03 - Biodisponibilidad

ASUNTOS REGULATORIOS DE MEDICAMENTOS EN LA ARGENTINA PARA LA INDUSTRIA
FARMACEUTICA 2024
Unidad 3
BIODISPONIBILIDAD
1. Conceptos farmacocinéticos
2. Definiciones: Biodisponibilidad. Bioequivalencia. Equivalencia. Equivalente farmacéutico.

Equivalencia terapéutica. Alternativa farmacéutica. Producto de referencia. Producto similar.
Producto farmacéutico multifuente.
3. Departamento de Ensayos Clínicos
4. Biodisponibilidad de los productos a registrar.
5. No requieren estudios de equivalencia.
6. Estudios de equivalencia in vitro.
7. Estudios de equivalencia in vivo

A. Estudios de biodisponibilidad/ bioequivalencia
B. Cambios de escala y cambios posteriores al registro de medicamentos sujetos a
demostración de bioequivalencia
8. Bioexenciones.
9. Biodisponibilidad en especialidades medicinales nanofarmacéuticas 1

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svazquezloggia@gmail.com; dora.isolabella@gmail.com Unidad 3

FARMACEUTICA 2024
1. CONCEPTOS FARMACOCINÉTICOS
Para la mayoría de los fármacos, no es tan importante la concentración alcanzada en un momento dado,
ni solo la concentración plasmática máxima (C máx.), sino que el principal factor determinante o
predictivo del efecto farmacológico es la curva descripta por la concentración plasmática en función del
tiempo. Se establece así una relación entre la concentración plasmática y el efecto farmacológico que
tiene que ver con la absorción, distribución y eliminación de los medicamentos (ver figura 1), la cual
genera un área bajo la curva.
Figura 1: Distribución de medicamentos en el organismo

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Área bajo la curva o exposición sistémica

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El “área bajo la curva” abreviado: ABC, o AUC en inglés, por “área under the curve” cuantifica la
exposición sistémica, es decir, los niveles de droga que “ven” el plasma y los tejidos en equilibrio con
éste, a lo largo del tiempo. De esto se desprende que: para tener similar efecto farmacológico, dos

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comprimidos de diferente marca que contengan cada uno la misma cantidad del mismo fármaco,
deberán generar similares curvas C x t, con similar ABC, si se desea producir efectos farmacológicos
similares.
Figura 2: ABC, área bajo la curva. La primera parte, de la curva representa la absorción y la segunda la
eliminación.
Figura 3: Diferentes concentraciones en sangre, dependiendo de los parámetros farmacocinéticos
2. DEFINICIONES (según Disposición 3185/99)
BIODISPONIBILIDAD
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Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza
la circulación sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria.
(OMS 1996). Por ej.: los bifosfonatos tienen muy baja biodisponibilidad y no es fácil medirlos en sangre,
por lo tanto se mide su concentración en orina ya que allí se concentran.

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BIOEQUIVALENCIA
Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o
alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar
son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos.
(OMS 1996).
Figura 3: Área bajo la curva de fármacos bioequivalentes
EQUIVALENCIA
Dos productos medicinales son equivalentes cuando son farmacéuticamente equivalentes y después de
administrados en la misma dosis molar sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, son
esencialmente los mismos (MERCOSUR) (EQUIVALENCIA TERAPEUTICA, OMS).
EQUIVALENTE FARMACEUTICO
Dos especialidades medicinales son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad de
principio activo, en la misma forma farmacéutica, están destinados a ser administrados por la misma
vía y cumplen con estándares de calidad idénticos o comparables.
Sin embargo, la equivalencia farmacéutica no necesariamente implica equivalencia terapéutica ya que

diferencias en los excipientes, en el proceso de elaboración, u otras pueden determinar disparidades en
el comportamiento de los productos (OMS).
EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
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Dos especialidades medicinales son equivalentes terapéuticos cuando siendo alternativas o

equivalentes farmacéuticos y después de la administración en la misma dosis molar sus efectos con
respecto a la eficacia y seguridad resultan esencialmente los mismos, luego de estudios apropiados
(de bioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos o in-vitro). (OMS).

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ALTERNATIVA FARMACEUTICA
Cuando a un producto se lo considera producto similar:
a) Contiene el mismo principio terapéutico, siendo diferente la salificación, esterificación o complejación
del mismo
b) Se presentan en diferentes formas farmacéuticas o concentraciones por unidad de administración,
poseyendo la misma vía de administración, la misma indicación terapéutica y la misma posología.
PRODUCTO DE REFERENCIA
Producto para el cual la eficacia y seguridad han sido establecidas. Cuando el producto innovador no se
encuentre disponible, el líder del mercado puede ser utilizado como producto de referencia (OMS, 1996),
o el que determine la autoridad sanitaria para cada caso.
PRODUCTO SIMILAR
Se entiende como tal al producto que contiene la(s) misma(s) sustancia(s) terapéuticamente activas
como base de su formulación, así como formas farmacéuticas, vías de administración, posología,
indicaciones, contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas, pruebas de
disolución y otros datos correlativos semejantes al producto registrado en el país o países de los Anexos
correspondientes, pudiendo diferir en características tales como tamaño y forma, excipientes, período
de vida útil, envase primario.
PRODUCTO FARMACÉUTICO MULTIFUENTE:

Equivalente farmacéutico o alternativa farmacéutica que puede o no ser equivalente terapéutico. Los
productos farmacéuticos multifuente que son equivalentes terapéuticos son considerados como
intercambiables (Según OMS)
3. DEPARTAMENTO DE ENSAYOS CLINICOS
El departamento de ensayos clínicos depende de DIRECCIÓN DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y

GESTIÓN DEL REGISTRO DE MEDICAMENTOS
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ACCIONES:
1. Evaluar y sugerir la autorización o rechazo de protocolos de estudios de farmacología clínica Fase I,

II y III y estudios de bioequivalencia relacionados para uso en humanos.

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2. Evaluar las presentaciones de modificaciones sustanciales (enmiendas) de protocolos autorizados.
3. Intervenir en lo relativo a la evaluación de reportes de reacciones adversas serias o inesperadas en

el marco de un estudio de farmacología clínica.
4. Sugerir la suspensión o cancelación de un estudio de farmacología clínica autorizado.
5. Extender las constancias para la importación de medicamentos e insumos necesarios para la

realización de un estudio de farmacología clínica autorizado.
6. Efectuar la vigilancia de los estudios de farmacología clínica autorizados a través de la evaluación

contínua de la información presentada por el patrocinador, la realización de entrevistas y de
inspecciones con el fin de verificar las Buenas Prácticas Clínicas.
7. Colaborar con el establecimiento de un marco regulatorio que proteja a los participantes incluidos en
protocolos de investigación clínica y promueva la investigación y desarrollo en estudios de farmacología
clínica en el país.
a. Servicio de inspecciones
b. Servicio de seguridad y eficacia en desarrollo de ensayos clínicos
c. Servicio de bioequivalencia
En el apoyo de las decisiones se crea una Comisión asesora multidisciplinaria ad honoren (Disposición
4540/20 sin publicar en el Boletín oficial)
4. BIODISPONIBILIDAD DE LOS PRODUCTOS A REGISTRAR
Según el decreto 150/92 se establece la necesidad de presentar los datos de biodisponibilidad en

comparación con el similar, para el registro de un nuevo producto.
Actualmente de acuerdo a las características del producto a registrar podemos clasificar:

a. No requieren estudios de equivalencia
b. Requieren estudios de equivalencia in vitro
c. Requieren estudios de equivalencia in vivo o bioequivalencia
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d. Bioexenciones
Los productos biológicos (vacunas, derivados de la sangre y plasma, productos biotecnológicos, etc.),
plantean consideraciones especiales.

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A modo de resumen:
DATOS DE
BIODISPONIBILIDAD
NO REQUIERE REQUIERE ENSAYOS REQUIERE ESTUDIOS

ESTUDIOS DE DE DISOLUCION DE EQUIVALENCIA BIOEXENCION
EQUIVALENCIA IN VITRO IN VIVO
Según la Disposición 8398/18 las Especialidades Medicinales que contengan uno o más Ingredientes
Farmacéuticos Activos (IFA`s) de origen sintético y/o semisintético, autorizadas por primera vez en el
REM y para las formas farmacéuticas que requieran estudios de bioequivalencia, deberán acreditar, al
momento de solicitarse la autorización del primer lote (Disposición 9707/19) que han iniciado el trámite
correspondiente a la evaluación como producto de referencia (Disposición 1918/13).
Las solicitudes de inscripción en el REM de medicamentos multifuente de productos que correspondan

a IFA’s autorizados por primera vez en el mercado argentino, y con producto de referencia, deberá
incluirse el inicio del trámite correspondiente a la Autorización del protocolo del estudio de equivalencia
in vivo o in vitro. Cuando se presenten solicitudes de autorización del primer lote, se deberá presentar
la disposición emitida por ANMAT que los declare equivalentes al producto de referencia, en base a los
estudios de equivalencia in vivo o in vitro realizados.
Cabe aclarar que la Disposición 4827/20 establece que en los trámites para designar un producto de
referencia (Disposición 1918/13) iniciados en el marco de la Disposición 8398/18 corresponderá dar
intervención a la Comisión Asesora en Bioequivalencia- Biodisponibilidad para que emita opinión al
respecto.
La Comisión podrá efectuar las consideraciones especiales que correspondan y, en su caso, aconsejar
la actualización de las normas aplicables a estudios de Bioequivalencia, Biodisponibilidad, Equivalencia
in-vitro y Bioexenciones.
También establece la Disposición 8398/18 no será aplicable a las Especialidades Medicinales que
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contengan uno o más Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA’s) de origen sintético y/o semisintético
del grupo antineoplásicos.
En el caso de que otros países al que los referidos fármacos se exportaren lo exigieran, se podrá solicitar
autorización para realizar estudios de Biodisponibilidad comparados en pacientes con la afección

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oncológica específica para la cual el fármaco está indicado en el marco de la Disposición 6677/10 de
Buenas Prácticas de Farmacología Clínica.
Se aplicará a los procedimientos relacionados con las Especialidades Medicinales que contengan uno
o más Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA’s) de origen sintético y/o semisintético del grupo
antineoplásicos que se encuentren en trámite.
En el siguiente link van a encontrar: Formulario para evaluar la exigencia de Bioequivalencia de un
producto: https://www.argentina.gob.ar/anmat/regulados/medicamentos/bioequivalencia1/formularios
(Consultado: 2/5/24)
5. NO REQUIEREN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA

Internacionalmente se acepta que existe un grupo de especialidades medicinales que son consideradas
equivalentes en atención a las características de su forma farmacéutica y/o vías de administración.
Según la Disposición 2814/02 las especialidades medicinales que presenten las siguientes formas
farmacéuticas y/o vías de administración, no requerirán la realización de estudios de equivalencia:
1. Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral (intravenosa, intramuscular,

subcutánea o intratecal), como soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos
en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones
equivalentes, excepto los productos biológicos y/o biotecnológicos que, por sus especiales
características, requieren un tratamiento particular.
2. Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que contienen idénticos
principios activos en la misma concentración.
3. Gases medicinales.
4. Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos
como solución, cuando la solución satisfaga los criterios 1 y 2.
5. Especialidades medicinales óticas u oftálmicas que contengan idénticos principios activos en
las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
6. Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico
sistémica, que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones y
esencialmente los mismos excipientes.
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7. Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas que

contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones por unidad de dosis de
administración.

FARMACEUTICA 2024
8. Especialidades medicinales de administración oral cuyos principios activos no necesiten ser

absorbidos para ejercer su acción terapéutica.
Si bien en la Disposición 2814/02 se detallan las características de las especialidades medicinales que
no requieren estudio de bioequivalencia, cuando leemos la Disposición 5040/06 de Buenas Prácticas
para la Realización de Estudios de Biodisponibilidad/ Bioequivalencia hace referencia a la Disposición
3185/99
La Disposición 3185/99 reitera con ligeras variantes la Disposición 2814/02

1. Productos destinados a ser administrados parenteralmente (por ejemplo: vías intravenosa,
intramuscular o intratecal) en soluciones acuosas que contengan el/los mismo/s principio/s
activo/s en la/s misma/s concentración/es (OMS, 1996).
2. Soluciones para utilización por vía oral que contengan el/los mismo/s principios/s activo/s en la
/s misma/s concentraciones y no contengan un excipiente que se conozca o se sospeche que
afecta el tránsito gastrointestinal o la absorción del principio activo (OMS, 1996).
3. Gases o vapores (Res. 3784/91; OMS, 1996).
4. Polvos y/o granulados para reconstitución como solución, cuando cumpla con los puntos 1y 2.
5. Productos otológicos u oftalmológicos que contengan el/los mismo/s principio/s activo/s en la/s
misma/s concentración/es y esencialmente los mismos excipientes (OMS, 1996).
6. Productos para empleo tópico, líquidos, que contengan el/los mismos/s principio/s activo/s y
esencialmente el/los mismo/s excipiente/s (OMS, 1996).
7. Formas farmacéuticas de aplicación tópica (crema, pomada, gel, etc.), de uso externo, sólidas,
que contengan el/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/los mismo/s excipiente/s.
8. Productos destinados a ser utilizados por inhalación o aerosoles nasales que sean administrados
con o sin esencialmente el mismo dispositivo, sean preparados como soluciones acuosas y que
contengan el/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/los mismo/s excipiente/s en
concentraciones comparables (OMS, 1996).
9. Productos conteniendo principios activos de administración oral que no deban absorberse (Res.
3784/91).
10. Se considera "Esencialmente los mismos excipientes" a excipientes del mismo tipo en cuanto a
que posean la misma función en la formulación (dispersante, agregante, espesante, etc.), aunque
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no se trate de la misma molécula.

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FARMACEUTICA 2024
IFAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (Disposición 8870/17)

Las especialidades medicinales que contengan determinados Ingredientes Farmacéuticos Activos
(IFA’s), como monodroga y para todas sus concentraciones registradas, indicados en el listado, no
requerirán la realización de estudios de bioequivalencia.
Se trata de IFAS de administración oral que no necesitan ser absorbidos para ejercer su acción
terapéutica y no requieren la realización de estudios de bioequivalencia ya que poseen una
extremadamente baja o nula biodisponibilidad.
INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS QUE NO REQUIEREN DEMOSTRACIÓN DE

BIOEQUIVALENCIA
Homatropina
Dimeticona
Acarbosa Bisacodilo Colestiramina (Empleo
(Simeticona)
Farmacológico)
Picosulfato
Lactulosa Mebendazol Nistatina Orlistat Sódico
Policarbofilo Policarbofilo
Sucralfato
Sódico Cálcico
6. ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA IN VITRO
Según la Disposición 3185/99 los medicamentos que requieren estudios de equivalencia IN VITRO o
ensayo de disolución ccorresponden a:
• Comprimidos de liberación simple.
• Cápsulas de liberación simple.
• Diferentes concentraciones de un producto
La composición cualitativa de las diferentes concentraciones es la misma.
10
La relación principio activo-excipiente, para las diferentes concentraciones es la misma o para

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concentraciones bajas la relación entre los excipientes es la misma.

Se ha realizado un estudio de equivalencia para al menos una de las concentraciones de la
formulación (usualmente la concentración mayor, a menos que se haya elegido la concentración
menor por razones de seguridad).

FARMACEUTICA 2024
En el caso que la disponibilidad sistémica, haya demostrado una farmacocinética lineal dentro
del rango terapéutico.
De acuerdo a normas de la Unión Europea, serán excepción a los estudios "in-vivo" cuando se haya
demostrado una aceptable correlación entre la tasa de disolución "in-vivo" e "in-vitro" y la tasa de
disolución "in-vitro" del nuevo medicamento sea equivalente a la del medicamento ya autorizado, en
las mismas condiciones para establecer la correlación.
Les sugiero leer el siguiente link de la FDA Guía para la Industria: Pruebas de disolución de formas de
dosificación oral sólidas de liberación inmediata.
www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm200707.htm
(Consultado: 2-5-24)
REQUISITOS DE TAMAÑO DE LOTE PARA LOS ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA O

EQUIVALENCIA IN VITRO (Disposición 1263/12)
Los ensayos de bioequivalencia o equivalencia “in vitro”, según corresponda, se deberán realizar
teniendo en cuenta los siguientes criterios en cuanto a tamaño de lote:
a) tres lotes vigentes, de escala industrial, idénticos al producto a comercializarse
b) tres lotes pilotos de tamaño no menor a las 100.000 unidades
c) tres lotes pilotos sin establecer un tamaño mínimo de unidades; las opciones b) o c) sólo serán
aceptables siempre que los lotes se elaboren en equipos de escala industrial que se encuentren
calificados para ese tamaño de lote y que sean idénticos en capacidad y principio de
funcionamiento a los que se emplearán para producir los lotes a comercializar.
El laboratorio patrocinante deberá optar alguna de las tres opciones.
Al momento de proponer los lotes, deberá disponer de un plan de validación de la totalidad del proceso
productivo para el producto, la metodología de limpieza de áreas y equipos y haber completado la
validación de la metodología analítica.
Los tres primeros lotes comercializados deberán incluirse en el programa de seguimiento de estabilidad
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natural de productos en el mercado.

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Para el estudio de bioequivalencia se empleará una muestra de un lote seleccionado por la Autoridad
Sanitaria Nacional entre los tres lotes propuestos.

FARMACEUTICA 2024
Una vez aceptada la biodisponibilidad/equivalencia, según corresponda, todo cambio posterior de

escala, composición, lugar de elaboración, procesos y/o equipos de elaboración, necesitará la previa
intervención y autorización expresa de la ANMAT, de acuerdo a la Disposición 556/09 y sus
actualizaciones.
En caso de constatarse la comercialización de productos con cambios no autorizados, la ANMAT podrá,

sin necesidad de intimación previa, proceder a la suspensión de la comercialización de la especialidad
medicinal de que se trate.
7. ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN VIVO"
La equivalencia in-vivo estudia el comportamiento de dos formulaciones por tres tipos de ensayos
clínicos (Disposición 5040/06 con modificación por Disposición 1746/07 y 1263/12):
1. Estudios farmacocinéticos (estudios de bioequivalencia).

2. Estudios farmacodinámicos.
3. Estudios controlados.
Los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia investigan la liberación y absorción con parámetros

de velocidad y masa, asumiendo que la disposición (distribución, metabolismo y excreción), permanecen
constantes.
Las especialidades medicinales que se presenten, deben cumplir las Buenas Prácticas de Manufactura,
los estándares de calidad, las especificaciones farmacopéicas y realizar estudios in-vivo, que permitan
demostrar su equivalencia:
Con la Disposición 3185/99 se adoptó la exigencia de estudios de equivalencia in vivo, respecto de

aquellos principios activos que en países de alta vigilancia sanitaria son sometidos a tales estudios y
que, por su indicación terapéutica y condiciones de seguridad en el uso, deben ser consideradas como
sustancias de riesgo sanitario ponderable.
Los criterios de riesgo sanitario para exigencia de estudios de bioequivalencia se describen en la

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Disposición 4326/12 y se definen:

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Riesgo sanitario alto: es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad

amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas
graves (OMS) determinadas por una o más de las siguientes condiciones:

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a) Ventana terapéutica estrecha.

b) Efectos adversos serios relacionados con la dosificación.
c) Requerimiento de monitoreo de concentraciones sanguíneas del ingrediente farmacéutico
activo como estándar de empleo de la droga para el control e individualización de la dosis.
d) Serias consecuencias clínicas de la sobredosificación (toxicidad) o subdosificación (falta de
efecto).
e) Empinada curva dosis-respuesta en relación con la eficacia y/o a la toxicidad.
f) Farmacocinética No lineal en el rango terapéutico.
g) Drogas de biodisponibilidad crítica:
o Vida media mayor de 12 h.
o Ingredientes farmacéuticos activos para los cuales es importante un precoz tiempo
de comienzo de acción o una rápida velocidad de absorción.
Riesgo sanitario intermedio: Es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no

amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas
no necesariamente graves relacionadas con aspectos farmacocinéticos dosis o concentración.
Riesgo sanitario bajo: es la probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad

y/o de reacciones adversas leves relacionadas con aspectos farmacocinéticos dosis o concentración
dependientes.
Como ejemplo de Riesgo sanitario significativo (Disposición 2807/02: ISOTRETINOINA)

a) Escasa solubilidad en agua (menor de 0.1 %)
b) Requerimiento de una cuidadosa dosificación y monitoreo del paciente
c) El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz mínima es menor
de 2
d) El principio activo es fácilmente inactivado por la luz y la humedad, requiriendo
procedimientos adecuados para su elaboración, y comercializándose en una única forma
farmacéutica (cápsulas de gelatina blanda)
e) Se trata de una droga con un efecto adverso serio, como lo es la posibilidad de
teratogenicidad.
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Para los medicamentos con riesgo sanitario significativo se procederá a la realización de estudios
"in-vivo" en las siguientes situaciones (Disposición 3185/99)
• Formas farmacéuticas de liberación modificada controlada, sostenida, programada, etc.
• Sistemas terapéuticos.

FARMACEUTICA 2024
• Formas farmacéuticas de liberación simple que contengan principios activos que reúnan una o
más de las siguientes características:
o Propiedades fisicoquímicas desfavorables:
Escasa solubilidad en agua (menor a 0,1%),
Variaciones cristalográficas metaestables,
Baja humectabilidad.
o Características farmacocinéticas:
Farmacocinética No Lineal en todo el rango terapéutico (de orden 0, no proporcional o dosis
dependiente)
Escasa tasa de absorción (menor del 30%)
Estrecha ventana terapéutica: definiéndose la misma como:
a) El cociente entre la Dosis letal media (DL50) y la Dosis eficaz media (DE50), es menor
de 2.
b) El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz mínima es
menor de 2.
c) El uso eficaz y seguro de las especialidades que contienen la droga en cuestión, requiere
cuidadosa dosificación y monitoreo del paciente.
Elevado metabolismo de primer pasaje hepático (mayor del 70%).
o Características farmacodinámicas
Curva Dosis-Respuesta "empinada" (es decir, pequeños cambios en la dosis determinan
importantes variaciones en los efectos).
Estrecho margen de seguridad (cociente DL50/DE50, menor a 2).
o Características clínicas
Evidencia clínica de problemas relacionados con la biodisponibilidad.
Se estableció un "Cronograma de exigencia de estudios de equivalencia entre medicamentos de riesgo

sanitario significativo" (Disposición 3185/99), en donde se exigió la presentación de ensayos de
biodisponibilidad in vivo, de los medicamentos cuyos principios activos fueran:
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FARMACEUTICA 2024
Carbamazepina Oxcarbamazepina Fenitoína Litio Carbonato
Etosuximida Quinidina Valproato Warfarina
Digoxina Teofilina Ciclosporina Tolbutamida
Inhibidores de la
Verapamilo Insulinas Levodopa DDC (Dopa
Decarboxilasa)
Luego se fue incorporando la obligatoriedad de realizar los estudios de bioequivalencia in vivo, a los
productos que contenían las siguientes drogas:
Productos retrovirales
(Disposición 3311/01,
Piridostigmina Isotretinoína
Resolución 40/01
(Resolución 229/00) (Disposición 2807/02)
modificada por 19/03 y
46/03)
Serolimus, Everolimus,
Lamotrigina y
Tacrolimus y
Topiramato (Disposición
Micofenolato
3113/10)
(Disposición 2446/07)
Se siguieron incorporando nuevos principios activos para las exigencias de realización de estudios de
bioequivalencia/ biodisponibilidad (Disposición 4788/12) que luego fue derogado según Disposición
9708/19)
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Atorvastatina Azatioprina Acenocumarol Azitromicina

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Cabergolina Candesartan Carvedilol Cefixima

Clopidogrel Clozapina Eritromicina Espironolactona
Ezetimibe Furosemida Glibenclamida Glimepirida
Glipizida Haloperidol Hidroclorotiazida Irbesartan

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Levetiracetam Levotiroxina Nifedipina Nitrofurantoina

Olanzapina Pioglitazona Quetiapina Rifampicina
Rifampicina (Asociaciones) Risperidona Simvastatina Valsartan
Según la Circular 5/13 los laboratorios que sean titulares de certificados de especialidades medicinales
que contengan los ingredientes farmacéuticos activos (IFA):
Clozapina Haloperidol Olanzapina Quetiapina Risperidona
Deberán presentar el protocolo de ensayo de bioequivalencia

Las bioexenciones que correspondan serán propuestas por los laboratorios y evaluadas, caso por caso.
Las especialidades medicinales comercializadas bajo la modalidad de co-marketing con el innovador
deberán presentar la excepción a la realización del estudio de bioequivalencia con un informe descriptivo
de la situación que avale que se trata del mismo producto.
Los estudios realizados en el exterior deberán presentar los resultados de los mismos de acuerdo a la
normativa vigente.
La Disposición 3154/19 incorpora a la exigencia de realización de estudios de Biodisponibilidad y

Bioequivalencia a IBRUTINIB pero luego fue derogada por Disposición 4827/20
Según la Disposición 9708/19 se incorporan a la exigencia de realización de estudios de Bioequivalencia

los ingredientes farmacéuticos activos.
Bisoprolol
Alprazolam Pregabalina Memantina Enalapril
El laboratorio titular podrá optar por solicitar la bioexención de estudios in vivo para las especialidades
medicinales en sus formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata.
Los laboratorios titulares de especialidades medicinales con bioequivalencia demostrada para una de
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sus concentraciones y que posean más de una concentración comercializada, deberán presentar los
Página
protocolos de solicitud de bioexención para todas las concentraciones.

En caso que los resultados de los estudios in vitro no hayan demostrado bioequivalencia con el producto
de referencia ANMAT evaluará la posibilidad de solicitar los estudios in vivo correspondientes.

FARMACEUTICA 2024
INTIMACION PARA LA PRESENTACION DE ESTUDIOS DE IFAS (Disposición 9222/17)
Los laboratorios titulares de certificados de especialidades medicinales inscriptas en el registro de

especialidades medicinales (REM) y comercializadas, que contengan, como monodroga, alguno de los
ingredientes farmacéuticos activos (IFA) mencionados deberán presentar los protocolos para la
realización de los estudios de equivalencia in vivo.
ANMAT podrá proceder, sin intimación previa, a la suspensión de la comercialización de las
especialidades medicinales involucradas cuando consideraciones de salud pública así lo ameriten.
Los Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA) referidos precedentemente son los siguientes:
Acenocumarol Clopidogrel Clozapina Haloperidol Levotiroxina
Nitrofurantoina Olanzapina Quetiapina Risperidona
Los resultados finales de los estudios de equivalencia in vivo, que respondan a los criterios de
aceptación establecidos en la normativa vigente, deberán ser presentados en un plazo no mayor de
ciento ochenta (180) días corridos contados desde la notificación de la aprobación de los respectivos
protocolos.
Vencido dicho plazo, sin mediar la presentación de los resultados o cuando éstos no hayan demostrado
equivalencia in vivo con el producto de referencia, ANMAT podrá proceder, sin intimación previa, a la
suspensión de la comercialización de las especialidades medicinales involucradas cuando
consideraciones de salud pública así lo ameriten.
Aquellos laboratorios titulares de especialidades medicinales mencionadas que deban realizar más de
2 (dos) estudios de equivalencia in vivo, deberán presentar un cronograma con los IFA’s restantes,
ante la Mesa de Entradas de ANMAT y en un plazo no mayor de 30 (treinta) días corridos desde la
entrada en vigencia de la presente norma.
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La presentación de los resultados de estos estudios, que demuestren equivalencia in vivo de acuerdo a
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los criterios de aceptación establecidos en la normativa vigente, no deberá exceder los 2 (dos) años
desde la entrada en vigencia de la disposición.

FARMACEUTICA 2024
Vencidos dichos plazos, sin haber dado cumplimiento a lo establecido ANMAT podrá proceder, sin
intimación previa, a la suspensión de la comercialización de las especialidades medicinales involucradas
cuando consideraciones de salud pública así lo ameriten.
Las especialidades medicinales mencionadas deberán incluir en el prospecto los resultados de los
estudios de equivalencia in vivo realizados y aprobados por ANMAT.
Los laboratorios titulares de especialidades medicinales que contengan IFA’s mencionados, con
equivalencia in vivo aprobada por ANMAT para una de las concentraciones y posean más de una
concentración comercializada y/o a comercializarse, deberán presentar para todas las concentraciones
los protocolos para la realización de los estudios de equivalencia in vivo o la solicitud de bioexención,
según corresponda, teniendo presente los aspectos de seguridad del IFA en cuestión.
Se reitera según la Circular 7/19 los laboratorios titulares de especialidades medicinales que
contengan alguno de los ingredientes farmacéuticos activos que se encuentran incluidos en la
Disposición 9222/17, comercializados o registrados sin comercializar, deberán iniciar el trámite de
solicitud de autorización de estudios de Bioequivalencia, según los procedimientos vigentes.
Para aquellos productos que se encuentren en trámite de inscripción en el REM, deberán cumplimentar,
para su comercialización, el requisito de demostración de Bioequivalencia.
Los laboratorios titulares de especialidades medicinales comercializadas que contengan alguno de los
ingredientes farmacéuticos activos que se encuentran incluidos en los listados de IFA’s con
requerimiento de bioequivalencia, (a excepción del listado de la Disposición 4788/12 que fue derogada
por Disposición 9798/19), deberán cumplimentar lo establecido en la Disposición 4132/12 para todas las
concentraciones, de acuerdo al procedimiento establecido en la Disposición 5068/19, en el término de
180 días corridos a partir de la fecha de publicación de la presente Circular.
Para aquellos productos registrados o que se encuentren en trámite de inscripción en el REM, deberán
cumplimentar para su comercialización el requisito de demostración de Bioequivalencia para todas sus
concentraciones.
Cuando el titular de la especialidad medicinal no cumplimiera con la Circular, según corresponda, se
procederá a dar de baja el registro, sin más trámite, mediante el dictado del acto administrativo
18
pertinente.
Página
Se amplían los plazos con la Circular 2/20 por ciento ochenta (180) días hábiles administrativos a los
de la Circular 7/19 (Fecha de publicación 19/09/19).

FARMACEUTICA 2024
De acuerdo a la Disposición 9465/22 se incorporan a la exigencia de realización de estudios de

Bioequivalencia los siguientes Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFAs):
VALSARTAN SACUBITRILO ESLICARBAZEPINA DROSPIRENONA FINGOLIMOD
Para los laboratorios titulares de especialidades medicinales con bioequivalencia demostrada para una
de sus concentraciones y que posean más de una concentración comercializada, deberán cumplimentar
las Disposiciones 758/09 y 4132/12, o las que en un futuro las complementen o reemplacen,
presentando los protocolos de solicitud de bioexención para todas las concentraciones, según
legislación vigente
Ccon la Disposición 107/24 se incorporan los ingredientes farmacéuticos activos (IFAS) del grupo
terapéutico antiepilepticos ya registrados en el R.E.M sin exigencia de estudios clinicos de
bioequivalencia a la fecha
LEVETIRACETAM ZONISAMIDA GABAPENTIN LACOSAMIDA
Se incorpora con la Disposición 108/24 a los IFAs del grupo terapéutico inmunosupresores, con
indicación en el rechazo de órganos en el paciente trasplantado.
Se tendrán en cuenta los Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFAs) de forma farmacéutica sólida oral
que tengan como indicación la inmunosupresión en la prevención del rechazo en el transplante de
órganos y pertenezcan al grupo terapéutico de inmunosupresores, que se encuentren registrados a la
fecha, o los que en un futuro se registren o incorporen en el REM, además de los que se encuentran
comprendidos en un listado de exigencia de estudios de bioequivalencia in vivo o in vitro con
anterioridad.
19
INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS (IFAs) DEL GRUPO TERAPÉUTICO INMUNOSUPRESORES YA

REGISTRADOS SIN EXIGENCIA DE ESTUDIOS CLINICOS DE BIOEQUIVALENCIA
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FARMACEUTICA 2024
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE UNA ESPECIALIDAD MEDICINAL COMO PRODUCTO DE

REFERENCIA (Disposición 1918/13).
Se establece que para la designación de una especialidad medicinal como producto de referencia para
los estudios de Bioequivalencia y Equivalencia in-vitro, ya sea solicitada por su titular o cuando así lo
estime necesario la ANMAT, deberá presentarse la documentación del Anexo II de la disposición.
Àrbol de decisión:
Una vez aprobada la documentación, ANMAT designará el Producto de Referencia para estudios de
Bioequivalencia y Equivalencia in-vitro, que deban cumplimentar todas las formas farmacéuticas y las
concentraciones de todos los productos similares/multifuentes comercializados a la fecha, incluyendo
los establecidos en la Disposición 4788/12.
20
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Solicitud de designación de una especialidad medicinal como producto de referencia para los estudios
de Bioequivalencia y Equivalencia In-vitro. Se realiza por Trámite TAD

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Productos de referencia para los estudios de bioequivalencia

Disposición 8255/17
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IFA Productos de Referencia y Laboratorios
Carbamazepina Tegretol (Novartis Argentina S.A.)

Ciclosporina Sandimun Neoral (Novartis Argentina S.A.)
Digoxina Lanoxin-Digoxina (Glaxo Wellcome S.A.)
Isotretinoina Roaccutan (Productos Roche S.A.Q. E I.)
Oxcarbazepina Trileptal (Novartis Argentina S.A.);
Teofilina Theo Dur (Astrazeneca S.A.)
Valproato Valcote y Depakene (Abbott Laboratories Argentina S.A.)
Verapamilo Isoptino (Abbott Laboratories Argentina S.A.)
Fenitoina Dilantin-125 Suspensión Oral 125 mg/5 ml., Dilantin-Infatabs

comprimidos masticables de 50 mg y Dilantin-Kapseal cápsulas de
liberación extendida de 30 y 100 mg (Parke-Davis, Estados Unidos de
Norteamérica)
Warfarina Coumadin Comprimidos de 1, 2 Y 5 mg
(Bristol Myers Squibb, Argentina)
Etosuximida Zarontin Cápsulas de 250 mg (Parke-Davis, Argentina)
Quinidina Quinidine Gluconate en comprimidos de liberación extendida de 324
mg, Quinidine Sulfate comprimidos de 200 y 300 mg (Watson
Laboratories, Estados Unidos de Norteamérica), Quinidex comprimidos
de Liberación Extendida de 300 mg (Robins Ah, Estados Unidos de
Norteamérica)
Levodopa- Sinemet comprimidos de 25/250 mg y Sinemet Cr comprimidos de
Carbidopa liberación extendida de 25/200 mg (Sidus, Argentina)
Levodopa- Madopar comprimidos birranurados de 200/50 mg, Madopar
Benserazida Dispersables, comprimidos masticables de 62.5 mg y 125 mg y
Madopar Hbs cápsulas de 100/25 mg (Productos Roche S.A.Q. E I.
Argentina)
Fenitoina Phenytoin Sodium Prompt cápsulas de 100 mg (Ivax Pharms, Estados

29
Sódico Unidos de América)

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Lamivudina 3TC/Lamivudina, comprimidos recubiertos 150 y 300 mg, solución oral

10 mg/ml, de la firma Glaxo SmithKline Argentina S.A.
IFA Nombre Comercial Laboratorio
Didanosina Didanosina Richmond comprimidos masticables 100 mg Richmond
Everolimus Certican Novartis Argentina S.A.

Serolimus Rapamune Wyeth S.A.
Tacrolimus Prograf GadorS.A.
Micofenolato Mofetil Cellcept Productos Roche S.A.Q.E I.
Micofenolato de Sodio Myfortic Novartis Argentina S.A.
Lamotrigina Lamictal comprimidos de 25 mg, 50 mg, Glaxo Smithkline Stockley Park West
100 mg y 200 mg Middlesex UB 11 1BT - UK
comprimidos dispersables de 5 mg,
25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg
Topiramato Topamac:comprimidos de 25, 50, 100, Janssen–Cilag Sihlbruggstrasse 111
200 y 300 mg Postfach CH-6341 Baar-Switzerland
cápsulas dispersables de 15, 25 y State Road 933 Km 0.1.Maney
50 mg. Ward, Gurabo. HC-02 Box 19250
Puerto Rico
30
IFA Nombre Comercial Dosis

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Levotiroxina sódica T4 Montpellier Levotiroxina sódica 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137,
150, 175, 200 mcg,

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IFA Nombre Comercial Dosis
Levotiroxina Glaxo Smith Kline Levotiroxina sódica 0,025, 0,050, 0,075, 0,088, 0,100,
sódica 0,112, 0,125, 0,137, 0,150, 0,175 mg,
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Disposición 108/24
Listado de Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA) con obligatoriedad de realizar Estudios de

Biodisponibilidad/ Bioequivalencia según normativa vigente Listado a Marzo de 2024 disponible en
el link:
https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/anmat_listado_de_ifas_con_obligatoriedad_de_realizar_
marzo_2024.pdf (Consultado: 7/5/24)
37
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FARMACEUTICA 2024
A. ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/ BIOEQUIVALENCIA.

Los estudios de bioequivalencia están comprendidos dentro de la metodología de la farmacología clínica
por lo tanto también deben cumplir con las Buenas Prácticas de Investigación Clínica (Disposición
6677/10 y su actualización Disposición 4008/17).
Los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia se realizan mediante una metodología ética, legal y
científica internacionalmente reconocida.
39
AUTORIZACIÓN Y PRESENTACION DE ESTUDIOS CLÍNICOS DE BIODISPONIBILIDAD/

Página
BIOEQUIVALENCIA QUE SE REALICEN EN EL PAÍS. (Disposición 5640/22)
Este procedimiento se aplicará para todas las solicitudes de autorización de estudios de bioequivalencia
in vivo que contengan ingredientes farmacéuticos activos (IFA) (Resolución Secretarial 229/00 y las

FARMACEUTICA 2024
Disposiciones 3185/01, 3311/01, 2807/02, 2446/07, 3113/10, 9222/17, 8398/18 y sus modificatorias y
complementarias) y los IFAs no exigidos expresamente en ninguna normativa se realice a requerimiento
del interesado.
La solicitud de autorización de realización de estudios de bioequivalencia in vivo que se realicen en el

país y la documentación obligatoria, deberán presentarse ante la Dirección de Evaluación y Registro de
Medicamentos (DERM).
Plazos
Una vez presentada la documentación, ANMAT deberá expedirse en el término de 60 (SESENTA) días
hábiles a través del dictado del acto administrativo correspondiente. Dicho plazo podrá ser suspendido
toda vez que se realicen objeciones y hasta tanto el interesado haga entrega del total de la
documentación y/o cumplimente todas las observaciones y/o aclaraciones solicitadas.
El patrocinador deberá notificar a la ANMAT el comienzo del estudio con una antelación de 15 (QUINCE)
días hábiles, a través de los medios disponibles.
El patrocinador contará con un plazo máximo de 180 (CIENTO OCHENTA) días corridos para la
realización del estudio desde la notificación del acto administrativo de autorización.
Dicho plazo podrá ser prorrogado por única vez, mediante fundamentos que acrediten la demora, hasta
90 (NOVENTA) días corridos, siempre y cuando el patrocinador solicite la prórroga 15 (QUINCE) días
hábiles con anterioridad al vencimiento del plazo previsto en el párrafo anterior, a través de los medios
disponibles. La DERM deberá comunicar al patrocinador si otorga la prórroga solicitada en un plazo
máximo de 5 (CINCO) días hábiles.
Una vez finalizado el estudio, el patrocinador deberá presentar, dentro de un plazo de 45 (CUARENTA
Y CINCO) días hábiles, los resultados ante la DERM para su evaluación.
Realizada la presentación de los resultados, la DERM dispondrá de un plazo de 45 (CUARENTA Y

CINCO) días hábiles para su evaluación. En los casos que resultaran pertinentes, se dará intervención
al Servicio de Farmacocinética y Bioexenciones del Departamento de Farmacodinamia, Farmacocinética
y Toxicología de la DIRECCIÓN DE FISCALIZACIÓN Y GESTIÓN DE RIESGO del INAME.
40
En caso de estimarlo necesario se podrá solicitar al patrocinador información adicional a los fines de
Página
evaluar los resultados presentados. En este supuesto, se suspenderá el plazo establecido en el párrafo
anterior hasta tanto el interesado haga entrega del total de la documentación y/o cumplimente todas las
observaciones y/o aclaraciones solicitadas.

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Una vez emitido el informe de la DERM y dentro de los 30 (TREINTA) días hábiles posteriores, la ANMAT
deberá dictar el acto administrativo correspondiente.
Resultados
Si los resultados del estudio se encontraran dentro de los parámetros estipulados como aceptables en
la normativa, se declarará el producto como bioequivalente.
Si los resultados obtenidos del estudio clínico no se encontraran dentro del intervalo de confianza
requerido o si no se efectuara el estudio o si efectuado el estudio no se presentaran los resultados, el
patrocinador deberá presentar un plan de desarrollo para un nuevo estudio clínico o, de lo contrario,
deberá exhibirse en el prospecto la cinética comparada de los productos involucrados.
Productos en trámite
Cuando la solicitud de inscripción en el REGISTRO DE ESPECIALIDAD MEDICINAL (REM) se
encuentre aún en proceso de evaluación y no haya sido evaluada por todas las áreas técnicas del INAME
con informe técnico favorable, no podrá emitirse el acto administrativo de autorización para la realización
del estudio.
Productos de referencia
Los productos de referencia para la realización de estudios de bioequivalencia serán los establecidos
por ANMAT de acuerdo a la normativa vigente.
Modalidad del trámite

Hasta tanto se efectúen las adecuaciones pertinentes en el trámite TAD vigente, la solicitud de
autorización de realización del estudio de bioequivalencia, la presentación de los resultados, la
notificación y, en su caso, la solicitud de prórroga, se realizarán mediante el Sistema de Gestión
Documental Electrónica (GDE
Formulario Disponible en :
https://www.argentina.gob.ar/anmat/regulados/medicamentos/bioequivalencia1/formularios
41
PLATAFORMA DE TRÁMITES A DISTANCIA (TAD)

Página

FARMACEUTICA 2024
En el Anexo I de la Disposición 5640/22 van a encontrar un modelo de la Solicitud de Autorización de

estudio de biodisponibilidad/ bioquivalencia
Para la presentación de los resultados se deberá buscar en el sistema de trámites TAD

42
Formulario Disponible en:

Página

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FARMACEUTICA 2024
En el Anexo II de la Disposición 5640/22 van a encontrar un modelo de la Presentación de resultados

de estudio de biodisponibilidad/ bioequivalencia.
BUENAS PRÁCTICAS PARA LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

(Disposición 5040/06 modificada por Disposición 1746/07 y 1263/12)
Haciendo un resumen de la misma podemos resaltar los siguientes puntos:

• Los ensayos de investigación en Farmacología Clínica podrán incluir sujetos sanos o enfermos.
• Todas las personas intervinientes en un ensayo clínico deben estar plenamente informadas de
las características del estudio.
• El estudio de bioequivalencia es un estudio no terapéutico, sin beneficio directo para el voluntario.
El voluntario debe estar en condiciones de conocer las características del estudio y dar su
consentimiento por escrito y firmado (Consentimiento Informado) frente a un testigo.
• Como todo estudio clínico, el estudio de bioequivalencia debe estar aprobado por un Comité de
Ética en Investigación Clínica, preferentemente institucional e independiente del investigador y
de todo otro participante en el estudio.
• Los costos provenientes de la investigación clínica, serán afrontados por el patrocinante, si lo
hubiere, o por el grupo investigador.
• El diseño más habitual en bioequivalencia es un estudio de dos secuencias (TR/RT), dos
períodos (Período 1/Período 2), dos tratamientos (T/R), cruzado al azar, con una dosis única en
cada período, no replicado y balanceado (todos los voluntarios —en igual número en cada
secuencia—deben recibir ambos tratamientos, T y R).Todo otro diseño, estadísticamente
apropiado, debe ser justificado por el patrocinante.
• En el protocolo deberán figurar claramente los criterios de selección (criterios de inclusión y
criterios de exclusión). Es recomendable la inclusión de ambos sexos, no obstante dadas las
características de ciertos principios activos, esta decisión será responsabilidad del patrocinante.
• En la unidad 5 Asuntos regulatorios en Ensayos clínicos describiremos en más detalle los
términos: Consentimiento informada, Comité de Ética, etc.
Les recomendamos leer:

Product-specific bioequivalence guidance https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-
46
overview/research-and-development/scientific-guidelines/clinical-pharmacology-
Página
pharmacokinetics/product-specific-bioequivalence-guidance
Product-Specific Guidances for Generic Drug Development https://www.fda.gov/drugs/guidances-
drugs/product-specific-guidances-generic-drug-development

FARMACEUTICA 2024
Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs – General Considerations

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/bioavailability-studies-
submitted-ndas-or-inds-general-considerations
REQUISITOS PARA ESTUDIOS DE FARMACOCINÉTICA, BIODISPONIBILIDAD Y

FARMACODINAMIA EN FUNCIÓN DE UN ANÁLISIS DE RIESGO (Disposición 9929/19)
CONSIDERACIONES ESPECIALES PARA LOS ESTUDIOS DE FASE I
Consideraciones generales
El principal riesgo de los estudios de Fase I (en especial de aquellos en los que el fármaco se aplica por
primera vez en seres humanos) es una eventual reacción adversa grave al fármaco (por ej., trastorno
cardiovascular, anafilaxia, síndrome de liberación de citoquinas, convulsiones, hipotensión u otras), por
lo cual tanto el centro donde se realiza el estudio como el equipo de investigación deben estar
preparados para tratar una emergencia médica de esas características. Por esto, los estudios de Fase
I, farmacocinética, biodisponibilidad y bioequivalencia deben realizarse sólo en establecimientos
asistenciales con internación de 2º ó 3º nivel, categorizados y habilitados por la autoridad sanitaria
jurisdiccional, e inscriptos en el Registro Federal de Establecimientos de Salud (REFES), según la
Resolución M.S. N° 1070/09.
Requisitos para todos los estudios de Fase I

Equipamiento y procedimientos de emergencia
a) Disponibilidad y mantenimiento de equipamiento y medicamentos apropiados para asistir una
emergencia médica. Como mínimo, un monitor multiparamétrico portátil, un cabezal con provisión
de oxígeno, aire comprimido y aspiración, y un respirador con tubuladura preparado para
asistencia respiratoria mecánica.
b) Carro de emergencia cuyo contenido y equipamiento cumpla lo establecido en el POE
47
correspondiente, y sea validado antes y durante la ejecución del estudio por el investigador
Página
principal o un subinvestigador específicamente delegado para esa tarea, registrando su contenido

en una planilla foliada, fechada y firmada.
c) Monitoreo visual permanente de los pacientes internados, con área de control central o sistema
de control por cámaras de video.

FARMACEUTICA 2024
d) Sector para el mantenimiento y preparación de los fármacos en investigación, con acceso

restringido y condiciones adecuadas de temperatura y control, bajo la supervisión de un
farmacéutico matriculado
e) Sala de acondicionamiento y conservación de muestras
f) Fuente suplementaria de energía eléctrica
g) Control de ingreso al área limitado al personal y los participantes mientras se desarrollen los
estudios
h) Baños de uso exclusivo para los participantes con ventilación adecuada, agua fría y caliente
con llave mezcladora y toallero de papel descartable
Procedimientos Operativos Estándar (POE)

Los POE deben estar validados por el director del centro o autoridad competente, identificar las fechas
de redacción, aprobación y caducidad, y ser actualizados de acuerdo a lo establecido en el POE de
Redacción del centro. El establecimiento debe contar, como mínimo, con los siguientes POE:
a) Redacción de POE
b) Entrenamiento del personal en los POE
c) Medidas para asegurar la adherencia al protocolo de los participantes
d) Monitoreo de participantes: control permanente con acceso visual desde área de control central
o por cámaras de video y especificación del tipo de personal responsable por turnos de controles
de signos vitales, antropometría y controles específicos del protocolo, por ejemplo,
electrocardiograma
e) Ingreso y egreso de participantes al establecimiento. Los participantes deben poseer algún tipo
de identificación durante su internación
f) Búsqueda, selección e incorporación de participantes
g) Proceso de consentimiento informado
h) Documentación de la historia clínica
i) Provisión y documentación de las comidas
j) Mantenimiento y calibración de instrumentos de medición de parámetros
k) Manejo de la medicación en estudio, con un plan de contingencia en caso de problemas en el
almacenamiento
48
l) Preparación, almacenamiento y traslado de muestras biológicas, con plan de contingencia en

caso de problemas en la conservación
Página
m) Manejo de eventos adversos y notificación al Patrocinador, al Comité de Ética y a ANMAT

n) Validación del carro de emergencia y entrenamiento del personal en su uso
o) Manejo de emergencias médicas y de comunicación con la Unidad de Terapia Intensiva del
establecimiento

FARMACEUTICA 2024
p) Normas de Bioseguridad para el personal y los participantes
El Protocolo
Además de los requisitos generales de la Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica
(Disposición 6677/10), el protocolo de un estudio de primera vez en seres humanos debe proveer la
siguiente información:
a) Plan de dosificación incluyendo la duración, la dosis o los métodos para ser utilizados para
determinar la dosis y los criterios de incremento de la dosis
b) Análisis de de riesgo y planes de contingencia para la participación de sujetos en los estudios
de primera vez en seres humanos
El personal del estudio

a) El investigador principal debe poseer experiencia en la realización de estudios de fases I y/o II.
b) El personal médico del estudio debe tener un nivel adecuado de experiencia y entrenamiento,
particularmente en el manejo del equipo de emergencia.
c) Los participantes deben tener supervisión médica y de enfermería luego de la administración
del fármaco, por el periodo que establezca el protocolo.
d) El/la enfermero/a que supervisa las tareas de enfermería debe tener título de nivel universitario
de duración no menor a cuatro años por ejemplo, licenciado/a.
e) La medicación debe ser manejada por un farmacéutico matriculado.
f) Todo el personal debe estar registrado con nombre completo, DNI, número de matrícula, función
y firma en una planilla foliada y fechada al inicio y en los días en que se requiera su actuación en
el estudio, además de portar una tarjeta de identificación con los mismos datos.
Inspecciones de Buena Práctica de Investigación Clínica

Los centros que realicen estudios de Fase I podrán estar sujetos a inspecciones de Buena Práctica de
Investigación Clínica antes, durante o al finalizar el estudio,
Requisitos específicos para estudios de primera vez en humanos

Adicionalmente a lo explicitado en las consideraciones generales, la probabilidad de aparición de una
49
reacción adversa grave en el transcurso de un estudio clínico puede ser conocida/estimada o

desconocida. Se considerará conocida o estimada cuando la sustancia ha sido ya aplicada en seres
Página
humanos, y resulta desconocida cuando el fármaco se administra por primera vez en seres humanos.
Esta situación de mayor riesgo define la necesidad de dos requisitos adicionales:

FARMACEUTICA 2024
a) todos los estudios de primera vez en seres humanos se deberán llevar a cabo en centros que, además
del área preparada para atender una posible emergencia médica, garanticen un acceso inmediato a una
unidad de terapia intensiva dentro del mismo establecimiento, y
b) Estos deberán estar previamente autorizados por ANMAT.
ETAPA ANALÍTICA DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD –BIOEQUIVALENCIA (Disposición

4844/05)
La calidad y la confiabilidad de los resultados analíticos de las muestras obtenidas en los estudios
farmacocinéticas de bioequivalencia constituyen uno de los factores más críticos en el desarrollo de los
mismos ya que requiere de la determinación de bajas concentraciones de drogas en matrices complejas.
Los laboratorios que participan en estos estudios deben adecuarse a las Buenas Prácticas de
Laboratorio (GLP) de manera de generar resultados técnicamente válidos.
El aseguramiento integral de la calidad de los estudios de bioequivalencia constituye un elemento crucial

para acreditar la confianza en la exactitud, validez y credibilidad de los resultados obtenidos.
La implementación de procedimientos de inspección y auditoría que controlen el cumplimiento de los

protocolos, la selección de los sujetos, la verificación del cumplimiento del diseño del estudio, así como
la recolección, manipulación almacenamiento de las muestras biológicas y la validación de los métodos
analíticos junto con los procedimientos estadísticos, constituye la mejor manera de lograr el nivel de
confianza requerido.
Según la Disposición 4133/12 se establece que solamente se deberán presentar resultados de estudios
de bioequivalencia que se hallen comprendidos dentro del Intervalo de Confianza 90% de 0,80-1,25,
tanto para Concentración Máxima como para Área Bajo la Curva.
Los resultados de los estudios que no se encuentren dentro del intervalo preestablecido de 0,80-1,25
deberán solamente comunicarse de manera resumida al ANMAT, al solo efecto de ponerla en
conocimiento de que el estudio clínico ha finalizado y cuál será la estrategia implementada.
50
En caso de incumplimiento de la presente disposición, los resultados presentados serán rechazados.

Página
Según la Disposición 12704/16 establece los criterios de la bioequivalencia promedio con escalamiento
al producto de referencia para los IFAs o formulaciones de alta variabilidad intrasujeto para el parámetro

FARMACEUTICA 2024
farmacocinético: concentración máxima (Cmax). El escalamiento no tiene que tener impacto en la

seguridad y eficacia del producto.
Para la aceptación de los criterios del estudio de bioequivalencia deberá seguir un diseño replicado y la
variabilidad intrasujeto para el parámetro Cmax del producto de referencia deberá ser mayor al 30%.
La determinación de la amplitud del intervalo de aceptación de bioequivalencia del parámetro Cmax es

definida de acuerdo a la ecuación descripta en al Anexo I de la presente disposición que forma parte
integrante de la misma.
La razón de la media geométrica del parámetro Cmax deberá situarse dentro del intervalo 80% - 125%.
La ampliación de los criterios de aceptación basados en la variabilidad intrasujeto no será aplicable al

parámetro AUC para el que se mantendrá el intervalo 80% - 125% sin considerar la variabilidad.
La amplitud del intervalo de bioequivalencia estará sujeta a la siguiente ecuación:
S: Límite superior del intervalo de aceptación

I: Límite inferior del intervalo de aceptación
Constante cuyo valor es 0.760
SR: Desviación estándar intrasujeto del parámetro log-transformado concentración máxima (Cmax) del
producto de referencia
Tabla de límites de aceptación para los diferentes niveles de variabilidad
Coeficiente de Variación LÍMITE
Intrasujeto (%) Inferior Superior

30 80.00 125.00
35 77.23 129.48
51
40 74.62 134.02
Página
45 72.15 138.59
= 50 69.84 143.19

FARMACEUTICA 2024
BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO DE LOS CENTROS BIOANALÍTICOS (Disposición

4394/13)
Esta disposición es complementaria del Anexo XII de la Disposición 2819/04 (incorporado por su similar
4844/05) respecto de la etapa analítica para la realización de los estudios mencionados. Se derogan los
puntos 1 a 13 del anexo en cuestión.
La Disposición establece que, en caso de incumplimiento de la misma, la ANMAT podrá rechazar el

centro propuesto, suspender la etapa bioanalítica o rechazar sus resultados, según el caso.
Les recomendamos leer las Guías ICH

M10 EWG Bioanalytical Method validation
M13 EWG Bioequivalence for inmediate-release solid oral dosage
https://www.ich.org/page/multidisciplinary-guidelines (Consultado: 2/5/24)
La implementación a ICH M10 y su impacto en las presentaciones internacionales

La transición a la guía ICH M10 para la validación de métodos bioanalíticos busca armonizar las pautas
de evaluación bioanalítica y estandarizar los requisitos para la globalización de los ensayos clínicos.
Esto significa que los fabricantes, los laboratorios y los profesionales reguladores deben prepararse para
su implementación.
Las tres principales áreas de cambios se centrarán en los informes, las pruebas de linealidad de
dilución y la interferencia de la biomatriz.
El impacto en los informes aún no está claro y se necesitan resoluciones adicionales antes de que
alcance su forma final.
El requisito para la linealidad de la dilución podría ayudar a demostrar que el método funciona
correctamente cuando se utilizan múltiples muestras independientes en la prueba.
La guía ampliará los estándares de la EMA y la FDA y abordará otras preocupaciones sobre ensayos
bioanalíticos.
52
Los reguladores deben ajustar las solicitudes de ensayos clínicos actuales de acuerdo con los nuevos
Página
requisitos ICH M10 para garantizar que sus registros avancen.

FARMACEUTICA 2024
REQUISITOS DE CENTROS CLÍNICOS (Disposición 9944/19)
La Disposición detalla requisitos para la autorización de Centros Clínicos de Bioequivalencia de carácter

público o privado y para el personal esos Centros.
La autorización de Centro Clínico de Bioequivalencia se realiza por trámite TAD corresponde a:

• Alta de centros para estudios de investigación de farmacología clínica
53
Página

FARMACEUTICA 2024
Dirección de Registro y Evaluación de Medicamentos (DERM) del INSTITUTO NACIONAL DE

MEDICAMENTOS (INAME), realizará una inspección del establecimiento propuesto dentro de los 30
días hábiles, luego de recibida la solicitud, y deberá expedirse dentro de los siguientes 15 días hábiles.
La autorización del Centro Clínico de Bioequivalencia tendrá una validez de 5 (CINCO) años, quedando
obligado su apoderado o representante legal a comunicar a la DERM cualquier cambio en la razón
social, las autoridades o en las condiciones de la infraestructura o la habilitación del establecimiento de
salud por la autoridad sanitaria competente.
Quedan exceptuados de la obligación los cambios en el personal del centro o en los procedimientos
operativos estándares.
La DERM podrá realizar una nueva inspección en caso de que el tipo o magnitud del cambio propuesto
así lo requiera. Para la renovación de la autorización, el Centro deberá solicitar a la DERM una nueva
inspección de ANMAT.
También la baja de los centros se realiza por trámites TAD con el siguiente nombre:
• Baja de centros para estudios de investigación de farmacología clínica
Este trámite deberá ser utilizado para gestionar la solicitud baja de centro por parte del patrocinador, de
acuerdo a lo establecido en la Disposición 6677/10.
ESTUDIOS REALIZADOS EN EL EXTERIOR (Disposición 2434/13)
Los laboratorios de especialidades medicinales que contengan IFAs, que la ANMAT exige la realización
de estudios de Bioequivalencia, deben solicitar la aprobación de resultados de los estudios realizados
en el exterior.
Deberán cumplir con los requisitos que se detallan en el Anexo 1 de la Disposición 2434/13.
La documentación de los resultados del estudio de Bioequivalencia debe responder a lo exigido por la
Disposición 5040/06 y 1746/07 y/o la/las que en un futuro la/s complemente/n y/o reemplace/n.
ANMAT analizará caso por caso en la base de a documentación presentada y podrá solicitar información
54
adicional e inspeccionar a los centros involucrados, en caso de considerarlo conveniente. (Disposición

Página
8256/17).

FARMACEUTICA 2024
En aquellos supuestos en que los resultados y documentación presentada no cumplieran con los
requisitos exigidos, la solicitud de aprobación será denegada, debiendo realizar los estudios de
Bioequivalencia pertinentes en la República Argentina.
Se analizará caso por caso la antigüedad del estudio, sobre la base de toda la documentación
presentada. ANMAT podrá solicitar información adicional e inspeccionar a los centros involucrados, en
caso de considerarlo conveniente. (Resolución 8256/17).

Se realiza por Tramites TAD
55
Página

FARMACEUTICA 2024
56
Página

FARMACEUTICA 2024
57
Página

FARMACEUTICA 2024
CAMBIOS POSTERIORES A LA AUTORIZACIÓN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
El trámite se realiza por Trámites TAD.

58
Página

FARMACEUTICA 2024
ENMIENDAS AL PROTOCOLO Y/O CONSENTIMIENTO

Se realiza por el sistema de Trámites TAD
Este trámite deberá ser utilizado para gestionar la solicitud por parte del patrocinador de autorización de
enmienda al protocolo y /o formulario de consentimiento informado, de acuerdo a lo establecido en la
Disposición 6677/10.
59
Página

FARMACEUTICA 2024
B. CAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS POSTERIORES AL REGISTRO DE

MEDICAMENTOS SUJETOS A DEMOSTRACIÓN DE BIOEQUIVALENCIA
Una vez realizado y aprobado el estudio de biodisponibilidad puede surgir la necesidad de realizar
algunas modificaciones en la formulación, de acuerdo a las modificaciones se debe o no repetir el
ensayo de biodisponibilidad.
La guía de SUPAC-IR define los niveles de cambios, las pruebas recomendadas y la documentación a
archivarse para asegurar la calidad y el rendimiento del producto de referencia (producto anterior al
cambio) con los cambios posteriores a la aprobación en:
(1) componentes y composición,
(2) sitio de fabricación,
(3) escala de fabricación y
(4) cambios de proceso y equipos en los productos de liberación inmediata (FDA 1995).
Según el nivel de cambio y el sistema de clasificación de biofarmacéutica de la sustancia medicinal

activa, la guía de SUPAC-IR recomienda distintos niveles de prueba de disolución in vitro y/o estudios
de bioequivalencia in vivo.
Las pruebas varían según la gama terapéutica y los factores de solubilidad y permeabilidad de la
sustancia medicinal. Para cambios de formulación más allá de los que figuran en la guía, se recomienda
realizar determinaciones adicionales de perfiles de disolución en diversos medios.
Para cambios de sitio de fabricación, cambios en equipos para aumentos en escala y cambios menores
en el proceso, las pruebas de disolución solas deberían bastar para asegurar que no cambien la calidad
y el rendimiento del producto.
La guía de SUPAC-IR recomienda comparaciones de perfiles de disolución para aprobar los diversos
niveles de cambios y documentar la igualdad del producto entre el producto de prueba (posterior al
cambio) y de referencia (anterior al cambio). Recomienda comparaciones de perfiles de disolución
utilizando un enfoque independiente de modelo y el factor de similitud (f2).
60
Página
GUÍA PARA APLICAR EN LOS CAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS POSTERIORES AL REGISTRO

DE MEDICAMENTOS SUJETOS A DEMOSTRACIÓN DE BIOEQUIVALENCIA
La disposición establece los requisitos para la solicitud y posterior aprobación de los estudios de
Biodisponibilidad/ Bioequivalencia in vivo/ in vitro, según corresponda.

FARMACEUTICA 2024
Todo cambio que soliciten los titulares de registro debe ser documentado y debidamente autorizado.
Las posibles modificaciones que se basan en las indicadas en las Guía de SUPAC-IR
Se definen:
1) Los niveles de cambio.
2) Los ensayos químicos recomendados para cada nivel de cambio.
3) Los ensayos de disolución in vitro y/o los ensayos de bioequivalencia in vivo para cada nivel de
cambio.
4) La documentación que debería respaldar el cambio solicitado.
Para los cambios no tratados, se deberán contactar a la ANMAT/INAME para ver la factibilidad y
documentación necesaria.
Se tendrán en cuenta todas las actualizaciones del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) que
surjan de la Farmacopea Argentina.
Clasificación biofarmacéutica de algunos principios activos sujetos a requerimientos de

bioequivalencia
Droga Solubilidad Permeabilidad SCB (BCS)

Zidovudina Alta Alta 1
Stavudina Alta Alta 1
Lamivudina Alta Alta 1
Indinavir Baja Baja 4
Nelfinavir Baja Baja 4
Ritonavir Baja Baja 4
Saquinavir Baja Baja 4
Didanosina Alta Baja 3
Nevirapina Baja Alta 2
Efavirenz Baja Baja/alta 2ó4
61
Las drogas para cuya clasificación no se dispone actualmente de bibliografía, se evaluarán en la

presentación de “Solicitud de cambios”, en función de la documentación o métodos alternativos que se
Página
aporten, basados en Farmacopea Argentina, OMS o las fuentes bibliográficas reconocidas

internacionalmente, procediéndose oportunamente a la actualización del listado precedente.

FARMACEUTICA 2024

Los cambios posteriores a la demostración de bioequivalencia se realizarán por sistema de

Trámites TAD el siguiente título
• Cambios Posteriores a la Demostración de Bioequivalencia.
62
Página

FARMACEUTICA 2024
63
Página

FARMACEUTICA 2024
GUÍA PARA LA SOLICITUD DE INCORPORACIÓN AL LISTADO DE IFAS CON REQUERIMIENTO

DE BIOEQUIVALENCIA (versión 2021)
Disponible en https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/guia_sobre_inclusion_para_bd-be_20-1-
21.pdf (Consultado:11/5/24)
Un Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) podrá ser incorporado por esta Administración Nacional al
Listado de IFAs con requerimiento de Bioequivalencia, si es un IFA con Alto Riesgo Sanitario1 y además
presenta al menos una, de las siguientes características enumeradas en la presente guía.
I- Propiedades fisicoquímicas desfavorables:

I-1-Escasa solubilidad en agua (menor a 0,1%).
I-2-Variaciones cristalográficas meta-estables.
I-3-Baja humectabilidad.
II- Características Farmacocinéticas:

II.1-Farmacocinética No Lineal en todo el rango terapéutico (de orden 0, no proporcional o dosis
dependiente).
II.2-Escasa tasa de absorción (menor del 30%).
II.3-Estrecha ventana terapéutica: definiéndose la misma como:
II.3.a- El cociente entre la Dosis letal media (DL50) y la Dosis eficaz media (DE 50), es
menor a 2.
II.3.b- El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz mínima es

menor de 2.
II.4-El uso eficaz y seguro de las especialidades medicinales que contienen la droga en cuestión requiere
cuidadosa dosificación y monitoreo del paciente.
II.5-Requerimiento de monitoreo de concentraciones sanguíneas del IFA como estándar de empleo de
la droga para el control e individualización de la dosis.
II.6-Elevado metabolismo de primer pasaje hepático (mayor del 70%).
II.7-Serias consecuencias clínicas de la sobredosificación (toxicidad) o sub-dosificación (falta de efecto).
64
III- Características Farmacodinámicas:

Página
III.1-Curva Dosis-Respuesta "empinada" (es decir, pequeños cambios en la dosis determinan

importantes variaciones en los efectos o en la toxicidad). III.2-Estrecho margen de seguridad (cociente
DL50/DE50, menor a 2)

FARMACEUTICA 2024
IV- Características Clínicas: Evidencia clínica de problemas relacionados con la biodisponibilidad.

IV.1-Biodisponibilidad crítica.
IV.2-Vida media mayor de 12 horas.
IV.3-IFAs para los cuales es importante un precoz tiempo de comienzo de acción o una rápida velocidad
de absorción.
La solicitud de incorporación deberá estar acompañada de la Documentación que avale y justifique la

clasificación del IFA como “Alto riesgo sanitario” y de todas aquellas características del IFA, enumeradas
en el presente documento, que lo hacen un candidato a ser incorporado al listado, así como también de
la siguiente información del IFA propuesto:
1. Clasificación Farmacológica, dosis óptima e Indicaciones.
2. Estado Regulatorio en Argentina y en otras Agencias Regulatorias (Aprobación CANADA/ FDA/
EMA).
3. Estado de los Estudios Clínicos:
3. a-Consideraciones acerca de su uso seguro y eficaz.
3. b-Monitoreo de pacientes (PGR).
3. c-Resumen de seguridad, Riesgos identificados, Riesgos Potenciales.
3. d-Planificación de Farmacovigilancia.
4. Clasificación Biofarmacéutica (solubilidad/Permeabilidad).
5. Datos Farmacocinéticos de relevancia a tener en cuenta.
Procedimiento para solicitar incorporación de un IFA al listado de IFAs con requerimiento de

bioequivalencia
1- Solicitar una entrevista vía correo electrónico con toda la documentación descripta en esta guía a
enlace.bioequivalencia@anmat.gob.ar.
2- Realizar una presentación con el fundamento de la solicitud en Power Point o formato similar de
aproximadamente 20 minutos de duración. La misma debe ser remitida también al correo de
enlace.bioequivalencia@anmat.gob.ar.
3- La Comisión de Biodisponibilidad/Bioequivalencia evaluará luego de la presentación realizada y con
toda la documentación recibida la factibilidad de la solicitud realizada.
65
Observación: la comisión podrá solicitar el aporte de documentación complementaria o adicional para

Página
su evaluación.

FARMACEUTICA 2024
8. BIOEXENCIONES
La solicitud de Bioexención de ingredientes farmacéuticos activos (IFA) con requerimiento de
demostración de bioequivalencia se regirán según los criterios establecidos en la Disposición 758/09.
CRITERIOS DE BIOEXENCION DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA PARA MEDICAMENTOS

SOLIDOS ORALES DE LIBERACION INMEDIATA. Disposición 758/09
I) BIOEXENCION BASADA EN LA CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA.

En la Clasificación Biofarmacéutica de los principios activos y tomando como base las propiedades de
disolución de la forma farmacéutica, las especialidades medicinales formuladas con drogas de Riesgo
intermedio, podrán ser exceptuadas de la obligatoriedad de realizar estudios de bioequivalencia.
Para ser exceptuado de un estudio de bioequivalencia in vivo, un medicamento oral sólido de liberación
inmediata deberá demostrar características de disolución muy rápida o rápida, dependiendo de las
propiedades del principio activo en términos de la Clasificación Biofarmacéutica.
Los resultados de perfiles de Disolución deberán asimismo demostrar similaridad con los
correspondientes al Producto Comparador de Referencia.
Los excipientes incluidos en la composición de la forma farmacéutica, deberán ser considerados
conforme a lo indicado a continuación:
66
SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA

Página
Es un marco científico para clasificar principios activos sobre la base de su solubilidad acuosa y su
permeabilidad intestinal. Cuando se combinan con la disolución del medicamento, el SCB toma en cuenta
estos tres factores: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y la

FARMACEUTICA 2024
cantidad de absorción (exposición) de principio activo liberado desde una forma farmacéutica sólida oral
de liberación inmediata
Clase Solubilidad Permeabilidad
I Alta Alta
II Baja Alta
III Alta Baja
IV Baja Baja
Definiciones:
Alta Solubilidad: La dosis más alta es soluble en un volumen = 250 ml en el rango de pH 1.2-6.8 a 37º
C.
Alta Permeabilidad: Más del 85% de la dosis oral administrada se absorbe en el intestino delgado.
Disolución Muy Rápida: Más del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los 15 min. en
medio estándar a pH 1.2, 4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o alternativamente el aparato I a 100
rpm.
Disolución Rápida: Más del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los 30 min. en medio
estándar a pH 1.2, 4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o alternativamente el aparato I a 100 rpm.
II) BIOEXENCION BASADA EN FORMULACIONES PROPORCIONALMENTE SIMILARES.

Cuando la dosis más alta de un producto multifuente hubiere demostrado equivalencia in vivo o in vitro
con el producto comparador de referencia según se estableció en las normativas de Bioequivalencia
precedentes, o en la presente Normativa, los productos de menor dosis no requerirán estudios
comparativos con el producto comparador de referencia, si cumplen con las siguientes condiciones:
1) La composición de las distintas dosis es proporcionalmente similar al producto originalmente
bioexceptuado.
2) Los perfiles de disolución demuestren ser similares entre las distintas dosis. Dos formulaciones se
consideran proporcionalmente similares si:
67
a) Todos los ingredientes activos e inactivos de dos dosis distintas, están en la misma proporción.
Página
b) Todos los ingredientes inactivos de dos dosis distintas son los mismos y se encuentran en la
misma cantidad y el peso de la forma farmacéutica total es casi el mismo.

FARMACEUTICA 2024
III) DROGAS DE RIESGO INTERMEDIO INCLUIDAS EN EL CRITERIO DE BIOEXENCION.
Amitriptilina Atenolol Biperideno Clormiprámina Diazepan
Etambutol Flucitosina Hidralazina Metildopa Propranolol
Quinina bisulfato Salbutamol Tamoxifeno
V) EXCIPIENTES:
Se deberá establecer la adecuabilidad de los excipientes aportando documentación correspondiente a
cualquiera de las siguientes alternativas:
1- El/ los excipiente/ s están presentes en cantidades similares en el Producto Comparador de
Referencia.
2- El /los excipientes están presentes en cantidades similares en productos que contiene el mismo
principio activo y poseen autorización de comercialización en países miembros de ICH.
3 - El /los excipientes están presentes en el producto en cantidades normalmente empleadas
para esa forma farmacéutica, para documentar lo cual puede consultarse los "sites":
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (Consultado: 11/5/24)
VI) EXIGENCIAS DE COMPORTAMIENTO DE DISOLUCION PARA LA BIOEXENCION DE

PRODUCTOS FARMACEUTICOS.
Drogas de Clase I
a) Presentan rápida disolución (85% de la cantidad declarada de droga se disuelve en 30 min. o menos)
y el perfil de disolución del producto multifuente es similar al Producto Comparador de Referencia (f2 >
50) en los tres medios: pH: 1.2, 4.5 y 6.8 utilizando Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm.
b) Tanto el producto multifuente como el Producto Comparador de Referencia presentan muy rápida
disolución (85% de la cantidad de declarada de droga se disuelve en 15 min. o menos) en los tres medios
antes mencionados. En este caso, no es necesaria la determinación de los perfiles de disolución.
Drogas de Clase III

a) Tanto el Producto Comparador de Referencia como el producto multifuente presentan muy rápida
68
disolución (85% o más de la cantidad declarada de droga se disuelve en 15 min. o menos) a pH 1.2, 4.5
Página
y 6.8 utilizando Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm.

b) Condiciones operativas para la obtención de Perfiles de Disolución comparativos. Las pruebas de
disolución se realizarán en Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm (Farmacopea Argentina, 7º Ed.

FARMACEUTICA 2024
Vol.1) usando 900 ml o menos de los siguientes medios de disolución: solución HC1 pH 1.2, buffer
acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8 o fluido intestinal simulado sin enzimas, a 37º C.
El Aparato I (canastilla) se prefiere en general para cápsulas y productos que floten, y el Aparato II
(paletas) se prefiere en general para comprimidos.
Para cápsulas de gelatina puede ser usado fluido gástrico simulado con enzimas. Deberá ser evaluado
un mínimo de 12 unidades del producto.
Los intervalos de toma de muestra deberán ser suficientes como para poder caracterizar completamente
el perfil de disolución, por ej.: 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos). La comparación de los perfiles de
disolución entre productos se determina mediante el Factor de similaridad (f2). Un valor f2 de 50 o mayor
(50-100) asegura similitud o equivalencia entre las dos curvas.
Donde
R y T corresponden al porcentaje acumulado de droga disuelta del Producto Comparador de Referencia
(R) y del producto en estudio (T) respectivamente a cada intervalo de tiempo
n: Número de tomas de muestra durante el ensayo de disolución.
Para su cálculo deben cumplirse las siguientes condiciones:
Se dispone como mínimo de tres tiempos de muestreo, el coeficiente de variación debe ser inferior al
20% en los primeros tiempos e inferior al 10% en los últimos tiempos, los tiempos de toma de muestra
deben ser los mismos para ambas formulaciones.
Un solo tiempo de muestreo es suficiente luego de que el producto comparador alcanzó el 85% de
disolución.
Cuando el 85% de la concentración declarada del producto se disuelve en 15 min. usando los tres medios
recomendados, no es necesario realizar la comparación f2.
69
PAUTAS PARA LAS SOLICITUDES DE BIOEXENCIÓN DE INGREDIENTES FARMACÉUTICOS

ACTIVOS (IFA) Y LA PRESENTACIÓN DE DE LOS RESULTADOS PARA OBTENER LA
Página
DECLARACIÓN DE BIOEQUIVALENCIA.

FARMACEUTICA 2024
La Disposición 5068/19 establece las pautas para las solicitudes de bioexención de ingredientes
farmacéuticos activos (IFA) y la presentación de de los resultados para obtener la declaración de
bioequivalencia.
La Disposición 5068/19 describe:

a) Etapas y plazos del trámite.
b) Guía para la solicitud de bioexenciones de IFA con requerimiento de bioequivalencia
(Anexo I).
c) Formulario Solicitud de bioexención basada en el sistema de clasificación biofarmacéutica
(SCB)(Anexo II).
d) Formulario Solicitud de bioexención basada en formulaciones proporcionalmente similares
(Anexo III).
e) Formulario Presentación de resultados para bioexención basada en el Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica (Anexo IV).
f) Formulario Presentación de resultados para bioexenciones basadas en formulaciones
proporcionalmente similares (Anexo V)
g) Presentación de resultados de estudios de cinética de disolución para bioexenciones
(Anexo VI: Planillas modelo)
En el Anexo I la guía aporta los lineamientos para las solicitudes de exención de los estudios de
biodisponibilidad (BD) y/o bioequivalencia (BE) in vivo:
• para formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (FFSO-LI) en base al Sistema
de Clasificación Biofarmacéutico (SCB)* (contienen IFA pertenecientes a la clase I y/o III)
• para formulaciones sólidas orales proporcionalmente similares a otro producto cuya
equivalencia haya sido demostrada mediante un estudio in vivo o in vitro.
* El SCB considera Productos de Liberación inmediata a aquellos que presentan patrones de rápida y
muy rápida disolución.
La demostración de la bioequivalencia mediante ensayos de disolución, permite reducir en forma

considerable los tiempos y costos de la realización de estudios in vivo.
Es importante leer detenidamente el Anexo I de la Disposición 5068/19 ya que detalla los ensayos que
70
se deben realizar y parámetros a cumplir.

Página
A. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN.

Cuando se solicita una bioexención basándose en el SCB para los estudios de BD/BE in vivo de FFSO-
LI, los solicitantes deberán tener en consideración las siguientes situaciones particulares:

FARMACEUTICA 2024
Productos.
Podrán solicitar la bioexención:
1. Productos con diferentes sales del mismo IFA siempre que pertenezcan a la Clase I del SCB.
2. Los comprimidos bucodispersables siempre que el IFA no posea absorción bucal ni sublingual.
3. Las asociaciones a dosis fijas si sus IFA pertenecen a las clases I y/o III del SCB.
Excipientes.
Algunos excipientes pueden afectar la velocidad y la cantidad de IFA absorbido.
Para respaldar una solicitud de bioexención la cantidad de excipientes en el producto farmacéutico de
liberación inmediata deberá corresponder a la función prevista (p.ej., lubricantes).
Cuando se incluyen excipientes nuevos o cantidades atípicamente grandes de excipientes de uso común
en una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata (p. ej., agentes tensioactivos), la ANMAT podrá
pedir información adicional que documente la ausencia de un posible impacto sobre la BD del IFA. En
determinadas ocasiones, tal información puede proporcionarse con un estudio de BD relativa usando
una solución acuosa simple como producto de referencia.
Ciertos excipientes en cantidades inusuales, como surfactantes (p.ej., polisorbato 80) y edulcorantes
(p.ej., manitol o sorbitol), podrían ser cuestionables al provocar un posible impacto sobre la BD de IFA.
Para las formulaciones que contengan algún/os de estos excipiente/s deben ser cualitativamente los
mismos y cuantitativamente similares a aquellos del producto de referencia.
Para formulaciones que solicitan bioexención por proporcionalidad de dosis, la información sobre
excipientes, se complementa en la guía.
Para formulaciones basadas en el SCB que contengan IFA de clase I, podrá permitirse cierta flexibilidad
en los excipientes empleados con excepción de los excipientes críticos mencionados anteriormente.
Para formulaciones que contengan IFA de clase III, los excipientes deben ser cualitativamente los
mismos y cuantitativamente similares a aquellos del producto de referencia.
La cantidad relativa de excipientes en dos formas sólidas orales se considera cuantitativamente similar
si las diferencia en las cantidades de excipientes se encuentran dentro de los límites descriptos en la
71
tabla
Página
Diferencia aceptable, expresada como porcentaje (p/p) de la formulación total del producto, para que los
excipientes de dos formas farmacéuticas sean considerados cuantitativamente similares

FARMACEUTICA 2024
B. PROFÁRMACOS.
La permeabilidad de los profármacos dependerá del mecanismo y del sitio (anatómico) de su conversión
en el fármaco propiamente dicho. Cuando se demuestra que la conversión de profármaco en fármaco
ocurre predominantemente después del pasaje de la membrana intestinal, se deberá medir la
permeabilidad del profármaco.
Cuando esta conversión ocurre antes del pasaje de la membrana intestinal, se deberá determinar la
permeabilidad del fármaco.
Los datos sobre la disolución, así como también de solubilidad en función del pH, para el profármaco
pueden ser relevantes.
Para optar a una bioexención, los patrocinadores podrían considerar conveniente consultar con el
personal de la agencia regulatoria, antes de solicitar el empleo del método del SCB para productos de
liberación inmediata que contienen profármacos.
C. SITUACIONES EN LAS QUE NO APLICAN LAS BIOEXENCIONES.

Las bioexenciones en base al SCB no son aplicables para los siguientes productos farmacéuticos:
PRODUCTOS DE ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO.

Esta guía define a los productos de estrecho margen terapéutico como aquellos que contienen ciertos
IFA que están sujetos a control de la concentración de IFA (monitoreo terapéutico) o a monitoreo
72
farmacodinámico, y/o donde la información científica farmacológica disponible del IFA indica que
Página
presenta estrecho margen terapéutico.

Los ejemplos incluyen: digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina.
Ya que no siempre todos los IFA que están sujetos a monitoreo terapéutico o a monitoreo
farmacodinámico son IFA de productos de estrecho margen terapéutico, en algunas situaciones los

FARMACEUTICA 2024
patrocinadores deberán contactarse con la agencia regulatoria, para determinar si se debe considerar
que un determinado IFA corresponde efectivamente a uno de estrecho margen terapéutico.
PRODUCTOS DISEÑADOS PARA SER ABSORBIDOS EN LA CAVIDAD ORAL.

Para formas farmacéuticas diseñadas para absorción en la cavidad oral (p.ej., comprimidos sublinguales
o bucales), no es apropiada una solicitud de bioexención de estudios de BD/BE in vivo en base al SCB.
D. DOCUMENTACIÓN NECESARIA PARA RESPALDAR UNA BIOEXENCIÓN
El formulario a presentar para la SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN corresponde a:

• Solicitud de bioexención basada en el sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB). Anexo II
• Solicitud de bioexención basada en formulaciones proporcionalmente similares. Anexo III

INFORMACIÓN SOBRE EL LABORATORIO Y EL PRODUCTO FARMACÉUTICO MULTIFUENTE

PARA EL CUAL SE SOLICITA LA BIOEXENCIÓN
• Datos del laboratorio solicitante
El interesado deberá completar los requisitos correspondientes del formulario de la solicitud de
bioexención.
• Requisitos sobre el producto multifuente en estudio
El interesado deberá completar los requisitos correspondientes del producto multifuente en estudio
• Establecimiento/s propuesto/s para realizar los estudios del Producto/s, y en caso de
corresponder, de los IFA
Para cada uno de los ensayos de solubilidad, permeabilidad y cinética de disolución, ya sean realizados
por el solicitante o tercerizados, se deberán completar los ítems mencionados en el formulario
73
correspondiente.
•
Página
Caracterización de elaboración y Buenas Prácticas de Fabricación y Control.

o Caracterización de elaboración
Para el IFA en estudio se deberá presentar documentación que avale:

FARMACEUTICA 2024
a) El cumplimiento de las especificaciones de calidad y consistencia en resultados obtenidos con los

lotes propuestos para los estudios de bioequivalencia o equivalencia in vitro del producto multifuente.
b) Se deberá declarar la función que cumple cada excipiente en la formulación, dado que existe
evidencia científica de que algunos excipientes pueden modificar la motilidad y/o permeabilidad del
tracto gastrointestinal. De la misma forma, se deberá presentar un cuadro comparativo con la
composición cuali/cuantitativa de los productos de referencia y multifuente, a los fines de establecer la
adecuabilidad de los excipientes según ítem V Excipientes de la Disposición 758/09.
• Caracterización de Buenas Prácticas de Fabricación y Control

Para el IFA en estudio se deberá presentar documentación que avale que el proceso de elaboración ha
sido validado y que la fabricación del producto se ha realizado siguiendo las Buenas Prácticas
Fabricación y Control vigentes (Disposición 3602/18 y su rectificatoria 3827/18 o la/s que en el futuro la
complemente o modifique).
• Datos que respaldan la alta solubilidad del IFA

Se deberán presentar resultados respaldando la alta solubilidad del IFA detallando:
o Descripción del método analítico, la validación del mismo y composición de soluciones
reguladoras.
o Información acerca del IFA, detallando estructura química, el peso molecular, naturaleza
química (ácido, base, anfótero o neutro), constante de disociación y valores de los
coeficientes de partición y distribución del mismo.
o Representación gráfica de los resultados de solubilidad en un gráfico solubilidad vs pH.
o Resultados individuales de solubilidad, indicando el pH de la solución empleada,
expresados en unidades de concentración (mg/mL) y el volumen del medio requerido
para disolver la mayor concentración posológica. Resultados promedios. Desviación
estándar.
• Datos que respaldan la alta permeabilidad del IFA en caso de que no esté en el listado de la
OMS
Se deberán presentar resultados propios y antecedentes científicos válidos que avalen la permeabilidad
del IFA utilizado en la elaboración del producto farmacéutico.
74
En la solicitud, se deberá incluir la siguiente información:

- En caso de utilizar métodos de permeabilidad en humanos, se debe aportar información acerca del
Página
diseño del estudio y de los métodos farmacocinéticos, analíticos y bioestadísticos utilizados, junto con
los datos farmacocinéticos “crudos” del estudio. De acuerdo con los requisitos enumerados en:
Disposiciones 6677/10, 3185/99, 5040/06 y la/s que en el futuro la/s modifiquen o complementen.

FARMACEUTICA 2024
- En caso de utilizar métodos de permeabilidad alternativos, se debe presentar descripción del método
de estudio de permeabilidad a emplear, criterios de selección de animales o línea celular,
concentraciones del IFA a emplear en fluido donante e informe de validación del método analítico.
Se debe entregar en detalle el listado de IFAS modelo utilizados para la Validación del método de estudio
de la permeabilidad, los valores de permeabilidad (promedio, desviación estándar y CV%), y un gráfico
de fracción absorbida en humanos en función de la permeabilidad, identificando el límite de
permeabilidad alta/baja y el patrón interno seleccionado para este fin. El número de IFAS modelo deberá
ser quince (15). Esta lista deberá incluir IFAS de permeabilidad alta, moderada y baja, además de un
IFA punto de corte (p. ej., metoprolol) incluyendo en todos los casos su respectiva clasificación
biofarmacéutica.
• Datos que respaldan la cinética de disolución

En el trámite de solicitud de bioexención de un producto, deberán presentar información sobre las
características del equipo de disolución utilizado (marca, equipo, calibración, etc.).
Por otro lado, basado en el SCB del IFA, se deberá presentar información que respalde las
características de rápida o muy rápida disolución.
• Verificación técnica.
El laboratorio deberá comunicar fehacientemente con anticipación el inicio de los estudios de cinética
comparativa de disolución. El personal técnico de la ANMAT podrá presenciar o de ser necesario, repetir
o hacer repetir parcial o totalmente el estudio comparativo. En caso de realizar los ensayos de solubilidad
y permeabilidad, se deberá comunicar con el mismo lapso de tiempo, el período en el cual se realizarán
dichos ensayos. Esta Administración podrá solicitar con anterioridad a la realización de la verificación
técnica de los ensayos in vitro documentación para su evaluación.
• Retención de Contramuestras
Se deberán mantener tres contramuestras de los lotes de los productos de referencia y multifuente
utilizados en los ensayos, durante 2 años y 6 meses desde el momento de la aprobación de los
resultados, respetando las condiciones de almacenamiento indicadas en el rotulado. Cada
contramuestra deberá contener al menos 60 unidades de cada producto.
75
Se realiza por el sistema de Trámites TAD el siguiente título

Página

FARMACEUTICA 2024
76
Página

FARMACEUTICA 2024
Sistema de clasificación biofarmaceutica
77
Página

FARMACEUTICA 2024
Formulaciones proporcionalemente similares
A. PLAZOS DEL TRÁMITE.

Una vez presentada la totalidad de la documentación ANMAT deberá, en un plazo máximo de 20
(VEINTE) días hábiles administrativos, convocar al interesado y realizar una reunión presencial, en la
78
que se analizará el protocolo y temas relacionados con los estudios presentados. Se labrará acta de la
Página
reunión dejando constancia de los temas discutidos en relación con lo solicitado.
Previo a la convocatoria de la reunión podrá solicitar, por única vez, al interesado que acompañe
información adicional. En este caso, se suspenderá el plazo establecido en el artículo anterior.

FARMACEUTICA 2024
El interesado deberá acompañar la documentación solicitada en un plazo máximo de 10 (DIEZ) días

hábiles administrativos.
Si el interesado no acompañara la solicitud con la totalidad de la documentación requerida, o no

acompañará la documentación adicional que se le hubiera solicitado o no concurriera a la reunión se
rechazará la solicitud para la realización del estudio de equivalencia in vitro mediante el dictado del acto
administrativo pertinente.
El ANMAT contará con un plazo máximo de 5 (CINCO) días hábiles administrativos posteriores a la
referida reunión para realizar el informe técnico y comunicar la aceptación de la Solicitud de Bioexención
por medio del sistema TAD o a través de los medios disponibles.
En caso de corresponder el rechazo de lo solicitado se procederá al dictado del acto administrativo

denegatorio pertinente.
Si transcurrido el plazo máximo de 20 (VEINTE) días hábiles administrativos no se hubiera convocado

y realizado la reunión referida, el interesado podrá dar inicio al estudio de equivalencia in vitro cuya
aprobación solicitara, debiendo con carácter previo requerir a la ANMAT, por medio escrito fehaciente,
que en el término de 10 (DIEZ) días hábiles administrativos se emita el informe técnico correspondiente,
y en caso de ser favorable, se apruebe la realización del estudio de equivalencia in vitro.
El interesado deberá notificar a la ANMAT el comienzo del estudio con una antelación de 30 (TREINTA)
días hábiles administrativos, por medio del sistema TAD o a través de los medios disponibles.
El interesado contará con un plazo máximo de 120 (CIENTO VEINTE) días corridos para la realización
del estudio de equivalencia in vitro desde la notificación de la autorización.
Dicho plazo podrá ser prorrogado por única vez, mediante fundamentos que acrediten la demora, hasta
60 (SESENTA) días corridos, siempre y cuando el interesado la solicite por medio escrito fehaciente con
una antelación de 15 (QUINCE) días corridos anteriores al vencimiento del plazo previsto. El
PROGRAMA deberá comunicar si otorga la prórroga solicitada en un plazo máximo de 5 (CINCO) días
hábiles administrativos.
Transcurrido el plazo máximo de 5 (CINCO) días hábiles administrativos sin que la ANMAT se pronuncie,
79
el interesado podrá contar con los 60 (SESENTA) días adicionales solicitados, debiendo con carácter
previo requerir a ANMAT, por medio escrito fehaciente, que en el término de 10 (DIEZ) días hábiles
Página
administrativos comunique su decisión favorable.
Una vez finalizado el estudio de equivalencia in vitro, el interesado deberá presentar los resultados para
su evaluación de acuerdo a lo establecido.

FARMACEUTICA 2024
Realizada la presentación de los resultados, ANMAT dispondrá de un plazo de 90 (NOVENTA) días

hábiles administrativos para emitir el informe técnico de aprobación o rechazo de los resultados del
estudio.
En caso de estimarlo necesario EL ANMAT podrá solicitar, por única vez, información adicional a los
fines de evaluar los resultados presentados. En este supuesto, se suspenderá el plazo establecido.
El solicitante dispondrá de un plazo de 15 (QUINCE) días hábiles administrativos para dar respuesta a
lo requerido.
Si el interesado adjuntara documentación y/o información insuficiente o no diera respuesta a lo

solicitado, se procederá al dictado del acto denegatorio pertinente.
Vencido el plazo establecido, si el interesado no presentara los resultados del estudio se procederá al
dictado del acto denegatorio pertinente.
Una vez aprobados los resultados por ANMAT, dentro de los 20 (VEINTE) días hábiles administrativos
posteriores, la ANMAT deberá dictar el acto administrativo correspondiente.
Cuando la solicitud de inscripción en el Registro de Especialidad Medicinal (REM) se encuentre aún en

proceso de evaluación y no haya sido evaluado por todas las áreas técnicas del INAME con informe
técnico favorable, no podrá emitirse la autorización para la realización del estudio.
Aquellos productos para los cuales se haya denegado la Solicitud de Bioexención y/o la presentación
de sus resultados, no podrán ser comercializados hasta tanto den cumplimiento a lo dispuesto en la
presente.
No obstante, ANMAT podrá disponer su excepción en caso de impacto sanitario significativo.
Los productos de referencia para la realización de estudios de bioequivalencia o equivalencia in vitro

serán los establecidos por ANMAT de acuerdo a la normativa vigente.
Tanto la solicitud de Bioexención como la presentación de los resultados se realizarán mediante la

PLATAFORMA DE TRÁMITES A DISTANCIA (TAD) y las normas que en el futuro las modifiquen,
complementen o sustituyan.
80
Hasta que dicha plataforma se encuentre operativa, los trámites se realizarán en forma presencial ante
Página
Mesa de entrada de ANMAT, mediante PEN-DRIVE o cualquier otro medio que la ANMAT permita.
Las solicitudes de Bioexención y la presentación de resultados que se encuentren en trámite continuarán

según el procedimiento vigente al momento de su inicio y según lo establecido en la disposición.

FARMACEUTICA 2024
ANMAT deberá expedirse en un plazo de 60 (SESENTA) días hábiles administrativos respecto de las
solicitudes de Bioexención que se encuentren en evaluación al momento de la entrada en vigencia de
la presente disposición.
Si transcurrido el plazo establecido en el párrafo anterior no mediara informe alguno, el interesado podrá
requerir a la ANMAT por medio escrito fehaciente, que en el término de 10 (DIEZ) días hábiles
administrativos se emita el informe técnico correspondiente, y en caso de ser favorable, se emita el acto
administrativo autorizando la realización del estudio.
En el caso de los trámites de solicitud de Bioexención que a la entrada en vigencia de la disposición se

encuentren en la instancia de respuesta de observaciones efectuadas por ANMAT, el interesado deberá
dar cumplimiento a lo requerido en un plazo no mayor de 30 (TREINTA) días hábiles administrativos. En
caso contrario, se procederá al dictado del acto administrativo denegatorio pertinente.
ANMAT deberá expedirse en un plazo de 60 (SESENTA) días hábiles administrativos respecto de los
resultados de estudios de equivalencia in vitro que se encuentren en evaluación al momento de la
entrada en vigencia de la presente disposición.
En el caso de los trámites de presentación de resultados de estudios de bioequivalencia que a la entrada

en vigencia de la presente disposición se encuentren en la instancia de respuesta de observaciones
efectuadas por ANMAT, el interesado deberá dar cumplimiento a lo requerido en un plazo de 30
(TREINTA) días hábiles administrativos. En caso contrario, se dictará el acto administrativo denegatorio
pertinente.
Para los estudios de equivalencia in vitro que a la entrada en vigencia de la presente disposición cuenten
con la autorización de ANMAT, si cumplidos 180 (CIENTO OCHENTA) días corridos contados a partir
de la entrada en vigencia de la presente disposición, el interesado no hubiera presentado los resultados
correspondientes para su evaluación se dictará el acto administrativo denegatorio pertinente.
B. ETAPAS EN TRAMITAR UNA BIOEXENCIÓN

PROTOCOLO DEL ESTUDIO
81
Se deberá completar el Formulario de Solicitud de Bioexención correspondiente (Anexos I-

Evaluada la información por las áreas pertinentes, la aceptación del trámite de solicitud se hará mediante
Página
nota aprobatoria de la Dirección Nacional.
RESULTADOS DEL ESTUDIO

FARMACEUTICA 2024
Con el protocolo de solicitud aprobado, una vez terminado el estudio, se deberá completar el Formulario
de Presentación de Resultados para una Bioexención (Anexos IV-VII) acompañado con la
documentación correspondiente. Esta información deberá ser presentada en Mesa de Entradas INAME
para ser incorporada al expediente de Bioexención.
CERTIFICACIÓN DE UN PRODUCTO COMO EQUIVALENTE

Frente a la demostración de equivalencia entre el producto multifuente y el producto comparador de
referencia, la ANMAT procederá a dictar la disposición correspondiente declarando al producto
multifuente PRODUCTO EQUIVALENTE al producto de referencia.
C. RESULTADOS DEL TRÁMITE

La ANMAT se expedirá sobre la aceptación o rechazo de la equivalencia del producto.
DECLARACIÓN DE UN PRODUCTO COMO BIOEQUIVALENTE.

La ANMAT procederá a dictar la disposición correspondiente declarando al producto multifuente
PRODUCTO BIOEQUIVALENTE al producto de referencia
PROCEDIMIENTO PARA SOLICITAR LA EXTENSIÓN DE RESULTADOS DE ESTUDIOS DE

BIOEQUIVALENCIA A UN GRUPO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (GEM) (Circular 10/12/19)
Requisitos generales
Considerando el antecedente de la Circular 001/19 que establece los requisitos para solicitar la extensión
de resultados de estudios de bioequivalencia en general, la presente define el procedimiento a seguir
para la solicitud de reconocimiento de la demostración de la bioequivalencia de manera conjunta para
un grupo de especialidades medicinales (GEM) que cumplen con las tres condiciones siguientes:
a. Todos los productos incluidos en la solicitud son elaborados por el mismo fabricante, en las mismas
condiciones de elaboración y en la misma planta habilitada por ANMAT.
82
b. Todos los productos poseen su propio certificado de registro y nombre comercial.

Página
c. Todos los productos contienen el mismo ingrediente farmacéutico activo en la misma concentración y
la misma fórmula cuali-cuantitativa en la misma forma farmacéutica que el producto que posee
declaración de bioequivalencia.

FARMACEUTICA 2024
Presentación de la solicitud
Todos los productos que cumplen los requisitos generales pueden presentar dentro del mismo trámite
- Cambio de elaborador
- Modificaciones post-registro de los productos.
- Solicitud de reconocimiento de demostración de bioequivalencia.
Cada laboratorio titular deberá abonar los aranceles correspondientes a cada cambio solicitado y el
correspondiente a la solicitud de autorización de bioequivalencia.
Documentación requerida:
a. Nota de solicitud de tramitación conjunta para el GEM mencionando laboratorios titulares
y productos que forman parte del grupo.
b. Copia de los comprobantes de pago de los aranceles para cada producto.
c. Disposición ANMAT que declara la bioequivalencia del producto del fabricante y copia de
la declaración jurada del biolote correspondiente al producto del fabricante.
d. Nota de solicitud de cada laboratorio titular para cambio de sitio de elaboración, según
condiciones establecidas en la Resolución MsyAS No 223/1996.
e. Contrato de tercerización de cada empresa para la elaboración del producto en todas las
etapas del proceso productivo, incluyendo el acuerdo para la extensión de los resultados
del estudio de bioequivalencia.
f. Declaración jurada de cada titular de certificado listando la siguiente información acerca
del producto propuesto:
i. Fórmula cuali-cuantitativa y concentración
ii. Forma farmacéutica
iii. Sitio de elaboración (todas las etapas)
iv. Método de elaboración
v. Tamaño de lote
vi. Envase primario
vii. Fabricante del ingrediente farmacéutico activo
viii. Especificaciones y método de control de calidad
83
2. Evaluaciones del trámite

Página
a. El Departamento de Biodisponibilidad, Bioequivalencia e lntercambiabilidad de

Medicamentos del Instituto Nacional de Medicamentos (INAME) evaluará el cumplimiento
de las condiciones para aceptar la extensión del resultado del estudio de bioequivalencia
a todo el GEM en un plazo de 15 (QUINCE) días hábiles administrativos.

FARMACEUTICA 2024
b. b. El Departamento de lnspectorado del INAME evaluará las solicitudes de cambio de

elaborador según Resolución MsyAS No 223/1996 e incorporará el informe técnico con
los cambios finalmente aprobados para cada uno de los productos, en un plazo de 15
(QUINCE) días hábiles administrativos.
c. La Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos del INAME evaluará los cambios
al registro de cada producto y elaborará el informe técnico con los cambios finalmente
aprobados para cada uno de los productos, en un plazo de 15 (QUINCE) días hábiles
administrativos.
d. El Departamento de Biodisponibilidad, Bioequivalencia e lntercambiabilidad de
Medicamentos del INAME confeccionará el proyecto dispositivo que reúna todos los
cambios aprobados para cada uno de los productos y la declaración de bioequivalencia.
e. En caso de denegatoria deberá remitirse el expediente a la Dirección de Asuntos Jurídicos
a los fines de la intervención de su competencia.
f. La Dirección de Gestión de Información Técnica, en caso de aprobación, efectuará la
atestación de los cambios al registro o la agregación del Anexo de Autorización de
Modificaciones al certificado original de cada producto.
Bioequivalencia para todas las concentraciones

Si los productos poseen más de una concentración deberán cumplimentar la demostración de
Bioequivalencia para cada una de ellas de acuerdo a lo establecido en la Disposición.
Futuros cambios en las características de los productos

En el caso de que se realice algún cambio de las condiciones informadas al producto del laboratorio
elaborador, sujeto a exigencias de bioequivalencia, las restantes empresas titulares deberán tramitar los
cambios
en sus respectivos registros.
CRONOGRAMA PARA LA PRESENTACIÓN DE SOLICITUDES DE BIOEXENCIÓN DE FÓRMULA

PROPORCIONALES (Disposición 4132/12)
84
Todas las concentraciones comercializadas y/o a comercializarse de una especialidad medicinal, de

Página
forma farmacéutica sólida oral, establecidas en la Disposición N° 3185/99 y en disposiciones

complementarias posteriores deben demostrar bioequivalencia.

FARMACEUTICA 2024
Los laboratorios de especialidades medicinales comercializadas y a comercializar, deberán presentar la

correspondiente bioexención, para las dosis diferentes a las que demostraron bioequivalencia, cuando
hayan realizado un estudio de equivalencia para alguna de las concentraciones de la formulación.
Previo a la inscripción en el REM, de las diferentes concentraciones de las especialidades medicinales

que contengan algunos de los Ingredientes Farmacéuticos Activos con exigencia de bioequivalencia,
deberá realizar los estudios de equivalencia in vivo o in vitro según corresponda. Los resultados de estos
estudios de equivalencia deberán presentarse con posterioridad a la aprobación por parte de la ANMAT
de los resultados de los estudios de equivalencia in vivo o in vitro de alguna de las concentraciones de
la formulación.
En caso de que las formulaciones no se ajusten a los requisitos de composición y proporcionalidad

(Disposición: 758/09 Clasificación biofarmacéutica y Formulaciones proporcionalmente similares), o no
se cumplan las condiciones de farmacocinética lineal entre diversas dosis, o bien el resultado de la
equivalencia in vitro fuera insatisfactorio, será necesaria la demostración de equivalencia in vivo.
Los laboratorios con más de una concentración inscripta en el REM, y con bioequivalencia aceptada
para una de las dosis, deberán presentar en los siguientes plazos, los protocolos para la realización de
los estudios de bioequivalencia, o la solicitud de bioexención, según corresponda.
Cronograma para la presentación de solicitud de bioexención de fórmulas proporcionales
Disposición 4132/12, Fecha de publicación 24/7/12
Cronograma Ingredientes Farmacéuticos Activos incluidos Plazo de

presentación
1ª etapa Ciclosporina (Disposición 3185/99) 6 meses

Serolimus, Everolimus, Tacrolimus y Micofenolato.
2ª etapa Alto riesgo incluidos en Disposición ANMAT N° 3185/99;

(Carbamazepina, Fenitoína, Litio, Carbonato, Procainamida,
Tolbutamida, Valproato sódico, Verapamilo clorhidrato, Etosuximida,
85
Insulinas, Quinidina, Warfarina, Digoxina, Teofilina, Levodopa,

Inhibidores de la DDC (Dopa Decarboxilasa), (Oxcarbamazepina) 12 meses
Página
Res. Sec. 229/00 (n-piridostigmina-3-(dimetilcarbamoiloxi)-1-meil-

piridinio)
Disposición 2807/02 (Isotretinoina para uso oral)

FARMACEUTICA 2024
Cronograma Ingredientes Farmacéuticos Activos incluidos Plazo de

presentación
Disposición 3113/10 (Lamotrigina y Topiramato)
3ª etapa Disposición 3311/01 (Principio activo de los antirretrovirales utilizados

para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia 18 meses
humana)

9. BIODISPONIBILIDAD EN ESPECIALIDADES MEDICINALES

NANOFARMACÉUTICAS
Compartimos las conclusiones de la Guía para la implementación de la Disposición 9943/19:

Especialidades medicinales nanofarmacéuticas: Doxorrubicina liposomal
La caracterización estructural completa, así como también la evaluación preclínica (farmacocinética,
farmacodinamia y toxicidad) de estos productos es de suma relevancia al momento de determinar la
nanosimilaridad. Las características únicas de estos productos introducen un nuevo paradigma al
concepto tradicional de biodisponibilidad, en el cual la biodistribución y acumulación en el tejido diana
juegan un papel crucial en la efectividad de la especialidad medicinal liposomal.
Es por ello que, desde la Dirección de Fiscalización y Gestión de Riesgo, se decidió implementar un
sistema de seguimiento continuo sobre los productos nanofarmacéuticos, el cual se llevará a cabo desde
las instancias iniciales del proceso de registro, autorización de comercialización y fiscalizaciones
periódicas post- registro, de forma de asegurar que los productos presentes en el mercado sean
seguros, eficaces y de calidad, en virtud de promover y proteger la salud pública.
Con el fin de unificar el estándar regulatorio y de calidad de los productos en el mercado, en una segunda
etapa se incorporarán otros principios activos, así como también todas las especialidades medicinales
alcanzadas por la Disposición 9943/19.
86
Los requerimientos descritos en este trabajo serán sometidos a revisiones periódicas con el fin de ir
Página
actualizándose en concordancia con el avance del conocimiento científico, las tecnologías emergentes,
como así también en lo concerniente a la regulación de estos productos.

FARMACEUTICA 2024
EJERCICIOS:
1. En el registro de comprimidos de carbón activado ¿es necesaria la presentación del test

de disolución en comparación con el similar?
2. Va a registrar unos sobres que contienen un granulado para

ser reconstituido como solución ¿presentaría el test de disolución
comparativo con el similar?
3. Va a registrar Carbamacepina comprimidos ¿cómo

demostraría su equivalencia con el similar?
Comparta sus opiniones en el foro
87
Página

FARMACEUTICA 2024
Referencias
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riesgo sanitario significativo. Disponible en:
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orales de liberación inmediata. Disponible en:
https://servicios.infoleg.gob.ar/infolegInternet/anexos/150000-154999/151362/texact.htm
Consultado: 8/5/24
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Consultado: 9/5/24
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Consultado: 9/5/24
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http://servicios.infoleg.gob.ar/infolegInternet/verNorma.do?id=267771
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Circular 11/16 Disponible en:

https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/circular-11-2016-265833
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Guía para la implementación de la Disposición 9943/19: Especialidades Medicinales

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Nanofarmacéuticas, Doxorrubicina Liposomal Disponible en:

https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/2021/01/5._guia_para_la_implementacion_de_la_dispo
sicion.pdf
Consultado 18/4/24

FARMACEUTICA 2024
Guía para la solicitud de incorporación al listado de IFAs con requerimiento de Bioequivalencia

Disponible en
https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/guia_sobre_inclusion_para_bd-be_20-1-21.pdf
Consultado 18/4/24
Disposición 9465/22 Disponible en

https://www.boletinoficial.gob.ar/detalleAviso/primera/276524/20221125
Consultado 12/5/24
Se hizo el depósito en custodia de obra inédita Exp: Nº4981488, Formulario Nº221264.
92
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03 - Biodisponibilidad

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ASUNTOS REGULATORIOS DE MEDICAMENTOS EN LA ARGENTINA PARA LA INDUSTRIA

2. Definiciones: Biodisponibilidad. Bioequivalencia. Equivalencia. Equivalente farmacéutico.

3. Departamento de Ensayos Clínicos

4. Biodisponibilidad de los productos a registrar.

5. No requieren estudios de equivalencia.

6. Estudios de equivalencia in vitro.

7. Estudios de equivalencia in vivo

9. Biodisponibilidad en especialidades medicinales nanofarmacéuticas 1

svazquezloggia@gmail.com; dora.isolabella@gmail.com Unidad 3

Figura 1: Distribución de medicamentos en el organismo

Área bajo la curva o exposición sistémica

svazquezloggia@gmail.com; dora.isolabella@gmail.com Unidad 3

Figura 3: Diferentes concentraciones en sangre, dependiendo de los parámetros farmacocinéticos

2. DEFINICIONES (según Disposición 3185/99)

svazquezloggia@gmail.com; dora.isolabella@gmail.com Unidad 3

Figura 3: Área bajo la curva de fármacos bioequivalentes

Sin embargo, la equivalencia farmacéutica no necesariamente implica equivalencia terapéutica ya que

Dos especialidades medicinales son equivalentes terapéuticos cuando siendo alternativas o

svazquezloggia@gmail.com; dora.isolabella@gmail.com Unidad 3

PRODUCTO FARMACÉUTICO MULTIFUENTE:

3. DEPARTAMENTO DE ENSAYOS CLINICOS

El departamento de ensayos clínicos depende de DIRECCIÓN DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y

1. Evaluar y sugerir la autorización o rechazo de protocolos de estudios de farmacología clínica Fase I,

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2. Evaluar las presentaciones de modificaciones sustanciales (enmiendas) de protocolos autorizados.

3. Intervenir en lo relativo a la evaluación de reportes de reacciones adversas serias o inesperadas en

4. Sugerir la suspensión o cancelación de un estudio de farmacología clínica autorizado.

5. Extender las constancias para la importación de medicamentos e insumos necesarios para la

6. Efectuar la vigilancia de los estudios de farmacología clínica autorizados a través de la evaluación

4. BIODISPONIBILIDAD DE LOS PRODUCTOS A REGISTRAR

Según el decreto 150/92 se establece la necesidad de presentar los datos de biodisponibilidad en

Actualmente de acuerdo a las características del producto a registrar podemos clasificar:

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NO REQUIERE REQUIERE ENSAYOS REQUIERE ESTUDIOS

Las solicitudes de inscripción en el REM de medicamentos multifuente de productos que correspondan

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5. NO REQUIEREN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA

1. Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral (intravenosa, intramuscular,

7. Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas que

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8. Especialidades medicinales de administración oral cuyos principios activos no necesiten ser

La Disposición 3185/99 reitera con ligeras variantes la Disposición 2814/02

no se trate de la misma molécula.

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IFAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (Disposición 8870/17)

INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS QUE NO REQUIEREN DEMOSTRACIÓN DE

6. ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA IN VITRO

La relación principio activo-excipiente, para las diferentes concentraciones es la misma o para

concentraciones bajas la relación entre los excipientes es la misma.

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REQUISITOS DE TAMAÑO DE LOTE PARA LOS ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA O

a) tres lotes vigentes, de escala industrial, idénticos al producto a comercializarse

b) tres lotes pilotos de tamaño no menor a las 100.000 unidades

El laboratorio patrocinante deberá optar alguna de las tres opciones.

natural de productos en el mercado.

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Una vez aceptada la biodisponibilidad/equivalencia, según corresponda, todo cambio posterior de

En caso de constatarse la comercialización de productos con cambios no autorizados, la ANMAT podrá,

7. ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN VIVO"

1. Estudios farmacocinéticos (estudios de bioequivalencia).