DISEÑO DE ESTUDIO

Diseño observacional, analítico, longitudinal, de caso-control y multicéntrico para evaluar la asociación

entre la obesidad materna durante la gestación y el desarrollo de Trastorno por Déficit de Atención
(TDAH) en la descendencia.

ÁMBITO
Los datos se obtendrán de 6 centros hospitalarios. Estos son: Hospital Vall d’ Hebron (Barcelona,
España), Hospital Clinic (Barcelona, España), Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona, España),
Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid, España), Hospital Universitario La Paz (Madrid, España) y
Hospital Universitario Gregorio Marañón (Madrid, España).

La elección de estos centros se debe a la enorme experiencia que poseen, a la gran cantidad de recursos
disponibles y a la facilidad de comunicación entre ellos a lo largo del proceso.

Finalmente, cabe reseñar que el carácter multicéntrico del estudio nos permitirá reflejar las diferencias
entre poblaciones, lo que nos facilitará realizar una extrapolación más eficaz y por ende, aumentar la
validez externa del estudio.

Está previsto que el estudio tenga una duración de 12 meses, comenzando en Enero de 2022 y
finalizando en Diciembre de 2022.

PARTICIPANTES
Los participantes del estudio serán aquellos niños y niñas de entre 10-13 años, diagnosticados de TDAH,
y reclutados en cualquiera de los centros participantes.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

 Edad de 10-13 años, diagnosticado de TDAH durante el periodo de reclutamiento, mediante los
criterios DMS-V (comentados posteriormente)
 Antecedente de parto eútocico, gestación normal y sin complicaciones obstétricas materno-fetales
 Consentimiento informado firmado por los padres o tutor legal, para la evaluación psiquiátrica del
participante y su inclusión en el estudio.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

 Antecedente familiar de primer grado con TDAH u otro trastorno de salud mental.
 Consumo de drogas, alcohol o tabaquismo por parte materna durante todo el proceso del
embarazo.
 Antecedente de parto no eutócico y/o complicación obstétrica materno-fetal.
 Participación simultánea en cualquier otro estudio de investigación
 Anormalidad genética confirmada mediante los estudios pertinentes.

VARIABLES Y MEDIDAS
VARIABLE DEPENDIENTE

Diagnóstico de TDAH (sí/no), según los criterios expuestos en el Diagnostic and Statistical Manual of
Disorders-V (anexo 1) reflejados a continuación. Se trata de una variable cualitativa dicotómica.
VARIABLE INDEPENDIENTE

Presencia de Obesidad Gestacional Materna definida según los criterios recomendados por la OMS. La
estratificamos en 3 grupos, según la magnitud del IMC, medido en la primera visita ginecológica durante
la gestación. Se obtendrá mediante los datos de la historia clínica de los participantes. Se trata de una
variable categórica. Así, definimos:

 Obesidad Tipo I: IMC entre 30 y 34.9 kg/m2

 Obesidad Tipo II: IMC entre 35 y 39.9 kg/m2
 Obesidad Tipo III: IMC >40 kg/m2

FACTORES DE CONFUSIÓN

Se han seleccionado las siguientes variables confusoras, que deben determinarse mediante una
entrevista clínica a los responsables legales del participante, previamente a la inclusión en el estudio.
Estos son:

 Nivel de estudios de la madre (0= ninguno, 1= elementales, 2= bachillerato y 3= universitarios).

Se trata de una variable cualitativa ordinal
 Patología psiquiátrica concomitante en los padres. Se trata de una variable cualitativa
dicotómica

VARIABLE DE AJUSTE

 Sexo, ya que la proporción de TDAH es mayor en varones que en mujeres (3:1). Se trata de una
variable cualitativa dicotómica.
 Edad, que se trata de una variable cuantitativa discreta.
 Adopción, que se trata de una variable cualitativa dicotómica, ya que el
TDAH es más frecuente en niños adoptados.
RECOGIDA DE DATOS
Tras la confirmación por parte de los centros de su participación en el estudio, se inicia, en Enero de
2022 una fase previa consistente en, por un lado, el proceso de aprobación ética por parte de los
Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) de cada uno de los 6 centros participantes, y por otro lado,
la formación del equipo de profesionales médicos que participarán en alguna de las fases del estudio,
para garantizar una buena selección de los participantes, una eficaz recogida y almacenamiento de los
datos y un adecuado análisis estadístico a posteriori.

Posteriormente, durante los meses de Febrero y Marzo de 2022, tendrá lugar el reclutamiento de los
participantes en el estudio, que deberá ceñirse estrictamente a los criterios de inclusión y exclusión
anteriormente comentados. Se seleccionará como casos, a todo paciente con edades comprendidas
entre 10 y 13 años, diagnosticado de TDAH en cada centro participante. En cuanto a los controles, se
reclutará al mismo número de individuos, sin diagnóstico de TDAH, y que cumplan los mismos criterios
de inclusión y exclusión.

Así, se contactará via telefónica a los responsables legales de los candidatos, para explicarles en qué
consiste el proyecto, cuál es la metodología a seguir, la total confidencialidad de los datos de acuerdo a
la legislación actual, y el objetivo científico del proyecto. Además, se debe hacer hincapié en resolver
cualquier tipo de duda que le pueda surgir, así como informarle de que es posible abandonar el estudio
en cualquier momento.

Posteriormente, y en caso de conformidad con lo anteriormente explicado, se citará en consulta a los

pacientes y sus responsables legales, entre Abril de 2022 y Julio de 2022, para la obtención de los datos.

A los casos, diagnosticados previamente de TDAH, se les realizará una historia clínica completa y una
exploración física básica, con el objetivo de determinar algún factor que pueda modificar los resultados
del estudio. En cuanto a los controles, se les aplicará el Test de Conners para padres (anexo 2), que
posee un alto valor predictivo negativo, para descartar cualquier sospecha de TDAH.

Además, será obligatoria la firma de un documento de consentimiento informado escrito, por parte de
los responsables legales, conforme aceptan las condiciones explicadas en lo relativo al estudio en el que
serán incluidos. Esta firma puede ser en el mismo momento de la consulta, o por el contrario, puede
hacerse de forma diferida a los 7 días, tras consultar a sus familiares y/o asesores personales.

Finalmente, se determinará, mediante la historia clínica, si ha existido obesidad gestacional por parte de
la madre de cada participante, así como su magnitud según el IMC, clasificándolo según se comentó
anteriormente.

Una vez finalizada la obtención de datos, se procederá a la revisión final de los datos obtenidos, así
como a su posterior análisis estadístico para obtener los resultados del estudio. Esta última fase tendrá
lugar durante 3 meses, desde Agosto de 2022 hasta Noviembre de 2022. Está prevista la finalización y,
por tanto, la presentación del estudio, en Diciembre de 2022.

Se garantizará la preservación del anonimato en todas las fases del estudio

Anexo 2
SESGOS

Dado el carácter retrospectivo del estudio, existen varios sesgos a tener en cuenta.

En primer lugar, debemos valorar la posibilidad del sesgo de selección. Será importante realizar el
reclutamiento de una forma homogénea y estandarizada, en base a unas normas previamente
establecidas, para facilitar la extrapolación de resultados a nuestra población diana, de manera que los
grupos deben ser lo más parecidos posible en todos los aspectos, excepto en el diagnóstico de TDAH.

Por otro lado, constituiremos una muestra con el mismo número de varones y mujeres, y con edades
similares, con el fin de minimizar el sesgo derivado del sexo y edad de los participantes. Además, se
tendrá en cuenta el factor adopción a la hora de consitutir los grupos.

Para minimizar el sesgo de memoria, el IMC gestacional que obtenemos de la entrevista clínica con los
responsables legales, siempre se deberá confirmar con la historia clínica del participante. En caso de
discrepancia entre ambos datos, siempre prevalecerá la historia clínica.

Además, se realizará un análisis por intención a tratar para minimizar el impacto en los resultados que
podrían tener las posibles pérdidas de participantes durante el seguimiento. Otras formas de mejorar la
adherencia de los participantes, es insistir en que acudan a las visitas programadas en su centro de
referencia, y en caso de no acudir, instarles a contactar con el centro para programar una nueva cita
sujeta a la disponibilidad individualizada del participante.

En cuanto al sesgo de información, derivado de una anómala recogida de datos, usaremos una
obtención de datos estandarizada, con controles de medición estrictos, de forma que se obtendrán en
todos los pacientes, los mismos datos y las mismas variables.

La prevalencia del TDAH se sitúa actualmente en torno al 5-10% de los escolares. El carácter
multicéntrico del estudio permitirá una adecuada obtención de datos, a pesar de la prevalencia
relativamente baja de la enfermedad.

Finalmente, en cuanto a los factores de confusión, se realizará un apareamiento, en el que ambos

grupos (control y exposición), serán idénticos en cuanto a las variables confusoras, tomando como base
la entrevista clínica realizada a los responsables legales de los participantes.

PLAN DE ANÁLISIS

El muestreo seleccionado para el estudio será un muestreo no probabilístico consecutivo, de

forma que se seleccionarán a aquellos sujetos que cumplan los criterios de inclusión y
exclusión, especificados anteriormente. Los participantes se seleccionarán en los centros que
forman parte del estudio, a medida que sean diagnosticados de TDAH, momento en el que se
les propondrá la entrada al estudio, así como se les incluirá en la base de datos centralizada.
El TDAH es un trastorno de larga evidencia histórica, en el que los cambios en la terminología,
acompañados de los hitos en las neurociencias, han ido modificando el concepto hasta la
entidad clínica actual. Las tasas de prevalencia más aceptadas actualmente se mueven entre el
5-10% población.
Sin embargo, existen discrepancias en el diagnóstico, que responden fundamentalmente a
cuestiones de la metodología empleada en el mismo. Debido a esto, el cálculo de la incidencia
y prevalencia se presenta de forma estimada, sin presentar datos concretos, dificultando el
tamaño muestral.
Por estos motivos, se ha decidido calcular el tamaño muestral mediante la calculadora
GRAMMO. Para el cálculo, se ha aceptado un riesgo alfa de 0.05 y un riesgo beta inferior al 0.2
en un contraste bilateral. Se asume que la tasa de expuestos en el grupo de controles será del
0.20 y se ha estimado una tasa de pérdidas de seguimiento del 15%. Se ha utilizado la
aproximación de POISSON. Así, para evaluar la asociación entre el desarrollo de TDAH y la
obesidad gestacional, necesitamos un tamaño muestral de 662 casos y 662 controles, dando
un total de 1324 participantes.

Antes de iniciar el análisis estadístico, es importante disponer de las hojas de registro

completadas de cada paciente a lo largo del estudio. Además, estos datos se deben transcribir
a la base informatizada conjunta de todos los centros participantes. Por otro lado, debe
realizarse un control de calidad de dichos datos de forma previa al análisis, para detectar
posibles errores que pudiesen alterar los resultados a posteriori.

Una vez realizado esto, se iniciará el análisis estadístico de los datos obtenidos. Utilizaremos
diferentes herramientas en función del tiempo de variable a analizar.
En primer lugar, se realizará el análisis descriptivo de las variables, usando proporciones.
Posteriormente, se procederá al análisis bivariado. Ya que tanto el IMC gestacional, como el
diagnóstico de TDAH son variables cualitativas, el test que se usará para valorar la diferencia
entre ambos grupos será el Chi-Cuadrado, considerándose para todos los parámetros un
intervalo de confianza del 95% y valores estadísticamente significativos con p valor < 0.05.
Finalmente, se realizará análisis multivariado mediante una regresión logística independiente,
incluyendo las variables de ajuste y confusión.

En caso de que se pierda el contacto con los participantes y tras insistir vía telefónica y vía e-
mail con ellos sin recibir respuesta, se procederá a catalogar dichos participantes como
pérdidas.

En cuanto a la representación gráfica, y teniendo en cuenta que las variables del estudio son
cualitativas, se usarán indistintamente el diagrama sectorial o el diagrama de barras,
adaptando su contenido de forma que se pueda reflejar de forma sencilla e intuitiva.
El análisis estadístico lo realizará un equipo estadístico externo.

CRONOGRAMA
 Enero Feb Mar Abril Mayo Junio Julio Agosto Sept Oct Nov Dic

Formación de
profesionales

Aprobación ética

Reclutamiento
de participantes

Obtención de
datos

Revisión y
análisis

Finalización y
presentación

FLOWCHART

LIMITACIONES DEL ESTUDIO

A pesar de las medidas propuestas para abordar y minimizar el impacto de los potenciales
sesgos, existe la posibilidad de encontrar ciertas limitaciones del estudio que podrían afectar al
resultado.
Una de estas posibles limitaciones sería la relativamente gran cantidad de participantes de
nuestro estudio. Sin embargo, el hecho de que todos los centros participantes pertenezcan al
mismo sistema sanitario nacional, así como que estos centros sean hospitales de tercer nivel,
garantiza un alto flujo de pacientes que posibilita un reclutamiento en las fechas previstas, así
como una eficaz base de datos que permita organizarlos y transmitirlos de forma rápida y
eficiente.
Otra de las limitaciones sería la posibilidad de que los participantes no acudan a la consulta
citada. Esto se intentará evitar mediante la insistencia en la importancia de acudir a ella, y
explicando todos los detalles del estudio con claridad, de forma que sea fácilmente
comprensible e incluso motivacional para los participantes.
Finalmente, otra limitación sería el coste económico del estudio. Sin embargo, el potencial
impacto y la facilidad para adoptar un plan preventivo posterior en caso de resultados
significativos, hacen que el estudio sea altamente eficiente.

IMPACTO ESPERADO DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO

El TDAH es una patología relativamente frecuente en la población de países desarrollados, sin

embargo su asociación con la obesidad gestacional es controvertida. La realización de un
análisis multicéntrico y con un diseño que minimice al máximo el riesgo de sesgos, permitirá
una validez externa suficiente para extrapolar los resultados a la población diana. Así, se
obtendrán resultados fiables que marquen el camino y clarifiquen si existe asociación entre
ambos factores.
La posibilidad de asociación significativa entre la obesidad gestacional y el desarrollo de TDAH
en la descendencia, nos permitirá realizar un plan de prevención específica centrado en
promover un IMC adecuado en las gestantes, tanto a nivel especialista como en atención
primaria.
La realización de un protocolo estandarizado a nivel nacional sería de gran utilidad, para
reducir la enorme incidencia de la obesidad gestacional en las gestantes de nuestro medio, y
con ello el riesgo de TDAH.
No se debe olvidar que el TDAH tiene unas fuertes implicaciones en el desarrollo cognitivo-
intelectual de los pacientes, por lo que la prevención comentada se hace aún más necesaria
para prevenir posibles problemas sociales, escolares o del desarrollo a lo largo de la infancia.
Así, pues la eficiencia sería enorme, y el coste destinado a realizar el plan preventivo estaría
más que justificado

ASPECTOS ÉTICOS
A nivel ético, el estudio se rige por la Ley Nacional de Investigación Biomédica, por la
Declaración de Helsinki y por las Normas de Buena Práctica Clínica (NBPC).

En todo momento, se preservarán los principios éticos fundamentales en la investigación

(autonomía, justicia, beneficiencia y no maleficiencia) y se velará por el bienestar de cada
participante a lo largo de todo el estudio.

Todo paciente recibirá una Hoja de Información sobre el proyecto (anexo 2), donde se detallan
los aspectos clave del estudio, tales como objetivos, métodos o seguimiento. Del mismo modo,
se insistirá en el carácter voluntario del estudio, así como en la libertad del participante de
abandonar el estudio en caso de que lo considere necesario. A su vez, cada participante está
obligado a comprender adecuadamente y firmar el consentimiento informado (anexo 1)

Como ya se comentó, antes de comenzar el estudio se consultará al Comité Ético de

Investigación Clínica (CEIC) de cada centro, para la aprobación de la realización del proyecto.

El registro, manejo y análisis de los datos se realizará conforme a la Ley Orgánica de Protección
de Datos, y cualquier dato clínico y/o personal de los participantes, se realizará de forma
anónima para preservar el anonimato.

Finalmente, todo el equipo profesional que llevará a cabo la investigación, se compromete a

aceptar las reglas éticas y las normas de buena práctica clínica que rigen en el momento actual.