Herpesvirus

Herpetoviridae: Características

▪ “Herpein” del griego reptar

▪ La primoinfección lleva siempre a infección latente

▪ El virus latente puede reactivarse: “RECIDIVA”

▪ Desde enfermedades autolimitadas y benignas hasta

morbi-mortalidad en población inmunosuprimida

▪ Distribución universal
Familia Herpetoviridae: Características
• 3 subfamilias: ALFA, BETA y GAMA
• 8 Herpesvirus humanos
• Diferente genoma y propiedades biológicas
40% de homología y 86% de homología en zonas codificantes
• 120 a 200 nm de diámetro
• Nucleocápside icosaedrica
• Tegumento
• Envoltura lipoproteica con glicoproteínas de
membrana
• ADN doble cadena, de 125 a 220 kpb
Glicoproteínas de membrana
gB, gC, gD, gE, gF, gG, gH, gL

Tegumento
VP16

Nucleocápside: contiene el ADN

 Agrupación en tres subfamilias
Genoma, tropismo celular, efecto citopático, células donde realiza latencia

Nectinas: moléculas de adhesión (uniones adherentes entre células)

Células epiteliales, sinapsis neuronales
Herpetoviridae: Transmisión
Al ser virus envueltos son lábiles a temperatura ambiente, calor,
desecación, solventes lipídicos, detergentes.

• Transmisión: persona a persona por contacto

directo

Saliva: HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, HHV6

Sexual: HSV-1, HSV-2, CMV, HHV8
Transfusión o trasplante: CMV, EBV
Transplacentaria: CMV, VZV
Ciclo viral

Infección lítica
• Ciclo completo de replicación,
destrucción de la célula
Infección latente
• Transcripción de información
genética sin replicación
Herpetoviridae: Ciclo Biológico
CICLO REPLICATIVO
LITICO

VP16

DNA pol viral

Replicación
3 fases
• Proteínas tempranas inmediatas (alfa):
regulan la transcripción de genes virales y la evasión del sistema
inmune por parte de la célula (ej: inhibe la presentación de
antígenos por MHC I)

• Proteínas tempranas (beta):

factores de transcripción, enzimas y DNA pol viral

• Proteínas tardías (gamma):

proteínas estructurales posteriores a la replicación del genoma
viral
HERPESVIRUS
Ciclo lítico, latencia, reactivación e infección recurrente

CELULA EPITELIAL Cuerpo NEURONAL

NERVIO SENSORIO
LATENCIA
DNA CIRCULAR

INFECCION PRODUCTIVA

TRASPORTE ANTERÓGRADO

INFECCION RECURRENTE

Factores psiconeuroendócrinos
Radiación
Inmunosupresión
 -DNA Episomal
circularización del ADN

-La neurona no es
permisiva para el ciclo
lítico

-LT CD8+

Virología Médica, Carballal, Oubiña, 4 Ed, Ed Corpus, 2015

HERPESVIRUS
Como se produce la latencia

Silencia la expresión de genes líticos

del virus. No hay efecto citopático

Bloqueo de los mecanismos

LATENCIA efectores del sistema inmune

Evasión de la respuesta inmune

adaptativa

-Este proceso es diferente para los distintos herpesvirus-

 Latencia

• Ingreso del virión en la neurona ganglionar

• Los procesos reguladores celulares y virales no se conocen
totalmente
• La expresión de genes virales del ciclo lítico está ausente o es
ineficiente
• No hay producción de progenie viral
• No hay expresión de antígenos en la célula en la cual está latente
• El genoma viral mantiene su capacidad de reactivación y así
generar, posteriormente, una nueva infección productiva
• La reactivación es mas frecuente en períodos de immunosupresión
 HERPES SIMPLEX VIRUS 1 Y 2
HSV-1, HSV-2
-Transmisión es por contacto estrecho entre personas una de
las cuales esta liberando virus (sitio periférico, mucosa,
secreción oral o genital)
-El virus se inocula en una superficie mucoepitelial susceptible
(orofaringe, cuello uterino, conjuntiva), o en pequeñas grietas
en la piel
-Infecciones mucocutaneas, Infecciones en el SNC, Infecciones
en órganos
-HSV 1 y 2 están relacionados pero son genética y
serológicamente diferentes
-Infección primaria: subclínica o lesiones
-HSV latencia en ganglios cráneo espinales
Principalmente en la raíz neuronal del trigémino
En infeccione genitales: en la raíz neuronal del nervio sacro
 PATOGENIA

INFECCION PRIMARIA

LATENCIA

REPLICACION
Mecanismo de latencia

Expresión de genes LAT (latency associated transcripst)

Transcripto de ARN viral (no codificante)
-Inhibe la apoptosis celular
-Inhibe ICP10 (transactivadora de genes alfa, beta y gamma)
 Sitio anatómico involucrado

Manifestaciones clínicas
y Edad
curso de la infección
Estado inmune

lesión en la piel órganos encefalitis

Encefalitis por Herpes

Es la causa mas frecuente de encefalitis viral aguda

HSV-1 es el causante mayoritario

El virus entra al SNC por neurotropismo desde la periferia a

través del bulbo olfatorio

Sintomatología: somnolencia, fiebre, alteración conductual,

irritabilidad
Herpes Neonatal

95 % adquirida perinatalmente
Por contacto con secreciones genitales durante el parto
La mayoría de los casos es por HSV-2

5-8% congénita
Por infección primaria de la madre con HSV-1, HSV-2
(TORCH), defectos congénitos

Pocos casos postnatal

Por contacto con trabajadores de la salud/familiares que estén cursando infección
activa

Si no se trata puede terminar en una infección visceral o en el SNC (70% de los casos)
HERPES SIMPLEX VIRUS 1 Y 2
DIAGNOSTICO

METODOS DIRECTOS METODOS INDIRECTOS

DETECCION DE:
DETECCION DE
ANTIGENO VIRAL
ANTICUERPOS
MATERIAL GENOMICO
 DIAGNOSTICO
Métodos directos

Detección de antígeno por inmunofluorescencia (IFD)

• Hisopado de lesión
• Detección con anticuerpos monoclonales marcados

Aislamiento en cultivo
• Solo en laboratorios especializados
• Laborioso y demora tiempo
• No se utiliza en la práctica clínica diaria

Detección de genoma viral (PCR)

• Distingue entre HSV-1 y 2
• Muestra: Hisopado de lesión, biopsia, LCR (encefalitis)

Para las toma de muestras de lesiones:

-Romper las vesículas con el hisopo o un biusturí
-Realizarla sobre vesículas nuevas, no costrosas
 DIAGNOSTICO
Métodos indirectos

Búsqueda de anticuerpos

-Rápidas, de bajo costo, automatizadas

-Búsqueda de IgM, IgG
-Escaso valor para diagnóstico
-Estudio de seroprevalencia

IgM (-), IgG(-):

Sin contacto previo con el virus
Ausencia de respuesta inmune (primoinfección, o alteración del sistema inmune)

IgM (+), IgG(-):

Infección activa

IgM (-), IgG (+):

Infección pasada
 HERPES SIMPLEX VIRUS 1 Y 2
Tratamiento

El tratamiento empírico es recomendado por la OMS, debido a que las

pruebas de laboratorio no están disponibles en el momento
Cura rápida, alivio de síntomas, disminución de la transmisión

ACICLOVIR
VALACICLOVIR TODOS INHIBEN LA ADN
FAMCICLOVIR POLIMERASA VIRAL

FOSCARNET
Mecanismo de acción de Aciclovir
• Análogo de nucleósido (desoxiguanosina)
• Estructura similar a nucleósidos celulares
• Tiene alta afinidad por la Timidinoquinasa (TK)
codificada por el virus. Pasa a aciclovir
monofosfato
• Las TK celulares originan Aciclovir trifosfato
• Se incorpora al ADN viral y actúa como terminador
de cadena (no tiene OH en 3’) y bloquea la
polimerasa viral
VIRUS VARICELA ZOSTER
VVZ
Varicela zoster (VZV)
- Alfa-herpesvirus, Herpesvirus humano 3 (HHV-3)
- Genoma: DNA doble cadena
- Infecta solo humanos
- Células target: Linfocitos T, células epiteliales
- Latencia: ganglios neuronales
- Alta tasa de transmisibilidad
- Transmisión: contacto de vesículas y por vía aérea
- Período de incubación: 7 a 21 días
- La varicela en niños es una enfermedad usualmente
autolimitada
Infección Reactivación
primaria • ZOSTER
• VARICELA
Varicela Zoster
• Luego de primoinfección, el virus permanece
latente en neuronas ganglionares sensitivas
• Reactivación: HERPES ZOSTER
• La disminución de la inmunidad celular induce la
reactivación
• Por ello, el zoster es mas frecuente en gerontes,
neoplasias e inmunosuprimidos
Lesión primaria : fiebre y malestar 1 a 2 días antes del rash
Varicela .Lesiones pequeñas
.Base eritematosa
.Redondas u ovales
Evolución del rash .Comienzan en la cara y el tronco, luego se expanden a todo el cuerpo
en forma centrípeta
.Coexisten los tres tipos de lesiones

Exantema maculopapular

Etapa vesicular

“lesión costrosa”
cicatrización
Zoster
Lesiones

• Primero prurito y dolor.

• En 5 días, edema y enrojecimiento y
grupos de vesículas claras
• La erupción de zoster es unilateral y
nunca cruza la línea media
• Lesiones similares a varicela, pero a
diferencia de estas evolucionan
menos rápidamente y aparecen en
grupos en vez de vesículas aisladas.
• Pueden estar diseminadas o formar
bandas continuas.
Varicela
Epidemilología

.Distribución mundial
.Comportamiento estacional, con picos en invierno y primavera
.Brotes ocurren en áreas donde hay aglomeramiento de niños
.En USA mas del 90 % de los infectados lo hacen antes de la adolescencia

Zoster
Epidemilología

.La incidencia aumenta con la edad por declinamiento del sistema inmune
.Antes de la vacuna, aproximadamente el 30 de los adultos desarrollaban
Zoster
.PHN (neuralgia post herpética) complicación del zoster que se observa en
un 15 % de casos
Virus Varicela-Zoster ( VZV)
Complicaciones

• Sobreinfección bacteriana
• Neumonía viral: 14 % de los casos
• Encefalitis, hepatitis
• Mas grave en adultos que en niños
• Mas grave en inmunocomprometidos:
Encefalitis, neumonía, enfermedad diseminada
Varicela zoster (VZV)
Complicaciones

-En niños sanos es usualmente autolimitada y no complicada

-Terapia antiviral:
.En varicela severa (prolongada replicación viral), desarrollan nuevas
vesículas

.Pacientes con factores de riesgo

Virus Varicela-Zoster ( VZV)
En embarazadas
• Incrementa el riesgo de enfermedad severa en
la madre
• Primoinfección durante el embarazo: 26% de
transmisión al feto
• El riesgo es mayor durante la primera mitad
del embarazo
• Defectos cerebrales y oculares, atrofia de
miembros, cicatrices cutáneas
• Mortalidad fetal hasta 50%
Virus Varicela-Zoster (VZV)
En embarazadas
• Si la madre desarrolla varicela 5 días antes del
parto o hasta 72 hrs despues, el niño debe
recibir gammaglobulina específica, dado que
está expuesto a viremia sin presencia de
anticuerpos maternos protectores
• Si la madre desarrolla varicela 72 hrs despues
del parto la transmisión no será por viremia
sino por vía respiratoria (riesgo menor)
Virus Varicela-Zoster (VZV)
Tratamiento y profilaxis
• Sintomático: Paracetamol
• Inmunoglobulina específicas durantes las
primeras 72 horas. Caro, corta duración
• Aciclovir, Valanciclovir, Famciclovir: dentro
de las primeras 24 horas, en especial en
inmunocomprometidos
Virus Varicela-Zoster ( VZV)
Tratamiento y profilaxis
Virus Varicela-Zoster ( VZV)
Vacuna
VACUNA a virus vivo y atenuado (cepa Oka)
Virus Varicela-Zoster ( VZV)
Vacuna

ESTRATEGIA DE VACUNACION
GRATUITA, UNIVERSAL Y OBLIGATORIA

1RA DOSIS 15 MESES Desde enero 2015

2DA DOSIS 5 AÑOS Desde enero de 2022

Virus Varicela-Zoster ( VZV)
Vacuna: Indicaciones

• Personal de salud
• Convivientes de personas inmunosuprimidas
• En transplantes antes de la inmunosupresión
• Deben tener al menos 1.200 linfocitos/mm
• No administrar durante el embarazo
Virus Varicela-Zoster (VZV)
Diagnóstico

El diagnóstico de varicela y herpes zoster es clínico

LABORATORIO
-PCR real time
Muestras: material de vesículas, saliva, LCR
-Detección de antígeno por inmunofluorescencia
Muestra: material de vesículas
-Anticuerpos:
Escaso valor diagnóstico
Evaluar susceptibilidad
 Virus Herpes Humano 6 (HHV-6)
-Causante del exantema Subitum o Roseola infantum
-95 % de los adultos son seropositivos para HHV-6
-Transmisión horizontal (por contacto con otros chicos infectados)
-Infecta células T, hepatocitos, glándula salival, células endoteliales, SNC
-Reactiva en inmunosuprimidos
-Se transmite por trasplante de órgano

Manifestaciones clínicas:
-Fiebre, linfoadenopatía, exantema
-Raramente: encefalitis

En inmunosuprimidos:
-Fiebre, rash, encefalitis
Virus Herpes Humano 6 (HHV-6)
Diagnóstico

-Diagnóstico del exantema subitum: CLINICO

LABORATORIO

Infección aguda:
Seroconversión IgM a IgG

Encefalitis:
PCR cualitativa para HHV-6

Pacientes trasplantados:
Carga viral de HHV-6
Virus Herpes Humano 8 (HHV-8)
Herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV)

-Epidemia de SIDA en los 80’s se reportaron casos de Sarcoma de

Kaposi (KS)
-Identificado en 1994 por PCR
-Es un virus oncogénico
-Otras enfermedades neoplásicas menos frecuentes:
Enfermedad de Castlemans
Linfoma primario de cavidades (LPC)
-Presenta un ciclo lítico y un ciclo latente
-Genes expresados en la infección latente tienen rol en la
tumorogénesis
HH8
-En países de baja endemicidad:
70% de seroprevalencia en población HIV
Transmisión: sexual por contacto íntimo por
intercambio de secreciones.

-En países de alta endemicidad:

Transmisión antes de la pubertad y de la actividad
sexual. Por saliva.
Episoma viral: replica durante la latencia

La síntesis de antígenos nucleares,

interleuquinas, ciclinas y la activación del
NF-KB inhiben la apoptosis celular
Promoción de la supervivencia celular
Sarcoma de Kaposi
Neoplasia vascular que afecta la piel y tejidos blandos

.El riesgo de SK en individuos sanos y seropositivos para HHV8 es bajo

.SK se presenta como enfermedad asociada al SIDA
 Herpesvirus humano tipo 8

• Infecta células endoteliales, LT y principalmente LB

• Transformación neoplásica
• Por ME, se observan viriones típicos en tejido linfoide
• Interacción con HIV: a través de la proteína transactivadora tat, que
promueve la proliferación y migración de células endoteliales, y la
expansión de citoquinas
• In vitro: HIV estimularía la replicación de HHV 8
• La disminución de linfocitos T CD4+ y una alta carga viral predispone
a desarrollo de SK
• Diagnóstico: ELISA, PCR
Bibliografía
• Cap 23. Herpesvirus. Virología Médica. Carballal
Oubiña. 2014.
• Caps 46. Infecciones virales del SNC. Virología
Médica. Carballal Oubiña. 2014.