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Infección por el virus del dengue: patogenia

AUTORES: Stephen J. Thomas, MD, Alan L Rothman, MD
EDITOR DE SECCIÓN: Martin Hirsch, MD
EDITOR ADJUNTO: Keri K Hall, MD, MS

Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares se
completa.

Revisión de la literatura vigente hasta: marzo de 2024.

Este tema se actualizó por última vez: 14 de agosto de 2023.

INTRODUCCIÓN

Siguen existiendo lagunas sustanciales en la comprensión integral de la patogénesis de las

infecciones por el virus del dengue (DENV). En gran parte, esta limitación está relacionada
con la falta de un modelo animal adecuado de la enfermedad [ 1 ]. Los monos Rhesus
desarrollan ARNemia y viremia de manera similar a la de los humanos después de la
exposición al DENV, pero no desarrollan enfermedad clínica. Los cuidadosos estudios
epidemiológicos y experimentales en humanos han proporcionado información valiosa
sobre la infección por DENV, pero sólo se dispone de datos detallados sobre la distribución
del virus in vivo de un pequeño número de pacientes con enfermedad más grave,
manifestaciones inusuales o etapas posteriores de la infección. Se dispone de poca
información patogénica sobre las infecciones más leves, que constituyen la gran mayoría de
los casos.

EL CICLO DE REPLICACIÓN DEL VIRUS DEL DENGUE

Los DENV son miembros de la familia Flaviviridae, género Flavivirus . Son virus pequeños con
envoltura que contienen un genoma de ARN monocatenario de polaridad positiva [ 2 ]. Los
DENV infectan una amplia gama de tipos de células humanas y no humanas in vitro. La
replicación viral implica los siguientes pasos:

● Adhesión a la superficie celular.

● Entrada al citoplasma
● Traducción de proteínas virales.
● Replicación del genoma de ARN viral.

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● Formación de viriones (encapsidación)

● Liberación de la celda

La unión de los viriones del dengue a las células, mediada por la glicoproteína principal de la
envoltura viral (E), es fundamental para la infectividad. La determinación de las estructuras
tridimensionales de la glicoproteína E del dengue y el virión intacto ha facilitado la
comprensión de este proceso [ 3 - 5 ]. Los DENV se unen a través de la glicoproteína E a los
receptores virales en la superficie celular, que pueden incluir heparán sulfato o lectinas como
DC-SIGN y CLEC5A [ 6 - 8 ]; también pueden unirse a receptores de inmunoglobulinas de la
superficie celular en presencia de anticuerpos contra la glicoproteína E o la proteína
precursora de membrana (pre-M), como se describe más adelante [ 9 ].

Tras la fusión de las membranas viral y celular en vesículas endocíticas acidificadas, el ARN
viral ingresa al citoplasma. Luego, las proteínas virales se traducen directamente a partir del
ARN viral como una sola poliproteína, que se escinde para producir tres proteínas
estructurales y siete proteínas no estructurales [ 2 ]. La escisión de varias de las proteínas
virales requiere una proteasa viral funcional codificada en la proteína no estructural NS3. La
proteína no estructural NS5 es la ARN polimerasa viral dependiente de ARN, que se
ensambla con varias otras proteínas virales y varias proteínas del huésped para formar el
complejo de replicación. Este complejo transcribe el ARN viral para producir ARN viral de
cadena negativa, que sirve como plantilla para la producción del ARN genómico viral.

El ensamblaje y la gemación de la progenie de viriones aún no se conocen bien. La proteína

estructural pre-M es escindida por una enzima celular, la furina, como uno de los pasos
finales en la maduración de la progenie de los viriones [ 2 ]. La escisión de la proteína pre-M
aumenta 100 veces la infectividad de los viriones.

CURSO DE LA INFECCIÓN

El curso de la infección por DENV se caracteriza por eventos tempranos, diseminación y

respuesta inmune y eliminación viral posterior ( figura 1 ).

Eventos tempranos : el DENV se introduce en la piel cuando un mosquito infectado, más

comúnmente Aedes aegypti , se alimenta de sangre de un huésped. La propagación del virus
poco después de la inyección se ha estudiado en monos rhesus [ 10 ]. Durante las primeras
24 horas, el virus sólo pudo aislarse del lugar de la inyección. No se definió el principal tipo
de célula infectada; En humanos, se ha propuesto que las células de Langerhans, las células
dendríticas mieloides, los mastocitos y los fibroblastos dérmicos sean células diana para la
infección por DENV en la piel en función de su permisividad a la infección in vitro [ 11 ]. En
monos rhesus, el virus se detectó en los ganglios linfáticos regionales 24 horas después de la
infección [ 10 ]. Se demostró que los macrófagos y las células dendríticas son objetivos

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celulares tempranos para la infección por DENV en un modelo de ratón con deficiencia de
receptores de interferón (IFN) tanto de tipo I como de tipo II [ 12 ].

Difusión : en los monos rhesus, la viremia comienza de dos a seis días después de la
inyección subcutánea y dura de tres a seis días. En los primeros estudios de humanos
infectados con cepas de DENV de tipo casi salvaje, la viremia comenzó aproximadamente un
día más tarde que en los monos, pero la duración de la viremia fue similar [ 13 ]. En un
estudio experimental posterior sobre infección en humanos, una cepa de DENV-1 poco
atenuada tuvo un período de incubación medio de 5,9 días (rango de cinco a nueve días), el
tiempo medio de viremia fue de 6,8 días (rango de tres a nueve días) y un pico medio de
ARNemia de 1,6 x 10 7 equivalentes genómicos (GE)/ml (rango de 4,6 x 10 3 a 5 x 10 7 GE/ml) [
14 ]. En un estudio de infección humana natural, la viremia fue detectable de 6 a 18 horas
antes de la aparición de los síntomas y terminó aproximadamente cuando desapareció la
fiebre [ 15 ].

En los monos rhesus durante el período de viremia, el virus se detectó con frecuencia en los
ganglios linfáticos distantes del sitio de inoculación y, con menor frecuencia, en el bazo, el
timo, los pulmones y la médula ósea [ 10 ]. El virus también se aisló de leucocitos de sangre
periférica al final del período virémico y, a veces, durante un día después.

La distribución del virus en humanos se ha estudiado en muestras de sangre, biopsias y

autopsias de pacientes con infección natural por DENV. La infección de las células
mononucleares de sangre periférica persiste más allá del período de viremia detectable [ 16 -
18 ]. Se han publicado datos contradictorios sobre el principal tipo de células infectadas en la
sangre periférica. Un estudio anterior informó un aislamiento más frecuente de virus
infecciosos de la población de células adherentes que de la población no adherente, lo que
sugiere que los monocitos son la principal célula diana de la infección [ 16 ]. A una
conclusión similar se llegó en un estudio que utilizó citometría de flujo, que informó la
detección del antígeno viral del dengue en un porcentaje muy alto de monocitos circulantes [
18 ]. Sin embargo, un estudio anterior que utilizó citometría de flujo informó que la mayoría
del virus asociado a células estaba contenido en la fracción CD20+ (linfocitos B) [ 17 ]. Otro
estudio que utilizó la reacción en cadena de la polimerasa encontró los niveles más altos de
ARN viral del dengue en las células B, pero no pudo excluir la unión pasiva como explicación [
19 ].

El rendimiento de DENV a partir de tejidos obtenidos en autopsias ha sido generalmente

bajo. Sin embargo, en un estudio que utilizó las técnicas más sensibles para el aislamiento
del virus, el virus se aisló con mayor frecuencia (4 de 16 casos) del tejido hepático [ 20 ]. La
tinción con antígenos ha sugerido que los tipos de células predominantes infectadas son los
macrófagos en la piel [ 21 ] y las células de Kupffer en el hígado [ 22, 23 ]; En algunos casos,
también se han detectado antígenos de DENV en los hepatocitos [ 24 ].

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Respuesta inmune y eliminación viral : es probable que tanto la respuesta inmune innata
como la adaptativa inducida por la infección por DENV desempeñen un papel en la
eliminación de la infección ( figura 2 ) [ 25 ]. La infección de células humanas in vitro
induce respuestas antivirales, incluida la producción de interferones [ 26 ]. De acuerdo con
estas observaciones, se han demostrado niveles séricos elevados de IFN-alfa en niños con
dengue [ 27 ].

El papel de estas respuestas de citoquinas es incierto. El interferón inhibe la infección por

DENV in vitro. Además, las células infectadas con DENV son susceptibles a la lisis por células
asesinas naturales in vitro [ 28 ]. Sin embargo, las proteínas DENV son capaces de inhibir
tanto la producción de interferones como su función antiviral en las células infectadas [ 29,
30 ]. En varios estudios, la expresión de genes asociados con la señalización del interferón
tipo I fue significativamente menor en pacientes con síndrome de shock por dengue (DSS)
que en pacientes sin DSS [ 31, 32 ]. Se desconoce si las respuestas atenuadas al interferón
son el resultado o la causa de la enfermedad grave del dengue.

La respuesta de anticuerpos a la infección por DENV se dirige principalmente a

determinantes específicos de serotipo, pero existe un nivel sustancial de anticuerpos con
reacción cruzada de serotipo ( figura 3 ). E, la membrana precursora (pre-M) y NS1 son las
principales proteínas virales a las que se dirige. In vitro, los anticuerpos específicos de la
proteína E pueden mediar en la neutralización de la infección, la lisis directa mediada por el
complemento o la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de las células infectadas
con DENV y bloquear la unión del virus a los receptores celulares [ 2 ]. Los anticuerpos
específicos de Pre-M solo se unen a viriones que no han madurado completamente y tienen
proteína pre-M restante sin escindir. NS1 no se encuentra en el virión; Por lo tanto, los
anticuerpos específicos de NS1 son incapaces de neutralizar la infección viral, pero pueden
dirigir la lisis mediada por el complemento de las células infectadas [ 33 ].

No se comprende bien la base de la neutralización del virus por anticuerpos. La

neutralización requiere claramente un nivel umbral de anticuerpos; cuando la concentración
de anticuerpos está por debajo de este umbral, la absorción del virus unido a anticuerpos
por las células que expresan receptores de inmunoglobulina (Ig) aumenta paradójicamente,
un proceso denominado mejora de la infección dependiente de anticuerpos (ADE) [ 34,35 ].
Dado que los monocitos, los supuestos objetivos celulares de la infección por DENV in vivo,
expresan receptores de inmunoglobulinas y manifiestan ADE in vitro, se cree que este
fenómeno es muy relevante en las infecciones naturales por DENV (ver más adelante). En
monos rhesus, la transferencia pasiva de niveles bajos de sueros humanos inmunes al
dengue o de un anticuerpo monoclonal específico de DENV de chimpancé humanizado
resultó en un aumento de 2 a 100 veces en los títulos de viremia de dengue-2 o dengue-4 en
comparación con los animales de control. 36,37 ]. También se observó un aumento de los
títulos virales en sangre y tejidos y un aumento de la enfermedad después de la

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transferencia pasiva de niveles bajos de anticuerpos específicos del DENV en ratones que
carecían de receptores de interferón [ 38 ]. También se ha descubierto que la entrada de
DENV a través de ADE suprime las respuestas inmunes innatas en monocitos infectados in
vitro [ 9 ].

Un estudio caracterizó 301 anticuerpos monoclonales humanos específicos del DENV [ 39 ].

Los anticuerpos específicos de Pre-M representaron una fracción mayor de los anticuerpos
monoclonales detectados que los anticuerpos dirigidos a E o NS1. Los anticuerpos
específicos de Pre-M mostraron una neutralización deficiente de la infección in vitro, pero
podrían mediar el ADE.

La respuesta de los linfocitos T a la infección por DENV también incluye respuestas de

reacción cruzada de serotipo específico y de serotipo [ 40 ]. Las células T CD4+ y CD8+
específicas de DENV pueden lisar células infectadas por DENV in vitro y producir citocinas
como IFN-gamma, factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y linfotoxina. In vitro, el IFN-gamma
puede inhibir la infección de monocitos por DENV. Sin embargo, el IFN-gamma también
mejora la expresión de los receptores de Ig, lo que puede aumentar la mejora de la infección
dependiente de anticuerpos [ 41 ].

Infección primaria versus secundaria : la infección con uno de los cuatro serotipos de
DENV (infección primaria) generalmente proporciona inmunidad duradera a la infección con
un virus del mismo serotipo [ 13 ]. Por el contrario, la inmunidad a los otros serotipos del
dengue es transitoria y los individuos pueden infectarse posteriormente con otro serotipo
del dengue (infección secundaria). Dos estudios de cohortes prospectivos encontraron que el
intervalo entre las infecciones primarias y secundarias por DENV fue significativamente más
largo entre los niños que experimentaron una infección secundaria sintomática que aquellos
que tuvieron una infección secundaria subclínica, lo que sugiere que la inmunidad
protectora heterotípica disminuye gradualmente en uno o dos años [ 42,43 ]. ].

En un informe, la distribución del DENV en infecciones secundarias se evaluó en ocho monos

rhesus [ 10 ]. El inicio y la duración de la viremia fueron similares a los de las infecciones
primarias. Las muestras de autopsia de seis monos arrojaron virus de diversos tejidos con
cierta mayor frecuencia que las muestras de infecciones primarias. Otro estudio encontró
títulos de virus en plasma más altos en infecciones secundarias que primarias por el virus del
dengue-2, pero no en infecciones secundarias por DENV de los otros serotipos [ 44 ].

Hay poca información procedente de estudios en humanos que permita comparar la

distribución o el título del virus en infecciones primarias y secundarias. Varios estudios han
informado que los títulos máximos de virus en plasma más altos en las infecciones
secundarias por dengue se asociaron con una enfermedad más grave [ 45 - 47 ]. Dos
estudios no lograron demostrar títulos de viremia más altos en pacientes con infecciones
secundarias por dengue que en pacientes con infecciones primarias por dengue [ 48,49 ],
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pero un estudio que utilizó la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa
cuantitativa informó niveles más altos de ARN viral en monocitos CD14+ entre pacientes con
dengue. con infecciones secundarias en comparación con pacientes con dengue con
infecciones primarias [ 19 ].

La cinética de los anticuerpos específicos del DENV en las infecciones secundarias por
dengue difiere de la de las infecciones primarias por dengue en varios aspectos.

● Antes de la exposición al virus están presentes bajas concentraciones de anticuerpos

contra el serotipo del virus que causa la infección secundaria. Como resultado, la
intensificación de la infección dependiente de anticuerpos podría ocurrir
tempranamente en las infecciones secundarias por DENV. De acuerdo con esta
hipótesis, dos análisis separados de datos de estudios de cohortes longitudinales de
niños en Nicaragua y Tailandia encontraron que el riesgo de enfermedad más grave del
dengue era mayor dentro de un rango estrecho de títulos de anticuerpos anti-DENV
preexistentes [ 50,51 ].

● Las concentraciones de anticuerpos específicos de DENV aumentan más temprano en

la infección secundaria, alcanzan títulos máximos más altos y tienen una proporción
IgM:IgG más baja, lo que sugiere una respuesta anamnésica. Así, los niveles de
anticuerpos específicos del DENV son mucho más altos durante la última etapa de la
viremia en infecciones secundarias, con mayor potencial para formar complejos
inmunes de viriones del dengue y activar el complemento.

También se esperaría que la cinética de la respuesta de los linfocitos T en infecciones

secundarias difiera de la de las infecciones primarias, con un inicio más temprano y un
mayor nivel de proliferación de linfocitos T específicos de DENV y producción de citoquinas
en infecciones secundarias. Los estudios de linfocitos T circulantes durante infecciones
secundarias agudas han demostrado un alto porcentaje de células que expresan marcadores
de activación y altas frecuencias de células específicas del antígeno del dengue, lo que
coincide con esta hipótesis [ 52 - 55 ]. Sin embargo, un estudio que comparó las frecuencias
de células T específicas para un epítopo inmunodominante del dengue entre infecciones
sintomáticas primarias y secundarias por DENV no encontró diferencias significativas [ 56 ].

La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la calidad de

las respuestas de los linfocitos T específicos del DENV en algunos estudios [ 53,54 ] pero no
en otros [ 56,57 ].

Algunas células T con reacción cruzada de serotipos presentes después de la infección

primaria muestran respuestas funcionales cualitativamente alteradas a otros serotipos de
dengue [ 40 ]. En un estudio de cohorte prospectivo, las respuestas específicas de las células
T antes de la infección secundaria por DENV se asociaron con la aparición posterior de

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dengue hemorrágico, como la producción de TNF-alfa en respuesta a la estimulación con

antígenos del dengue [ 58 ]. Por el contrario, las frecuencias más altas de células T CD4+ que
producen IFN-gamma o interleucina (IL)-2 en respuesta a la estimulación con antígenos del
dengue se asociaron con la infección subclínica por dengue, lo que sugiere también un
efecto protector [ 59 ]. En un estudio separado, la secreción de IL-6, IL-15 y la proteína
quimiotáctica 1 de macrófagos en respuesta a la estimulación in vitro con DENV se asoció
con la infección sintomática por dengue, mientras que la secreción de otras citoquinas,
incluidas IL-12 y CCL5/RANTES (Regulado por activación, expresión y secreción de células T
normales) se asoció con infección subclínica, lo que apunta al potencial de perfiles de
respuesta inmune protectora o patológica [ 60 ].

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD

La mayoría de las infecciones por DENV producen síntomas leves e inespecíficos o el clásico
dengue (DF). El dengue grave, fiebre hemorrágica por dengue (FHD)/síndrome de shock por
dengue (DSS), ocurre en menos del 1 por ciento de todas las infecciones por DENV. Por lo
tanto, se ha prestado considerable atención a la comprensión de los factores de riesgo del
dengue hemorrágico ( tabla 1 ).

Factores virales : el dengue hemorrágico puede ocurrir durante la infección con cualquiera
de los cuatro serotipos del dengue; Varios estudios prospectivos han sugerido que el riesgo
es mayor con los virus del dengue-2 [ 15,61-63 ]. Los análisis genéticos de aislados de DENV
del hemisferio occidental sugieren firmemente que el dengue hemorrágico sólo ocurre
durante la infección con virus que pertenecen a genotipos específicos dentro de cada
serotipo de dengue [ 64,65 ]. Estos genotipos "virulentos" se detectaron originalmente en el
sudeste asiático, pero ahora están muy extendidos. Varios estudios han sugerido que los
genotipos "virulentos" y "avirulentos" difieren en su capacidad para replicarse en células
monocíticas [ 66,67 ], pero no está claro que esta diferencia en la replicación in vitro sea el
factor responsable de la virulencia.

Exposición previa al dengue : múltiples estudios epidemiológicos han demostrado que el

riesgo de enfermedad grave (DHF y DSS) es significativamente mayor durante una infección
secundaria por DENV que durante una infección primaria [ 9,61,68,69 ].

Se cree que el mayor riesgo de dengue hemorrágico en las infecciones secundarias por
DENV refleja las diferencias en las respuestas inmunitarias entre las infecciones primarias y
secundarias por DENV descritas anteriormente: intensificación de la infección dependiente
de anticuerpos, mayor formación de complejos inmunitarios y/o respuestas aceleradas de
los linfocitos T.

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El mayor riesgo de dengue hemorrágico asociado con infecciones secundarias por DENV
parece no aplicarse a infecciones con genotipos "virulentos" (ver arriba). Un estudio
prospectivo realizado en Perú no encontró casos de dengue hemorrágico o DSS durante un
brote de infecciones por el virus del dengue-2 que se estimó que afectó a más de 49.000
infecciones secundarias en niños [ 65 ]. Según estudios previos realizados en Tailandia, se
habrían esperado al menos 880 casos de dengue hemorrágico. Además, existen numerosos
casos documentados de dengue hemorrágico que se producen durante la infección
primaria, lo que sugiere que las diferencias en la virulencia viral, como se analizó
anteriormente, también son importantes [ 1, 15 ].

Edad : el riesgo de padecer dengue hemorrágico parece disminuir con la edad,

especialmente después de los 11 años. Durante la epidemia de dengue hemorrágico en
Cuba de 1981, la edad modal de los casos y muertes por dengue hemorrágico fue de 4 años,
aunque la frecuencia de infecciones secundarias por dengue-2 fue similar en las personas de
4 a 40 años de edad [ 70,71 ].

Una población específica con mayor riesgo de sufrir dengue hemorrágico en zonas
endémicas son los lactantes, en particular los de entre 6 y 12 meses de edad. Estos niños
adquieren anticuerpos específicos del DENV por vía transplacentaria y se vuelven
susceptibles a la infección primaria por el DENV cuando los niveles de anticuerpos
descienden por debajo del umbral de neutralización [ 72 ]. Esta observación se considera
para respaldar la hipótesis de que la intensificación de la infección dependiente de
anticuerpos es un factor principal para determinar el riesgo de dengue hemorrágico. Sin
embargo, no se ha demostrado una correlación directa entre la actividad de mejora
dependiente de anticuerpos (ADE) del suero previo a la infección y la gravedad de la
infección [ 73 ].

Estado nutricional : algunos estudios han informado que, a diferencia de otras

enfermedades infecciosas, el dengue hemorrágico y el DSS son menos comunes en niños
desnutridos que en niños bien nutridos [ 74 ], y se ha considerado que esto refleja el papel
de la respuesta inmune en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, una revisión
sistemática no encontró una asociación consistente con el estado nutricional [ 75 ].

Factores genéticos : los estudios epidemiológicos en Cuba demostraron que el dengue

hemorrágico se producía con más frecuencia en personas blancas que en personas negras [
71 ], y en Haití se ha informado de una resistencia genética similar al dengue hemorrágico
en personas negras [ 76 ]. Se han descrito diferencias raciales en la replicación viral en
monocitos primarios y en el nivel de respuestas de células T con reacción cruzada del
serotipo del dengue [ 77 ], pero no está claro si alguna de estas explica la asociación
genética.

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Los estudios de asociación de todo el genoma realizados en Vietnam [ 78,79 ] y Tailandia [ 80

] han encontrado asociaciones genéticas significativas de dos polimorfismos de un solo
nucleótido, uno en el gen de secuencia B ( MICB ) relacionado con el polipéptido de clase I del
complejo principal de histocompatibilidad y otro en los genes de la fosfolipasa C épsilon 1 (
PLCE1 ), tanto en el síndrome de shock por dengue como en el dengue menos grave. Los
mecanismos para estas asociaciones no han sido definidos.

En estudios específicos, el dengue hemorrágico se ha asociado con genes de antígenos

leucocitarios humanos específicos [ 81,82 ], con el grupo sanguíneo [ 83 ] y con
polimorfismos de los genes del factor de necrosis tumoral alfa, vitamina D, Fc gamma IIa y
DC-SIGN [ 81 ].

FISIOPATOLOGÍA DE LAS MANIFESTACIONES DE ENFERMEDADES

Síndrome de fuga capilar : la fuga de plasma, debida a un aumento de la permeabilidad

capilar, es una característica fundamental del dengue hemorrágico (DHF), pero está ausente
en el dengue (DF). El aumento de la permeabilidad capilar parece deberse a una disfunción
de las células endoteliales más que a una lesión, ya que la microscopía electrónica demostró
un ensanchamiento de las uniones estrechas endoteliales [ 84 ]. DENV infecta células
endoteliales humanas in vitro y provoca activación celular [ 85 ]. Además, se ha informado
que la proteína NS1 soluble, que puede detectarse en el suero durante la infección aguda, se
une a las células endoteliales, activa las células a través de la señalización del receptor 4 tipo
peaje, induce la permeabilidad endotelial y altera el glicocálix, y sirve como un objetivo para
la unión de anticuerpos y la activación del complemento [ 86-88 ]. Sin embargo, se cree que
es más probable que los efectos sobre la función de las células endoteliales durante la
infección sean causados ​indirectamente por la infección por DENV por las siguientes
razones:

● Los estudios histológicos muestran poco daño estructural a los capilares [ 89 ].

● La infección de las células endoteliales por DENV no es evidente en los tejidos

obtenidos en la autopsia [ 23 ].

● El aumento de la permeabilidad capilar es transitorio, con resolución rápida y sin

patología residual.

● La fuga máxima de plasma ocurre varios días después del pico de niveles circulantes de
ARN viral o proteína NS1, durante la etapa de eliminación inmune rápida.

La mayoría de las investigaciones se han centrado en la hipótesis de que los factores

circulantes inducen un aumento transitorio de la permeabilidad capilar. Es probable que
intervengan múltiples mediadores in vivo, y se han demostrado interacciones entre estos
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diferentes factores en animales de experimentación. El óxido nítrico se ha asociado con una

mayor permeabilidad vascular y dengue grave en dos estudios prospectivos realizados en
Asia [ 90,91 ]. Sin embargo, todavía se cree que los mediadores más importantes incluyen el
factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, el interferón (IFN) gamma, la interleucina (IL) -2, la IL-8,
el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el complemento [ 92 ]. Se ha propuesto
que las fuentes de estas citocinas incluyen monocitos, células dendríticas y mastocitos
infectados por virus, plaquetas activadas y linfocitos T CD4 y CD8 específicos de DENV.

En pacientes con dengue hemorrágico se han observado niveles séricos elevados de TNF-
alfa, IL-8, IFN-gamma, IL-2 y VEGF libre [ 92 ]. Otros estudios han encontrado niveles séricos
reducidos de las proteínas del complemento C3 y C5 en pacientes con dengue hemorrágico,
con un aumento correspondiente en las concentraciones séricas de las anafilatoxinas C3a y
C5a [ 93,94 ].

Es difícil detectar niveles elevados de citocinas en la circulación debido a la corta vida media
de estas moléculas. El análisis de marcadores más estables de activación inmunitaria ha
proporcionado apoyo adicional, aunque indirecto, al modelo de inmunopatogénesis de fuga
de plasma. Varios estudios han demostrado que los niños con dengue hemorrágico tienen
niveles circulantes elevados de las formas solubles de CD8, CD4, receptores de IL-2 y
receptores de TNF [ 92 ]. Se encontró que el aumento de las concentraciones plasmáticas del
receptor II de TNF soluble se correlaciona con el desarrollo posterior y con la magnitud de la
fuga de plasma hacia el espacio pleural. Sin embargo, la intensidad de la respuesta inmune
puede estar determinada en última instancia por el nivel de replicación viral, ya que un
estudio encontró que el título de viremia plasmática era el factor independiente más fuerte
que se correlacionaba con la fuga de plasma [ 27 ].

Sangre y médula ósea : la leucopenia, la trombocitopenia y la diátesis hemorrágica son los

hallazgos hematológicos típicos en las infecciones por DENV. La leucopenia es evidente en
las primeras etapas de la enfermedad y es de grado similar en el dengue hemorrágico y el
dengue [ 95 ]. Se cree que representa un efecto directo del DENV en la médula ósea. Las
biopsias de médula ósea de niños en Tailandia con dengue hemorrágico revelaron supresión
de la hematopoyesis en las primeras etapas de la enfermedad, con recuperación de la
médula e hipercelularidad en la etapa tardía y durante la recuperación clínica temprana [ 96
]. Estudios in vitro han demostrado que el DENV infecta las células estromales de la médula
ósea humana y las células progenitoras hematopoyéticas [ 97,98 ] e inhibe el crecimiento de
las células progenitoras [ 99 ].

Es común cierto grado de trombocitopenia tanto en el dengue como en el dengue, pero la

trombocitopenia marcada (<100.000 plaquetas/mm 3 ) es uno de los criterios utilizados para
definir el dengue. Se cree que múltiples factores contribuyen a la caída en el recuento de
plaquetas, que es más grave en las últimas etapas de la enfermedad [ 95 ]. La supresión de

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la médula ósea puede desempeñar un papel, pero la destrucción de las plaquetas

probablemente sea más importante. En un estudio, 10 de 11 niños tailandeses con dengue
hemorrágico tuvieron un tiempo de supervivencia plaquetaria más corto, de 6,5 a 53 horas [
100 ]. Se cree que la adsorción de los viriones del dengue o de los complejos inmunes virus-
anticuerpos a la superficie de las plaquetas, con la posterior activación del complemento, es
responsable de la destrucción de las plaquetas.

Las manifestaciones de la diátesis hemorrágica en las infecciones por DENV varían desde
una prueba de torniquete positiva hasta una hemorragia potencialmente mortal. El dengue
hemorrágico mortal puede estar asociado con hemorragias petequiales difusas que afectan
al estómago, la piel, el corazón, el intestino y los pulmones [ 89 ]. (Ver "Infección por el virus
del dengue: manifestaciones clínicas y diagnóstico" .)

Sin embargo, a pesar de la nomenclatura, la aparición de hemorragia no define el dengue

hemorrágico en comparación con el dengue, ya que una prueba de torniquete positiva
puede ocurrir con la misma frecuencia en los dos trastornos [ 95 ]. Varios mecanismos
diferentes, posiblemente actuando sinérgicamente, contribuyen a la tendencia hemorrágica
de las infecciones por DENV. Tanto la vasculopatía como la trombocitopenia descritas
anteriormente crean una predisposición al sangrado.

En el dengue se han informado activación y lesión de células endoteliales y activación de la

coagulación y fibrinólisis, particularmente en infecciones graves. Las anomalías que se han
descrito incluyen un mayor número de células endoteliales circulantes [ 101 ], niveles
elevados de factor von Willebrand, factor tisular, activador del plasminógeno tisular e
inhibidor del activador plaquetario [ 102 ], y un aumento de la tasa catabólica fraccionada de
fibrinógeno [ 103 ]. Sin embargo, la mayoría de estos hallazgos se basan en estudios
pequeños y en comparaciones con controles sin dengue. La coagulopatía franca es poco
común excepto en pacientes con shock.

Un último factor etiológico puede ser el mimetismo molecular entre las proteínas virales del
dengue y los factores de coagulación. Un estudio de 88 niños tahitianos con infección por
DENV encontró que las respuestas de anticuerpos a péptidos homólogos derivados de la
proteína E de DENV reaccionaban de forma cruzada con el plasminógeno; estos anticuerpos
se correlacionaron con la aparición de signos hemorrágicos (incluidas petequias) pero no
con trombocitopenia o shock [ 104 ]. Otro estudio informó que los anticuerpos monoclonales
dirigidos a la proteína NS1 del DENV se unían in vitro al fibrinógeno, las plaquetas y las
células endoteliales humanas e inducían hemorragia en ratones [ 105 ].

Hígado : las elevaciones de las aminotransferasas séricas que suelen ser leves son comunes
en las infecciones por DENV [ 95 ]. Los hallazgos patológicos típicos en el hígado de casos
fatales de dengue incluyen necrosis hepatocelular y cuerpos de Councilman con
relativamente poca infiltración de células inflamatorias, similares a los hallazgos en la
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infección temprana por el virus de la fiebre amarilla [ 89 ]. Las similitudes patológicas entre
estas dos enfermedades y el aislamiento relativamente frecuente de DENV de tejidos
hepáticos de casos fatales sugieren que la lesión hepática está mediada directamente por la
infección de hepatocitos y células de Kupffer por DENV. Se ha demostrado que DENV infecta
e induce apoptosis en una línea celular de hepatoma humano in vitro [ 106 ]. Sin embargo, la
lesión de hepatocitos mediada por inmunidad es un posible mecanismo alternativo.

Sistema nervioso central : se han atribuido casos raros de encefalopatía a infecciones por
DENV. Se ha informado de verdadera encefalitis, con detección de DENV en tejido cerebral [
107 ], pero esta es claramente la excepción en humanos. En una serie de 100 casos mortales
de dengue, no se encontró evidencia de inflamación del sistema nervioso central [ 89 ].

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes: "Conceptos básicos" y
"Más allá de lo básico". Los artículos de educación básica para pacientes están escritos en un
lenguaje sencillo, en un nivel de lectura de 5º a 6º grado , y responden a las cuatro o cinco
preguntas clave que un paciente podría tener sobre una afección determinada. Estos
artículos son mejores para pacientes que desean una descripción general y prefieren
materiales breves y fáciles de leer. Los artículos educativos para pacientes de Más allá de lo
básico son más largos, más sofisticados y más detallados. Estos artículos están escritos para
el nivel de lectura de los grados 10.º a 12.º y son mejores para pacientes que desean
información detallada y se sienten cómodos con cierta jerga médica.

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tema. Le animamos a imprimir o enviar por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede localizar artículos educativos para pacientes sobre una variedad de temas
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● Tema básico (consulte "Educación del paciente: fiebre del dengue (conceptos básicos)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● Vector : el DENV se introduce en la piel cuando un mosquito infectado, más

comúnmente Aedes aegypti , se alimenta de sangre de un huésped susceptible.
(Consulte 'Eventos tempranos' más arriba).

● Ciclo de replicación : los virus del dengue (DENV) son virus pequeños con envoltura
que son miembros de la familia Flaviviridae, género Flavivirus . La replicación viral
implica los siguientes pasos: unión a la superficie celular, entrada celular, traducción de
proteínas virales, replicación del genoma de ARN viral, formación de viriones por
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encapsidación y liberación celular. (Ver 'El ciclo de replicación del virus del dengue' más
arriba).

● Difusión : la viremia es detectable en humanos de 6 a 18 horas antes de la aparición de

los síntomas y finaliza cuando la fiebre desaparece. (Ver 'Difusión' más arriba).

● Respuesta inmune : Es probable que tanto la respuesta inmune innata como la

adaptativa inducida por la infección por DENV desempeñen un papel en la eliminación
de la infección. (Consulte 'Respuesta inmunitaria y eliminación viral' más arriba).

• Inmunidad de serotipo : la infección con uno de los cuatro serotipos de DENV

(infección primaria) proporciona inmunidad duradera a la infección con un virus del
mismo serotipo [ 13 ]. Sin embargo, la inmunidad a los otros serotipos del dengue
es transitoria y posteriormente los individuos pueden infectarse con otro serotipo
del dengue (infección secundaria). (Consulte 'Infección primaria versus secundaria'
más arriba).

• Infección mejorada : los anticuerpos contra las proteínas en la superficie del DENV
pueden causar una mayor infección de las células que contienen receptores de
inmunoglobulinas, un fenómeno conocido como mejora de la infección dependiente
de anticuerpos. (Consulte 'Respuesta inmunitaria y eliminación viral' más arriba).

● Determinantes de enfermedad grave

• Respuesta linfocítica : la gravedad de la enfermedad del dengue se ha

correlacionado tanto con el nivel como con la calidad de las respuestas de los
linfocitos T específicos del DENV. (Consulte 'Infección primaria versus secundaria'
más arriba).

• Serotipo : aunque el dengue hemorrágico (FHD) puede ocurrir durante la infección

con cualquiera de los cuatro serotipos del dengue, varios estudios prospectivos han
sugerido que el riesgo es mayor con los virus del dengue-2. (Consulte 'Factores que
influyen en la gravedad de la enfermedad' más arriba).

• Infección secundaria : los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo

de enfermedad grave es significativamente mayor durante una infección secundaria
por DENV que durante una infección primaria. (Ver 'Exposición previa al dengue'
más arriba).

● Patogenia de la enfermedad grave : la fuga de plasma, debido a un aumento de la

permeabilidad capilar, es una característica fundamental del dengue, pero está ausente
en el dengue. El aumento de la permeabilidad capilar parece deberse a una disfunción

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de las células endoteliales más que a una lesión. (Ver 'Fisiopatología de las
manifestaciones de la enfermedad' más arriba).

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .

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