Neoplasias Mieloproliferativas PH

NEOPLASIAS
MIELOPROLIFERATIVAS phi -
III Unidad Hematología Clínica

Carrera Tecnología Médica
T.M. Mg Ed. Angélica Opazo F

Neoplasias Mieloproliferativas Phi -
Frecuencia de la Mutación
JAK2 V617F en NM
Mutación JAK2 V617F
• Proteínas JAK: enzimas transfieren fosfato de ATP de residuos de tirosina a proteínas sustrato.
• Cr 9 Exón 14: sustitución de una Guanina por una Timina en el nucleótido 1849, provocando
reemplazo de una Valina por Fenilalanina en el codón 617 en el dominio pseudokinasa de la
proteína (JAK2V617F)
• Cr 9 Exón 12
• Alteración en receptores celulares de progenitores →
mieloproliferación anormal.
• Activación continua de una vía de señalización intracelular JAK-STAT
Neoplasias Mieloproliferativas Cr Phi -
1. Policitemia Vera
1. Policitemia Vera
• Neoplasia mieloproliferativa clonal adquirida de una única stem cell.
• Inicio insidioso y curso crónico
• Involucrada las 3 líneas celulares hematopoyéticas.
– Manifestación mayor: aumento de masa eritrocitaria
• Proliferación de progenitores eritroides en ausencia de eritropoyetina o con niveles
bajos.
• Activación continua de la vía de señalización intracelular JAK-STAT: Mieloproliferación
anormal
Fisiopatología:
Mutación JAK2 V617F en el exón 14 se
observa en el 95% y la del exón 12 en
el 4% de los pacientes.
Receptor de Eritropoyetina y señalización intracelular con Mutación de JAK2
V616F en Policitemia Vera
1. Policitemia Vera
Epidemiología
• En Estados Unidos un reciente estudio epidemiológico mostró que la incidencia en
ese país sería de 0.5 a 1 cada 100.000 individuos por año.
– Representaría en Chile unos 85 pacientes nuevos al año.
• Promedio de edad de presentación: 60 años (1/3 pac <50 años). Mayor predominio
en hombres.
• Diagnóstico:
– Casualidad en un examen de rutina: eritrocitosis con Hto alto
– Diagnostico después de un evento trombótico
– Diagnostico por síntomas ( aumento del volumen sanguíneo y viscosidad)
1. Policitemia Vera
Clínica
– Policitemia:
• Piel y membranas mucosas pletóricas
• Labios y punta de dedos cianóticos
• Prurito después de baños tibios
• Inyección conjuntival
• Cansancio, pérdida de peso.
• Hiperviscosidad sanguínea
– Reducción de O2 al cerebro: vértigo, dolor de cabeza,
alteraciones visuales, somnolencia.
– HTA
– Esplenomegalia/hepatomegalia: en el 50% de los
pacientes
• Infarto esplénico, dolor.
• Síntomas digestivos: Sensación de saciedad
– Otros: diátesis hemorrágica o trombótica
• Prurito
• Eritromelalgia
Criterios Diagnóstico Policitemia Vera WHO 2016
*More than 25% above mean normal predicted value.

†Criterion number 2 (BM biopsy) may not be required in cases with sustained absolute erythrocytosis: hemoglobin levels .18.5 g/dL in men (hematocrit,
55.5%) or 16.5 g/dL in women (hematocrit, 49.5%) if major criterion 3 and the minor criterion are present. However, initial myelofibrosis (present in up to
20% of patients) can only be detected by performing a BM biopsy; this finding may predict a more rapid progression to overt myelofibrosis (post-PV
MF).
Estudio diagnóstico en PV.
• Anamnesis: en búsqueda de síntomas secundarios a la hiperviscosidad
• Examen físico: Esplenomegalia en alrededor del 50% de pacientes, palpable o ecográfica
• Hemograma: poliglobulia, leucocitosis, trombocitosis, eosinofilia, basofilia, hipocromía-
microcitosis post flebotomías.
• Saturación de O2: (N≥ de 95%)

• Niveles de eritropoyetina sérica (EPO) (N 4,3 – 29 mUI/ml)
- Elevada hace poco probable el diagnóstico de PV.
- Baja altamente sugerente de PV (sensibilidad y especificidad 90-95)
• Estudio molecular (mutación JAK2V617F o exón 12)
• Biopsia de MO: optativa inicialmente, si diagnóstico es categórico. Realizar si el diag no es claro,
para descartar la policitemia enmascarada, que puede confundirse con TE u otros cuadros.
• Química clínica
• Ácido úrico: elevado
• LDH: puede estar aumentada, especialmente si hay progresión a MF
• Ferritina: puede estar disminuida.
• B12 y FAG: aumentada
Hemograma «Tipo» Policitemia Vera
Rec. Eritrocitos: 6.000.000 – 8.000.000/ul
Hematocrito : 48 – 70 %
Hemoglobina : 16 – 24 g/dl
VCM : N (ó )
CHCM : N (ó )
Retic: N o Aumentados.
Morfología Eritroide: Anisocitosis, policromatofilia, hipocromía, poiquilocitosis,

eritroblastos
Rec. Leucocitos : N o Aumentados

Fórmula diferencial: Normal o con eosinofilia, basofilia y/o desviación a la izquierda
Morfología Leucocitaria: Normal o granulación tóxica
Rec. Plaquetas : N o Aumentados

Plaquetas: Normal o macroplaquetas.
Medula Ósea de paciente diagnosticado con PV
Serie roja : hiperplasia de la serie eritroide Grasa disminuida

Serie blanca : leve hiperplasia granulocítica.
Serie megacariocítica : hiperplasia moderada de la serie megacariocítica. Hemosiderina disminuida
Fases evolutivas de PV MF-
PV LA
– Fase policitémica : 15 años
– Fase de MF- post PV: 30%
• Reacción leucoeritroblastica
• Presencia de blastos mieloides y/o dacriocitos en SP
• Citopenias
– Disminución de la hb no relacionada al tratamiento
– Trombocitopenia
• Aumento del número de leucocitos y del tamaño del bazo
• Aumento de LDH
• Disminución de las plaquetas
– Leucemia Aguda: 10%
Tratamiento de Policitemia Vera
 Flebotomías
 Antiagregantes plaquetarios
 Quimioterapia
 Hidoxiurea
 Ruxolitinib
 Antihistaminicos
Pueden desarrollar deficiencia de hierro¡

Diagnóstico diferencial de Policitemia Vera
• Policitemia vera (Primaria)

• Otras policitemias
• Policitemia relativa
• Policitemia secundaria
Evaluar la pO2, EPO, LDH, B12 y estudios moleculares

Diagnóstico diferencial de Policitemia Vera
• Policitemia vera Hto y Hb
• Policitemia relativa
• Policitemia secundaria
Evaluar la pO2, EPO, LDH, B12 y estudios moleculares
Policitemia Vera Policitemia Relativa Policitemia Secundaria

Gran quemado Fisiológica Patológica
Deshidratación (hipoxia) (tumores)
Leuco y plaquetas: N ó↑ Altura Hipernefroma
Leuco y plaquetas: ↑
EPOC Hepatoma
LDH y B12 LDH y B12: N
Jak2: Pos Jak2: Neg Enf cardiovascular Fibroma uterino
EPO EPO: N Fumadores
Gran obeso
EPO
Leuco, plaquetas, LDH y B12: N
Jak2: neg
Neoplasias Mieloproliferativas
2. Mielofibrosis Primaria
Mielofibrosis primaria: Metaplasia Mieloide Agnogénica o Mielofibrosis con
Metaplasia Mieloide.
Neoplasia Mieloproliferativa que se origina a nivel de la stem cell hematopoyética que

ocasiona proliferación clonal de megacariocitos y precursores granulocitos en MO
Se caracteriza por:
– Aumento de fibroblastos en MO →Fibrosis reactiva de la médula ósea
(aumento de factores de crecimiento por el clon anormal)
– Citopenias
– Hematopoyesis extramedular (Bazo e Hígado)
– Hiperplasia megacariocítica
– Síntomas que resultan del aumento de:
• Citoquinas inflamatorias : IL-6
• Fibrogénesis: TGFß
• Proangiogénicas: VEGF
Mielofibrosis: Fisiopatología
La proliferación fibroblástica en la MO se debe a la liberación intramedular de una
proteína producida por los megacariocitos y almacenada en los gránulos alfa:
 Factor de crecimiento asociado a las plaquetas
 Transforming – growth – factor β (TGFß): regula matriz extramedular
 Calreticulina (CALR) : acción mitogénica sobre los fibroblastos.
Causan la proliferación de fibroblastos y la producción de fibras de colágeno y

fibronectina: Alteración de la matriz medular.
Frecuencia de la Mutación JAK2 V617F
Fases de la Mielofibrosis Primaria
30% de los pacientes al diagnostico 70% de los pacientes al diagnostico

• Asintomática • Aumento de la fibrosis medular
• MO hipercelular
• Mínima fibrosis
Características clínicas y de laboratorio en Mielofibrosis Primaria
Mielofibrosis Primaria
Epidemiología
• Incidencia 0,5 - 1,5 casos al año /100.000
habitantes
• Promedio de edad al diagnostico: 60 años
• Promedio de expectativa de vida: 3 – 7
años (pac diag en fase fibrótica)
• 5 – 30% de los pacientes desarrollan
Leucemia Aguda
Clínica
• Hematopoyesis extramedular
• Debilidad, disnea y palpitaciones.
• Pérdida de peso
• Dolor en el cuadrante superior izquierdo del
abdomen y plenitud posprandial inmediata.
• Hemorragia caracterizada por equímosis
Mielofibrosis Primaria
Laboratorio
• Fase fibrótica: anemia, reacción leucoeritroblastica y numerosos dacriocitos.
• Es esencial Biopsia de MO
Hemograma «Tipo» en Mielofibrosis
• Serie roja :
– anemia microcítica hipocrómica
– anisocitosis variable.
– poiquilocitosis marcada con gran
presencia de dacriocitos.
– policromatofilia y eritroblastosis periférica
• Serie blanca : leucocitos: variable, normal,

disminuído, o aumentados ( hasta 30.000/ul.) con
presencia de blastos y otras células mieloides
inmaduras
Plaquetas: trombocitopenia : 20 % de los casos

trombocitosis : 25 % de los casos
macroplaquetas, veces se observan trozos de núcleo
de megacariocitos
Biopsia de Médula Ósea en Mielofibrosis Primaria
3. Trombocitemia Esencial
Neoplasias Mieloproliferativas
Trombocitemia
Esencial
• Neoplasia Mieloproliferativa
caracterizado por un incremento
persistente de la cifra de
plaquetas en sangre periférica y
por una hiperplasia
megacariocítica en la médula
ósea.
Criterios Diagnósticos Trombocitemia Esencial
Aspectos clínicos
• Afecta principalmente a personas adultas especialmente del sexo femenino, con
excepción de niños y adolescentes.
• Clínica:
- esplenomegalia
- procesos hemorrágicas
- procesos trombóticos
• El pronóstico de TE tratado es favorable con una supervivencia media de 8-15

años. La enfermedad en algunos pacientes se transforma en otra neoplasia
mieloproliferativa, pero rara vez en leucemia aguda.
Classification and molecular pathogenesis of the MPN
Hemograma «Tipo» en Trombocitemia Esencial
Serie roja
hto y hb normales (al inicio de la enf.)
Serie blanca
Leucocitosis discreta a moderada con presencia de formas maduras e inmaduras.
basofilia discreta (3%)
Plaquetas
Trombocitosis >450.000/ul.
como promedio : 1.000.000/ul en forma persistente.
en el frotis se observan plaquetas agregadas, dismórficas, macroplaquetas
Se pueden observar restos de núcleos de megacariocitos circulantes.
Sangre
Medula Ósea
Schematic representation of the distribution of molecular lesions across diseases. For example, in ET
(yellow shape), 50% of patients have a JAK2-V617F mutation (red area, right part of the panel), whereas 50% are
V617F-negative (white area) or display a mutation different from JAK2-V617F (green area, left part of the panel).
Actividad
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• 4559 4429

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III Unidad Hematología Clínica

T.M. Mg Ed. Angélica Opazo F

*More than 25% above mean normal predicted value.

• Saturación de O2: (N≥ de 95%)

Morfología Eritroide: Anisocitosis, policromatofilia, hipocromía, poiquilocitosis,

Rec. Leucocitos : N o Aumentados

Rec. Plaquetas : N o Aumentados

Serie roja : hiperplasia de la serie eritroide Grasa disminuida

Pueden desarrollar deficiencia de hierro¡

• Policitemia vera (Primaria)

Evaluar la pO2, EPO, LDH, B12 y estudios moleculares

Policitemia Vera Policitemia Relativa Policitemia Secundaria

Neoplasia Mieloproliferativa que se origina a nivel de la stem cell hematopoyética que

Causan la proliferación de fibroblastos y la producción de fibras de colágeno y

30% de los pacientes al diagnostico 70% de los pacientes al diagnostico

• Serie blanca : leucocitos: variable, normal,

Plaquetas: trombocitopenia : 20 % de los casos

• El pronóstico de TE tratado es favorable con una supervivencia media de 8-15

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