Fisiopatología General

Lesión celular- Adaptación-Muerte celular

Prof. Jannel Acosta Alba, PhD.
janacosta@udec.cl
 OBJETIVOS

Identificar los tipos de respuestas de la célula a una

noxa.

Conocer los distintos tipos de respuesta adaptativa

Identificar las causas y los mecanismos de lesión

celular.

Identificar los tipos de muerte celular y su implicancia

en patología humana.
 CONCEPTOS GENERALES

La FISIOPATOLOGÍA es el estudio de los procesos

patológicos (enfermedades) físicos y químicos que
tienen lugar en los organismos vivos durante la
realización de sus funciones. Estudia los
mecanismos de producción de las enfermedades a
diferentes niveles.
 RESPUESTAS CELULARES
FRENTE AL ESTRÉS Y LOS
ESTÍMULOS NOCIVOS

Son respuestas funcionales y estructurales reversibles

ante situaciones de estrés fisiológico más graves y ante
algunos estímulos patológicos, durante los cuales se
deben conseguir nuevos estadios de equilibrio que
permitan a la célula sobrevivir y seguir funcionando.
RESPUESTAS CELULARES FRENTE AL ESTRÉS Y LOS
ESTÍMULOS NOCIVOS
 ADAPTACIÓN CELULAR
Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad
metabólica o funciones de las células en respuesta a cambios en su entorno.

Las adaptaciones fisiológicas suelen representar

respuestas de las células a la estimulación normal por
hormonas o mediadores químicos endógenos o a las
exigencias de la tensión mecánica.

Las adaptaciones patológicas son respuestas al estrés

que permiten a las células modular su estructura y
función y escapar así a las lesiones, pero a expensas de
la función normal.
 TIPO DE ADAPTACIÓN CELULAR

ü HIPERTROFIA: Aumento del tamaño de la célula en respuesta a un incremento de la carga de

trabajo. Es inducida por factores de crecimiento producidos por reacción ante estrés mecánico u otros
estímulos; genera también aumento del tamaño del órgano completo.

ü HIPERPLASIA: Aumento del número de células originado por hormonas y otros factores de
crecimiento. Se produce en tejidos cuyas células tienen capacidad para dividirse o contienen
abundantes células madre tisulares.

ü ATROFIA: Disminución del tamaño de la célula, que reduce también el tamaño total del órgano.
Se debe a falta de uso o menor aporte de nutrientes, y se asocia a reducción de la síntesis de
constituyentes celulares y/o a mayor descomposición de orgánulos celulares.

ü METAPLASIA: Cambio de un tipo de célula madura por otro, muchas veces por inflamación
crónica. Tiene lugar por diferenciación alterada de las células madre tisulares y afecta adversamente
a la función tisular y/o predispone a la transformación maligna.
 HIPERTROFIA
La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica, y se
debe a un aumento de las exigencias funcionales o la
estimulación por hormonas o factores de crecimiento.

Compensadora: Aumento de trabajo en un tejido u órgano: Atletas,

Hipertrofia cardíaca.
Hipertrofia
Hormonal: Estimulación endocrina durante el embarazo, células del
epitelio mamario (Fisiológica).
Fisiopatológicas: Concentraciones anormales de hormonas:

ü Hiperproducción endógena de TSHàAgrandamiento tiroideo

(bocio) à Hipertrofia e hiperplasia de las células foliculares

ü Tumores: Secreción de ACTH por tumores hipofisiarios à

hipertrofia e hiperplasia de la corteza suprarrenal.
MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA
Agentes vasoactivos

ANF: factor natriurético auricular

 HIPERPLASIA
Hiperplasia: Puede ser fisiológica o patológica.

Compensadora
Aumenta la masa tisular tras una lesión o
resección parcial (regeneración hígado).
Hiperplasia
Fisiológica
Hormonal
Aumenta la capacidad funcional de
un tejido que lo necesita.
Glándulas mamarias durante la pubertad y
el embarazo.
Patológica: Se deben a la actividad de un exceso de hormonas o
factores de crecimiento sobre las células diana. Hiperplasia benigna
de la próstata; la hiperplasia endometrial.
La hiperplasia es una respuesta característica ante determinadas infecciones virales, como la
asociada al virus del papiloma humano.
 ATROFIA
Atrofia: Es una reducción del tamaño de un órgano
o tejido secundario a una reducción del tamaño y el
número de células. Puede ser fisiológica o patológica.
Atrofia fisiológica: Es frecuente durante el
desarrollo normal. Estructuras embrionarias que
experimentan atrofia durante el desarrollo fetal y la
disminución del tamaño del útero al poco tiempo del parto.
Atrofia patológica: Depende de la causa de base y puede ser
local o generalizada.

Causas
ü Reducción de la carga de trabajo ü Nutrición inadecuada (malnutrición
(atrofia por desuso). proteico-calórica) .
ü Pérdida de la inervación. ü Pérdida de la estimulación endocrina.
ü Reducción de la irrigación. ü Compresión tisular.
 METAPLASIA
Metaplasia: Cambio reversible en el que una célula se sustituye por otro tipo
celular. Puede ser una sustitución adaptativa de las células que son sensibles al
estrés por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso.

Mecanismo de metaplasia

ü La metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una célula ya diferenciada, sino que es

resultado de una reprogramación de las células madre que existen en los tejidos normales o de
células mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo.
ü La diferenciación de las células madre hacia una estirpe determinada se debe a señales generadas
por las citocinas, los factores de crecimiento y los componentes de la matriz extracelular en el
entorno celular.

Los factores que predisponen a la metaplasia, cuando persisten, pueden

iniciar la transformación maligna del epitelio metaplásico.
METAPLASIA
ADAPTACIÓN CELULAR
 ACUMULACIONES INTRACELULARES
Alteraciones metabólicas, Genéticas o Adquiridas, Lesiones crónicas
Las sustancias que se acumulan:
ü Pueden ser de dos grandes tipos: 1) una sustancia celular normal, pero acumulados en
exceso, o 2) una sustancia anormal, que puede ser exógena, como un mineral o los
productos de agentes infecciosos, o endógena, como un producto de la síntesis o
metabolismo anormal.
ü Se pueden acumular de forma transitoria o permanente.
ü Pueden resultar inocuas o muy tóxicas para las células.
ü Puede localizarse en el citoplasma o en el núcleo.
ü La célula puede ser la responsable de la producción de la sustancia anormal, o
almacenar productos de procesos patológicos que suceden en otros lugares del cuerpo.
 ACUMULACIONES INTRACELULARES
Alteraciones metabólicas, Genéticas o Adquiridas, Lesiones crónicas
Esteatosis
Sustancia Endógena
Normal que se
produce a una
velocidad normal o
aumentada, pero la
velocidad de
eliminación es Causas: Toxinas, malnutrición proteica, diabetes
inadecuada mellitus, obesidad o anoxia.

Deficiencia de alfa-1 antitripsina (AAT)

Sustancia Endógena
anormal producto de
un gen mutado se
acumula por defectos
en el plegamiento y la
incapacidad para su
degradación
 ACUMULACIONES INTRACELULARES
Alteraciones metabólicas, Genéticas o Adquiridas, Lesiones crónicas
Sustancia Endógena
Normal se acumula
por defectos Ej. galactosemia
hereditarios, en las
enzimas necesarias
para su
metabolismo

Asbestosis
Sustancia Exógena
anormal, la célula no
dispone de la
maquinaria enzimática
para degradarla o
trasportarla a otros
sitios
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Fisiopatología Celular

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OBJETIVOS

Identificar los tipos de respuestas de la célula a una

noxa.

Conocer los distintos tipos de respuesta adaptativa

Identificar las causas y los mecanismos de lesión

celular.

Identificar los tipos de muerte celular y su implicancia

en patología humana.
 ¿De qué factores depende la respuesta de una célula frente a una
noxa?
NOXA, es todo agente injuriante, es decir, aquel que genera daño sobre la estructura y
el funcionamiento celular.
Noxa PUNTO DE NO RETORNO

(muerte bioquímica)
Agente (noxa) Célula
ØNaturaleza ØTipo
ØDuración ØEstado y capacidad
ØIntensidad de adaptación

Dosis bajas de una toxina química o Una célula muscular estriada de la pierna
periodos de isquemia breves pueden ser se queda sin riego, puede quedar en
origen de daños reversibles, pero dosis más MUERTE CELULAR reposo y conservarse; esto no se lo puede
altas de la misma toxina o una isquemia permitir el músculo estriado cardíaco.
más prolongada pueden ser causa de muerte
celular instantánea o provocar una lesión
irreversible que culmine en la muerte
celular.
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE
 CONCEPTOS
Lesión reversible
Denota cambios en la célula que pueden ser reestablecidos a la normalidad si el
estímulo o la causa de la lesión es leve.
Características:
1. Edema celular y de los organelos.
2. Formación de vesículas en la membrana plasmática.
3. Desprendimiento de los ribosomas del retículo endoplásmico
4. Grumos de la cromatina nuclear.
Lesión irreversible
Se produce cuando los factores estresante exceden la capacidad de la célula para
revertir la lesión.
Características:
1. Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial incluso después de la eliminación de la noxa.
2. Desarrollo de intensos trastornos en la función de membrana.

Músculo cardíaco: creatinquinasa y troponina

Hepatocitos: transaminasas
Vías biliares: fosfatasas alcalina
 CAUSAS DE LESIÓN CELULAR
ü Privación de oxígeno: isquemia, fracaso cardiorespiratorio,
anemia e intoxicación por monóxido de carbono y hemorragia.
ü Agentes físicos (traumatismos mecánicos, las temperaturas
extremas (quemaduras y frío intenso), radiación y choque
eléctrico).
ü Agentes químicos (la glucosa o la sal en concentraciones
hipertónicas; venenos, como arsénico, cianuro o sales de
mercurio) y fármacos.
ü Agentes infecciosos.
ü Reacciones inmunológicas.
ü Alteraciones genéticas.
ü Desequilibrios nutricionales.
 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
La lesión celular se produce por diversos mecanismos bioquímicos que actúan
sobre varios componentes celulares esenciales

Cualquier estímulo lesivo puede activar de forma simultánea

múltiples mecanismos interconectados, que lesionen las células.
 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
DEPLECIÓN DEL ATP

Causas deprivación ATP

ü Aporte de oxígeno y nutrientes:
ISQUEMIA

ü Lesión mitocondrial

ü Acción de toxinas (p. ej., el cianuro)

La depleción del ATP hasta el 5-10% de las

concentraciones normales afecta de forma extensa a Reduce la actividad de
muchas enzimas celulares
muchos sistemas celulares esenciales.
 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
LESIÓN MITOCONDRIAL

Causas disfunción mitocondrial

ü Isquemia- Hipoxia

ü Calcio citosólico

ü Especies reactivas del oxígeno

ü Lipotoxicidad- Peroxidación lipídica

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
ENTRADA DE CALCIO Y PÉRDIDA DE LA
HOMEOSTASIS DEL CALCIO
Causas
Isquemia y algunas toxinas
 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

Mecanismos de la lesión de la membrana

ü En las células isquémicas, las alteraciones de la
membrana pueden ser consecuencia del
agotamiento del ATP y de la activación de las
fosfolipasas mediada por el calcio.
ü La membrana plasmática se puede lesionar de
forma directa por varias toxinas bacterianas,
proteínas virales, componentes líticos del
complemento y diversos agentes físicos y
químicos.

Consecuencias de las lesiones de la membrana

ü Lesiones de las membranas mitocondriales.
ü Lesiones de la membrana plasmática.
ü Las lesiones de las membranas lisosómicas
 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

La determinación de una proteína en suero es de ayuda en el diagnóstico clínico

Normales: concentración sanguínea de enzimas citoplasmática es baja, y se debe al recambio celular normal.
Patológica: concentración sanguínea de enzimas citoplasmática aumenta, y se debe al daño celular o alta
proliferación celular
 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
ACUMULACIÓN DE RADICALES (ESTRÉS OXIDATIVO)
Las reacciones redox o de oxidación- reducción
son procesos en los cuales existe transferencia
de electrones

ROS=ERO
RNS=ERN •Radicales libres: son moléculas
químicamente inestables que poseen un
electrón libre
•Un oxidante es una especie química (átomo,
molécula o ión) que produce la oxidación de
otra, llamada reductor.
•Oxidante: Elemento que se reduce (gana
electrones)
•Reductor: es el elemento que se oxida
(pierde electrones)
 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL
OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO)
FUENTES PRODUCTORAS DE RADICALES LIBRES
Endógenas Exógenas

Holmström K.M. And Finkel T. Nat Rev Mol Cell Biol 2014 (15): 411- 421 Bhattacharyya A et al Physiol Rev 94:329-354, 2014
 GENERACIÓN DE ROS POR LAS CÉLULAS
FAGOCÍTICAS. NADPH OXIDASA (NOX)
LA RESPUESTA INFLAMATORIA 79

[(Figura_2)TD$IG]
 GENERACIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DERIVADAS
DEL OXÍGENO DURANTE LA REPERFUSIÓN DE TEJIDOS
ISQUÉMICOS (XANTINO OXIDASA)
XOR: Xantino oxido Reductasa (degradación de purinas).
Cataliza la oxidación de hipoxantina a xantina y
posteriormente a ácido úrico.

En la reperfusión, la sobrecarga de Ca2+ , la inadecuada resíntesis de

ATP, la pérdida de los fosfolípidos de membrana, la baja producción de
óxido nítrico (ON) y el estrés oxidativo por las EROs contribuyen a la
lesión de reperfusión.
LOS RADICALES LIBRES PUEDEN ACTUAR SOBRE LOS
DISTINTOS COMPONENTES CELULARES
 ANTIOXIDANTES: Protegen a las células del ataque de ROS
Clasificación de antioxidantes Superóxido
Superóxidodismutasa
dismutasaSOD
SOD(inactiva ión superóxido)
Catalasa CAT ( inactiva H2O2)
Enzimáticos Glutatión Peroxidasa GPx (inactiva H2O2, peróxidos de
lípidos
Glutatión Reductasa GRx (regenera GSH)

Antioxidantes endógenos
ANTIOXIDANTES
Glutatión (GSH), bilirrubina, transferrina,
albúmina.

No
Enzimáticos
Antioxidantes exógenos

Vitamina C, Vitamina E, flavonoides, selenio,

Carotenoides

Antioxidantes
endógenos

Antioxidantes
exógenos 48
Los alimentos son fuentes de antioxidantes
 ESTRÉS OXIDATIVO

Factores exógenos- endógenos

EL ESTRÉS OXIDATIVO PARTICIPA EN DIFERENTES
PATOLOGÍAS
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Fisiopatología Celular

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OBJETIVOS

Identificar los tipos de respuestas de la célula a una

noxa.

Conocer los distintos tipos de respuesta adaptativa

Identificar las causas y los mecanismos de lesión

celular.

Identificar los tipos de muerte celular y su

implicancia en patología humana.
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE Y MUERTE CELULAR
Punto de no retorno
Lesión celular
 LESIONES REVERSIBLES

Es consecuencia del fracaso de las

EDEMA CELULAR bombas iónicas dependientes de
energía de la membrana celular
Características de las
lesiones reversibles
reconocidas al
microscopio óptico Es propio de la lesión hipóxica y de
diversos tipos de lesión tóxica y
metabólica. Se encuentra
CAMBIO GRASO principalmente en las células
Se manifiesta por la aparición de implicadas y que dependen del
vacuolas de lípidos en el citoplasma. metabolismo de la grasa.
 MUERTE CELULAR
Los cambios ultraestructurales de las lesiones
celulares reversibles incluyen:
1. Alteraciones de la membrana plasmática,
como presencia de bullas.
2. Cambios mitocondriales, que incluyen
edema.
3. Dilatación del RE con separación de los
polisomas; pueden identificarse figuras de
mielina intracitoplasmáticas .
4. Alteraciones nucleares, como la disgregación
de los elementos fibrilares y granulares.

Se asocian a una menor generación de

ATP, pérdida de la integridad de la
membrana celular, defectos en la síntesis
de proteínas, lesiones del citoesqueleto y Dos fenómenos que caracterizan la irreversibilidad son la
incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y profundas
daño en el ADN. alteraciones en la función de la membrana.
 Necrosis por licuefacción.
Infarto cerebral
MUERTE CELULAR: Necrosis
Necrosis coagulativa.
Infarto renal de forma ü La aparición morfológica de la necrosis es consecuencia
triangular
de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y
la digestión enzimática de la célula con daños mortales.
ü Las células necróticas son incapaces de mantener la
integridad de la membrana y sus contenidos se
extravasan, un proceso capaz de estimular la inflamación
en el tejido circundante.
ü Las enzimas que digieren las células necróticas derivan
de los lisosomas de la células moribundas y de los
lisosomas de los leucocitos que son atraídos como parte

Necrosis caseosa. de la reacción inflamatoria.

Tuberculosis pulmonar

Necrosis en una pierna por la Causas: Hipoxia, infarto, trauma, infección, la exposición a la radiación
mordedura de una araña. ionizante, la acción de sustancias químicas.
 MUERTE CELULAR: Apoptosis
ü Es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de
suicido regulado.
Condensación y fragmentación
ü Las células destinadas a morir activan una serie de enzimas de la cromatina nuclear
responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares
y citoplasmáticas propias.

ü Las células apoptósicas se rompen en fragmentos, llamados

cuerpos apoptósicos. Reducción de las
estructuras celulares
ü La membrana plasmática de las células y los cuerpos apoptósicos
queda intacta.

ü La muerte por este mecanismo no induce una reacción

inflamatoria en el anfitrión. Separación de
Engullimiento de fragmentos nucleares
ü La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad fragmentos apoptóticos y organelos
adulta, y permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o por células fagocíticas citoplásmicos en
potencialmente dañinas. cuerpos apoptóticos

ü Es patológico cuando las células enfermas sufren lesiones no

susceptibles de ser reparadas y se eliminan.
 APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLÓGICAS
La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que permite eliminar las células que ya
no se necesitan y mantener un número estable de diversas poblaciones en los tejidos. Es
importante en las siguientes situaciones fisiológicas:

• La destrucción celular programada durante la embriogenia, que incluye la implantación,

organogenia, involución durante el desarrollo y metamorfosis.

• La involución de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una

falta de las mismas.
• La eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien
antes o después de que completen su maduración para prevenir las
reacciones frente a los tejidos propios.
• La muerte de células del anfitrión que han cumplido su misión, como los
neutrófilos en las respuestas inflamatorias agudas y los linfocitos al final de
la respuesta inmunitaria.
 APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLÓGICAS
La apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfitrión,
con el fin de limitar los daños colaterales en los tejidos.

La radiación, los
fármacos
antineoplásicos y
citotóxicos

Estrés del RE

Órganos parenquimatosos Mutaciones en los

tras la obstrucción de un genes que las codifican
conducto. o por factores
extrínsecos, como las
lesiones causadas por
los radicales libres.
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
 MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis Vía extrínseca (iniciada por los
receptores de muerte) de la apoptosis
La picnosis es la retracción del núcleo con condensación de la cromatina; la cariolisis, la disolución del núcleo; la
cariorrexis, la fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada.
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