritroblastos en sangre periférica. El estudio electroforético pone de manifiesto
que la mayor parte de la Hb es Hb F, con una pequeña cantidad de Hb A y un
porcentaje variable de Hb A2, dependiendo del tipo de mutaciones.
Figura 8. Electroforesis indicativa de beta talasemia mayor.

Nótese la notable presencia de HbF y la ausencia de Hb A.
El estudio de la síntesis de cadenas de globina demostrará un marcado

desequilibrio alfa/beta y las técnicas de análisis del DNA permitirán poner de
manifiesto la alteración genética de cada alelo. El niño afecto de betatalasemia
66
mayor no se desarrolla adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las

complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis: aumento
del díploe y de la esponjosa, que confieren una facies mongoloide
característica y la imagen radiológica de cráneo en cepillo, eritropoyesis
extramedular, con hepatoesplenomegalia que aumentará aún más el
componente hemolítico de la enfermedad, y sobrecarga férrica, consecuencia
en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repetidas transfusiones
necesarias para mantener unos hematocritos adecuados. La acumulación de
hierro acaba afectando el organismo de forma generalizada, depositándose
primero en el SMF y, posteriormente, en los parénquimas hepático,
pancreático, cardíaco y de diferentes órganos endocrinos. Las infecciones
bacterianas son también frecuentes, sobre todo durante la infancia. La muerte
suele sobrevenir antes de los 30 años, fundamentalmente por insuficiencia
cardíaca o arritmias.
Figura 8. Imagen de cráneo en cepillo.
5.3.2.3 Diagnóstico
– El perfil hematológico nos muestra una anemia, por lo general, intensa,
microcítica e hipocroma.
– Examen morfológico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con

hipocromía acusada y abundante punteado basófilo. Es frecuente observar
elementos inmaduros de la serie roja.
– Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca tanto como

correspondería al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un reflejo
de la intensa eritropoyesis ineficaz que invariablemente acompaña a esta
enfermedad.
– El examen de médula ósea: hiperplasia eritroblástica de predominio

ortocromático.
67
– La electroforesis de Hb evidencia un aumento de la Hb fetal que oscila

entre el 60 y el 98%
– Estudio familiar: comprobando la existencia de betatalasemia minor en

los padres.
Figura 9. Examen morfológico de la sangre en paciente afecto de Beta talasemia mayor: intensa
anisopoiquilocitosis (variedad en forma y tamaño), con hipocromía acusada y abundante
punteado basófilo. También se puede observar la presencia de reticulocitos.
Figura 10. Imagen de Poiquilocitos por microscopia de luz y electrónica.
68
5.3.2.4 Tratamiento
El tratamiento básico del paciente afecto de betatalasemia mayor
consiste en la transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb
por encima de 120 g/L. La contrapartida es la aparición de hemosiderosis, que
se intenta combatir con la administración subcutánea y prolongada de
deferoxamina. Aunque de momento no existe un seguimiento suficientemente
prolongado, algunos estudios preliminares indican que un régimen
transfusional correcto complementado con el tratamiento quelante continuado
puede permitir una prolongación significativa de la vida de estos pacientes. No
se dispone por ahora de una alternativa a la deferoxamina. En algunos
pacientes puede aconsejarse la esplenectomía para reducir el hiperesplenismo
y el aumento del volumen plasmático. Dado el componente de hemólisis
crónica de esta anemia, deben administrarse suplementos de ácido fólico.
Quizá la ingeniería genética pueda en un futuro llegar a implantar genes
normales en los precursores eritroblásticos, pero, por el momento, el único
tratamiento que puede resultar curativo es el trasplante de médula ósea, que
tiene una tasa de éxitos del 80%. Los pacientes con menos alteraciones
secundarias a la hemosiderosis son los que mejor toleran el procedimiento.
5.3.3 Betatalasemia intermedia

El término betatalasemia intermedia se utiliza para describir un síndrome
talasémico de moderada intensidad, que condiciona la aparición de anemia,
con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones óseas y visceromegalias
características de la talasemia mayor, pero de menor intensidad. Algunos
autores restringen el término talasemia intermedia a los pacientes con anemia
pero con una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el punto de
vista genético la talasemia intermedia puede deberse a la herencia homocigota
de formas relativamente benignas de beta + talasemia, a la herencia
heterocigota de alguna mutación b o particularmente grave, a la coincidencia
de una betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se corrige el
desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al estado homocigoto para la
deltabetatalasemia o a una alteración betahomocigota pero contrarrestada por
una síntesis relativamente alta de Hb F.
5.4 Deltabetatalasemia
Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la síntesis tanto
de cadenas beta como delta. Genéticamente se deben a amplias deleciones del
cromosoma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la Hb F,
mientras que en heterocigotos el estudio electroforético pondrá de manifiesto
un aumento de la Hb F (hasta un 16-18%), pero las demás fracciones
69
hemoglobínicas serán normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto

suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado
heterocigoto no produce ninguna alteración clínica. La deltabetatalasemia
heterocigota es relativamente frecuente en la zona mediterránea de España,
aunque menos que la betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia
heterocigota es superponible al de una betatalasemia heterocigota (aumento
de los hematíes, Hb normal o algo disminuida, microcitosis), pero la ADE es
mucho más alta que la de la betatalasemia
70
UNIDAD TEMÁTICA VI
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
6.1 Anemias hemolíticas adquiridas

En las anemias hemolíticas adquiridas los hematíes se destruyen
prematuramente debido a factores que alteran el medio en el que se hallan
inmersos.
Figura 1. Esquistocitos o hematíes fragmentados, caracteristicos en las

anemias hemolíticas
6.1.1 Hiperesplenismo
La estructura vascular del bazo actúa como filtro que retienen los
hematíes alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta de tamaño atrapa y
destruye, además, los hematíes normales. Ello ocurre en diversos procesos,
como las hepatopatías crónicas, los síndromes mieloproliferativos, los linfomas
y algunas enfermedades por almacenamiento. La hemólisis desaparece al
tratar el proceso de base. La esplenectomía puede estar indicada en algún
caso, si bien hay que valorar el daño que puede causar la ausencia del bazo,
sobre todo en pacientes jóvenes.
6.1.2 Anemias hemolíticas inmunes

Se denomina anemias hemolíticas inmunes a los estados de hemólisis
aumentada que se acompañan de la presencia en la superficie eritrocitaria de
inmunoglobulinas dirigidas contra los determinantes antigénicos de los
hematíes.
Pueden ser de tres tipos: producidas por un aloanticuerpo, por un

autoanticuerpo o por fármacos.
73
6.1.3 Anemias hemolíticas por aloanticuerpos
6.1.3.1 Reacciones hemolíticas postransfusionales

Las reacciones hemolíticas postransfusionales se producen cuando se
transfunden hematíes que contienen antígenos para los cuales el receptor
tiene anticuerpos. Éstos pueden ser naturales (sistema ABO) o inmunes
(sistema Rh y Kell, entre otros). El cuadro clínico es muy variable y depende
del grado de respuesta del receptor, la capacidad antigénica del antígeno, la
avidez del anticuerpo y la temperatura óptima de acción de éste. Puede
manifestarse por una simple reacción de escalofríos e hipertermia, hasta un
cuadro clínico grave con dolor lumbar, hipotensión, shock e insuficiencia renal.
El diagnóstico se efectúa al comprobar un aumento de la LDH sérica, un
descenso de la haptoglobina, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas
reacciones pueden ser fácilmente evitadas administrando hematíes
compatibles y no cometiendo errores de identificación, tanto de muestras
como de pacientes.
6.1.4 Enfermedad hemolítica del recién nacido

La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) se produce cuando
existe una incompatibilidad entre los antígenos eritrocitarios de la madre y los
del feto. Aunque el ejemplo clásico es la isoinmunización por el antígeno D del
sistema Rh (por ser el más inmunogénico), cualquier antígeno de grupo
sanguíneo ausente en la madre y presente en el feto puede inducir la
formación de aloanticuerpos que causen la hemólisis neonatal.
6.1.4.1 Etiología.
La mujer puede entrar en contacto por primera vez con el antígeno por
una transfusión o por un embarazo. Cuando se produce el segundo contacto
con el antígeno, ha-bitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de
clase IgG desarrollados en la madre atraviesan la placenta y se fijan a los
hematíes del feto portadores del antígeno correspondiente, produciendo su
hemólisis.
6.1.4.2 Cuadro clínico

La intensa anemia que ocurre en el feto provoca insuficiencia cardíaca
con anasarca e hipoproteinemia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte
fetal intrauterina. La bilirrubina que procede de la destrucción de la
hemoglobina se libera al líquido amniótico, pudiendo ser eliminada por el
hígado de la madre. Si la afección no es tan grave y el feto llega a nacer, la
bilirrubina ya no puede ser metabolizada por la madre, por lo que la intensa
74
anemia se acompaña de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bilirrubina

indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los núcleos cerebrales y causa un
proceso neurológico grave denominado kernicterus.
6.1.4.3 Diagnóstico.
El diagnóstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la
detección de anticuerpos en el suero de la gestante. En el momento de nacer,
la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los
hematíes del recién nacido e indirecta (prueba de Coombs indirecta) en el
suero de la madre permite establecer el diagnóstico diferencial con otras
ictericias neonatales. En el caso de la EHRN por mecanismo inmune ambas
pruebas son positivas.
Prevención y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN producida por el

antígeno Rh(D), en primer lugar, evitando administrar sangre Rh(D)-positiva a
las niñas y mujeres en edad fértil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe
prevenirse la aloinmunización fetomaterna después del parto de un feto
Rh(D)-positivo mediante la administración a la madre de inmunoglobulina
específica anti-D (250-300 mg por vía intramuscular), ya sea después del
parto o bien mediante una dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha
producido la isoinmunización, son fundamentales el diagnóstico temprano y la
vigilancia del recién nacido para evitar la anemia y la hiperbilirrubinemia
excesivas, mediante fototerapia y exanguinotransfusión. Experiencias
recientes demuestran que el tratamiento con inmunoglobulinas inespecíficas a
dosis altas puede disminuir la respuesta inmune en la madre.
6.1.5 Anemias hemolíticas autoinmunes

En la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) la hemólisis aumentada se
produce por la presencia en la superficie eritrocitaria de anticuerpos dirigidos
contra los constituyentes antigénicos de los hematíes. Se conoce poco sobre
los mecanismos de producción de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el
organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de producir
autoanticuerpos, pero su actividad está frenada por la acción reguladora de los
linfocitos T. Cuando se pierde este mecanismo autorregulador se producen
auto-anticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la destrucción
de los hematíes. Algunas enfermedades (infecciones víricas, neoplasias,
enfermedades sistémicas) estimulan la producción de autoanticuerpos
antieritrocitarios y originan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla
una enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopáticas. El mayor
conocimiento de estas anemias y la mayor precisión en los diagnósticos han
motivado que el número de AHAI idiopáticas sea cada vez menor.
75
6.1.5.1 Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes
Etiología.
Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan a la temperatura del
organismo (37 °C), son de clase IgG y la hemólisis es predominantemente
extravascular (fig. 1). Es el tipo de AHAI más frecuente. Puede ser idiopática o
secundaria. La frecuencia de una y otra varía mucho según las series
publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el lupus
eritematoso diseminado y otras enfermedades autoinmunes, la leucemia
linfática crónica, linfomas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras
menos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son más frecuentes
en los adultos) y predominan en el sexo femenino, sin que exista relación con
el número de embarazos o de hijos.
Cuadro clínico.
Es muy variado. El paciente se halla asintomático en algunas ocasiones.
En otras, el comienzo puede ser insidioso, dado que la anemia se instaura
lentamente. A veces se observa un ligero tinte ictérico. En los casos más
graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y el enfermo
presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia. Puede
palparse esplenomegalia.
Diagnóstico.
Se comprueban los signos generales de toda hemólisis. El examen
morfológico de los hematíes revela anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y
esferocitos. La haptoglobina está muy disminuida o es indetectable y en los
hematíes del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positiva con
el suero antiglobulina humana poliespecífico. Si se emplean sueros
antiglobulina humana monoespecíficos, los resultados son casi siempre
76
positivos con el suero anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fracción

C3 del complemento. Utilizando técnicas especiales (calor, disolventes
orgánicos) es posible la separación (elución) del anticuerpo de los
determinantes antigénicos del hematíe. En el suero del paciente se detecta
también mediante la prueba de la antiglobulina indirecta un anticuerpo que,
por regla general, reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario. Es
importante realizar la elución del anticuerpo y determinar su especificidad
tanto en el eluido como en el suero, ya que ello permite la diferenciación entre
un aloanticuerpo y un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina
directa e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resultados negativos
se pueden utilizar técnicas más sensibles, como la de la antiglobulina ligada a
una enzima o a una sustancia radiactiva, que detectan cantidades muy
pequeñas de inmunoglobulinas fijadas al hematíe. También es útil conocer si la
inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando estos tipos de AHAI son
muy poco frecuentes. Algunos casos de AHAI se acompañan de
trombocitopenia, que puede ser de origen inmune, en cuyo caso constituye el
síndrome de Evans.
Pronóstico y tratamiento.
El pronóstico de las AHAI por anticuerpos calientes secundarias se
relaciona con la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las
formas idiopáticas el pronóstico es muy variado. Aunque los pacientes tengan
una buena respuesta al tratamiento se deben controlar de forma periódica, ya
que es una enfermedad que evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en
los pacientes con signos clínicos de hemólisis consiste en prednisona por vía
oral, en dosis de 1-2 mg/kg/día. Suelen observarse mejorías notables en la
primera semana. La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el
tratamiento es ineficaz. Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina
se desciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de
mantenimiento, efectuando controles periódicos de hematocrito y reticulocitos.
La prueba de la antiglobulina directa e indirecta se efectúa como control a los
15 días del primer examen, repitiéndose después de manera periódica. Si se
considera que ha habido una mala respuesta a los glucocorticoides o la dosis
de mantenimiento de prednisona es superior a 15-20 mg/día deben plantearse
otros tratamientos. La esplenectomía está indicada si los estudios con Cr
demuestran que hay un índice elevado de captación esplénica. Se ha de tener
en cuenta que en los pacientes en los que la sensibilización eritrocitaria es
más importante por el componente C3b del complemento que por la misma
IgG, el secuestro es más intenso en el hígado que en el bazo. También se
pueden emplear fármacos inmunodepresores, como la azatioprina o la
ciclofosfamida Los resultados son muy variables. Incluso se han intentado
77
otras terapéuticas, como plasmaféresis, administración de plaquetas cargadas

con vinblastina o inmunoadsorción de la IgG del plasma, pero los resultados
son mucho más dudosos. En lo posible se deben evitar las transfusiones,
aunque una incompatibilidad serológica no puede retrasar una transfusión si
está clínicamente bien indicada. El mayor peligro de las transfusiones consiste
en que el paciente esté sensibilizado a otros aloanticuerpos. Algunos autores
también recomiendan efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para
evitar la sobrecarga de volumen.
6.1.5.2 Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

Los anticuerpos fríos o crioaglutininas son los que reaccionan mejor con
su antígeno correspondiente a bajas temperaturas. Se hallan normalmente en
el suero pero carecen de significación clínica. Cuando su amplitud térmica
aumenta pueden causar hemólisis. Este incremento se acompaña de un título
muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser de clase IgM, aunque se
han descrito algunos de clase IgA y, muy rara vez, IgG. La especificidad del
autoanticuerpo suele ir dirigida contra los antígenos del sistema Ii.
Etiología.
No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fríos. Su aumento en
el título y en la amplitud térmica puede estar relacionado con una respuesta
inmunológica policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad para
fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que
originará una hemólisis intravascular. La acción de un inactivador del C3 limita
la hemólisis intravascular, pero los hematíes que llevan en su membrana
fragmentos del complemento se eliminan de la circulación, principalmente por
los macrófagos del hígado. La AHAI por anticuerpos fríos se asocia a menudo a
infecciones por Mycoplasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a
otras infecciones víricas.
Algunas veces se asocia a una
leucemia linfática crónica u
otras neoplasias linfoides. Las
formas idiopáticas ocurren con
mayor frecuencia en personas
de edad avanzada sin que
exista predominio de sexo.
78
Cuadro clínico.
Con frecuencia las únicas manifestaciones son las de una anemia crónica.
Así ocurre en los casos idiopáticos o asociados a procesos linfoproliferativos.
Pueden presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la punta de
la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las crisis de Raynaud. No
suele haber gangrena. Los casos secundarios a infecciones, sobre todo víricas,
pueden cursar en forma de hemólisis aguda, que sobreviene a los 5-10 días de
finalizar la infección y suele curar espontáneamente.
Datos de laboratorio.
Se comprueban los datos propios de toda anemia hemolítica
(reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, entre otros). En la extensión de sangre
periférica suelen observarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa
puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecífico, negativa con el
suero antiglobulina monoespecífico anti-IgG y positiva con el suero
monoespecífico anti-C3-C4. La
característica de este tipo de
anemia hemolítica es el
aumento en el suero del título
de los anticuerpos que actúan a
bajas temperaturas y tienen
capacidad aglutinante a
temperaturas superiores a 30°C.
La mayoría de los
autoanticuerpos tienen una
especificidad anti-Ii. La
especificidad anti-I ocurre en los
casos secundarios a una
neumonía por Mycoplasma y la
anti-i se observa en los cuadros
posteriores a la mononucleosis
infecciosa. Con menor
frecuencia los anticuerpos fríos
tienen tras características, como
sucede con los anti-Pr, que
glutinan in vitro tanto a los
hematíes I como a los i, pero
pierden su actividad al ser
tratados con enzimas
proteolíticas.
Figura 2. Mecanismos de anemia hemolítica.
79
Pronóstico.
La evolución de la enfermedad por aglutininas rías depende de si es
idiopática o secundaria. Los casos de emólisis aguda (secundaria), aunque
graves, son autolimitados la mayor parte de las veces curan
espontáneamente.
Los casos de hemólisis crónica (idiopática) cursan con remisiones

exacerbaciones en general benignas.
Tratamiento.
En lo posible se deben evitar las transfusiones, que en algunos casos
pueden agravar el proceso hemolítico. Se debe mantener al paciente en un
ambiente cálido, evitando exposiciones bruscas al frío. Los glucocorticoides no
están indicados, aun cuando algunos pacientes pueden responder esta
terapéutica. La esplenectomía carece de efectividad en algunos casos rebeldes
y persistentes pueden ser tiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.
6.1.6 Hemoglobinuria paroxística a FRIGORE

Es la más infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sífilis terciaria a algunas
infecciones víricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis, la
infección por citomegalovirus el sarampión.
Cuadro clínico.
Se presenta sobre todo en varones jóvenes con el antecedente de una
infección vírica; después de una exposición al frío, se inicia de forma brusca un
cuadro de es-calofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
acompaña de la emisión de orinas oscuras (hemoglobinuria).
En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifásica
o de Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los
hematíes cuando se incuba el suero con ellos a 4 °C y los hemoliza a 37 °C. Es
imprescindible que el suero sea fresco o se aporte complemento a la reacción.
Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguíneo anti-P y es de
clase IgG. La prueba de la antiglobulina directa puede ser débilmente positiva
con los sueros poliespecíficos y los monoespecíficos anti-IgG y anti-C3-C4.
Pronóstico.
Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones
víricas remiten espontáneamente. Los causados por la sífilis y los casos
idiopáticos cursan con crisis de hemólisis. Entre las crisis los pacientes se
hallan asintomáticos.
80
Tratamiento.
Las formas idiopáticas no tienen tratamiento. Las secundarias mejoran
tratando la enfermedad causal. En las crisis de hemólisis aguda es necesaria la
protección frente al frío. Los glucocorticoides pueden limitar la hemólisis. Las
transfusiones a veces están indicadas como tratamiento de soporte,
dependiendo de la intensidad de la anemia.
6.1.7 Anemias hemolíticas inmunes inducidas por fármacos

Se producen cuando un medicamento desencadena la aparición de
anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de los hematíes.
6.1.7.1 Formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco.

Los fármacos que actúan por este mecanismo ( se combinan débilmente
con las proteínas de la membrana eritrocitaria. El inmunocomplejo fármaco-
antifármaco se fija sobre los hematíes. Éstos, a su vez, fijan el factor C3b, con
lo que se activa la cascada del complemento. El cuadro clínico consiste en una
anemia hemolítica intravascular grave que provoca insuficiencia renal aguda.
La anamnesis revela la toma previa del fármaco en cuestión, que actúa como
dosis sensibilizante, y basta una pequeña dosis de recuerdo para que ocurra
bruscamente la hemólisis. La prueba de la anti-globulina directa es débilmente
positiva. Si se efectúa una prueba de la antiglobulina indirecta con suero del
paciente, hematíes de grupo O normales y una solución del fármaco, la
presencia de anticuerpos específicos en el suero del paciente produce una
aglutinación o lisis de los hematíes, que no sucede en ausencia del fármaco.
La recuperación suele ser buena si se suspende la administración del fármaco
responsable.
6.1.7.2 Adsorción firme del fármaco sobre la superficie

eritrocitaria.
El fármaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la acción ulterior del
anticuerpo sobre el fármaco fijado hace que estos hematíes sensibilizados
sean destruidos por los macrófagos del bazo. La hemólisis es, por tanto,
extravascular. El fármaco implicado con mayor frecuencia es la penicilina a
altas dosis, administrada durante al menos una semana. La hemólisis cesa al
suspender el tratamiento con dicho fármaco. La prueba de la antiglobulina
directa es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hematíes de in-dividuos sanos
sensibilizados con el fármaco y suero del paciente se obtiene un resultado
positivo. Los anticuerpos hallados en el suero tienen un título muy alto y son
de clase IgG. Según algunos autores, el 90% de los enfermos hospitalizados
presentan anticuerpos contra hematíes sensibilizados por la penicilina, a
títulos bajos y de clase IgM, pero sólo tienen importancia clínica cuando
presentan las características antes citadas.
81
6.1.7.3 Formación de autoanticuerpos

El fármaco que con mayor frecuencia produce anemia por este
mecanismo es, con gran diferencia, la alfametildopa. Alrededor del 10-20% de
los pacientes que reciben dicho fármaco presentan una prueba de la
antiglobulina directa positiva, pero sólo el 0,5-1% desarrollan una anemia
hemolítica. El cuadro clínico, así como el diagnóstico serológico, es idéntico al
de las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnóstico se basa en la anamnesis
del paciente y en observar la evolución de la anemia después de suspender el
medicamento. En ocasiones, la positividad de la prueba de la antiglobulina
directa persiste hasta 2 años después de la retirada del fármaco. Una hipótesis
unificadora del mecanismo de las anemias hemolíticas inducidas por fármacos
sugiere que, si éstos provocan la formación de anticuerpos, es porque primero
se han fijado sobre el hematíe. Incluso si la fijación es débil, es capaz de
alterar las proteínas de la membrana eritrocitaria. El anticuerpo resultante
puede estar dirigido contra el complejo fármaco-hematíe, contra los antígenos
de membrana (autoanticuerpos) o contra ambos.
6.1.8 Anomalías adquiridas de la membrana
6.1.8.1 Hemoglobinuria paroxística nocturna

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno hemolítico
adquirido de la célula madre de la hematopoyesis, que origina una clona de
células que son susceptibles a una lesión de la membrana mediada por el
complemento. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jóvenes. Las
alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la sensibilidad de hematíes,
granulocitos y plaquetas a la acción lítica de la fracción C3 del complemento.
Se han observado deficiencias de diversas proteínas de membrana como los
déficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del complemento como
el decay accelerating factor o DAF (CD55), el inhibidor de membrana de la lisis
reactiva (CD59), el factor de restricción homólogo (inhibidor de C8) o del
antígeno CD14. La base común de estas deficiencias radica en un déficit del
anclaje de estas proteínas a la membrana a través de grupos
glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutación en el gen GPI-A que codifica
su síntesis. La HPN es el resultado del déficit de grupos GPI que no permite
que la membrana celular contenga inhibidores de las fracciones activadas del
complemento (el déficit más importante es el de CD59).
Cuadro clínico.
Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y los 40 años. El comienzo
puede ser muy variado. Los pacientes presentan anemia de intensidad
variable, plaquetopenia moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que
82
da nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o sólo aparece muy

esporádicamente, aunque alrededor del 25% de pacientes presentan
hemoglobinuria desde el inicio de la enfermedad. En los episodios de hemólisis
brusca, el enfermo puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probable-
mente debido a la isquemia producida por trombos en los pequeños vasos.
Con relativa frecuencia ocurre trombosis en los territorios hepatosplénico o
portal (síndrome de Budd-Chiari) o en las venas cerebrales. La mayor
frecuencia de trombosis que acompaña a esta enfermedad quizá se deba a
una modificación funcional de las plaquetas inducida por el complemento. En
algunos pacientes predomina la trombocitopenia, lo que puede ocasionar una
púrpura petequial.
La anemia tiene intensidad variable y puede acompañarse de
trombocitopenia y granulocitopenia. También es posible hallar microcitosis e
hipocromía, que reflejan la existencia de una ferropenia. La cifra de
reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina
granulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia aplásica. La
haptoglobina se halla descendida. La presencia de hemosiderinuria es
constante y puede ocasionar un estado de ferropenia. El examen de médula
ósea revela hiperplasia de la serie eritropoyética, excepto cuando se asocia a
una anemia aplásica. La prueba diagnóstica de esta enfermedad es la prueba
de Ham, que se realiza poniendo en contacto hematíes del paciente con el
suero propio y con otro suero compatible, en un medio acidificado. Si la
prueba es positiva se produce una hemólisis de los hematíes, siempre que
exista una proporción de hematíes HPN-II (de 3 a 5 veces más sensibles a la
acción del complemento) o HPN-III (15 a 30 veces más sensibles). La
sensibilidad de los hematíes HPN-I al complemento es normal. La prueba de la
sacarosa consiste en facilitar la fijación del complemento (disminuyendo la
fuerza iónica del medio) mediante la adición de la sacarosa. Esta última
prueba es muy sensible pero poco específica. Sin embargo, la de Ham no es
suficientemente sensible para de-tectar a todos los pacientes con HPN. El
empleo de AcMo permite detectar una menor intensidad de tinción para CD55
y CD59 en hematíes, y de CD14 y los anteriores AcMo en los leucocitos. Por
último, cabe citar que en la HPN se observa un descenso de la actividad de la
acetilcolinesterasa eritrocitaria.
Pronóstico.
Es muy variable. En algunos casos la enfermedad mejora
progresivamente. Sin embargo, la mayoría de los enfermos presentan
períodos de remisión con exacerbación de las crisis hemolíticas inducidas por
83
infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Una de las complicaciones más

graves la constituyen las trombosis venosas. La supervivencia, en general, es
superior a los 20 años.
Tratamiento.
En algunos pacientes pueden ser útiles las transfusiones. A pesar de la
ferropenia, la administración de hierro puede resultar peligrosa, dado que
aumenta la hemó-lisis y la hemoglobinuria. Se han empleado también
glucocorticoides (20-60 mg en días alternos), con resultados variables. La
administración de andrógenos puede ser mode-radamente eficaz. El empleo
de heparina y cumarínicos no parece ser útil. En algunos casos se ha ensayado
con éxito el trasplante de médula ósea alogénico.
6.1.8.2 Anemias hemolíticas de origen hepático y síndrome de

Zieve
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesión hepatocelular de
origen alcohólico se puede observar una hemólisis de rápida instauración, con
abundantes acantocitos. Cuando existe una lesión grave del parénquima
hepático se halla en el suero una lipoproteína de baja densidad anormal que
provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del colesterol y fosfolípidos
de la membrana eritrocitaria, lo que causa una pérdida de su capacidad de
deformación. Estos hematíes rígidos se destruyen prematuramente en un bazo
congestionado e hipertrófico. Los hematíes transfundidos ad-quieren con
rapidez la misma alteración. El diagnóstico se basa en los antecedentes de
hepatopatía y en la existencia de una anemia hemolítica con presencia de
acantocitos. El pronóstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado de
la hepatopatía.
El síndrome de Zieve, probablemente debido a un fenómeno similar al

anterior, consiste en crisis hemolíticas agudas, hiperlipemia y aumento de los
triglicéridos tras una ingesta abundante de alcohol. Este cuadro se puede
evitar suprimiéndolas ulteriores ingestas de alcohol.
6.1.9 Otras causas de anemia hemolítica adquirida
6.1.9.1 Anemias hemolíticas de causa mecánica

Los hematíes pueden fragmentarse y lisarse debido a traumatismos
externos. Se describen tres mecanismos: a) lesiones por depósitos de fibrina y
estrechamiento de los pequeños vasos; b) circulación de los hematíes
sometidos a impactos externos, y c) traumatismos de origen cardíaco.
84
6.1.9.2 Anemia hemolítica microangiopática

Los hematíes se fragmentan cuando se ven obligados a circular a través
de pequeños vasos cuyo endotelio está alterado y/o se hallan ocluidos por
depósitos de fibrina. Los depósitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a:
- Anomalías propias de los vasos. Son secundarias a

procesos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante renal,
hipertensión maligna, eclampsia o neoplasias diseminadas. El grado de
hemólisis es muy variable y el tratamiento debe dirigirse contra la
enfermedad de base.
- Coagulación intravascular diseminada. En este proceso

puede haber cierto grado de hemólisis debida a la fragmentación de los
hematíes en los pequeños vasos. Púrpura trombotica trombocitopénica
(PTT) y síndrome urémico-hemolítico (SUH). Son dos síndromes muy
parecidos entre sí, aunque con algunas características diferenciales.
Cursan con trombocitopenia intensa y anemia hemolítica con presencia
de hematíes fragmentados (esquistocitos). La PTT suele afectar a
mujeres jóvenes y cursa con afección neurológica en el 90% de los
casos. El SUH puede aparecer tanto en los niños como en los adultos,
cursa con fracaso renal agudo y no suele producir trastornos
neurológicos. La etiología de ambos procesos es incierta. El tratamiento
de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que sea
eficaz. En el caso de la PTT las plasmaféresis repetidas han demostrado
ser el tratamiento más idóneo.
6.1.9.3 Hemólisis del ejercicio

Algunos individuos jóvenes presentan hemoglobinemia y hemoglobinuria
después de algún ejercicio físico intenso, situación en la que intervienen varios
factores (aumento del volumen sanguíneo circulante, incremento de la
temperatura corporal y compresión de los hematíes por las masas musculares
en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberación de un factor esplénico que
aumentaría la susceptibilidad de los hematíes a la hemólisis. Es característico
que aparezca después de una marcha prolongada (hemólisis de la marcha). El
proceso es autolimitado. No se han observado alteraciones morfológicas de los
hematíes.
6.1.9.4 Hemólisis de origen cardíaco

Los pacientes con valvulopatías, en particular aórticas, pueden presentar
hemólisis debida a la elevada presión y a las turbulencias del flujo sanguíneo.
Ello es más frecuente todavía en los pacientes con prótesis valvulares
85
(especialmente aórticas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos es

característica la intensa fragmentación de los hematíes (esquistocitos). En
algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la antiglobulina directa
positiva de origen desconocido. La hemólisis crónica puede provocar
hemosiderinuria y anemia ferropénica. El tratamiento consiste en corregir la
anemia ferropénica y limitar los esfuerzos físicos.
6.1.9.5 Anemias hemolíticas por tóxicos directos

Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los
hematíes pueden ser causa de hemólisis. El más frecuente es Plasmodium sp.
La hemólisis también puede ser producida por Babesia sp. Ambos parásitos se
localizan en el interior de los hematíes. Bartonella baciliformis es una bacteria
que crece mejor en la superficie de los hematíes, lo que determina su
hemólisis. Otros agentes infecciosos actúan a través de sus toxinas, como
Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli.
Agentes físicos y químicos. Numerosas sustancias químicas pueden

producir hemólisis de intensidad variable. El arsénico y el cobre
probablemente actúan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hematíe.
La hemólisis inducida por cobre se observa en los pacientes sometidos a
diálisis y explicaría las crisis hemolíticas de los pacientes con enfermedad de
Wilson. La intoxicación por plomo o saturnismo puede provocar una lesión
directa sobre los hematíes. El exceso de cloro puede producir cloraminas, que
son potentes oxidantes que inducen una hemólisis secundaria por formación
de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se
observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como las
fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza las proteínas de la membrana
eritrocitaria. En los casos de quemaduras extensas se observa hemólisis
acompañada de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobinuria.
Venenos de serpientes o arañas. Los venenos de serpientes y de algunas

especies de arañas producen una toxina lipolítica muy potente capaz de
provocar hemólisis intravascular.
6.2 Anemias hemolíticas hereditarias

Se deben a defectos congénitos de alguno de los 3 componentes de los
hematíes: la membrana, las enzimas o la hemoglobina. Gracias al desarrollo
de la genética bioquímica, es frecuente que estos defectos se conozcan a
escala genómica, pero para su diagnóstico seguiremos apoyándonos en gran
parte en las manifestaciones clínicas y de laboratorio.
86
6.2.1 Trastornos de la membrana de los hematíes.

Estos pueden descubrirse fácilmente por las alteraciones morfológicas de
los hematíes observables en los frotis de sangre periférica. Existen 3 tipos de
alteraciones hereditarias de la membrana eritorictaria:
• Esferocitosis hereditaria.
• Eliptocitosis hereditaria (incluidad la piropoiquilocitosis

hereditaria).
• Estomatocitosis hereditaria.
6.2.1.1 Esferocitosis hereditaria.

Este proceso se caracteriza por la presencia de hematíes esféricos debido
a un defecto molecular que afecta a una de las proteínas del citoesqueleto de
la membrana eritrocitaria, y que da lugar a la pérdida de porciones de la
membrana y por tanto a una disminución del cociente superficie/volumen y,
consecutivamente, a esferocitosis. Este proceso suele tener una herencia
autosómica dominante y una incidencia aproximada de 1:1000 a 1:4500. En
un 20% de pacientes, la ausencia de alteraciones hematológicas en los
familiares sugiere que la herencia es autosómica recesiva o, menos veces
debida a una mutación espontánea. A veces, el proceso se manifiesta en la
primera infancia, pero es frecuente que su diagnóstico no se haga hasta la
vida adulta.
Figura 1. Esferocitos.
Los principales signos clínicos son anemia, esplenomegalia e ictericia. En

los huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora de de la
médula ósea. Como la capacidad de la médula ósea para aumentar la
eritropoyesis es de seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la
intensidad de la hemólisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o
moderada y puede incluso faltar del todo en un individuo que, por lo demás
está sano.
87
La alteración eritrocitaria característica es el esferocito. EL VCM suele ser

normal o algo bajo, y la concentración media de hemoglobina corpuscular
aumenta hasta 350 a 400 g/L. La intensidad de la esferocitosis puede
evaluarse midiendo la fragilidad osmótica de los hematíes expuestos a
soluciones hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hematíe,
como los esferocitos tienen una superficie disminuida por unidad de volumen,
no tienen mucha capacidad para captar agua y por tanto se lisan en una
concentración de solución salina más elevada que los hematíes normales. En
el examen microscópico, los esferocitos aparecen como células pequeñas sin
palidez central. De ordinario no reproducen cambios en la fragilidad osmótica
salvo si los esferocitos constituyen más del 1 al 2 % de toda la población de
hematíes. La esferocitosis hereditaria se caracteriza también por aumento de
la fragilidad osmótica de los hematíes después de incubar la sangre completa
a 37º C en condiciones estériles durante 24 horas. También es útil la prueba
de la autohemólisis, en la
que se mide la intensidad
de la hemólisis espontánea
que ocurre después de
incubar los eritrocitos
durante 48 horas en
condiciones estériles. En la
esferocitosis hereditaria se
lisan alrededor del 10 al 50
% de los hematíes (frente
a una lisis de menos del
4% de los hematíes
normales). La
autohemólisis de los
esferocitos se puede evitar
en gran parte añadiendo
glucosa antes de la
incubación.
Figura 2.Patogenia de la esferocitosis.
88
Patogenia:
La alteración molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las
proteínas del citoesqueleto estructural, principalmente a las que son
responsables de anclar la doble capa de lípidos a la red del citoesqueleto
básico. Casi todos los pacientes tienen un déficit significativo de espectrina
que, algunas veces, es secundario a un defecto molecular hereditario de esa
proteína. Alrededor del 50% de los pacientes tiene también un defecto de
ankirina, una proteína que forma un puente entre la proteína 3 y la espectrina.
Los pacientes con herencia recesiva del déficit de ancirina tienen una anemia
más intensa que aquellos otros pacientes, más frecuentes, que heredan el
defecto de forma dominante. Un 25% aproximadamente de los pacientes tiene
una mutación que origina un déficit de la proteína 3 y una anemia ligera cuya
herencia es dominante.
Diagnóstico.
La esferocitosis hereditaria debe distinguirse principalmente de las
anemias hemolíticas esferocíticas por anticuerpos contra los hematíes. Es útil
una historia familiar de anemia, de esplenectomia, o de ambas cosas, cuando
existe. El diagnóstico de esferocitosis inmunitaria suele confirmarse fácilmente
con una prueba de Coombs directa positiva. También hay esferocitosis
asociada a la hemólisis inducida por la esplenectomía en los pacientes con
cirrosis, en las infecciones por clostridios y en ciertos envenenamientos por
mordedura de serpientes. Se observan algunos esferocitos en el curso de
muchos otros procesos hemolíticos, especialmente en el déficit de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa (G6PD).
Tratamiento.
La esplenectomia corrige constantemente la anemia, aunque persiste el
defecto de los hematíes y su correspondiente morfología. El riesgo operatorio
es escaso. Después de la esplenectomía, la supervivencia de los hematíes es
normal o casi normal. Los pacientes con hemólisis deben tomar ácido fólico
profilácticamente.
6.2.1.2 Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria

En las aves, los reptiles, el camello y la llama se encuentran
normalmente hematíes de forma ovalada o elíptica; pero en los seres
humanos esta morfología de los hematíes sólo se observa en cuantía
considerable en la eliptocitosis hereditaria, un trastorno que se hereda como
un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1 de cada 4000 o 5000
habitantes, incidencia similar a la de la esferocitosis hereditaria.La forma
ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman al atravesar la
89
microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial. En la mayoría

de los afectados esto se debe a una alteración estructural de la espectrina
eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. En
algunas familias, los individuos afectos tienen un déficitl de la proteína 4.1 de
la membrana eritorictaria, que es importante para estabilizar la unión de la
espectrina con la actina del citoesqueleto (véase figura 3); los homocigotos
con ausencia total de esta proteína tienen una hemólisis más intensa.
Figura 3.
La inmensa mayoría de los pacientes sólo tiene una hemólisis leve, con
cifras de hemoglobina de más de 120 g/L, menos del 4% de reticulocitos,
niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hematíes justo por
debajo de los límites normales. En un 10 a 15% de pacientes en los que las
alteraciones son más acusadas, la incidencia de hemólisis es
considerablemente mayor, la supervivencia media de los hematíes es tan
breve como 5 días y los reticulocitos se elevan hasta el 20%.
Haya o no anemia, en un 25% de los casos como mínimo, y mas

frecuentemente en mas del 75% de ellos se observan hematíes elípticos, con
un cociente axial (anchura/longitud) menor de 0,78. Los pacientes con
hemólisis suelen tener microovalocitos, hematíes de formas extrañas y
fragmentos de hematíes; todos ellos aumentan en número después de la
esplenectomía. La intensidad de la hemólisis con guarda relación con el
porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal, pero puede
estar aumentada en los pacientes con hemólisis manifiesta.
90
La piropoiquilocitosis hereditaria es un trastorno poco frecuente que tiene

relación con la eliptocitosis hereditaria, pues existen casos de ambas
anomalías en la misma familia. Se caracteriza por hematíes microcíticos y de
forma extraña que se rompen a temperaturas de 44 a 45º C (mientras que los
hematíes normales resisten hasta hasta 49º C). se debe a un déficit de
espectrina y a una alteración del autoensamblaje de la espectrina. La
hemólisis suele ser intensa, se diagnostica en la niñez y responde
parcialmente a la esplenectomía.
6.2.1.3 Estomatocitosis hereditaria

Los estomatocitos son hematíes cóncavos por una de sus caras y covexos
por la otra. Esto produce una zona central hendida, en forma de boca de pez,
que aparece pálida en los frotis secos. El síndrome de anemia hemolítica
hereditaria con estomatocitos se hereda con carácter autosómico dominante.
Los hematíes son más permeables al sodio y al potasio de lo normal, hecho
que está compensado por el mayor transporte activo de estos cationes. En
algunos pacientes hay hematíes hinchados que contienen agua e iones en
exceso y una disminución de la concentración de hemoglobina corpuscular
media (estomatocitos sobrehidratados, “hidrocitosis”); en muchos pacientes
falta la proteína 7.2 (estomatina) de la membrana eritrocitaria. En otros
pacientes, los hematíes están encogidos, con menor contenido de agua y de
iones, y aumento de la concentración de hemoglobina corpuscular media
(estomatocitos deshidratados, “xerocitosis”). La mayoría de los pacientes tiene
esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero no corrige del todo el
proceso hemolítico; sus indicaciones son las mismas que en la esferocitosis
hereditaria.
Figura 4. Frotis sanguíneo con estomatocitos.
91
6.2.2 Defectos enzimáticos de los hematíes

Mientras maduran, los hematíes van perdiendo su núcleo, los ribosomas
y las mitocondrias y, por tanto, su capacidad para la síntesis de proteínas y la
fosforilación oxidativa. El metabolismo intermediario de los hematíes maduros
circulantes es bastante simple en consonancia con sus moderadas exigencias
metabólicas. El hematíe tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-
Meyerhof para poder impulsar la bomba de cationes que mantiene el medio
iónico intraeritrocitario. También se necesita energía en pequeña cantidad
para mantener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe++) y quizá
para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Aproximadamente un
10% de la glucosa que consumen los hematíes se metaboliza a través de la
vía de la hexosamonofostato. Esta vía protege a la hemoglobina y a la
membrana de los oxidantes exógenos, entre ellos ciertos fármacos.
6.2.3 Defectos de la vía de EMBDEN-MEYERHOF

En general, todas estas enzimopatias tienen una fisiopatología y unas
manifestaciones clínicas parecidas. Los pacientes presentan una anemia
congénita no esferocítica de intensidad variable. Los hematíes suelen tener un
déficit relativo de ATP, y como consecuencia de ello se pierde parte del potasio
intracelular. Las alteraciones morfológicas de los hematíes indican que la
membrana eritoricitaria esta afectada por el defecto enzimático. Estos
hematíes tienen tendencia a ser más rígidos y a ser secuestrados mas
fácilmente por el sistema mononuclear-fagocítico.
Algunos de estos déficits de las enzimas glucolíticas, como la

piruvatocinasas (PK) y la hexocinasa, son exclusivos de hematíe, sin que se
haya observado alteración metabólica evidente en los leucocitos ni en otras
células que han sido estudiadas; en el caso de déficit de PK, esto se debe a
isoenzimas que son exclusivas del hematíe. En otros trastornos, el déficit
enzimático es más extensos. En el déficit de isomerasa de glucosa-fosfato y en
el déficit de cinasa de fosfoglicerato participan también los leucocitos, aunque
los individuos afectados aparentemente no tienen alteraciones de la función
leucocitaria. Las personas con déficit de isomerasa de triosafosfato tienen
niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, en las células musculares y en
el líquido cefalorraquideo. Además, están afectados por un proceso
neurológico progresivo. Algunos pacientes con déficit de fosfofrutocinasa
tienen una miopatía.
92
Figura 5. Vía de Embdem-Meyerhoff
Alrededor del 95% de todos los defectos conocidos de las enzimas

glucolíticas se deben al déficit de PK, y un 4% al déficit de isomerasa de
glucosa-fosfato. El déficit de PK es consecuencia de diversas mutaciones.
Algunas de estas mutaciones de sentido erróneo dan lugar a reacciones
disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molécula potenciadora
(fructosa 1,6-difosfato) o con el ADP. Por eso las manifestaciones clínicas y los
datos de laboratorio son muy variables dentro de la población de sujetos
afectados por el déficit de PK. La mayoría de ellos son heterocigotos
compuestos que han heredado un defecto enzimático distinto de cada
progenitor.
La mayor parte de los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de

forma recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son
heterocigotos. Estos, en general, poseen la mitad de nivel normal de la
actividad enzimática defectuosa, lo cual es más que suficiente para mantener
una función metabólica normal. Por ello son individuos completamente
asintomáticos. Como la frecuencia de los genes de este grupo de enzimopatias
es baja, no es sorprendente que los homocigotos verdaderos sean muchas
veces descendientes de una pareja formada por sujetos consanguíneos. Con
mayor frecuencia los individuos afectados son heterocigotos compuestos. El
déficit de cinasa de fosfoglicerato se hereda como un proceso ligado al sexo.
Los varones afectados sufren una anemia hemolítica intensa, mientras que las
mujeres portadoras pueden tener un trastorno hemolítico leve.
93
Los pacientes tienen una anemia normocítica (o ligeramente
macrocítica) y normocromica con reticulocitosis. Cuando hay déficit de PK, en
sangre periférica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso
especulados. Los esferocitos son escasos o nulos. Por eso se ha utilizado el
nombre de anemia hemolítica congénita no esferocítica para estos trastornos.
A diferencia de la esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmótica de la sangre
recién extraída suele ser normal. La incubación descubre una población de
eritrocitos con aumento de la fragilidad osmótica, trastorno que no se corrige
añadiendo glucosa.
Diagnóstico.
Para el diagnóstico de este grupo de anemias se necesitan análisis
enzimáticos específicos; hay que procurar que la concentración del sustrato
sea la adecuada para poder detectar aquellas variedades que tienen poca
afinidad por el sustrato o la molécula facilitadora. Se pueden encontrar
alteraciones de la cinética de las enzimas, diferencias en la movilidad
electroforética, en el ph óptimo o en la estabilidad al calor, que sirven para
comprobar la heterogeneidad de las variedades enzimáticas.
Tratamiento:
La mayoría de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen
hemólisis intensa deben tomar diariamente suplementos de ácido fólico. Se
pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis hipoplásica.
6.2.4 Defectos en la vía de la Hexosa-Monofosfato

El hematíe normal posee una dotación suficiente para protegerse contra
los agentes oxidantes. Durante la exposición a un fármaco o agente tóxico
capaz de generar radicales de oxígeno, la cantidad de glucosa que se
metaboliza a través de la vía de la hexosa monofosfato aumenta normalmente
varias veces. De esta forma se regenera el glucation reducido y se protege de
la oxidación de los grupos sulfidrilo de la hemoglobina y a la membrana de los
hematíes. Los individuos con defectos heredados de la vía de la hexosa-
monofosfato no pueden mantener en sus hematíes un nivel suficiente de
glucation reducido. Como consecuencia de ello los grupos sulfidrilo de la
hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina precipita dentro del hematíe
formando los cuerpos de Heinz.
94
6.2.5 Déficit de G6PD

Se trata del más frecuente de los defectos congénitos de esta vía; afecta
a más de 200 millones de personas en todo el mundo y, los mismos que la
hemoglobina S, es probable que proteja parcialmente al paciente de padecer
paludismo, al crear un alojamiento defectuoso para el merozoito. Existe gran
heterogeneidad genética entre los individuos afectados, habiéndose descrito
más de 400 variedades de déficit de G6PD. En la mayoría de los casos la
alteración consiste en la sustitución de una o más bases, lo que va seguido del
cambio de un aminoácido por otro, pero no en una deleción o truncamiento de
la proteína. Las mutaciones generan diferencias en la movilidad
electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo y la estabilidad al
calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan variable, que va desde
una anemia hemolítica no esferoscitica sin agresión oxidante demostrable,
pasando por una anemia hemolítica que sólo se manifiesta ante un estímulo
oxidante leve o intenso, hasta la ausencia completa de alteraciones
detectables. La G6PD normal se conoce como tipo B.
El gen de la G6PD está situado en el cromosoma X. por eso, este déficit

es un rasgo ligado a X. los varones afectados (hemicigotos) heredan el gen
anormal de su madre, que suele ser una portadora (heterocigota). Debido a la
inactivación de uno de los dos cromosomas X, el heterocigoto tienen dos
poblaciones de hematíes: una normal y otra con déficit de G6PD. La mayoría
de las mujeres son portadoras asintomáticas. Las mujeres en quienes
casualmente se descubre un elevado porcentaje de hematíes deficitarios en
esta enzima se parecen a los varones hemicigotos. Normalmente, la actividad
de la G6PD desciende un 50% durante los 120 días que dura la vida de un
hematíe.
Los problemas clínicos aparecen solamente cuando las personas

afectadas se someten a alguna forma de agresión ambiental. Lo más frecuente
es que los episodios de hemólisis sean desencadenados por infecciones víricas
y bacterianas. Se desconoce el mecanismo por el que ocurre esto. Además, los
fármacos y agentes tóxicos que amenazan con oxidar a los hematíes (los más
frecuentes son las sulfamidas, los antipalúdicos y la nitrofurantoína) producen
hemólisis en los individuos con déficit de G6PD.
Datos clínicos y de Laboratorio.

El paciente puede experimentar una crisis hemolítica aguda horas
después de exponerse a una agresión oxidante. En casos graves, pueden
aparecer hemoglobinuria y colapso vascular periférico. Como la población
formada por los hematíes más viejos es la única que se destruye rápidamente,
la crisis hemolítica tiende a cesar espontáneamente, aunque continúe la
95
exposición al oxidante. Durante la fase aguda de la hemólisis, el descenso

brusco del hematocrito se acompaña de elevación plasmática de la
hemoglobina y la bilirrubina no conjugada, junto con descenso de la
haptoglobina del plasma. La oxidación de la hemoglobina induce la formación
de cuerpos de Heinz, que se descubren en la tinción supravital, como la de
violeta de genciana. Sin embargo, no suelen verse cuerpos de Heinz pasado
un día, aproximadamente, pues esas inclusiones on eliminadas con facilidad
por el bazo. Esta eliminación propicia la formación de hematíes mordidos, es
decir, eritrocitos que han perdido un parte periférica de la célula. Varias
mordidas acaban produciendo fragmentos de hematíes. Puede haber también
un pequeño número de esferocitos. Una minoría de pacientes son
extraordinariamente sensibles a las habas frescas (Vicia fava) y sufren una
crisis hemolítica fulminante al exponerse a ellas.
Diagnóstico.
El diagnóstico del déficit de G6PD debe considerarse en cualquier
individuo, especialmente en varones procedentes del área mediterránea o de
África que experimentan un episodio hemolítico agudo. Hay que interrogar
concienzudamente al paciente sobre la posible exposición a agentes oxidantes.
Tratamiento:
Cómo la hemólisis suele desaparecer espontáneamente en los pacientes
con déficit de G6PD leve, no es necesario aplicar ningún tratamiento
específico. La esplenectomía es beneficiosa en los pacientes de origen
mediterráneo con hemólisis crónica. Rara vez está indicada la transfusión de
sangre.
6.2.6 Otros defectos de la vía de la Hexosa Mono-fosfato

Se conocen algunas familias que presentan un déficit congénito de
glucation en los hematíes debido a un defecto de cualquiera de las dos
enzimas responsables de la síntesis de este tripéptido. Los individuos
afectados padecen anemia hemoítica con cuerpos de Heinz que se agrava con
los agentes oxidantes. Se ha publicado la existencia del déficit de reductasa de
glucation, pero no está plenamente demostrada su relación con una hemólisis
clínicamente importante.
96
UNIDAD TEMÁTICA VII
CRIBADO NEONATAL DE
HEMOGLOBINOPATÍAS EN ESPAÑA. UNA
REFLEXIÓN SOBRE SU IMPORTANCIA. ESTUDIOS
REALIZADOS
7.1 Introducción
El objetivo de esta revisión es proporcionar, a través de un análisis
sistemático de la bibliografía científica, elementos de juicio que apoyen o
rechacen el desarrollo de diversas modalidades de cribado neonatal de
hemoglobinopatías en España.
7.2 Material y Método

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos
automatizadas: Medline, EMBASE, colaboración Cochrane, CRD databases
(Centre for Review and Dissemination) de la Universidad de York, que incluye
las bases de datos DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness),
NHS EED (National Health Service Economic Evaluation Database) y HTA
(Health Technology Assessment), IBECS (Índice Bibliográfico en Ciencias de la
Salud) y LILACS (Literatura Iberoamericana e do Caribe em Ciéncias da
Saúde). También se buscó información sobre ensayos clínicos de
hemoglobinopatías en la base de datos National Research Register y en la
base de datos ClinicalTrials.gov.
También se realizó una búsqueda específica de artículos publicados en

revistas españolas a través de la página web de la editorial Doyma
(www.doyma.es), que incluye diversas revistas sobre hematología, pediatría y
medicina interna. Se hizo una búsqueda manual en la bibliografía de los
estudios obtenidos y se solicitaron los que se consideraron de interés. La
bibliografía anterior a 1990 se obtuvo mediante este procedimiento.
Los criterios de selección de los estudios se fijaron teniendo en cuenta las

siguientes características de cada una de las publicaciones obtenidas en la
búsqueda: diseño del estudio y tipo de publicación, tamaño de la muestra,
objetivo del estudio, tipo de muestra empleada y su procedencia, variables de
resultado consideradas y localización geográfica del estudio.
Los resultados de la revisión se presentan como respuesta a las

preguntas más importantes que se podrían plantear a la hora de decidir si
incorporar un cribado de hemoglobinopatías al resto de programas de cribado
neonatal que se realizan de modo sistemático en España.
7.3 Resultados
Se han localizado muchos estudios sobre el cribado de
hemoglobinopatías, aunque pocos tienen un diseño riguroso. Los estudios más
rigurosos son los que determinan la eficacia de la profilaxis antibiótica en la
prevención de infecciones. La mayoría de las investigaciones obtenidas se han
99
realizado en EE.UU., el Reino Unido y Francia, y algunas, en España. La

mayoría de las publicaciones se centran en los resultados obtenidos por
diversos programas de cribado. También se han obtenido revisiones
sistemáticas de calidad y estudios de costes que consideran diversos
escenarios de cribado.
7.3.1 ¿Es eficaz el cribado de hemoglobinopatías?

En el caso de las hemoglobinopatías, como se ha indicado, deben
diferenciarse dos entidades clínicas diferentes, la anemia falciforme o
drepanocitosis y las talasemias. Para el caso de la anemia falciforme se ha
demostrado que el cribado neonatal es una medida efectiva para prolongar la
vida de los neonatos enfermos. Esto se debe a que el cribado permite detectar
a los niños afectados e instaurar un tratamiento antibiótico profiláctico que
evita la mortalidad por infecciones en los primeros años de vida. Esta es la
intervención que se hace en los niños afectados detectados en un programa de
cribado neonatal de hemoglobinopatías. También se ha observado que si el
programa de cribado, además de la detección temprana, incluye una
educación de los padres y un seguimiento específico, se contribuye aún más a
la reducción de la mortalidad..
Para el caso de las talasemias no se dispone de un tratamiento efectivo

para tratar adecuadamente la enfermedad ni las posibles complicaciones que
puedan ir apareciendo. Se dispone de servicios de diagnóstico y tratamiento,
que permiten administrar el tratamiento a las personas que lo requieren,
aunque hoy en día sólo es paliativo. No se ha encontrado evidencia procedente
de ensayos clínicos acerca de la eficacia de un cribado de talasemias en la
reducción de la mortalidad o morbilidad. Con los tests utilizados habitualmente
para el cribado neonatal de drepanocitosis también se detectan individuos con
Hb S/ß-talasemia, con una clínica similar a la que presenta la anemia de
células falciformes. Las talasemias mayores también se detectan con el
cribado de drepanocitosis. No se han localizado artículos que se muestren a
favor de un cribado universal específico de ß-talasemia. Sólo se encontró una
investigación en la que se analizaron madres embarazadas en busca de la
presencia de una alteración en el gen de la ß-talasemia mediante análisis de
ADN. Por el contrario, sí hay autores que defienden que no se realice un
cribado de ß-talasemia. Davies et al, en una revisión sistemática, no
encuentran razones para llevar a cabo un diagnóstico temprano y afirman que
una detección temprana de esta enfermedad no tiene ninguna influencia
beneficiosa demostrada en el pronóstico futuro de estos individuos.
Si se compara el beneficio clínico del cribado de la anemia falciforme con

el cribado de la ß-talasemia, se observa que el diagnóstico precoz de esta
100
última sólo aumenta la duración de la enfermedad (se produce un adelanto

diagnóstico) y no se modifica su curso clínico ni su esperanza de vida.
El otro grupo de talasemias lo forma la alfatalasemia, enfermedad no

susceptible de cribado, debido a que no cumple prácticamente ninguno de los
criterios para llevar a cabo un programa de esas características. Entre ellos
destacamos que no es un importante problema de salud en los países
occidentales, las formas más leves son prácticamente asintomáticas, su forma
más grave es incompatible con la vida, no hay medidas de prevención
primaria y no hay un tratamiento curativo. En la tabla 1 se describen los
principales requisitos que debe reunir un programa de cribado.
En resumen, debido principalmente a que no se dispone de un

tratamiento curativo efectivo para la enfermedad ni se pueden evitar las
posibles complicaciones que van apareciendo en el curso de ella, no parece
justificable un cribado de talasemias.
7.3.2 ¿Todos los neonatos en riesgo desarrollarán la enfermedad?

Si el neonato presenta anemia falciforme, no siempre tendrá una sepsis,
sino que se ha descrito que la incidencia de sepsis es aproximadamente del 7-
8% en los neonatos afectados. Esto quiere decir que el cribado neonatal no
siempre evitará una sepsis, ya que ésta se produce, por término medio, en un
pequeño porcentaje de niños enfermos. Para el caso de las hemoglobinopatías,
se considera habitualmente que un neonato está en riesgo de desarrollar la
enfermedad si uno de sus padres (o ambos) son de raza negra. Para que la
enfermedad se manifieste es necesario que ambos padres sean portadores de
un gen alterado, en cuyo caso el recién nacido tiene un 25% de posibilidades
de tener la enfermedad. Si uno de los progenitores ya tiene la enfermedad, la
probabilidad lógicamente aumenta, pero sería un caso particular ya que es un
dato que se conoce, al contrario del estado de portador.
7.3.3 ¿Es homogénea la prevalencia de hemoglobinopatías en

España?
Uno de los requisitos para realizar un programa de cribado es que la
enfermedad o condición susceptible de ser cribada sea más o menos
prevalente en la región geográfica o en los grupos etarios que se deseen
cribar. En el caso de la anemia falciforme, la prevalencia está directamente
ligada a la población con riesgo de presentarla, es decir, al porcentaje de
extranjeros de raza negra (o mulatos) en cada región geográfica, como se
puede observar en la tabla 2. En el caso español hay una gran heterogeneidad
en el número de inmigrantes en las diferentes comunidades autónomas,
101
predominando en Madrid, Cataluña y, en general, en todo el Levante y

Andalucía. El norte y noroeste de España son las zonas en donde hay menos
inmigrantes de estas características y donde además se dan los menores
aumentos (aunque los hay) en los flujos migratorios. Estos datos indican que
en las zonas con más inmigrantes de raza negra hay una probabilidad más
elevada de que haya neonatos con anemia falciforme.
Tabla 1
7.3.4 ¿Cuál es la modalidad de cribado de hemoglobinopatías más

adecuada? Cribado universal frente ha cribado selectivo.
Una vez que se ha indicado la heterogeneidad en la prevalencia de
anemia falciforme en España surge la pregunta de si en las áreas con
prevalencia más elevada debería realizarse un cribado universal o un cribado
selectivo para los neonatos en riesgo.
102
Diversos estudios publicados contemplan ambas alternativas, cada una

con sus ventajas e inconvenientes. Entre las ventajas del cribado selectivo
aparece principalmente la de un menor coste. El cribado universal de los
recién nacidos es más costoso, aunque, hablando en términos de coste-
efectividad, éste va haciéndose más favorable a medida que aumenta la
prevalencia de la anemia falciforme.
Una de las principales desventajas del cribado selectivo es que pueden

perderse casos. Con un cribado selectivo, la pérdida de casos es mayor cuanto
más elevada es la prevalencia de la enfermedad. También se ha indicado que
la utilización exclusiva de criterios económicos para determinar si una
estrategia local de cribado debe ser universal o selectiva no es equitativa, ya
que los niños en situación de riesgo en áreas de baja prevalencia tendrían
menor cobertura por el cribado de la que recibirían en un área de alta
prevalencia. Un problema añadido es que para la anemia falciforme puede
haber dificultades en la definición de la población en situación de riesgo (a la
que iría dirigido el cribado selectivo). No está claro qué persona sería la
encargada de identificar a los neonatos en situación riesgo. Hay estudios que
han indicado que un porcentaje (cercano al 30%) de los padres de los
neonatos considerados en riesgo no son capaces de identificar su raza
correctamente. Sin embargo, estos datos proceden de estudios
estadounidenses, en los que la mezcla racial de la población es mayor que en
España. Es previsible que, por ahora, la identificación de la raza en España sea
relativamente sencilla.
Una estrategia a utilizar podría ser el cribado universal en las zonas con
elevada prevalencia de neonatos en situación de riesgo, un cribado selectivo
en las otras con poca población susceptible de presentar hemoglobinopatías y
no realizar el cribado (al menos por ahora) en las comunidades en las que la
prevalencia de anemia falciforme sea despreciable. Lo que se extrae con
claridad de la bibliografía científica revisada es que una misma estrategia de
cribado en todo el país no sería útil.
Tabla 2
103
7.3.5 ¿Cuál sería el coste de un programa de cribado de

hemoglobinopatías?
El coste de un programa de cribado de hemoglobinopatías sería bajo
debido, principalmente, a que se podrían aprovechar los mecanismos
disponibles para el cribado neonatal de enfermedades metabólicas que se hace
en todas las comunidades autónomas. La comunicación de resultados seguiría
el mismo procedimiento. Por tanto, el coste del programa sería, a grandes
rasgos, el correspondiente al coste de la prueba (unos 2-3 e por neonato,
correspondientes a material fungible sobre todo) a lo que habría que añadir los
costes de confirmación en el caso de los neonatos positivos. Esta sería una
cantidad muy baja debido a la baja prevalencia de la enfermedad y a la
elevada sensibilidad y especificidad de las pruebas de cribado
(isoelectrofocalización o cromatografía líquida de alta resolución, con
sensibilidades y especificidades muy cercanas al 100%).
7.4 Discusión
Sin el diagnóstico neonatal, la mortalidad por anemia de células
falciformes en los primeros años de vida es del 10% en los países más
desarrollados. Este diagnóstico, junto con la profilaxis antibiótica, ha reducido
la mortalidad en los primeros años a casi cero. Para los niños que son
portadores sanos de alguna alteración en el gen de la hemoglobina puede ser
problemático decidir qué hacer con esa información. El beneficio del cribado ha
aumentado aún más en los últimos años debido al aumento en la esperanza
de vida de las personas con la enfermedad. Se ha indicado que en los países
desarrollados la muerte de los individuos con anemia falciforme ocurre sobre
los 45 años (dependiendo del tipo de hemoglobinopatía)..
Uno de los dilemas más importantes en el cribado de la anemia falciforme

es si ha de ser universal o selectivo. La mayoría de los autores recomiendan
un cribado universal en las regiones en las que la prevalencia de la
enfermedad sea muy elevada y un cribado selectivo en regiones de baja
prevalencia. En zonas de prevalencia intermedia se pueden considerar ambas
modalidades de cribado. Por ejemplo, casi todos los estados de EE.UU. han
adoptado programas universales, incluso en estados en los que hay muy pocos
afroamericanos (Montana, Oregón). Las instituciones oficiales establecen
recomendaciones contrapuestas al respecto. La Organización Mundial de la
Salud ha recomendado que cada país realice programas particulares de
detección de hemoglobinopatías de acuerdo con la incidencia local de la
enfermedad, la estructura del sistema de salud y los recursos económicos- El
Instituto Nacional de Salud de EE.UU. recomienda el cribado universal, y
104
apunta que el cribado selectivo tiende a perder individuos que están

registrados inadecuadamente y tienen cierta tendencia a no cribar. Sin
embargo, reconocen que este tipo de cribado podría ser considerado en países
con poca población de riesgo3
Como conclusión se podría decir que en España se debería introducir el

cribado de hemoglobinopatías en las regiones en las que haya un número
importante de población en situación de riesgo, como se está haciendo, por
ejemplo, en la Comunidad de Madrid. Esto tiene dos ventajas: por un lado,
evitar las muertes prematuras en los neonatos enfermos y, por otro, detectar
portadores de un gen alterado y que, por tanto, podrían presentar la
enfermedad cuando tengan descendencia.
No debemos olvidar que la inmigración está introduciendo en España

cierto cambio en el patrón de algunas enfermedades y que debemos estar
informados y preparados para detectarlas y tratarlas de modo adecuado. Hay
que estar atentos a los patrones migratorios que puedan hacer necesario
introducir el cribado de la anemia de células falciformes en los próximos años
en las diferentes comunidades autónomas y valorar su posible implantación en
las comunidades que ya tienen una elevada población de riesgo.
105
UNIDAD TEMÁTICA VIII
EJEMPLOS DE CRIBADO DE
HEMOGLOBINOPATÍAS
8.1 Introducción
En la actualidad, los 20 centros de cribado neonatal que hay en España
realizan la detección temprana de hipotiroidismo congénito e
hiperfenilalaninemias. La cobertura de estos programas alcanza el 99,9% del
total de recién nacidos vivos. Además, algunos programas incluyen la
detección de otras enfermedades, como la hiperplasia suprarrenal congénita,
la fibrosis quística, otras aminoacidopatías o la deficiencia de biotinidasa, con
una cobertura muy variable en el total de recién nacidos en España.
El objetivo de los programas de cribado neonatal es la prevención de las

posibles discapacidades asociadas a la enfermedad. Por ello, se recomienda
realizar el cribado neonatal de las enfermedades en que se haya demostrado
claramente el beneficio de la detección temprana para el recién nacido.
Los programas de cribado neonatal de anemia falciforme tienen como

objetivo detectar tempranamente los recién nacidos afectados de formas
clínicamente graves (homocigosis y heterocigosis compuesta), y evitar las
crisis de dolor, así como la morbimortalidad que se produce en estos
pacientes. El porcentaje de mortalidad en niños con anemia falciforme
menores de 5 años es del orden del 25-30%. La mayoría de las muertes se
produce de forma secundaria a infecciones fatales, secuestro esplénico o crisis
aplásicas.
Los programas de anemia falciforme se iniciaron en los años setenta y

ochenta del siglo xx en algunos estados de los EE.UU donde históricamente
había inmigración procedente del norte de África y de África subsahariana. La
evidencia de que el diagnóstico temprano de estas enfermedades y el
tratamiento profiláctico reducen significativamente la mortalidad infantil
asociada a la anemia falciforme en su forma homocigota y mejora
significativamente el estado del paciente dio lugar a que en 1987 el Instituto
Nacional Americano de Salud recomendara la realización en EE.UU. del cribado
neonatal de la anemia falciforme. El informe de la General Accounting Office
publicado en 2003 refiere que el cribado se realiza de forma universal en 44
estados, mientras que en 6 se realiza en población seleccionada.
La idea clásica de la distribución y la procedencia de la anemia falciforme

en raza negra y la betatalasemia en raza con antecedentes mediterráneos está
cambiando. El movimiento poblacional y su establecimiento en países
diferentes del de origen tienen como consecuencia la aparición de
enfermedades, más o menos graves, que representan un problema de salud
pública en zonas geográficas donde tradicionalmente no existían. En la última
década, algunos países como el Reino Unido, Francia o Bélgica han ido
incorporando en sus programas de cribado neonatal la detección temprana de
anemia falciforme y otras hemoglobinopatías.
109
España, a lo largo del siglo XX y a principios del siglo XXI, ha

experimentado un crecimiento poblacional constante, alcanzando la cifra de
43.197.684 habitantes (censo de 2004). Este aumento se asocia con los
movimientos poblacionales que desde hace años se observan en España, y
donde la tasa global de inmigrantes con respecto a la población total supera el
6% (2003). Según datos del Instituto Nacional de Estadística, en el año 2004
las inmigraciones registraron un aumento del 45,6% respecto al año anterior.
El aumento de nacimientos registrado en los últimos años alcanza en 2004 el
índice de fecundidad de 1,32, en parte debido a la fecundidad de las madres
extranjeras, que va en aumento. El número de nacimientos de madre
extranjera en el año 2004 ha supuesto el 13,7% del total de recién nacidos, y
se ha registrado un aumento con respecto al año anterior del 16,6%. Las
comunidades autónomas de Cataluña, Andalucía y Madrid son las que reciben
mayor número de inmigración. En Cataluña, en el año 2003, el porcentaje de
extranjeros residentes, procedentes de África y América, con respecto al total
de extranjeros en la comunidad, fue del 65%, similar al encontrado en la
Comunidad de Madrid (66,9%).
Los trabajos de evaluación de tecnologías sanitarias publicados

demuestran que el cribado neonatal de anemia falciforme es efectivo en
cuanto a la reducción de la mortalidad de los recién nacidos afectados.
Asimismo, en ellos se establece una serie de consideraciones, referidas
fundamentalmente al tipo de implantación del cribado: universal o dirigido a
poblaciones de riesgo. Uno de los informes más completo es el publicado por
la Agencia de Evaluación de Tecnología Sanitaria británica (Health Technology
Assessment). Con respecto al cribado neonatal, concluye que los datos
analizados indican que: a) el análisis es coste-efectivo para los laboratorios
con un número de nacimientos anuales superior a 25.000; b) en áreas cuya
población presente 16 casos de rasgo falciforme y 0,5 casos de anemia
falciforme por cada 1.000 nacimientos, el cribado universal sería coste
efectivo; c) en áreas donde haya un bajo número de nacimientos, es
importante considerar aspectos como la equidad y la economía, teniendo en
cuenta que si en estas áreas hay entre 7 y 15 casos de rasgo falciforme por
cada 1.000 nacimientos, el cribado universal puede estar justificado; d) la
evidencia soporta el desarrollo de sistemas de información dirigidos a los
padres, consejo genético y entrenamiento de grupos de profesionales para el
seguimiento y el tratamiento de estos pacientes, y e) asegurar la garantía de
la calidad de estos programas.
La experiencia de algunos grupos de trabajo demuestra la ineficacia del

cribado dirigido frente al universal, ya que hay un porcentaje elevado de niños
con anemia falciforme que quedan sin diagnosticar, mientras que otros grupos
europeos discrepan y propugnan la implantación del cribado neonatal de
110
anemia falciforme de forma no universal, y ofrecen la detección

exclusivamente a los recién nacidos que pertenecen a grupos de riesgo de
experimentar la enfermedad. Los criterios de inclusión varían, desde la
selección en el hospital de nacimiento por etnia o por país de procedencia de
ambos progenitores.
En España, la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Galicia

dice en su informe sobre cribado neonatal de hemoglobinas: «La efectividad y
coste-efectividad del cribado de hemoglobinopatías estructurales se ven
condicionadas por la prevalencia de la enfermedad y, por tanto, por el sustrato
étnico en las diferentes localizaciones geográficas».
Actualmente, el cribado neonatal de anemia falciforme se realiza a partir

de los resultados del estudio piloto y de forma universal en la Comunidad de
Madrid y en Extremadura. En otras comunidades, como Cataluña, se han
realizado trabajos con el objetivo de estudiar la prevalencia de la hemoglobina
S y la conveniencia de incluir la detección de anemia falciforme dentro del
programa de cribado neonatal para los recién nacidos considerados de riesgo.
Es evidente que, en determinadas zonas geográficas, el cribado neonatal

selectivo es una opción válida, pero el criterio de inclusión «país de
procedencia» puede dar lugar a que no se incluya en el cribado algún recién
nacido afectado. Un trabajo reciente de evaluación de la eficacia del programa
y evaluación de los criterios de selección del programa llevado a cabo en el
Sur de Francia, presentado en el 4th European Regional Meeting of ISNS,
París, concluye que el cribado selectivo no es completamente eficaz y que una
proporción de niños afectados no pasan correctamente el criterio de selección,
y se ha encontrado 1 caso por cada 5.972 en población no seleccionada.
Desde el inicio del programa, en la Comunidad de Madrid (mayo de 2003

hasta junio de 2005), se ha analizado un total de 154.149 recién nacidos, y se
ha obtenido una incidencia de anemia falciforme de 1/6.165 y de 1/294 para
rasgo falciforme. Los progenitores procedían de 91 países diferentes, y se ha
encontrado hemoglobinas anómalas en 117 progenitores de raza blanca
procedentes de España y otras partes de Europa, zonas no consideradas de
riesgo. Uno de los casos de anemia falciforme en homocigosis tenía un
progenitor español. El porcentaje que no responde sobre el país de
procedencia de los progenitores a lo largo de estos 2 años ha disminuido
desde un 20,35 hasta el 9,09% en la actualidad. Por tanto, una adecuada
información a los padres, así como la formación continuada a los profesionales
implicados en los programas de cribado neonatal, llevará a mejorar la garantía
de la calidad imprescindible para alcanzar los objetivos de los distintos
programas de cribado.
111
La detección temprana permite incluir a los recién nacidos afectados en

programas de seguimiento específicos y multidisciplinarios, cuya coordinación
con el sistema sanitario asistencial permitirá asegurar la profilaxis antibiótica,
las vacunas específicas, la información a los familiares y el consejo genético, y
reducir la morbimortalidad de estos pacientes.
8.2 Cribado neonatal selectivo de anemia de células

falciformes
En los niños con anemia de células falciformes (ACF) se produce una
elevada mortalidad en los primeros 3 años de vida, debido principalmente a
infecciones y crisis de atrapamiento esplénico. El diagnóstico precoz de la
enfermedad permite reducir la morbilidad y mortalidad en los primeros años
de vida y es el fundamento de la necesidad del cribado neonatal de
hemoglobinopatías. El cribado puede realizarse en todos los recién nacidos
(cribado universal) o sólo en los de mayor riesgo de padecer la enfermedad
(cribado selectivo), seleccionados estos últimos en base a su origen étnico y
antecedentes familiares de hemoglobinopatías.
Entre junio de 2002 y enero de 2004 (20 meses) se realizó un programa

de cribado neonatal selectivo de hemoglobinopatías en el Hospital
Universitario Príncipe de Asturias de Alcalá de Henares (Madrid). Este
programa se puso en marcha debido al incremento de nacimientos de niños
con ACF y a la ausencia de programas de cribado de hemoglobinopatías
regionales en aquella fecha. El cribado selectivo se interrumpió al iniciarse y
consolidarse el programa de cribado neonatal universal de hemoglobinopatías
de la Comunidad de Madrid.
Los recién nacidos de riesgo se identificaron en el momento del parto por

las matronas y las enfermeras neonatales, que se basaron en el origen étnico
y la existencia de antecedentes familiares de hemoglobinopatías. Se han
considerado las siguientes zonas geográficas de riesgo: África subsahariana,
Caribe, Centroamérica, Sudamérica, Magreb, Oriente Medio e India-Pakistán-
Indonesia. Otras regiones no se han considerado por su escasa o nula
presencia en nuestra área de salud.
Para el estudio de hemoglobinas se ha utilizado sangre del cordón

umbilical anticoagulada con EDTA, extraída con un sistema Vacutainer para su
procesamiento automático, almacenada a 4 °C y analizada cada 2 semanas.
La cuantificación de hemoglobinas se realizó mediante cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC) por intercambio de cationes5, con un autoanalizador
Variant II (Bio-Rad Laboratories).
112
Se han obtenido muestras de 459 recién nacidos entre junio de 2002 y

enero de 2004 (tabla 1). Se identificaron 3 recién nacidos afectados de anemia
de células falciformes (2 homocigotos SS y 1 doble heterocigoto SC). Fueron
detectados 21 heterocigotos para hemoglobina S (HbS) (4,5 %). Los tres
pacientes afectados de anemia falciforme fueron localizados y revisados en
consulta antes del mes de vida. Se localizó al 82 % de los heterocigotos. En
todos los casos se confirmaron las alteraciones detectadas en sangre del
cordón umbilical.
Durante 8 meses, nuestro cribado selectivo coincidió con el programa de

cribado universal de hemoglobinopatías que se inició en la Comunidad de
Madrid en mayo de 2003. En este período se detectaron en nuestro hospital
mediante cribado selectivo los 3 casos de anemia falciforme y 17
heterocigotos para HbS. Durante el mismo período fueron detectados
mediante el cribado universal, en los niños nacidos en nuestro hospital, 4
casos de anemia falciforme y 22 heterocigotos (datos no publicados facilitados
por Elena Cela de Julián, de Hematología Pediátrica del Hospital Universitario
Gregorio Marañón, Madrid). Los casos no detectados mediante el cribado
selectivo se debieron a su no realización en dichos pacientes, nunca a
resultados falsamente negativos.
Retrospectivamente, comprobamos que no se realizó el cribado selectivo

en el 17,6% de los candidatos teóricos. La mayoría de los fallos se produjeron
en familias originarias del Magreb y Sudamérica. En el grupo de mayor riesgo,
los procedentes del África subsahariana, no se realizó el cribado en el 9%.
Para esta comprobación utilizamos un registro sistemático del origen étnico de
todos los recién nacidos, que se mantuvo hasta febrero de 2003.
El coste del programa de cribado selectivo ha sido bajo. El autoanalizador

Variant II se utilizaba anteriormente para la cuantificación de Hb glucosilada,
pero mediante el Variant II Dual Kit Program puede cuantificarse Hb
glucosilada o realizar una cromatografía 6 min que permite cuantificar las
113
hemoglobinas normales y patológicas más importantes. Gracias al elevado

número de determinaciones de Hb glucosilada que se realizan, el coste de
cada cribado fue de 3,5 € y el coste por cada caso de anemia falciforme
detectado, de 350 €.
El estudio de hemoglobinas por cromatografía en fase líquida de alta

resolución (HPLC) en sangre de cordón umbilical ha mostrado ser fiable y
sensible. El programa de cribado selectivo ha tenido una buena sensibilidad
para detectar tanto a homocigotos como heterocigotos, incluso a pesar de los
fallos detectados, y son de implementación sencilla y bajo coste, aunque la
sensibilidad del cribado sistemático es superior. Teniendo en cuenta la
incidencia de ACF en nuestra región, el cribado universal es más adecuado.
Actualmente nadie cuestiona la necesidad de realizar un cribado neonatal de la
anemia de células falciformes, a fin de detectar precozmente a los lactantes
afectados6-9, aunque el hecho es que no se realiza en muchas regiones. Si no
se ha realizado un cribado neonatal o prenatal en los lactantes de riesgo,
especialmente en los de origen subsahariano o del Caribe, su pediatra o
médico de atención primaria debe solicitar un estudio de hemoglobinas en los
primeros meses de vida.
8.3 Cribado neonatal de hemoglobinopatías y déficit de

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en Cataluña. Estudio piloto
en población anónima no relacionada.
El objetivo de este trabajo que presento fue estudiar, utilizando el
protocolo y la sistemática de estudios poblacionales anónimos y no
relacionados, la prevalencia de la hemoglobina S, otras hemoglobinopatías
estructurales y el déficit de G6PD en la población inmigrada y autóctona
nacida en Cataluña.
8.3.1 Pacientes y método

El cribado de hemoglobinopatías y de déficit de G6PD se ha realizado
utilizando una muestra de sangre de talón de recién nacido (RN), tal y como
determina el protocolo del Programa de Cribado Neonatal de Cataluña
actualmente establecido para la detección temprana de hipotiroidismo,
hiperfenilalaninemias y fibrosis quística. Las muestras proceden de centros de
maternidad, tanto públicos como privados de toda Cataluña, y la sangre de
talón del RN se recoge sobre papel cromatográfico Schleicher & Schuell 903.
Para este estudio piloto, se ha incluido 3.189 muestras recogidas entre mayo
de 2003 y abril de 2004.
114
8.3.2 Criterios de inclusión y selección de las muestras

Con el objeto de conocer la prevalencia de hemoglobinopatías y del
déficit de G6PD en las diferentes poblaciones consideradas de riesgo, se ha
establecido los criterios de inclusión siguientes:
1. En el estudio se incluye a los RN de los que se conoce la

procedencia del padre y de la madre y en los que ambos progenitores
pertenecen a una de las siguientes poblaciones o grupos: grupo A:
España; grupo B: África del Norte; grupo C: África subsahariana;
grupo D: Asia; grupo E: Latinoamérica.
2. Para asegurar la adecuada actividad de la enzima G6PD, en el

estudio sólo se incluye las muestras extraídas (impregnadas en
papel) entre 7 y 10 días antes de realizar el análisis.
Para la selección de las muestras se ha empleado el protocolo y el

sistema de los estudios poblacionales anónimos y no relacionados. Se
estableció un tamaño de muestra mínimo de 1.500 RN de población inmigrada
con el objetivo de realizar una primera aproximación de la prevalencia de
hemoglobinopatías y déficit de G6PD, y un número igual de población
autóctona como grupo control. Una vez establecido el tamaño de la muestra,
se procede a consultar la base de datos del Programa de Cribado Neonatal de
Cataluña, donde se recoge la procedencia de los progenitores para obtener un
listado aleatorio con el número de control de las muestras seleccionadas según
los criterios de inclusión establecidos previamente. Las muestras se clasifican
por sexo debido al carácter hereditario ligado al sexo del déficit de G6PD. De
cada muestra, se obtiene 2 círculos de papel, que son acumulados en una
bolsa de plástico de doble cierre específica para cada población de riesgo y
sexo del RN. Cada bolsa, que contiene un sistema desecante, se rotula con el
nombre del proyecto, el número total de discos, la fecha de obtención, la
población de riesgo a la que pertenecen y el sexo de los RN. El listado con el
número de control de las muestras es destruido, y así se garantiza el
anonimato de éstas.
8.3.3 Cribado neonatal de hemoglobinopatías

El CN de hemoglobinopatías se ha realizado mediante cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC), empleando el programa Sickle Cell Short
Program del equipo Variant Hemoglobin Testing System (Bio-Rad, Hercules,
CA). Este equipo, especialmente diseñado para el análisis de muestras de
sangre neonatal impregnada en papel, permite el fraccionamiento y la
detección de diferentes fracciones de hemoglobina (HbA, HbF, HbA2, HbS,
HbC, HbE y HbD).
115
8.3.4 Análisis del déficit de G6PD

Para el CN del déficit de G6PD, se ha empleado la técnica de la mancha
fluorescente, de acuerdo con las recomendaciones del Comité Internacional
para la Estandarización en Hematología (ICSH). Esta técnica ya fue utilizada
en nuestra unidad para la realización de un cribado de déficit de G6PD en
varones en el año 1984 y, en el presente estudio, se ha adaptado al análisis
de muestras de sangre impregnadas en papel. Esta prueba consiste en incubar
el eluido del papel de sangre seca en presencia de una solución tamponada
que contenga los sustratos de la enzima G6PD (G6P y NADP) y, después de
impregnar una gota de ésta sobre un papel de filtro, observarla mediante luz
ultravioleta (emisión de 340 nm). La ausencia de fluorescencia (no formación
de NADPH) es indicativo de una actividad G6PD inferior al 20% de la normal.
8.3.5 Resultados
Entre mayo de 2003 y abril de 2004, se ha estudiado un total de 3.189
muestras de RN; 1.620 de ellas pertenecen a la población inmigrada y
equivalen a más del 20% de los RN pertenecientes a población de riesgo, y
1.569 proceden de población autóctona que se ha constituido como grupo
control. En total, se ha estudiado, aproximadamente, el 4% de neonatos de
Cataluña en el período antes mencionado. La distribución de las muestras por
grupos ha sido la siguiente: grupo A: 49,18%; grupo B: 26,03%; grupo C:
3,64%; grupo D: 4,83%, y grupo E: 16,31%. La frecuencia de
hemoglobinopatías y déficit de G6PD observada en cada uno de estos grupos
se representa en la siguiente tabla.
116
8.3.6 Hemoglobinopatías
Del total de 1.620 muestras procedentes de población inmigrada, en 47
de ellas se ha detectado una hemoglobinopatía. En 2 muestras se trataba de
anemia falciforme con fenotipo neonatal (FS y FSC) y en el resto,
hemoglobinopatías diversas en estado heterocigoto: HbS (37 muestras), HbC
(5), HbD (2) y HbE (1). En la población autóctona no se ha encontrado
ninguna muestra con hemoglobinopatía.
Los diferentes patrones de hemoglobinas se muestran en las figuras. La

figura 1 muestra el cromatograma asociado a fenotipo normal (FA). Los
fenotipos asociados a la anemia falciforme, FS y FSC, quedan recogidos en los
cromatogramas de las figuras 2 y 3, respectivamente. En la figura 4 se
muestra el patrón de hemoglobinas asociado al rasgo falciforme, fenotipo F
En la población inmigrada, estos resultados indican que la prevalencia

global de hemoglobinopatías es de 1 por cada 35 muestras analizadas, y es
máxima en los RN del África subsahariana, donde alcanza un valor de 1 por
cada 4 muestras. El rasgo falciforme se ha observado en 1 de cada 44
muestras (fenotipo neonatal FAS) y el síndrome falciforme, en 1 de cada 810
muestras (fenotipo neonatal FS/FSC). No se ha observado diferencias
significativas entre sexos, ya que, de las 47 muestras con hemoglobinopatía
117
analizadas, 24 pertenecen a RN de sexo femenino y 23, a varones, lo que, en

ambos casos, equivale a una prevalencia de 1 por cada 35 muestras.
8.3.7 Déficit de G6PD

Se ha identificado un total de 29 muestras con déficit de G6PD, 26 de las
cuales pertenecen a población inmigrada y 3, a población autóctona. Ello
indica que la prevalencia de portadores de la enzimopatía es de 1 por cada 63
muestras (1,6%) en población inmigrada y de 1 por cada 785 muestras
(0,13%) en población autóctona. En la población inmigrada esta prevalencia
se eleva a 1 por cada 13 muestras (7,7%) en RN del África subsahariana.
Como era de esperar por la forma de transmisión hereditaria de la
enzimopatía, 20 muestras eran de RN varones y sólo 9, de sexo femenino.
8.3.8 Discusión
La anemia falciforme es la expresión clínica de la hemoglobinopatía
estructural más frecuente y con mayor impacto sanitario, la HbS. Hay cuatro
formas clínicas de la HbS: a) forma heterocigota o rasgo falciforme (HbAS),
generalmente asintomática; b) forma homocigota (HbSS), asociada a la
anemia falciforme o drepanocitosis; c) forma doble heterocigota de HbS y
otras hemoglobinopatías, mayoritariamente HbC (HbSC), con menor
expresividad clínica que la anemia falciforme, HbD-Punjab (HbSD Punjab) o
118
HbE (HbSE) con expresión clínica variable según el tipo de asociación, y d)

coexistencia de HbS y betatalasemia (HbS/ ß+ o HbS/ß0) con expresividad
clínica poco intensa si se trata de una ß+-talasemia o superponible a la anemia
falciforme si se trata de una ß0-talasemia.
Los primeros síntomas de la anemia falciforme no aparecen hasta

después de los primeros 4-6 meses de vida debido al efecto protector de la Hb
fetal (HbF) durante el período neonatal. A partir de esta edad, las
manifestaciones clínicas pueden ser variadas, pero generalmente intensas o
muy graves, como es el caso de las infecciones por Streptococcus
pneumoniae, que pueden comportar la muerte del paciente. El CN permite
establecer un diagnóstico temprano de drepanocitosis durante el primer mes
de vida y, con ello, adoptar medidas preventivas necesarias (profilaxis
antibiótica y vacunación antineumocócica) para disminuir la morbilidad y la
mortalidad de la enfermedad.
Son diversos los estudios que demuestran los beneficios derivados del
diagnóstico temprano de las hemoglobinopatías durante el período neonatal.
Un estudio multicéntrico y aleatorizado, realizado a doble ciego con un grupo
control, demuestra que la administración oral de penicilina en RN con anemia
falciforme disminuye en un 84% la incidencia de sepsis neumocócica.
Igualmente, otro estudio longitudinal, de 7 años de duración, demuestra que
si el cribado de hemoglobinopatías se realiza durante el período neonatal, la
mortalidad infantil disminuye hasta un 2% en comparación con el 8% que se
observa si éste se realiza pasados los primeros 3 meses de vida.
En España, se ha realizado 3 estudios sistemáticos de CN de

hemoglobinopatías; en el área del Maresme (Cataluña), en la Comunidad
Autónoma de Madrid entre 1999 y 2000 y en la Comunidad de Extremadura
en 1989. En el primero, se incluyó a un total de 82 RN de raza negra y
afrocaribeña y el CN se realizó mediante electroforesis de hemoglobinas a
diferentes valores de pH. En el segundo, realizado sobre un total de 29.253
RN, se empleó el método de cribado universal y la técnica de HPLC. Los
resultados del primer estudio (Maresme) mostraron una prevalencia de
portadores de HbS o HbC de 1 caso por cada 10 muestras (10,98%) y de
drepanocitosis de 1 caso por cada 82 muestras (1,22%) (homocigotos HbSS o
dobles heterocigotos HbS/C, y HbS/ß talasemia) y los del segundo (Madrid),
una prevalencia global de hemoglobinopatías de 1 caso por cada 303 muestras
y de anemia falciforme de 1 caso por cada 5.871 muestras. En el tercer
estudio, realizado en Extremadura sobre 4.750 muestras de cordón umbilical
de RN, se empleó como método el cribado universal y como técnica, la
electroforesis alcalina. Los resultados indicaron una prevalencia de 1 caso por
cada 681 muestras, todos ellos de raza blanca y autóctonos de la zona.
119
En el presente estudio, que incluye un total de 116 RN de origen

subsahariano, se ha observado una prevalencia de portadores del gen HbS
casi tres veces superior (30,16%) al descrito en el área del Maresme, y similar
en lo que respecta a individuos con drepanocitosis (0,86%). Un aspecto que
marca la diferencia entre ambos estudios, con número de muestras similar, es
el método empleado para realizar el CN. Así, mientras que en el estudio del
Maresme se empleó la electroforesis alcalina y ácida, en el nuestro se empleó
el HPLC. Con el objeto de tomar una decisión sobre cuál de ambas técnicas
podría ser la más conveniente para realizar el estudio, durante una primera
fase del estudio se realizó una comparación en paralelo. La conclusión fue que
cuando se emplean muestras de sangre de RN, la electroforesis no es
suficientemente fiable para detectar heterocigotos de HbS, ya que el
porcentaje de fracción hemoglobínica anómala es inferior al límite de
sensibilidad de la técnica; en cambio, sí sería fiable para la detección de
homocigotos o dobles heterocigotos ßS/ß0. Ello podría explicar la importante
diferencia en la prevalencia de portadores heterocigotos de HbS observada.
Como consecuencia se optó por emplear el HPLC, porque, aunque el coste por
determinación es algo superior al de la electroforesis, su sensibilidad, fiabilidad
y rapidez es claramente superior.
Otro aspecto también considerado al inicio de este estudio fue el tipo de

CN a emplear: universal, es decir basado en el análisis de todas las muestras,
o restringido, limitado a las poblaciones de riesgo. La elección de uno u otro
procedimiento depende de factores diversos, entre los que destaca el tamaño
y facilidad para identificar la población de riesgo y la relación coste/beneficio
del programa de CN utilizado. Diversas comunidades autónomas, como por
ejemplo Madrid y Extremadura, han optado, pese a su mayor coste
económico, por el CN de hemoglobinopatías de tipo universal. En nuestro
caso, hemos preferido valorar la conveniencia de uno u otro procedimiento en
función de los resultados del presente estudio piloto.
Así, y con las muestras analizadas hasta el momento, puede considerarse

que la prevalencia de la anemia falciforme en la población de riesgo es de 1
caso por cada 810 muestras analizadas (1/810). Este valor es sensiblemente
superior al observado para el hipotiroidismo (1/3.000), la hiperfenilalaninemia
(1/8.000) o la fibrosis quística (1/5.000), enfermedades incluidas en los
programas oficiales de CN. En cuanto a si este CN debe ser universal o
restringido a poblaciones de riesgo, la población neonatal de riesgo
considerada en el presente estudio constituye el 11,4% del total de RN de
Cataluña, valor inferior al real debido a que en, aproximadamente, un 10% de
RN se desconoce la procedencia de uno o ambos progenitores. Por todo ello,
consideramos que en Cataluña el CN de hemoglobinopatías debería realizarse
120
de forma restringida a la población de riesgo, aplicándola sistemáticamente a

todos los RN en que uno o ambos progenitores procedan o tengan relación
genética con alguna de estas poblaciones. Para ello, esta detección debería
incorporarse mediante inclusión en el Programa de CN actualmente en
funcionamiento. Esta flexibilización en el criterio de inclusión con respecto al
empleado en el presente estudio supondría la inclusión de un mayor número
de RN en situación de riesgo y se disminuiría la posibilidad de excluir de la
detección temprana a posibles RN afectados.
Finalmente, el déficit de G6PD es una enzimopatía muy frecuente en la

cuenca mediterránea y su prevalencia en España es aún desconocida. Fuera
de las crisis de hemólisis, esta enzimopatía es totalmente asintomática y sólo
se expresa en situaciones de estrés, como las infecciones o la ingesta de
ciertos medicamentos (aspirina y antipalúdicos de síntesis, entre otros) o
habas (favismo). Dado que su transmisión es hereditaria ligada al sexo,
presenta una mayor prevalencia en el sexo masculino.
El presente estudio es el primer CN de déficit de G6PD que se ha

realizado en España y ha servido para demostrar su elevada prevalencia en la
población de riesgo que reside en Cataluña (1 caso de cada 63 muestras
analizadas). La prevalencia de déficit de G6PD en niñas es más elevada de lo
esperada al tratarse de una enfermedad ligada al sexo. Esto podría explicarse
debido al elevado grado de consanguinidad presente en algunas de las
poblaciones de riesgo analizadas, especialmente la población subsahariana.
Por otro lado, se ha analizado la coincidencia de hemoglobinopatía y déficit de
G6PD en una misma muestra y se ha encontrado un único caso que
corresponde a una niña procedente de Latinoamérica.
Por ello, es conveniente creer que, dado el bajo coste de su detección y

el hecho de que sólo con medidas preventivas puede reducirse su morbilidad
prácticamente a cero, sería muy conveniente incluir al menos en la población
de riesgo la detección temprana de esta enzimopatía en el programa de CN.
121
BIBLIOGRAFÍA
BIBLIOGRAFIA UNIDAD TEMÁTICA II

1. Nathan DG and Orkin SH. Hematology of Infancy and Childhood, 5Th
edition. W.B. Saunders. 1998.
2. Oski FA and Naiman JL. Hematologic problems in the newborn. Third

edition. W.B. Saunders. 1982.
3. Malcorra JJ. Hemoglobinopatías estructurales en la isla de Gran Canaria.

Tesis Doctoral. Universidad de Las Palmas. 1994
4. Sans-Sabrafen. Hematología Clínica. 3ª edición. Doyma Libros. 1994.
5. Bunn HF and Forget BG. Hemoglobin: Molecular, Genetics, and Clinical

Aspects. W.B. Saunders. 1986.
6. Harrison. Principios de Medicina interna 15th Edition.McGraw-Hill. 2002.
7. JJ Malcorra. Hemoglobinopatias y talasemias. BSCP can ped. 2001; 25,

n.º 2.
8. Weatherall DJ, Clegg JB, Higgs DR, Wood WG. The Hemoglobinopathies.
En: Sriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic Basis of
Inherited Disease (7th ed.). New York:McGraw-Hill,1995;3.417-3.484.
9. Steinberg MH, Forget B, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin.

Cambridge: Ed CambridgeUniversityPress,2001.
10.Bain BJ. Haemoglobinopathy Diagnosis. Oxford: Blackwell Science, 2001
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA III

1. Vives JL, Aguilar JL. Manual de Tecnicas de Laboratorio en Hematología (2.a ed.).
Barcelona: Masson S.A., 1997.
2. Forget BG: Thalassemia síndromes, in Hematology: Basic Principles and

Practice, 3d ed. R Hoffman et al. New York, Churchill Livingstone 2000,
pp485-510.
3. Olivieri NF: The Beta-thalassemias. N Engl J Med 341-99, 1999.
4. Steinberg MH: Drug therapy: Management of sickle cell disease. N Engl

J Med 340; 1021, 1999.
5. Dulín Iñiguez E et al. Detección precoz neonatal de anemia falciforme y

otras hemoglobinopatias. An pediatr. 2003: 58 (2):146-55.
125
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA V

1. Weatherall DJ. The Thalassaemia Syndromes. Oxford: Blackwell Science, 2001.
2. Carver MF, Huisman THJ. International Hemoglobin Information Center Variant

List. Hemoglobin1996;20:213-225.[Medline].
3. Cao A, Galanello R., , Rosatelli MC, Argillu F, de Virgilis S. Clinical experience of

management of thalassemia. The Sardinian experience. Semin Hematol 1996; 33:
66-75.[Medline]
4. Loukopoulos D. Current status of thalassemia and the sickle cell syndrome in

Greece. Semin Hematol1996;33:76-86.[Medline].
5. Siniscalco M, Bernini L, Filippi G, Latte B, Meera-Khan P, Piomelli S, Rattazzi M.

Population genetics of hemoglobin variants, thalassaemia and glucose-6
phosphate dehydrogenase deficiency with particular reference to the malaria
hypothesis. Bull World Health Organ 1966; 34:379-393.[Medline].
6. Villegas A, Sánchez J, Sal del Río E. Síndromes talasémicos en España. Estudios

moleculares.Sangre1992;37:177-183.
7. Baiget M. Los síndromes talasémicos en España. Datos epidemiológicos

preliminares. Sangre 1986;31:609-613.[Medline].
8. Means RT. Polycytemia: Erythrocytosis En: Lee R, Forester J, Lukes J, Paraskevos F,

Greer JP, Rodgers GM, eds. Wintrobe's Clinical Hematology (10.o ed.). Baltimore:
Williams & Willkins,1999.
9. Vives Corrons JL. Defectos congénitos de la hemoglobina. Talasemia y trastornos

afines. En: Sans Sabrafen, Besses C, Vives Corrons JL, eds. Hematologia Clínica.
Barcelona: Harcourt 2001.
10. Villegas A, Sánchez J, Sal del Rio E. *-globin genotypes in a Spanish population.
Hemoglobin16:427-429. 1992ª.
11. Villegas A, Pérez Clausell C, Sánchez J, Sal del Río E. A new case of thalassemia
intermedia: Interaction of a triplicated * globin locus and ß thalassemia trait.
Hemoglobin 1992; 16:99-101.[Medline].
12. Vives Corrons JL, Pujades MA, Miguel-García A, Miguel-Sosa A, Cambiazzo S. Rapid
Detection of Spanish (*ß)0-Thalassemia Deletion by Polymerase Chain Reaction
Blood 1992; 80:1.5582-1.585.
126
13. Ayala Jou S. Nuevas aportaciones al estudio de la biología molecular de la a-

talasemia. Universidad de Barcelona. Diciembre de 1997.
14. Olivieri NF, Brittenham GM. Review: Iron- chelating therapy and the treatment of
thalassemia.Blood1997;89:739-761.[Medline].
15. Beuzard Y. Towards gene therapy of hemoglobinopathies. Semin Hematol 1996;

33: 43-52.[Medline].
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA VI

1. Beutler E: Study of glucose-6.phosphate dehycrogenase: Hystory and
molecular biology. Am J Hematol 42-53, 1993.
2. Hirono A et al: Enzymatic diagnosis in non-spherocytic hemolytic

anemia. Medicine 67: 110.1988.
3. Lux SE, Palek J. Disorders of the red cell membrane, in blood;Principles

an practice of Hematology, RT Handin et al. Philadelphia. Lippincott
1995.
4. Miwa S, Fujil H: Molecular basis of erytroenzymopathies associated with

haemolytic anemia: Tabulation of mutant enzymes. Am J Hematol 51:
122, 1996.
5. Rosse WF: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria as a moelcular

disease. Medicne 76: 63, 1997.
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA VII

1. Vives Corrons JL. Anemias por defectos congénitos de la hemoglobina.
Hemoglobinopatías estructurales y talasemias. Medicine. 2001;8:2684-
93.
2. Cabot A, Casado M, Barberán J, Roqueta M, Martorell Q, Bosch A.

Screening neonatal de drepanocitosis en el Consorci Sanitari de Mataró.
Justificación y primeros resultados. An Esp Pediatr. 1998;49:157-
60.[Medline].
3. Lucarelli G, Giardiani G, Barociani D. Bone marrow transplantation in

thalassemia. Semin Hematol. 1995;32:297-303.[Medline].
4. Malcorra JJ. Hemoglobinopatías y talasemias. BSCP Can Ped. 2001;25:

265-77.
127
5. Angastiniotis M, Modell B, Englezos P, Boulyjenkov V. Prevention and

control of haemoglobinopathies. Bull World Health Org. 1995;73:375-
86.[Medline].
6. Petrou M, Modell B. Prenatal screening for haemoglobin disorders.

Prenat Diagn. 1995;15:1275-95.[Medline].
7. United States Preventive Services Task Force (USPSTF). Screening for

hemoglobinopathies. Guide to clinical preventive services. 2nd ed.
Congenital disorders; 1996.
8. Dulín Íñiguez E, Cantalejo López MA, Cela de Julián MA, Galarón García
P. Detección precoz neonatal de anemia falciforme y otras
hemoglobinopatías en la Comunidad Autónoma de Madrid. Estudio
piloto. An Pediatr. 2003;58:146-55.[Artículo].
9. Calero F, Villegas A, Porres A, Valverde F, del Potro E, Sánchez P, et al.

Hematologic data in 825 cases of beta-thalassemia trait in Spain. Nour
Rev Fr Hematol. 1990;32:265-70.
10.Moreno Miralles I, Bolufer Gilabert P, Pérez Sirvent M. Alteraciones

moleculares de las talasemias en España. Revisión de los estudios
existentes. Med Clín (Barc). 1999;113:789-94.
11.Almeida AM, Henthorn JS, Davies SC. Neonatal screening for

haemoglobinopathies: the results of a 10-year programme in an English
Health Region. Br J Haematol. 2001;112:32-5.[Medline].
12.Bardakdjian-Michau J, Guilloud-Batailie M, Maier-Redelsperger M, Elion

J, Girot R, Feingold J, et al. Decreased morbidity in homozygous sickle
cell disease detected at birth. Hemoglobin. 2002;26:211-7.
13.Gulbis B, Tshilolo L, Cotton F, Lin C, Vertongen F. Newborn screening

for haemoglobinopathies: The Brussels experience. J Med Screen.
1999;6:11-5.[Medline].
14.Gaston MH, Verter JI, Woods G, Pegelow C, Kelleher J, Presbury G, et

al. Prophyllaxis with oral penicillin in children with sickle cell anemia. N
Engl J Med. 1986;314:1593-9.[Medline].
15.Githens JH, Lane PA, McCurdy RS, Houston ML, McKinna JD, Cole DM.
Newborn screening for hemoglobinopathies in Colorado. The first 10
years. Am J Dis Child. 1990;144:466-70.[Medline].
16.Hendy J. Preventation of thalassemia in Australia. Southeast Asian J

Trop Med. Public Health. 1999;30 Suppl 2:94-6..
128
17.Davies SC, Cronin E, Gill M, Greengross P, Hickman M, Normand C.

Screening for sickle cell disease and thalassaemia: a systematic review
with supplementary research. Health Technol Assess. 2000;4:i-v, 1-99.
18.Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease.

Public Health papers. Genéve: World Health Organization; 1968. Report
No.: 34.
19.Ducrocq R, Pascaud O, Bévier A, Finet C, Benkerrou M, Elion J. Strategy

linking several analytical methods of neonatal screening for sickle cell
disease. J Med Screen. 2001;8:8-14.[Medline].
20.Almeida AM, Henthorn JS, Davies SC. Neonatal screening for

haemoglobinopathies: the results of a 10-year program in an English
region. Br J Haematol. 2001;112:32-5.[Medline].
21.Galacteros F. Détection néonatale de la drepanocytose en France

métropolitaine. Arch Pediatr. 1996;3:1026-31.[Medline].
22.West R, Ashcraft P, Becton D. Newborn screening for

hemoglobinopathies in Arkansas: first two years' experience. J Ark Med
Soc. 1992;88:382-6.[Medline].
23.Vichinsky E, Hurst D, Earles A, Kleman K, Lubin B. Newborn screening

for sickle cell disease: effect on mortality. Pediatrics. 1988;81:749-
55.[Medline].
24.Evans DI, Blair VM. Neonatal screening for haemoglobinopathy. Results

in 7691 Manchester Newborns. Arch Dis Child. 1976;51:127-
30.[Medline].
25.Instituto Nacional de Estadística. Padrón municipal a 1 de enero de

2003: explotación estadística. Los extranjeros suponen el 6,24% de la
población total de España; 2004.
26.Zeuner D, Ades AE, Karnon J, Brown J, Dezateux C, Anionwu EN.

Antenatal and neonatal haemoglobinopathy screening in the UK: Review
and economic analysis. Health Technol Assess. 1999;3:i-186.
27.Gessner BD, Teutsch SM, Shaffer PA. A cost-effectiveness evaluation of

newborn hemoglobinopathy screening from the perspective of state
health care systems. Early Hum Dev. 1996;45:257-75.[Medline].
28.Cronin EK, Normand C, Henthorn JS, Hickman M, Davies SC. Costing

model for neonatal screening and diagnosis of haemoglobinopathies.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998;79:F161-7.[Medline].
129
29.Panepinto JA, Magid D, Rewers MJ, Lane PA. Universal versus targeted
screening of infants for sickle cell disease: a cost-effectiveness analysis.
J Pediatr. 2000;136:201-8.[Medline].
30.Ruano Raviña A, Jato Díaz M. Cribado neonatal de hemoglobinopatías.

Santiago de Compostela: Axencia de Avaliación de Tecnoloxías
Sanitarias de Galicia (avalia-t). Servicio Galego de Saúde.; 2004. Report
No.: INF 2004/004.
31.World Health Organization. Guidelines for the control of

haemoglobinopathies disorders; 1994.
32.Ashley-Koch A, Yang Q, Olney RS. Sickle hemoglobin (Hb S) allele and

sickle cell disease: A HuGe review. Am J Epidemiol. 2000;151:839-
45.[Medline].
33.Nietert PJ, Silverstein MD, Abboud MR. Sickle cell anaemia:

epidemiology and cost of illness. Pharmacoeconomics. 2002;20:357-
66.[Medline].
34.Modell B, Khan M, Darlison M, King A, Layton M, Old J, et al. A national

register for surveillance of inherited disorders: beta-thalassaemia in the
United Kingdom. Bull World Health Org. 2001;79:1006-13.[Medline].
35.Joiner CH. Universal newborn screening for haemoglobinopathies. J

Pediatr. 2000;136:145-6.
BIBLIOGRAFÍA UNIDAD TEMÁTICA VIII

1. Dulín Iñiguez E, Cortés Castell E, Chamorro Ureña F, Eguileor Gurtubai
I, Espada Sáez-Torre M, Pámpols Ros T, et al. Estado actual de los
programas de cribado neonatal en España. Evaluación año 1999. Acta
Pediatr Esp. 2001;59:467-78. Disponible en:
http://www.seqc.es/article/articleview/239/1/192/.
2. Wilson JMG, Junger G. Principles and practice of screening for disease.

Public Health Papers 34. Ginebra: World Health Organization; 1968.
3. Vichinsky E, Hurst D, Earles A, Kleman K, Lubin B. Newborn screening

for sickle cell disease: Effect on mortality. Pediatrics. 1988;8:749-55.
4. Mortality among children with sickle cell disease identified by newborn

screening during 1990-1994 California, Illinois, and New York. MMWR.
1998;47:169-72.[Medline].
130
5. Dulin Inigueza E, Cantalejo López MA, Cela de Julián ME, Galarón García
hemoglobinopatías en la comunidad autónoma de Madrid. Estudio
piloto. An Pediatr (Barc). 2003;58:146-55.[Medline].
6. Lobel JS, Cameron BF, Johnson E, Smith D, Kalinyak K. Value of

screening umbilical cord blood for hemoglobinopathy. Pediatrics.
1989;83:823-6.[Medline].
7. Eastman JW, Wong R, Liao CL, Morales DR. Automated HPLC screening
of newborns for sickle cell anemia and other hemoglobinopathies. Clin
Chem. 1996;42:704-10.[Medline].
8. Cronin EK, Normand C, Henthorn JS, Hickman M, Davies SC. Costing

model for neonatal screening and diagnosis of haemoglobinopathies.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998;79: F161-7.[Medline].
9. Consensus conference. Newborn screening for sickle cell disease and

other hemoglobinopathies. JAMA. 1987;258:1205-9.[Medline]
10.Bardakjian J, Benkerrou M, Bernaudin F, Briard ML, Ducrocq R,

Lambilliotte A, et al. Neonatal screening of sickle cell anemia in
metropolitan France. Arch Pediatr. 2000;7:1261-3.[Medline]
11.Streetly A. A national screening policy for sickle cell disease and

thalassaemia major for the United Kingdom. Questions are left after two
evidence based reports. BMJ. 2000;320:1353-4.[Medline].
12.Wethers DL. Sickle cell disease in childhood: Part I. Laboratory

diagnosis, pathophysiology and health maintenance. Am Fam Physician.
2000;62:1013-20.[Medline]
13.Carballo M, Divino JL, Zeric D. Migration and health in the European

Union. Trop Med Int Health.1998;3:936-44.[Medline]
14.Dulín Iñíguez E, Cantalejo López MA, Cela de Julián ME, Galarón García
hemoglobinopatías en la comunidad autónoma de Madrid. Estudio
piloto. An Pediatr. 2003;58:146-55.[Artículo]
15.Programa de salud pública de la Junta de Extremadura. Subunidad de

errores congénitos del metabolismo. Formato electrónico [citado 30 Dic
2004]. Disponible en: www.sanidaddigital.org
131
16.Martín Núñez G, Ramos Fernández de Soria R, Fernández Galán MA,

Sánchez Gil F, Cuesta P, Martín Borregon J, et al. Campaña de detección
de hemoglobinopatías y talasemias en la población escolar del Norte de
Extremadura. Sangre (Barc). 1995;40:459-64.[Medline]
17.Jansá JM. Inmigración extranjera en el estado español. Consideraciones

desde la Salud Pública. Rev Esp Salud Pública. 1998;72:165-8.
18.Cabot Dalmau A, Casado Toda M, Barberán Pérez J, Roqueta Sureda M,

Martorell Aymerich Q, Bosch Llobet A, et al. Screening neonatal de
drepanocitosis en el Consorci Sanitari de Mataró. Justificación y
primeros resultados. Medicina Fetal y Neonatología. 1998;49:157-60.
19.Ropero P, Villegas A, González FA. Hemoglobina Korle-Bu

[beta73(E17)Asp >Asn]. Primeros casos descritos en España. Med Clin
(Barc). 2004; 123:260-1.[Medline][Artículo]
20.Consensus conference: newborn screening for sickle cell disease and

other hemoglobinopathies. JAMA. 1987;258:1205-9.[Medline]
21.Vives Corrons JL. Defectos congénitos de la hemoglobina.

Hemoglobinopatías estructurales. En: Sans-Sebrafen J, Besses Raebel
C, Vives Corrons JL, editores. Hematología clínica. 4.ª ed. Barcelona:
Harcourt (Madrid); 2001. p. 183-201.
22.Organización Mundial de la Salud. Noncommunicable diseases. Formato

electrónico. [citado 12 Jun 2004]. Disponible en: www.afro.who.int
23.Tusell JM, Estella J, Sánchez M, Melo M, Bastida F, Javier G, et al.

Epidemiologia de la drepanocitosi a Catalunya. Pediatria Catalana.
2000; 60:557-60.
24.Hernández JA, Bosch MA, Sauca G, Rovira JM, Clapés V, Del Río N, et al.
Hematología e inmigración. Impacto de la inmigración africana
subsahariana en la práctica hematológica. Haematologica. 2002;87 Supl
1:373.
25.Vives Corrons JL, Pujades MA. Aspectos moleculares del déficit

asintomático de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Sangre (Barc).
1984;29:1030-6.[Medline].Corrons JL, Pujades MA. Heterogeneity of
«Mediterranean Type» glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)
deficiency in Spain and description of two new variants associated with
favism. Hum Mol Genet. 1982;60:216-21.
132
26.Beutler E, Kuhl W, Vives Corrons JL, Prchal JT. Molecular heterogeneity

of glucose-6-phosphate dehydrogenase A-. Blood, 1989;74:2550-5.
27.Vives Corrons JL, Kuhl W, Pujades MA, Beutler E. Molecular genetic of

glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) Mediterranean variant and
description of a new G6PD mutant, G6PD Andalus 1361A. Am J Hum
Gen. 1990;47:575-9.
28.Rovira A, Vives Corrons JL, Estrada M, Gutiérrez A, Pujades MA,

Colomer D, et al. Identificación de variantes moleculares de la enzima
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) mediante la técnica de la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Med Clin (Barc).
1994;102:281-4.[Medline]
29.Vives Corrons JL, Pujades A. Aspectos moleculares del déficit

asintomático de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Sangre.
1984;29:1030-6.[Medline]
30.Guide to clinical Preventive Services. 2nd ed. Screening for

hemoglobinopathies. 1996. (Consultado 26 jun 2004). Disponible en:
http:// cpmcnet.columbia.edu/texts/gcps.
133
CUESTIONARIO
Cuestionario
1. La hemoglobina se puede unir al óxido nítrico

a. Irreversiblemente
b. Reversiblemente
c. Complementariamente
2. Los genes de globina similar a a están en el cromosoma

a. 16
b. 15
c. 13
3. Hb A2, comienza a sintetizarse:

a. A partir del séptimo mes de embarazo
b. En los tres primeros meses de embarazo
c. Entre el tercer y sexto mes de embarazo
4. En un adulto sano, la HbA constituye aproximadamente

a. El 70% de la totalidad del contenido hemoglobínico eritrocitario
b. El 80% de la totalidad del contenido hemoglobínico eritrocitario
c. El 98% la totalidad del contenido hemoglobínico eritrocitario
5. Las hemoglobinopatías se clasifican en:

a. 3 tipos
b. 4 tipos
c. 5 tipos
6. El tipo de hemoglobinopatía más frecuente del mundo es:

a. Las talasemias
b. Las estructurales
c. Las adquiridas
137
7. En la anemia falcitorme los individuos homocigotos presentan:

a. Una fracción de hemoglobina mayoritaria y ausencia total del HbA
b. Una fracción de hemoglobina minoritaria y presencia del HbA
c. Aunsencia de hemoglobina y aumento del HbA
8. Las hemoglobinopatías que afectan a la cadena beta:

a. Son menos frecuentes que las de la alfa
b. Son más frecuentes que las de la alfa
c. Se dan de manera igual que las de la alfa
9. En la hemoblobinopatía S, los hematíes falciformes:

a. Disminuyen la viscosidad sanguínea y producen microinfartos
b. Aumentan la viscosidad sanguínea y producen microinfartos
c. Facilitan la circulación capilar
10. En la anemia de células falciformes:

a. Pueden aparecer infecciones bacterianas o víricas
b. Pueden aparecer dolor abdominal inespecífico
c. Ambas son correctas
11. La hemoglobinopatía C se caracteriza por:

a. La sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por
lisina
b. La sustitución de la glicina en posición 16 de la cadena beta por ácido
aspártico
c. La sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por
valina
12. La delección de los cuatro genes alfa (4-a -talasemia, hidropesía

fetal por alfatalasemia)
a. No afecta al individuo hasta pasada la pubertad
b. Es incompatible con la vida, causa la muerte fetal o pocas horas después
del parto
c. Aparece en adultos de España y Sudamérica
13. Las betatalasemias son:

a. El resultado de la falta de síntesis de las cadenas beta de globina
b. El desequilibrio alfa/beta
c. El resultado de la falta de síntesis de cadenas alfa
138
14. En España, es muy frecuente:

a. La betatalasemia
b. La anemia de Cooley
c. La deltabetatalasemia
15. La betatalasemia mayor se desarrolla:

a. A partir de los 4-5 meses de vida
b. A partir de los 4-5 meses de gestación
c. A partir del primer año de vida
16. El tratamiento básico del paciente afecto de betatalasemia mayor

consiste:
a. En la transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb por
encima de 120 g/L
b. En la transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb por
debajo de 120 g/L
c. transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima
de 150 g/L
17. La deltabetatalasemia se caracteriza por:

a. Un defecto en la síntesis de las cadenas alfa
b. Un defecto en la síntesis de las cadenas beta
c. Un defecto en la síntesis tanto de las cadenas beta como delta
18. Las anemias hemolíticas inmunes pueden ser:

a. Producidas por un aloanticuerpo
b. Producidas por fármacos
19. La Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes

a. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan a la temperatura del
organismo (37 °C)
b. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan a la ambiente
c. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan a menos temperatura que
la corporal
20. Para el tratamiento de las AHAI, se utiliza:

a. Prednisona por vía oral, en dosis de 1-2 mg/kg/día
b. Administración de de inmunoglobulina específica anti-D (250-300 mg por
vía intramuscular)
c. Con glucocorticoides
139
21. La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

a. Es de origen bien conocido
b. No se conoce bien su origen
c. Es congénita
22. La hemoglobinuria paroxística a frigore:

a. Es la más frecuente de las AHAI
b. Aparece en varones jóvenes
c. Las dos son correctas
23. El fármaco que con mayor frecuencia produce anemia por

formación de autoanticuerpos es:
a. La alfametildopa
b. La penicilina
c. Los antibióticos genéricos
24. Las anemias hemolíticas hereditarias se deben a:

a. Defectos congénitos de alguno de los 3 componentes de los hematíes
b. Defectos congénitos de los 3 componentes de los hematíes
c. Defectos congénitos de 2 de los 3 componentes de los hematíes
25. En la estomatocitosis hereditaria los hepatocitos son:

a. Esféricos
b. De forma ovalada o elíptica
c. Cóncavos por una de sus caras y covexos por la otra
26. El déficit de G6PD:

a. Es el más raro de los defectos congénitos y afecta a pocas personas
b. Es poco común pero afecta a bastantes personas
c. Es el más frecuente y afecta a más de 200 millones de personas en todo el
mundo
27. El cribado neonatal:

a. Es una medida efectiva para prolongar la vida de los neonatos enfermos
b. No está demostrado que sea de utilidad
c. Ninguna de las dos es correcta
140
28. El diagnóstico precoz de la ß-talasemia:

a. Es importante para frenar el avance de la enfermedad
b. Sólo aumenta la duración de la enfermedad
c. Aumenta la esperanza de vida del paciente
29. Cuando ambos padres son portadores de un gen alterado:

a. El recién nacido tiene más del 50% de posibilidades de contraer la
enfermedad
b. El recién nacido tiene un 25% de posibilidades de tener la enfermedad
c. El recién nacido no contraerá la enfermedad
30. El cribado en España tiene como ventaja:

a. Evitar las muertes prematuras en los neonatos enfermos
b. Detectar portadores de un gen alterado
141

Patologías

Cargado por

Información del documentohacer clic para expandir la información del documento

Copyright:

Formatos disponibles

Patologías

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Patologías

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

HEMOGLOBINOPATÍAS Y TALASEMIAS.

DIAGNÓSTICO POR EL LABORATORIO

1.1.1 Objetivo general

En esta actividad, además, se trata sobre la patología de la hemoglobina,

1.1.2 Objetivos específicos

2. Conocer las características de las hemoglobinopatías, así como las

3. Estudiar la Drepanocitosis o anemia de células falciformes y las

4. Saber reconocer las variantes de las hemoglobinas talasémicas

5. Aprender cuales son las Anemias Hemolíticas asociadas al diagnóstico

6. Analizar la importancia del cribado neonatal de las Hemoglobinopatías

7. Exponer casos de cribado de hemoglobinopatías.

El notable incremento de la prevalencia de las hemoglobinopatías en

establece debido al papel que juega el laboratorio clínico en el correcto

El diagnóstico de esta patología, como enfermedad genética a través de

1.3 Programa Docente

Se trata de un cuestionario compuesto por 10 ítems de respuesta

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática I. Presentación y metodología del Curso. Guía del

Se detalla la metodología de enseñanza a distancia que el alumno deberá

Unidad Temática II. Generalidades de la hemoglobina.

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática III. Clasificación de las hemoglobinopatías.

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática IV. Hemoglobinopatías estructurales.

Duración estimada: 2 horas.

Unidad Temática V. Talasemias y síndromes talasémicos. Variantes

Duración estimada: 2 horas.

Unidad Temática VI. Anemias hemolíticas.

Duración estimada: 4,5 horas.

Unidad Temática VII. Cribado neonatal de hemoglobinopatías en

Duración estimada: 1,5 horas.

Unidad Temática VIII. Ejemplos de cribado de hemoglobinopatías.

Duración estimada: 2,5 horas.

En la evaluación final tendrá un peso del 100 % con la aportación del

Duración estimada: 2,5 horas.

Además, en el foro anteriormente citado, los alumnos dispondrán de un

1.4 Metodología del Curso

Aprovechando las ventajas de la formación online, se pretende hacer

1.5 Guía del alumno

1.5.1 Régimen de Enseñanza

Todo curso que quiera ser eficaz, efectivo y eficiente en el cumplimento de su

A continuación, desarrollaremos cuestiones sobre presentación del Curso,

Una vez accedido a la actividad formativa, el alumno tendrá una

Ayuda a asimilar y comprender la enseñanza a distancia y las

En este apartado al alumno aprenderá una serie de aspectos generales

2. Orientaciones para el estudio.

Si el alumno no conoce la técnica empleada en los cursos a distancia, se le

Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las

3. Estructura del curso

Se muestra cómo es el curso, las Unidades Temáticas de las que se

1.5.3.1 Sistema de Cursos a Distancia

La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los

 Características del Curso y del alumnado al que va dirigido

Un buen curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas

Los cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que

 Orientación de los Tutores

Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje

Además, también se podrá establecer contacto con el tutor vía email. El