avances en

Diabetología Av Diabetol. 2010;26:226-34

Autores Documento de expertos

F.J. Ampudia-Blasco1,
C. Calvo Gómez2, Liraglutida en el tratamiento
X. Cos Claramunt3,
J. García Alegría4,
E. Jódar Gimeno5,
de la diabetes tipo 2:
J.J. Mediavilla Bravo6, recomendaciones para una mejor selección de los pacientes,
P. Mezquita Raya7,
J. Navarro Pérez8, desde una visión multidisciplinar
M. Puig Domingo9
1
Unidad de Referencia de Diabetes.
Hospital Clínico Universitario. Valencia
Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes:
2
Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular.
Servicio de Medicina Interna. Complejo recommendations for better patients’ selection
Hospitalario Universitario de Santiago
de Compostela
3
from a multidisciplinary approach
CAP Sant Martí de Provençals. Institut Català
de la Salut. Generalitat de Catalunya.
Universitat Autònoma de Barcelona Resumen Abstract
4
Área de Medicina. Hospital Costa del Sol.
Marbella (Málaga) Liraglutida es el primer análogo humano del péptido Liraglutide is the first once daily human glucagon-
5
Servicio de Endocrinología y Nutrición similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) administrado una like peptide-1 (GLP-1) analogue, with a 97% ho-
Clínica. Hospital Universitario Quirón. Madrid. vez al día, y con el que presenta una homología del mology. Liraglutide has recently been approved by
Universidad Europea de Madrid
6
97%. El fármaco ha sido recientemente aprobado the European Medicines Agency and by the Food
Centro de Salud Burgos Rural. Burgos
7
por la European Medicines Agency y por la Food and and Drug Administration to be used in the medical
Servicio de Endocrinología. Complejo
Hospitalario Torrecárdenas. Almería Drug Administration para su uso en el tratamiento de management of type 2 diabetes mellitus. Initial ap-
8
Departamento de Salud Valencia- la diabetes mellitus tipo 2. La aprobación inicial es proval is for be using in combination with metform-
Clínico-Malvarrosa para su uso una vez al día en combinación, bien con in, a sulphonylurea or a combination of metformin
9
Servei d’Endocrinologia. Hospital Clínic metformina o con una sulfonilurea, así como en with a sulphonylurea or thiazolidinedione. Mono-
de Barcelona. Universitat de Barcelona
combinación con metformina más una sulfonilurea o therapy with liraglutide is also approved in United
una tiazolidindiona. En Estados Unidos, también está States. Results from the LEAD (Liraglutide Effect
indicada en monoterapia. Los resultados del progra- and Action in Diabetes) clinical trials programme
ma de estudios LEAD (Liraglutide Effect and Action in show that liraglutide significantly lowers HbA1c, with
Diabetes) demuestran que liraglutida disminuye de a very low risk of hypoglycemia. Liraglutide treat-
forma significativa la hemoglobina glucosilada ment was also associated with significant and sus-
(HbA1c) con muy bajo riesgo de hipoglucemia. El tra- tained weight loss, decreased systolic blood pres-
tamiento con liraglutida también se asocia con una sure, improved β-cell function, and reductions in
pérdida de peso significativa y mantenida en el tiem- other cardiovascular risk markers. In this article we
po, disminución de la presión arterial sistólica, mejo- review the most up-to-date evidence emanating
ría de la función de las células β y reducción de from the LEAD programme, focussing on practical
otros factores de riesgo cardiovascular. En este artí- considerations on how to optimally use this new ther-
culo se revisa la evidencia más actualizada obtenida apy for type 2 diabetes mellitus.
del programa LEAD, centrándose en consideraciones
prácticas sobre la manera de utilizar de forma óptima
esta nueva terapia para la diabetes mellitus tipo 2.

Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2, control Keywords: type 2 diabetes, glycemic control, li-
glucémico, liraglutida, análogo de GLP-1, incretinas. raglutide, GLP-1 analogue, incretins.

Fecha de recepción: 31 de mayo de 2010

Fecha de aceptación: 4 de junio de 2010 Lista de acrónimos citados en el texto:
ADA: American Diabetes Association; DM2: diabetes
Correspondencia: mellitus tipo 2; DPP-4: dipeptidilpeptidasa 4;
Dr. F.J. Ampudia-Blasco. Unidad de Referencia EASD: European Association for the Study of Diabetes;
de Diabetes. Servicio de Endocrinología y Nutrición. EMA: European Medicines Agency; GLP-1: glucagon-like
Hospital Clínico Universitario de Valencia. peptide 1; HOMA: Homeostasis Model Assessment;
Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes;
Correo electrónico: Francisco.J.Ampudia@uv.es PAS: presión arterial sistólica; T2D: type 2 diabetes.

226
 DOCUMENTO DE EXPERTOS
Liraglutida en la diabetes tipo 2

Introducción Tabla 1. Ensayos clínicos con liraglutida en pacientes con diabetes tipo 2 como
La diabetes tipo 2 (DM2) es una enfer- parte del programa LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)1,9-13
medad progresiva multifactorial, que se Estudio LEAD Diseño del estudio Cambio en la variable principal
asocia con diversos grados de disfunción (n= aleatorizados) (duración) (HbA1c)
de las células β pancreáticas, resistencia [dosis LIR: una vez al día s.c.]
a la insulina y una incapacidad para su- LEAD 1 (n= 1.041)9 A, DC, MC, CP (26 sem.)
primir la secreción de glucagón1. Está
GLI + PL +0,2%
estrechamente vinculada a una serie de
comorbilidades que aumentan las com- GLI + LIR [0,6-1,8 mg] –1,1 % [LIR 1,2-1,8 mg]
plicaciones microvasculares, así como el GLI + ROS –0,4%
riesgo cardiovascular y cerebrovascular. LEAD 2 (n= 1.091) 10
A, DC, MC, CP (26 sem.,
El manejo óptimo de la diabetes tipo 2 con extensión de 104 sem.)
requiere un tratamiento intensivo y pre-
MET + PL +0,1%
coz para lograr un buen control glucémi-
MET + LIR [0,6-1,8 mg] –1,0% [LIR 1,2-1,8 mg]
co y, al mismo tiempo, evitar el riesgo de
MET + GLI –1,0
hipoglucemia y la ganancia ponderal,
potencialmente asociadas al tratamiento. LEAD 3 (n= 746)11 A, DC, MC (52 sem.,
En este sentido, el algoritmo de trata- con extensión de 104 sem.)
miento de la hiperglucemia en la diabe- GLI –0,51%
tes tipo 2 propuesto por la European As- LIR [1,2-1,8 mg] –0,84% [LIR 1,2]; –1,14% [LIR 1,8]
sociation for the Study of Diabetes
(EASD) y la American Diabetes Asso- LEAD 4 (n= 533)12 A, DC, MC, CP (26 sem.)
ciation (ADA) aconseja un objetivo de MET + ROS + PL –0,5%
hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) MET + ROS + LIR [1,2-1,8 mg] –1,5% [LIR 1,2-1,8 mg]
<7,0%2. El tratamiento antidiabético
LEAD 5 (n= 581)1 A, DC (excepto IG), MC,
ideal debería reducir la hiperglucemia,
CP (26 sem.)
mejorar la función de las células β y, si
fuera posible, tener efectos beneiciosos MET + GLI + PL –0,24%
sobre otras comorbilidades que frecuen- MET + GLI + LIR [1,8 mg] –1,33%
temente acompañan a la diabetes, como MET + GLI + IG –1,09%
la hipertensión, la dislipemia y la obesi- 13
LEAD 6 (n= 464) A, abierto, MC (26 sem.,
dad, ya que esto ayudaría a disminuir las con extensión de 14 sem.)
complicaciones microvasculares y ma-
crovasculares de las personas con diabe- MET y/o GLI + EXE –0,79%
tes, y a mejorar su calidad de vida. MET y/o GLI + LIR [1,8 mg] –1,12%
Las terapias actualmente disponibles LIRA-DPP-4 Study Group (n= 665) 18
A, abierto, MC (26 sem.)
proporcionan beneicios a corto y me-
MET + SITA –0,9%
dio plazo, pero no controlan adecuada-
MET + LIR [1,2-1,8 mg] –1,24% [LIR 1,2]; –1,50% [LIR 1,8]
mente la glucemia a largo plazo, ya que
no abordan el deterioro progresivo de la A: aleatorizado; CP: controlado con placebo; DC: doble ciego; EXE: exenatida; GLI: glimepirida; IG: insulina glargina;
LIR: liraglutida; MC: multicéntrico; MET: metformina; PL: placebo; ROS: rosiglitazona; SITA: sitagliptina.
función celular β1. El GLP-1 es una
hormona incretina que estimula la se-
creción de insulina e inhibe la libera- que sufre por la enzima dipeptidilpepti- tiene una homología con el GLP-1 hu-
ción de glucagón de forma glucosa-de- dasa 4 (DPP-4)4. mano del 97%5, pero con un aumento
pendiente, además de preservar la masa Liraglutida es un análogo del GLP-1 de la autoasociación, que se traduce en
y función celular β en estudios en ani- humano desarrollado mediante dos un retraso en la absorción desde el teji-
males. Estos efectos lo convierten en un modiicaciones en el GLP-1 nativo: la do subcutáneo y un incremento en la
candidato potencial para modiicar la adición de un ácido graso C16 a la lisi- unión a la albúmina, lo cual se asocia
historia natural de la diabetes tipo 23. na en la posición 26, a través de un con una menor susceptibilidad a la de-
Sin embargo, el GLP-1 endógeno tiene aminoácido spacer o intermedio, y el gradación por la enzima DPP-4. Gra-
una semivida muy corta, de 1,5-2,1 mi- cambio de lisina en la posición 34 por cias a estos cambios, liraglutida tiene
nutos, debido a la rápida degradación arginina. La molécula resultante man- una prolongada semivida de 13 horas,

227
 Av Diabetol. 2010;26:226-34

permitiendo su administración una vez

al día. HbA1c basal %
8,5 8,6 8,3 8,5
Basándose en los datos que derivan de 0
los ensayos clínicos, liraglutida ofrece
–0,2 –0,30
una alternativa atractiva para el trata-
miento precoz de la diabetes tipo 2. Lira- –0,4
glutida puede mejorar signiicativamente
–0,6 –0,76
el control glucémico, con un bajo poten-

Cambio en HbA1c
cial de inducir hipoglucemia debido a su –0,8
mecanismo de acción glucosa-depen- –1
diente, y al mismo tiempo preservar po-
tencialmente la función de las células β6. –1,2
–1,40 –1,38
Es importante destacar que liraglutida se –1,4
asocia con efectos positivos sobre otros
–1,6
factores de riesgo cardiovascular, como */** */**
la disminución sostenida del peso corpo- –1,8
ral, la disminución de la presión arterial
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Comparador activo Placebo
sistólica (PAS) y otros biomarcadores de (rosiglitazona)
riesgo cardiovascular7.
Liraglutida ha sido aprobada por la Figura 1. Eficacia de liraglutida frente a rosiglitazona (LEAD 1). Cambio en la HbA1c respecto al valor
European Medicines Agency (EMA) pa- basal tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida 1,2 o 1,8 mg una vez al día, rosiglitazona
ra el tratamiento de la diabetes tipo 2 en y placebo, en un estudio aleatorizado y doble ciego en 581 pacientes con inadecuado control
de la diabetes tipo 2 a pesar del tratamiento previo con glimepirida en monoterapia14. *p <0,0001 frente
combinación con metformina o una sul-
a comparador activo (rosiglitazona); **p <0,0001 frente a placebo.
fonilurea, así como en combinación con
metformina más una sulfonilurea o una
tiazolidindiona8. En Estados Unidos, res basales (en relación con placebo) zación de combinaciones de medicamen-
también está indicada en monoterapia. fue de 1,1-1,3% y de 1,1-1,4% para lira- tos con distintos mecanismos de acción, lo
glutida 1,2 y 1,8 mg, respectivamente. que puede aumentar el riesgo de sufrir hi-
Eficacia y seguridad La eicacia de liraglutida 1,2 y 1,8 mg poglucemias19. La incidencia de episodios
de liraglutida fue signiicativamente superior a la de de hipoglucemia con liraglutida ha sido, en
en el programa LEAD rosiglitazona 4 mg en el estudio LEAD general, muy baja, y los episodios reporta-
Liraglutida ha sido evaluada en más de 25 1, cuando se añadía al tratamiento pre- dos fueron casi exclusivamente de carácter
ensayos clínicos con más de 5.000 indivi- vio con glimepirida9,14 (igura 1). La re- leve1,9-13. En la extensión del estudio LEAD
duos con diabetes tipo 2. El programa ducción de la HbA1c se mantuvo hasta 2 3 a 2 años se registraron episodios de hipo-
LEAD (Liraglutide Effect and Action in años con liraglutida en las extensiones glucemia leve en tasas de 0,16 y 0,28 epi-
Diabetes)1,9-13 ha demostrado que liraglu- de los estudios LEAD 2 y 315,16. Ade- sodios/paciente/año con liraglutida 1,2 y
tida es eicaz y bien tolerada en los distin- más, liraglutida fue superior a otros dos 1,8 mg16. Estos valores fueron 11,3 y 6,5
tos estadios de la diabetes tipo 2, tanto en tratamientos basados en incretinas, exe- veces menos frecuentes que la tasa reporta-
monoterapia como en combinación con natida13,17 y sitagliptina18. En la tabla 1 da para glimepirida (1,82 episodios/pa-
uno o dos agentes orales (tabla 1). se resumen los datos de eicacia de lira- ciente/año). Por lo tanto, liraglutida tiene
glutida en el programa LEAD. La re- un riesgo bajo de hipoglucemia, aunque es
Control glucémico ducción de la HbA1c con liraglutida fue mayor cuando se utiliza en combinación
El objetivo principal en los ensayos clí- signiicativamente mayor que la conse- con una sulfonilurea10,11. Este fenómeno no
nicos del programa LEAD fue el des- guida con glimepirida en monoterapia se produce al combinar liraglutida con
censo de la HbA1c al inal del tratamien- (LEAD 3), rosiglitazona (LEAD 1), in- metformina o una glitazona.
to. Los estudios LEAD 1, 2, 3 y 49-12 sulina glargina (LEAD 5), exenatida
evaluaron diferentes dosis de liraglutida (LEAD 6) y sitagliptina (en un estudio Peso corporal
(0,6, 1,2 y 1,8 mg, una vez al día), posterior al programa LEAD)18. Los tratamientos más utilizados para la
mientras que los LEAD 5 y 61,13 evalua- diabetes tipo 2, particularmente la insu-
ron sólo la dosis de 1,8 mg una vez al Hipoglucemia lina, las sulfonilureas, las glinidas y las
día. En los estudios LEAD 1 y 29,10, el El manejo terapéutico de la DM2 requiere tiazolidindionas, inducen ganancia de
descenso de HbA1c respecto a los valo- un tratamiento intensivo basado en la utili- peso en los pacientes con diabetes tipo

228
 DOCUMENTO DE EXPERTOS
Liraglutida en la diabetes tipo 2

kg, respectivamente, a las 26 semanas

4 de tratamiento10, y de 3,0 y 2,9 kg des-
3 pués de 2 años de tratamiento15. Ade-
Media del cambio en el peso corporal (kg)

más, la pérdida de peso se asoció a una

2 reducción de 1,8-2,8 cm en la circunfe-
rencia de cintura tras 2 años de segui-
1
miento15.
0 La pérdida de peso también se mantuvo
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 a los 2 años en monoterapia con liragluti-
–1 da en un estudio de extensión del LEAD 3
–2 (igura 2)16. Es importante destacar que un
* metaanálisis de los seis estudios LEAD
–3 *
reportó que el 76% de los pacientes trata-
dos con liraglutida perdieron peso, y el
–4
Tiempo (semanas) 24% perdieron >5% del peso corporal20.
La reducción en el peso corporal deriva
Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida 8 mg
sobre todo del tejido graso, particular-
mente de la grasa visceral, y no de la ma-
Figura 2. Eficacia sostenida a largo plazo de liraglutida frente a glimepirida (LEAD 3). Cambio en el peso sa magra. Este último hallazgo es impor-
corporal respecto al valor basal tras 2 años de tratamiento con liraglutida 1,2 mg (n= 110) o 1,8 mg
(n= 114) una vez al día, frente a glimepirida (n= 97) (extensión del estudio LEAD 3)16. *p <0,0001,
tante, dado que la grasa visceral está
para valor al final de estudio, de 1,2 mg frente a glimepirida, y 1,8 mg frente a glimepirida asociada de manera importante con el au-
mento de los niveles de glucosa y lípidos
y, en consecuencia, del riesgo cardio-
132 vascular21,22. Liraglutida también ha de-
mostrado ser eicaz en conseguir una pér-
130
dida de peso significativa en pacientes
obesos no diabéticos, de una forma dosis-
128
dependiente (1,2-1,8-2,4-3 mg) y signii-
cativamente superior a placebo y a orlistat
PAS (mmHg)

126
(pérdidas de 4,8, 5,5, 6,3 y 7,2 kg con
124 liraglutida, frente a 4,1 kg con orlistat y
* 2,8 kg con placebo)23.
122 **
Presión arterial sistólica (PAS)
120 Liraglutida se asoció a un descenso rá-
pido (en las primeras 2 semanas) y sos-
118
tenido de la PAS, como demuestran los
0 4 8 12 16 20 24
resultados obtenidos a partir de un me-
Tiempo (semanas)
taanálisis de los seis estudios LEAD (i-
Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Placebo gura 3)24. Los cambios en la PAS ocu-
rrieron antes de que fuera observada
Figura 3. Disminución de la presión arterial sistólica (PAS) con liraglutida frente a placebo (metaanálisis una pérdida signiicativa de peso. Por
de seis estudios LEAD). Cambio en la PAS respecto al valor basal en pacientes con diabetes tipo 2 tratados este motivo, es poco probable que la
con liraglutida 1,2 mg (n= 896) o 1,8 mg (n= 1.363) una vez al día, o placebo (n= 524), durante
pérdida ponderal explique los efectos a
26 semanas. Resultados de un metaanálisis de los seis estudios LEAD24. *p= 0,003 para liraglutida
1,2 mg frente al nivel basal. **p= 0,0008 para liraglutida 1,8 mg frente al nivel basal corto plazo sobre la presión arterial,
aunque la reducción en el peso corporal
2. En lo que respecta a los tratamientos una reducción de peso corporal debido podría contribuir parcialmente a la me-
basados en incretinas, los inhibidores a una disminución de la ingesta calóri- joría a largo plazo de la PAS. Una re-
de la enzima DPP-4 son neutrales en re- ca19. En el estudio LEAD 2, que incluyó ducción todavía mayor en la PAS (–11,4
lación con la ganancia ponderal, mien- a 1.091 pacientes con diabetes tipo 2, li- mmHg para ambas dosis, de 1,2 y 1,8
tras que los agonistas del receptor del raglutida 1,2 y 1,8 mg consiguió una re- mg) se ha documentado en aquellos pa-
GLP-1 (exenatida y liraglutida) inducen ducción del peso corporal de 2,6 y 2,8 cientes con una PAS en el cuartil más

229
 Av Diabetol. 2010;26:226-34

glucosa en ayunas, como en la relación

Valor inicial proinsulina/insulina, que evalúa el grado
56,4% 70,6% 45,5% 56,3% de estrés celular β, siendo mejor el fun-
70
p= 0,0313 cionamiento celular β cuanto menor es la
p= 0,0033
60 relación proinsulina/insulina (igura 4)9.
Además, contrariamente a lo que ocurre
50 con otros medicamentos utilizados en
monoterapia29, y en particular con las
HOMA-B (%)

40 sulfonilureas, con liraglutida no se ob-

serva una pérdida de eicacia en el con-
30
trol glucémico en ensayos clínicos de
hasta 2 años de duración15,16.
20
Estos datos sugieren beneicios adicio-
10 nales en la preservación de la función se-
cretora y en la citoprotección de la masa
0 celular β1,9,10. Si estas ventajas se conir-
Liraglutida Liraglutida Rosiglitazona Placebo man en la práctica clínica, podrían mejo-
1,8 mg 1,2 mg
rar la sostenibilidad del control glucémi-
co durante un mayor periodo de tiempo,
Valor inicial
evitando la necesaria adición de otros
0,48 0,45 0,45 0,44
0,06 compuestos y, inalmente, el tratamiento
0,04 con insulina. Si esto fuera así, estaríamos
ante el primer tratamiento farmacológico
Cambio en la relación proinsulina/insulina

0,02
que modiicaría la historia natural de la
0 diabetes tipo 2.
–0,02
–0,04
Efectos adversos
Los efectos gastrointestinales, princi-
–0,06 palmente las náuseas, los vómitos y la
–0,08 diarrea, son los acontecimientos adver-
–0,10 sos más comunes en pacientes tratados
con liraglutida1,9-13. En pacientes trata-
–0,12
* *† dos durante 6 meses con liraglutida 1,2
–0,14 o 1,8 mg en combinación con metfor-
Liraglutida Liraglutida Rosiglitazona Placebo mina, se reportó al menos un episodio
1,8 mg 1,2 mg
de náuseas en el 16 y el 19% de los ca-
sos, respectivamente10. Sin embargo, la
Figura 4. Efecto de liraglutida frente a rosiglitazona sobre la función de las células β (LEAD 1). Mejoría incidencia disminuyó con el tiempo y
en la función celular β en pacientes con diabetes tipo 2 tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida: en la mayoría de los casos desaparecie-
HOMA-B e índice proinsulina/insulina9. *p <0,05 comparado con rosiglitazona y con placebo.
†
p <0,0001 comparado con placebo ron dentro de las 12 semanas de inicio
del tratamiento. El índice de abandonos
alto al inicio del estudio. No se ha ob- a partir de células progenitoras, además registrados debido a las náuseas fue
servado una disminución signiicativa de una reducción de la apoptosis25. Efec- muy bajo (2,8% de los pacientes)7, y
de la presión arterial diastólica en los tos similares han sido reportados con li- ninguno fue reportado durante la exten-
estudios LEAD. raglutida en estudios en animales, en sión a largo plazo del estudio LEAD 3,
particular con roedores, y en un experi- que realizó un seguimiento a 2 años16.
Función de las células β mento in vitro con células β huma- Durante el programa LEAD, el 8,6%
Los datos obtenidos in vitro e in vivo su- nas26-28. En ensayos clínicos, liraglutida de los pacientes desarrolló anticuerpos
gieren que el GLP-1 nativo tiene efectos mejoró de forma signiicativa la función antiliraglutida, pero no se detectaron di-
beneiciosos sobre las células β pancreá- de las células β, logrando mejoras tanto ferencias en el control glucémico entre
ticas. El GLP-1 induce un aumento de la en el índice HOMA-B, que relaciona la los pacientes anticuerpos-positivos y
proliferación celular β y de la neogénesis secreción de insulina con los niveles de anticuerpos-negativos8.

230
 DOCUMENTO DE EXPERTOS
Liraglutida en la diabetes tipo 2

Se han notiicado casos aislados de a. Mayor reducción de la HbA1c en pa- Liraglutida:

pancreatitis aguda (<0,2%) durante los cientes tratados previamente con un dosificación y administración
ensayos clínicos a largo plazo con lira- solo fármaco antidiabético que con Proporcionar información al paciente so-
glutida8, con una incidencia dentro del dos o más fármacos9,10,14. bre los beneicios y riesgos potenciales
rango esperado o incluso inferior para b. Las ventajas potenciales de liragluti- con liraglutida es esencial para asegurar
los pacientes con diabetes tipo 2, que da sobre la función celular β harían el éxito de esta terapia. Hacer hincapié
presentan un riesgo casi tres veces ma- aconsejable su utilización preferen- en la pérdida de peso y el bajo riesgo de
yor de sufrir pancreatitis aguda que la temente al inicio de la enfermedad y hipoglucemia puede ayudar a mejorar la
población sin diabetes30. no en etapas avanzadas, cuando el aceptación por el hecho de ser una tera-
Finalmente, en estudios realizados en grado de deterioro de la función ce- pia inyectable. También es importante
roedores tratados con liraglutida, se ha lular β posiblemente no permita la explicar al paciente que liraglutida no es
observado en algunos casos la aparición recuperación de ésta. insulina, sino una terapia indicada al ini-
de cáncer medular de tiroides (tumores de c. Los beneicios en el peril de riesgo cio de la enfermedad, que no requiere a
células C) o hiperplasia de células C, cardiovascular, por la reducción del priori monitorización de la glucemia ca-
aunque no existe evidencia contrastada peso corporal1,9-13; la disminución del pilar (salvo en asociación con sulfonilu-
de este riesgo en primates o huma- tejido adiposo visceral, con una re- reas) ni ajuste continuo de dosis, además
nos31,32. Es muy posible que este fenó- ducción asociada de la circunferen- de que la inyección subcutánea es fácil y
meno sea exclusivo de los modelos ex- cia de cintura15,21; la reducción de la prácticamente indolora.
perimentales empleados en estos PAS1,9-13, y las mejorías modestas en Una ventaja importante de liraglutida
estudios, y muy en particular en ratones el peril de lípidos y los biomarcado- sobre el otro agonista del receptor de
hembra, que presentan una tendencia res de riesgo cardiovascular34. GLP-1 disponible, exenatida, es que por
espontánea elevada a desarrollar hiper- su larga duración de acción se adminis-
plasia de células C de tiroides. Por tanto, siguiendo las recomendacio- tra una vez al día, frente a las dos veces
nes del consenso de la ADA/EASD para al día con exenatida. Además, liragluti-
Liraglutida: el manejo de la hiperglucemia en la dia- da se administra independientemente
consideraciones prácticas betes tipo 22, liraglutida debería iniciar- del horario de las comidas, mientras
Selección de pacientes: ¿quién puede se tan pronto como fuera posible (a los que exenatida se debe administrar den-
beneficiarse de liraglutida? 2-3 meses) en pacientes con diabetes no tro de los 60 minutos antes de las dos
La eicacia clínica de liraglutida ha sido controlada (HbA1c >7,0%) a pesar de comidas más importantes del día8.
demostrada en los diversos estadios del recibir la dosis máxima tolerada de met- La dosiicación debe iniciarse con 0,6
tratamiento de la diabetes tipo 2, tal co- formina o de una sulfonilurea2. El mis- mg por día al menos durante una sema-
mo demuestran los resultados del pro- mo razonamiento se puede seguir cuan- na, para mejorar la tolerabilidad gastro-
grama LEAD. En este programa se in- do liraglutida es empleada como tercer intestinal, y luego aumentar a 1,2 mg
cluyeron pacientes con mal control fármaco en pacientes tratados con met- una vez al día. Si la HbA1c persiste
metabólico a pesar de las recomenda- formina en combinación con una sulfo- >7,0% (se recomienda medir la HbA1c
ciones en el estilo de vida (dieta y ejer- nilurea, o con metformina asociada a cada 3 meses), algunos pacientes pue-
cicio), y en tratamiento con metformina una tiazolidindiona (igura 5). den lograr un mejor control glucémico
(con o sin una sulfonilurea) como trata- Es importante señalar que liraglutida incrementando la dosis a 1,8 mg una
miento previo más frecuente1,9-13. En es eicaz en pacientes con diabetes tipo 2 vez al día (es la dosis máxima permiti-
Europa, liraglutida está aprobada en tanto obesos como no obesos35. Además, da) (igura 5).
combinación con metformina o una sul- liraglutida disminuye la HbA1c indepen- Debido al bajo riesgo de hipogluce-
fonilurea, o en combinación con met- dientemente de la pérdida de peso20. mia, no es necesario realizar monitori-
formina más una sulfonilurea o con me- No es recomendable sustituir insulina zación de la glucemia capilar durante la
tformina y una tiazolidindiona33. por liraglutida en pacientes con diabetes administración de liraglutida, a menos
El tratamiento con análogos del GLP-1 tipo 2 avanzada, pues el grado de fun- que ésta sea utilizada en combinación
debería iniciarse preferentemente en las ción celular β puede ser insuiciente pa- con una sulfonilurea.
fases tempranas de la diabetes, ya que ra que liraglutida resulte efectiva. No Cuando se utiliza liraglutida en com-
los beneficios clínicos obtenidos son existe evidencia sobre el uso de liraglu- binación con una sulfonilurea, se reco-
posiblemente más relevantes que en es- tida en combinación con insulina, pero mienda que la dosis de sulfonilurea se
tadios tardíos de la enfermedad. En el actualmente se está llevando a cabo un reduzca para disminuir el riesgo de hi-
caso de liraglutida, los datos que apo- ensayo clínico con liraglutida coadmi- poglucemia. En ausencia de una reco-
yan esta recomendación son: nistrada con insulina detemir33. mendación específica al respecto, es

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Met + SU HbA1c
o >7,0%
Met + TZD

Cambios en el estilo HbA1c

Diagnóstico de DM2 >7,0%
de vida + Met o SU

Añadir liraglutida* HbA1c ↑Liraglutida 1,8 mg

1,2 mg una vez al día >7,0% una vez al día***
con ADO**
>3 meses después

Figura 5. Algoritmo de uso de liraglutida en la diabetes tipo 2 basándose en las indicaciones del consenso de la ADA/EASD38. ADO: antidiabéticos orales;
Met: metformina; SU: sulfonilurea; TZD: tiazolidindiona. *Iniciar liraglutida 0,6 mg una vez al día al menos durante una semana; si es bien tolerada, incrementar
a 1,2 mg una vez al día. Ésta es la dosis de mantenimiento, independientemente del IMC. No hay necesidad de autocontrol a menos que se administre con una
SU. **Disminuir la dosis de la SU al 50% para evitar el riesgo de hipoglucemia. ***Mientras la dosis de 1,2 mg sea bien tolerada

aconsejable una disminución del 50% hipoglucemia. Sin duda, esto representa miento antiemético (p. ej., con meto-
de la dosis previa de la sulfonilurea una ventaja clínica para este medica- clopramida o domperidona) podría
cuando un paciente comienza con lira- mento a la hora de elegir una terapia ser útil.
glutida. complementaria en pacientes con diabe-
En relación con poblaciones especia- tes tipo 2 no controlada. Es importante Debido a la baja frecuencia (<0,2%) de
les, existe una experiencia clínica limita- que los pacientes comprendan los po- pancreatitis aguda en los pacientes tra-
da. No se requieren ajustes de dosis en tenciales efectos adversos gastrointesti- tados con liraglutida8, y aunque es im-
pacientes de hasta 75 años de edad, o en nales (principalmente náuseas) relacio- probable, no puede establecerse ni des-
aquellos con insuficiencia renal leve, nados con liraglutida al iniciar el cartarse en estos momentos una relación
con aclaramiento de creatinina entre 60 tratamiento, y que se lleven a cabo una de causalidad entre liraglutida y la pan-
y 90 mL/min. En la actualidad, liragluti- serie de acciones para maximizar la to- creatitis. En vista de ello, al iniciar lira-
da no está recomendada en menores de lerabilidad y el cumplimiento por parte glutida los pacientes deben ser informa-
18 años, en mayores de 75 años, en mu- del paciente. dos sobre los síntomas de la pancreatitis
jeres embarazadas (o que están intentan- La siguiente información debería ser aguda, como dolor abdominal intenso y
do quedar embarazadas) o en periodo de discutida con el paciente antes de ini- continuo, con o sin náuseas. Si se sos-
lactancia, en pacientes con disfunción ciar el tratamiento con liraglutida: pecha una pancreatitis, liraglutida y
hepática (ya sea leve, moderada o seve- a. Aunque puedan producirse náuseas, otros medicamentos potencialmente no-
ra) o en aquellos con insuiciencia renal éstas serán frecuentemente leves y en civos deben ser suspendidos8.
moderada a severa con un aclaramiento general desaparecerán en pocos días Por su similitud con la molécula del
de creatinina <60 mL/min. Sin embargo, o semanas con la continuidad del tra- GLP-1 humano (97% de homología de
puesto que liraglutida no se elimina por tamiento. aminoácidos), muy pocos pacientes
vía renal, estudios de farmacocinética b. Si se produjeran náuseas, éstas pue- tratados con liraglutida desarrollan an-
muestran que parece ser segura sin nece- den disminuir y desaparecer con- ticuerpos (8,6%), y hasta ahora no hay
sidad de ajuste de dosis en cualquier sumiendo comidas en pequeñas informes de pérdida de eicacia debida
grado de insuiciencia renal36. cantidades, evitando la ingesta de a altos títulos de anticuerpos 8. Esto
alimentos con elevado contenido en ocurre en contraste con exenatida, que
Enfoque clínico grasas y retrasando el aumento de la está asociada con una gran respuesta
de la seguridad y la tolerabilidad dosis de liraglutida hasta que las de anticuerpos (alrededor del 40% de
La experiencia con liraglutida en el pro- náuseas sean más tolerables. Si no se los pacientes)6, y con una pérdida de
grama LEAD1,9-13 muestra que este fár- consigue mejoría con las citadas me- eicacia en alrededor del 3% de los pa-
maco tiene un bajo potencial de causar didas no farmacológicas, el trata- cientes37.

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 DOCUMENTO DE EXPERTOS
Liraglutida en la diabetes tipo 2

En estudios in vitro con liraglutida se humanos, es probablemente aconseja- riesgo de hipoglucemia. Asimismo, este
informó de un potencial muy bajo de inte- ble evitar su uso en pacientes con histo- fármaco tiene una fácil dosiicación (una
racciones medicamentosas relacionadas ria personal o familiar de cáncer medu- vez al día). Junto a estas ventajas, el per-
con los cambios en la unión a proteínas lar de tiroides, y en pacientes con el il positivo de riesgo cardiovascular hace
plasmáticas o a vías del citocromo P450 síndrome de neoplasia endocrina múlti- de liraglutida una opción preferente de
microsomal8. Los efectos gastrointestina- ple tipo 2. Sobre la base de la evidencia tratamiento frente a otros fármacos dis-
les asociados con liraglutida durante las disponible, no se recomienda la monito- ponibles en la actualidad para la diabe-
primeras semanas de tratamiento tienen el rización rutinaria con calcitonina plas- tes tipo 2. Por ello, es recomendable ini-
potencial de alterar la absorción de medi- mática o con estudios de imagen de ti- ciar el tratamiento con liraglutida en
camentos concomitantes administrados roides. fases tempranas de la enfermedad, con
por vía oral. Sin embargo, los estudios la inalidad de obtener el máximo bene-
con fármacos como atorvastatina, digoxi- Conclusiones icio en este tipo de pacientes. ■
na, griseofulvina, lisinopril, anticoncepti- Liraglutida es el primer análogo huma-
vos orales y paracetamol constataron pe- no del GLP-1 aprobado para el trata- Declaración de potenciales
queños cambios en la absorción, y miento de la diabetes mellitus tipo 2. Li- conflictos de intereses
ninguno fue considerado clínicamente re- raglutida mejora el control glucémico, Todos los miembros de este grupo de trabajo
recibieron soporte de Novo Nordisk para la
levante para requerir ajustes de dosis8. reduce el peso corporal y la presión arte- realización de una reunión multidisciplinar
Aunque no existe evidencia sobre rial sistólica, y mejora la función de la presencial, que dio origen a la elaboración de
riesgo de cáncer medular de tiroides en célula β, además de asociarse a un bajo este documento de consenso.

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