Integración Metabólica Parte Cancer TP11

Bloque II: Parte C- Cáncer
Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular │2020

Conocimiento previo necesario
Control del Ciclo Celular: quinasas dependientes de ciclinas
1- Niveles de proteínas regulatorias: Ciclinas
(∆ transcripción y degradación!)
GRACIAS A LOS PROFESORES DE BIOLOGIA:

Dr. Luis Flores
Dr. Flavio Francini
Dra. Mónica Polo
Han subido los teóricos de CC y Apoptosis
del año 2020 en el entorno de Biología
Curso 2019 y está disponible para ustedes
Control del Ciclo Celular: quinasas dependientes de ciclinas
Cdc25
2- Fosforilación: (+)
P
CAK Cdc25
Wee1
(-)
3- Proteínas inhibidoras de Cdk (CKI):

Control del Ciclo Celular: Complejos Ubiquitin-ligasas
SCF:
✓ Fases G1 y S
✓ Cicl. G1/S y CKI
✓ Activ. constante
Complejo
promotor de
anafase (APC/C):
✓ Fase M
✓ Cicl. M y otros
✓ Activ. variable
Puntos de control -Checkpoints-
Ej:p21 (CKI)
Rb
E2F
CANCER: DESREGULACION DEL CONTROL DEL CC
CELULAS NORMALES
DE MAMIFERO:
• CRECIMIENTO
DEPENDIENTE DE SU
ANCLAJE
• INHIBIDO POR
CONTACTO
CELULAS TUMORALES: NO ESTA INHIBIDO
7 tipos de proteínas participan en el control del crecimiento celular y proliferación
En circunstancias normales las células viven en un equilibrio homeostático que responde a las
necesidades de supervivencia, proliferación, diferenciación y desarrollo. El cáncer surge cuando se
alteran los genes que controlan estos procesos:
Proto-Oncogenes y Genes Supresores de Tumores
Cáncer como un proceso microevolutivo
Una mutación puede dar a una célula, una ventaja selectiva que le permita dividirse
más frecuentemente, dando lugar a un clon mutante en crecimiento.
Sucesivas rondas de mutación, competencia y selección natural
(Tumor benigno) (Tumor maligno)
Ej: Cáncer colorrectal

Seis alteraciones básicas cooperan en la carcinogénesis
“Los sellos del cáncer” Hanahan y Weinberg, 2000
Se requieren al menos 6-7 mutaciones/alteraciones para que se desarrolle un

cáncer!
Oncogenes:
• Mutaciones de genes celulares llamados proto-oncogenes cuya función normal
es promover la proliferación celular y/o el bloqueo de apoptosis.
• Son mutaciones de ganancia de función, ya que incrementan la proliferación.
• Son dominantes.
Funciones normales: Factores de Crecimiento, Receptores, Transductores,
Factores de Transcripción, Reguladores Positivos del Ciclo Celular.
proto-oncogén  oncogén
Genes supresores de tumores:

• Codifican proteínas que de una u otra forma inhiben la proliferación celular.
• Mutaciones con pérdida de función en estos genes promueven la división
celular descontrolada.
• Son recesivos.
Oncogenes
Genes supresores de tumores
Ambos tipos de genes no son más propensos

que el resto de los genes a sufrir mutaciones.
Genes cuya activación favorece la carcinogénesis
Mecanismos de activación de proto-oncogenes.
Genes cuya inactivación favorece la carcinogénesis
Mecanismos de inactivación de genes supresores de tumores
Gen supresor tumoral
Cambios epigenéticos Mutación con Deleción

pérdida de función
Puesto que suele bastar una copia de un gen supresor de tumor para controlar la
proliferación celular, ambos alelos de un gen supresor de tumor deben perderse o
inactivarse para estimular el desarrollo tumoral.
Proteínas codificadas por genes supresores de tumores:
1. Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a través de un

estadio específico del ciclo celular (p. ej., p16 y Rb).
2. Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales de
desarrollo que inhiben la proliferación celular (p. ej., TGFβ).
3. Proteínas de control de puntos clave que detienen el ciclo celular si el DNA está
dañado o los cromosomas son anómalos (p. ej., p53).
4. Proteínas que estimulan la apoptosis.
5. Enzimas que participan en la reparación del DNA*
Seis alteraciones básicas cooperan en la carcinogénesis
“Los sellos del cáncer” Hanahan y Weinberg, 2000
Una mutación puede dar a una célula, una

ventaja selectiva que le permita dividirse
más frecuentemente, dando
lugar a un clon mutante en
crecimiento.
Se requieren al menos
6-7 mutaciones/alteraciones cancer
para que se desarrolle
un cáncer!
Autosuficiencia de señales de crecimiento
Ejemplo:
Factores de crecimiento (GF)
EGFR (RTK)
Ras/MAPKs
PTEN PI3K
Myc
Akt (PKB)
G1-Cdk Ciclinas G1
(Cdk4-6/CiclD) (CiclinasD)
Crecimiento/
supervivencia
Rb Ciclina E (G1/S)
Ciclina A
DNApol, TK, DHFR
E2F
Pasaje G1/S
Autosuficiencia de señales de crecimiento
Ejemplo:
Factores de crecimiento (GF)
EGFR (RTK)
Ras/MAPKs
PTEN PI3K
Myc
Akt (PKB)
G1-Cdk Ciclinas G1
(Cdk4-6/CiclD) (CiclinasD)
Crecimiento/
supervivencia
Rb Ciclina E (G1/S)
Ciclina A
DNApol, TK, DHFR
E2F
Pasaje G1/S
Evasión de la apoptosis
Ejemplo:
Potencial replicativo ilimitado
Ejemplo:
Potencial replicativo ilimitado
Ejemplo:
Angiogénesis
Los tumores vascularizados expresan y secretan el factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) y/o el factor de crecimiento de fibroblasto
(FGF)
Ejemplo:
AMBIENTE!!
Invasión y Metástasis
La expresión y secreción de proteinasas que degradan la matriz

extracelular y la alteración en los receptores de adhesión favorecen la
invasión y metástasis.
“Los sellos del cáncer: la próxima generación”
Hanahan y Weinberg, 2011
(Características “permisivas”)
Inestabilidad genómica y alta tasa de mutación
La probabilidad de que ocurran muchas mutaciones claves en una única célula es muy baja.
Sin embargo, algunas mutaciones específicas conllevan a un aumento en la tasa de mutación
en células precancerosas. (> probabilidad de más mutaciones y progresión a cáncer)
Inestabilidad genómica y alta tasa de mutación
Ej: p53 (“el guardián del genoma”)
Metabolismo
Ej: Bax Ej: BRCA1

Ej: p21 (CKI)
Desregulación del metabolismo energético
…y más
Glucólisis aeróbica (Efecto Warburg)
Glutaminólisis
Lipogénesis
…y más
Célula Normal Célula Cancerosa
El aporte extra de carbonos proviene de:

• Glucosa (GLUT1)
• Glutamina (ASCT2, codificado por SLC1A5)
Myk
Variantes de splicing alternativo

…y más
Glutaminólisis
Oncometabolito
Alteración de la expresión génica

…y más
Para tumores cerebrales:
Tomografía Tomografía de Superposición

computada emisión de y coloreado
positrones
- Lodish 7ma Ed (capítulo en entorno educativo)
-Alberts
-Lehninger
Gracias!

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Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular │2020

GRACIAS A LOS PROFESORES DE BIOLOGIA:

3- Proteínas inhibidoras de Cdk (CKI):

(Tumor benigno) (Tumor maligno)

Ej: Cáncer colorrectal

Se requieren al menos 6-7 mutaciones/alteraciones para que se desarrolle un

Genes supresores de tumores:

Ambos tipos de genes no son más propensos

Gen supresor tumoral

Cambios epigenéticos Mutación con Deleción

1. Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a través de un

Una mutación puede dar a una célula, una

Factores de crecimiento (GF)

Factores de crecimiento (GF)

La expresión y secreción de proteinasas que degradan la matriz

Ej: Bax Ej: BRCA1

Célula Normal Célula Cancerosa

El aporte extra de carbonos proviene de:

Variantes de splicing alternativo

Alteración de la expresión génica

Para tumores cerebrales:

Tomografía Tomografía de Superposición

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