TOLERANCIA, AUTOINMUNIDAD Y

TRASPLANTE
Capítulo 16
INTRODUCCIÓN AYLEEN VARGAS

A finales del siglo XIX, muchos científicos

y clínicos europeos comenzaron a
darse cuentan en algunos casos, que el
sistema inmunitario podía funcionar en
nuestra contra.

Paul Ehrlich

Acuño al término “horror autotóxico”

 Artritis reumatoide

AUTOINMUNIDAD Esclerosis múltiple

Lupus eritematoso
sistémica

La enfermedad
TRASPLANTE TOLERANCIA inflamatoria
intestinal

Ciertos tipos de
diabetes
 ESTABLECIMIENTO Y MANTENIMIENTO DE LA
TOLERANCIA

La tolerancia se aplica a las muchas

capas de protección impuestas
por el sistema inmunitario que
evitan la reacción de sus células
y anticuerpos contra los
componentes del hospedero.
 • En la protección de algunos
Evasión sitios y los antígenos
específicos del tejido.

• Eliminación de linfocitos
Eliminanción autorreactivos.

• Cultivación de células
Compromiso autorreactivas.
Los procesos de esta tolerancia
ocurren en los órganos linfoides
primeros (PLO)

Esta mediada por mecanismos

que fomentan la destrucción y
el cultivo.
 CÉLULAS T
REGULADORAS(células
TREG)

Son expresadas por el factor de

transcripción FoxP2, su papel es
suprimir las respuestas
autoinmunitarias.
 Tolerógenos

Las células que median

esta tolerancia se generan
fuera de los órganos
linfoides primeros.

Son múltiples protecciones

adicionales limitan las
actividades de las células
inmunitarias fueras de los
PLO.
Apoptosis
 Etapa fetal y
neonatal temprana
Antígenos - Vía oral

Inyección intradérmica

Poliomielitis de Sabin

Factores que promueven

Tolerógenos Específicos tolerancia en lugar de la
estimulación del sistema inmune
Múltiples tipos de células inmunes
funcionan en la periferia para
inhibir las respuestas autoinmunes

pAPC inhibitorios

• Regulan negativamente
• Específicos
 Células T
reguladoras
Células T
Reguladoras
Inhibir Desmantelar Matar

Inhiben la Moléculas
Absorción de
reactividad Citocinas inhibitorias de
IL-2
inmune la superficie

Citotoxicidad
celular
CD4+ o
CD8+
 Anérgicas

Inhibitorios
inmunidad Tolerancia
adaptativa

Células
B reguladoras Marcadores
IL-1
de superficie

Mecanismos
B10
de acción
 Células accesorias con
función reguladora
Células T
Desmantelamiento de pAPC

Célula supresora derivada del mieloides

• Suprime respuestas de cel. T
• IL.10, indoleamina 2,3-dioxeginasa, arginasa-1
y óxido nítrico sintasa inducible, PD-L1
AUTOINMUNIDAD
BEATRIZ HERNANDEZ
 ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Deborah Dioniach en 1975 y sus colegas fueron los primeros en mostrar que los
anticuerpos séricos de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto reaccionaban
contra los componentes normales de la tiroides.

SE CLASIFICAN

Especificas
Sistemáticas
 Algunas enfermedades autoinmunes se dirigen a órganos
específicos

❖ Son causadas por los linfocitos inmune

estimuladores o por los anticuerpos que
reconocen los auto componentes.

❖ Lo que resulta la lisis celular o una respuesta

inflamatoria del órgano afectado.

❖ Las células de los órganos blancos pueden

dañarse directamente por los
mecanismos efectores humorales o mediados
por las células .
 TIROIDITIS DE
TH1 sensibilizados que son HASHIMOTO
específicos para
antígenos tiroideos.

Mas común en mujeres

Tiroglobulina y Peroxidasa

La respuesta inflamatoria
Interfieren en la absorción del yodo
provoca bocio o
agrandamiento visible de la
glándula tiroides
Hipersensibilidad de tipo retardado
 DIABETES TIPO 1

Causada por ataque autoinmune contra

celulas beta.

Comienza con una infiltración de

linfocitos Tc y activacion de macrofagos

Destrucción de celulas Beta esta mediada

por citocinas libres y por enzimas liticas.

Las anomalías en el metabolismo de la

glucosa asociadas con DT1 provocan
problemas que incluyen cetoacidosis.
 Lesiones
vasculares

ETAPA TARDIA

Insuficiencia
Ceguera
Renal

Los ratones normales reconstituidos con una

inyección de celulas de la medula ósea de
ratones NOD desarrollaran diabetes y los ratones
TERAPIA MAS COMUN: INSULINA NOD sanos que aún no han desarrollado la
enfermedad pueden salvarse.

Desafortunadamente la DT1 puede permanecer sin

ser detectada por muchos años, permitiendo que
ocurra una pérdida irreparable de tejido pancreático.
MIASTENIA GRAVIS
Se produce
Mediada por el
autoanticuerpos que
bloqueo de los
se unen a receptores
anticuerpos
de acetilcolina

Anticuerpos causan la
Debilitamiento
destrucción de
progresivo del
celulas que llevan los
musculo esqueletico
receptores ACh.

Caída del parpado e Los tratamientos

incapacidad de están diriguidos
retraer las comisuras a > los niveles de
de la boca acetilcolina
¿POR QUÉ LAS MUJERES SON MAS SUSCEPTIBLES QUE LOS
HOMBRES A LA AUTOINMUNIDAD?

Las mujeres desrarollan respuestas innatas y

adaptativas más vigorosas.

La secreción de las celulas T CD4 despues de la

infección y las respuestas mitogenicas son más altas

El embarazo puede darnos una pista de como el

sexo regula la respuesta inmune.
Eyli Espinoza

Enfermedades autoinmunes
la enfermedad autoinmune
sistémica puede ser causada por
una interrupción en la regulación
o el control de la tolerancia

Estas enfermedades surgen porque

las células inmunitarias siempre
presentes ya no se mantienen
bajo control
 Lupus eritematoso sistémico
❖ Es más común en mujeres que en hombres
❖ Los síntomas del SLE aparecen entre los 20 y 40 años
de edad.
❖ Signos y síntomas: fiebre, debilidad, artritis, erupciones
cutáneas (erupción de mariposa)
Complejos que
activan el sistema
de complemento Una activación excesiva
(C3a y C5a) del complemento
produce niveles
séricos elevados de
ciertos fragmentos
 Esclerosis múltiple
❖ La MS ocurre en mujeres 3 veces más que en los
hombres.
❖ La MS se desarrolla con frecuencia en la edad
adulta joven de 20 a 40 años.
La mielina funciona para aislar las
fibras nerviosas, un colapso en la
Factores ambientales que
vaina de la mielina conduce a
causan la susceptibilidad a la
numerosas disfunciones MS:
neurológicas depresivas • La dieta
• El tabaquismo
• La obesidad
• Exposición a luz solar

Encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE)

MBP

Mediadas por células T

PLP
 Artritis reumatoide
❖ Se da con mayor frecuencia entre las edades de 40 y
60
❖ Se observa con mayor frecuencia en mujeres
❖ El síntoma principal es la inflamación crónica de las
articulaciones

Factores Es un anticuerpo
reumatoides IgM

❖ La RA está asociada con la enfermedad de las encías

y las bacterias que causan gingivitis
 Autoinmunidad sistémica debido a
interrupciones en la regulación inmune
Síndrome poliendocrino autoinmune
tipo 1 (APS-1)
Trastornos
monogénicos
Síndrome de desregulación inmune,
poliendocrinopatÍa, enteropatía, ligada
al cromosoma X (IPEX)

APS-1 = gen AIRE

¿Cómo puede la interrupción de un solo gen
resultar una respuesta inmune excesiva ?

IPEX = gen FoxP3

 El papel de los genes en la autoinmunidad
Ubicación clave es el locus MHC
La asociación más fuerte entre un Espondilitis anquilosante (AS)
alelo HLA y la autoinmunidad

Alelo HLA-B27

Factores ambientales que favorecen el desarrollo de las

enfermedades autoinmunes
❖ Son más comunes en ciertas ubicaciones geográficas o en climas particulares
❖ Las infecciones también pueden influir en la inducción de la autoinmunidad
❖ El clima, la flora y la fauna locales ayudan a determinar que agentes infecciosos
pueden prosperar en su entorno
 Papel de ciertos tipos de células t cooperadoras en la
autoinmunidad
❖ Las células Th17 y las citocinas que producen, a saber, IL-17 E IL-23
vinculadas a varios síndromes autoinmunes tanto en modelos animales como
en humanos
❖ Las citocinas o células T pueden estar involucradas en la inducción de la
autoinmunidad
 Que Causa la Autoinmunidad
● En un contexto de predisposición ambiental o
genética, la inducción de la autoinmunidad se ve
influenciada

sexo hormonas microbiota

Infección trauma carcinógenos

Aleatoriedad
simple y
antigua
Los tratamientos para la enfermedad autoinmune van desde la
supresión inmunitaria general hasta la inmunoterapia
Idealmente el tratamiento para las enfermedades autoinmunes debería reducir o suprimir
solo las células y moléculas autorreactivas sin afectar el resto del sistema inmune.

Inmunodepresión
Terapias de amplio
dirigida a células o
espectro
vías especificas
Incluyen medicamentos que
suprimen la inflamación Este tipo de terapia ha
sistémica y eliminan ciertos demostrado ser prometedora
leucocitos y sus precursores, en el tratamiento de
proporcionando cierto alivio de enfermedades autoinmunes
los síntomas especificas
 Terapias que interfieren Inmunoterapia específica
con la estimulación para antígeno
Celulas T
El tratamiento para la enfermedad
autoinmune que induce tolerancia al
autoantígeno en cuestión y redirige la
respuesta efectora dañina lejos de su
Para controlar la blanco sin afectar otros procesos inmunes
Estimulacion antigenica activacion de las celulas T sería ideal, pero aún está en las etapas de
por el TCR (señal 1) especificas seria bloquear investigación
la coestimulacion

Coestimulacion ( señal 2)
El CTL4 es un potente
para activarse por
inhibitorio de las celulas T
completo

Sin coestimulacion las Proteína de fusión

celulas T sufren apoptosis, CTLA-4Ig
se vuelven anergicas y se
convierten en inhibitorios
inmune especifico
 Inmunología de los trasplantes

Trasplante exitoso de
Transferencia de la piel un riñon entre gemelos
de un sitio a otro identicos

Siglo V A.C 1908 1954

Cirujano Alexis Joseph 1961
Sushruta Carrel Murray

Realizo un estudio del ● Un equipo de cirujanos liderados por el Dr.

trasplante de riñon en
gatos Samuel Kountz completaron el primer trasplante
humano no gemelo un riñón de madre a hija. Su
trabajo pionero con inmunodepresores y una
Actualmente, además de
nueva técnica de perfusión renal anunciaron un
la necesidad de generar
inmunosupresores más
gran avance en la capacidad de los
específicos, el mayor médicos para imaginar el trasplante como una
obstáculo es la cura para la enfermedad.
disponibilidad de órgano
La demanda de trasplantes es alta, pero los
suministros de órgano siguen siendo bajos
Para una serie de afecciones médicas, un trasplante
puede ser el único medio de terapia. Las dolencias que
pueden llevar a esta conclusión son variadas y ocurren
tanto en jóvenes como en adultos

Por ejemplo, Insuficiencia Cáncer y

Efectos Quemaduras
el trasplante orgánica por enfermedades
congenitos graves
de tejido sano infeccion cronica
Keily Serrano

Xenotrasplante: Ciencia ficción hecha

La disparidad entre la
realidad
cantidad de personas en
la lista de espera para un Primates no humanos:
trasplante y la cantidad Uso de hígado de babuino
de órganos y riñón de chimpancé
disponibles aumenta
cada año

Animales quiméricos

Galactosa-α-1,3-galactosa
(α-Gal)
 La demanda de tejido
donante
Aumenta cada año
La mayoría de las
superando el suministro
personas
en casi 4 a 1. requieren un
trasplante de
riñón
 La similitud antigénica entre el
donante y el receptor mejora el éxito
del trasplante
Isoinjerto

Aloinjerto

Autoinjerto

Xenoinjerto
 La similitud antigénica entre el
donante y el receptor mejora el éxito
del trasplante

Tejidos Tejidos
histocompatibles histoincompatibles

Injertos de padres
a hijos (50% de
coinicdencia)
 Algunos órganos son más susceptibles de
trasplantes que otros

Factores que
Se han trasplantado
contribuyen a que el
500 000 riñones en
riñón sea el órgano
todo el mundo
más trasplantado

Riñón
Corazón
Pulmón
Transferencia de médula ósea

Se usa para tratar

enfermedades hematológicas

Enfermedad del injerto contra

el hospedero
Formas más drásticas de
trasplantes

Corazón en una caja

 Trasplante de hígado e injerto de
tejido pancreático
Enfermedades
Red circulatoria
virales, cáncer, productos
complicada
químicos

Presenta una oportunidad

 Trasplantes de piel

Piel del pez

Injertos
Autoinjertos tilapia
congelados
esterilizada
 Uso de los Fuente de las
injertos células donantes
intracerebrales neurales
 El donante y el receptor compatible
implican una evaluación previa
de histocompatibilidad
Compatibilidad Compatibilidad
cruzada
MHC Compatibilidad de los
grupos sanguíneos
ABO
1933 Anticuerpos

Grupo sanguíneo Proteínas

Tipo de tejido
Compatibilidad Receptores
Compatibilidad parcial
Alisson Beitia
 Rechazo del aloinjerto sigue las
reglas de especificidad inmune y
de memoria

Tejido involucrado Respuesta inmune

Injertos de piel

Rechazo del injerto

 El rechazo del injerto
toma un curso clínico
predecible
▪ Rechazo
hiperagudo ▪ Rechazo crónico

▪ Rechazo agudo
 Rechazo hiperagudo

Suero del hospedero

Anticuerpo
Antígenos únicos

Rechazo mediado por

anticuerpos
 Rechazo agudo
Inmunidad preexistente

Fase de sensibilización
Fase efectora
 Rechazo crónico
Meses o años
Respuestas humorales

Fármacos
inmunosupresores
Poco control
Gerald Méndez

La terapia inmunosupresora
puede ser general o específica
Riesgo de infecciones y cáncer,
durante tiempo de tratamiento, la
infección es la causa más común de
muerte relacionada con trasplante.

El trasplante alogénico siempre

requiere cierto grado de supresión
inmune en el receptor, si el trasplante
es para sobrevivir.

Los tratamientos al ser inespecíficos

causan supresión generalizada a
todas las respuestas inmunes no solo
del injerto sino de todos los antígenos
 Terapia inmunodepresora generalizada
Azatioprina cuando se combina con
costicosteroides aumenta la
supervivencia de los aloinjertos.
Murray 1990 recibió premio Nobel por
este avance clínico Son potentes inhibitorios mitóticos que tienen
como función evitar la proliferación de las
células B y T, a menudo se utilizan en conjunto.
Se administran antes y después del injerto.

A pesar de impresionantes resultados, tienen

algunos efectos secundarios, sobre todo
toxicidad para los riñones, intestino e hígado.
Por lo tanto, se deben administrar a dosis más
bajas y con menor frecuencia.
 Terapia inmunodepresora específica

Se han desarrollado varios

inmunodepresores específicos, la mayoría
implica el uso de anticuerpos monoclonales
o ligandos solubles que se unen a las
moléculas más específicas de la superficie
celular.

• Se han creado anticuerpos

monoclonales humanizados y
quiméricos humano-ratón para evitar la
eliminación rapida del cuerpo.

• Tienen menos efectos secundarios ya

que no bloquean ni destruyen
células inmunes.
La tolerancia inmune a los aloinjertos se favorece en ciertas
instancias

Muchas veces los aloinjertos pueden con

poco o ningún uso de medicamentos
inmunosupresores.

• Se ven privilegiados por el sitio

denominado privilegiado.

• Un ejemplo se puede ver

naturalmente cuando los gemelos no
idénticos comparten una placenta, crean un
estado de histocompatibilidad entre los
dos.
 Sitios inmunológicamente privilegiados

Un aloinjerto colocado en un sitio inmunológicamente privilegiado tiene

menos probabilidades a experimentar el rechazo. En estos sitios hay
escasez de ganglios linfáticos y vasos sanguíneos.
1. Explique por qué todos los linfocitos autorreactivos no se eliminan en el timo
o la médula ósea. ¿Cómo se evita que los linfocitos autorreactivos

-
sobrevivientes dañen al hospedero?

El proceso denominado tolerancia central elimina las células con receptores que muestran
afinidad por los antígenos propios en el timo o en la médula ósea. Una célula autorreactiva
puede escapar de la eliminación en estos órganos linfoides primarios si no se encuentra allí
el antígeno propio, o si la afinidad por el antígeno propio es inferior a la necesaria para
provocar la inducción de la muerte apoptótica. Las células autorreactivas que escapan de la
eliminación de la tolerancia central evitan dañar al hospedero mediante la tolerancia
periférica, que implica tres estrategias principales: inducción de muerte celular o apoptosis,
inducción de anergia (un estado de falta de respuesta), o inducción de una población de
antígenos específicos de células T reguladoras que mantienen las células autorreactivas bajo
control.
2. ¿Por qué la tolerancia es crítica para el funcionamiento normal del sistema
inmune? ¿Puede nombrar y describir ejemplos de trastornos humanos en los
que haya existido un colapso en la autotolerancia?

La tolerancia es necesaria para eliminar o regular las muchas células B y T autorreactivos que
sabemos que escapan a la selección negativa en el timo. También necesitamos controlar las
respuestas contra algunas sustancias extrañas que ingresan al cuerpo, que son beneficiosas (p.
ej., comensales intestinales y componentes de los alimentos) o benignas (P.
ej., polen de árboles y caspa de animales). Sin tolerancia, que se define como la falta de
respuesta a un antígeno, puede surgir inflamación innecesaria y patógena contra antígenos
extraños o propios, como durante las reacciones de hipersensibilidad mortales en potencia (p.
ej., asma alérgica, anafilaxia por alergias alimentarias, etc.), o cualquiera de las diversas
enfermedades autoinmunes (p. ej., LES, lupus, AR, diabetes tipo 2, etc.), respectivamente.
3. ¿Cuál es el mecanismo y la importancia de la edición del receptor en la
tolerancia de las células B? ¿Qué papel, si hay alguno, desempeña la tolerancia
de las células T en la tolerancia inmune de las células B?

La edición del receptor es un proceso mediante el cual las células B intercambian su región V de
la cadena ligera existente por otra, a través de la recombinación mediada por RAG. Esto ocurre
tarde en el desarrollo de células B y conduce a una especificidad de antígeno modificada que,
en algunos casos, rescatará a una célula B autorreactiva de la selección negativa o anergia.
Debido a que la mavoría de las respuestas de las células B son dependientes de T, la tolerancia
de las células T puede anular cierta autorreactividad de las células B. Si las células T específicas
de autoantígeno relevantes están ausentes o reguladas, esto indirectamente regulará o inhibirá
la autorreactividad de las células B.
4. Para cada una de las siguientes enfermedades autoinmunes (a-j), seleccione
la característica más apropiada (1-10) de la lista. Identifique también las células
o moléculas inmunes más asociadas con la enfermedad (p. ej., anticuerpos,

•
células TH, CTL y células T REG). Es posible que esté involucrada mas de una
célula efectora/molécula.

A- Encefalitis autoinmune experimental (EAE)

•
Inducido por la inyección de proteína básica de mielina (MBP) más adyuvante completo
de Freund a), células TH y CTL;

B- Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma

•
X (IPEX)
Las personas con este trastorno demuestran poca o ninguna expresión de FoxP3 b) 9,
células T REG

C- Lupus eritematoso sistémico (SLE)

Los síntomas incluyeron la reacción inmunitaria contra el ADN y la proteína asociada al
ADN c), anticuerpos
•• D- Diabetes tipo 1 (T1D)

•
Una enfermedad causada por reacciones inmunes a las células betapancreáticas d), células Th y CTL

E- Artritis reumatoide (RA)

•
Causado por una respuesta de las células B a la auto IgG e), anticuerpos

F- Tiroiditis de Hashimoto

•
Resultados de la reacción mediada por células a los antígenos tiroideos, anticuerpos

F- Síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1)

•
Trastorno autoinmune sistémico causado por defectos en el gen AIRE 8), células T REG

G- Miastenia gravis
Enfermedad causada por el reconocimiento inmune del receptor de la acetilcolina h), anticuerpos

•
H- Esclerosis múltiple (MS)
Enfermedad autoinmune que da como resultado una respuesta inmune a las proteínas de mielina 5,
células TH y CTL

I- Anemia hemolítica autoinmune

Causado por el reconocimiento y destrucción de los antígenos en los eritrocitos j), anticuerpos.
5. La encefalitis autoinmune experimental (EAE) ha demostrado ser un modelo
animal útil de los trastornos autoinmunes.

a) Describa cómo se hace este modelo animal

EAE se induce al inyectar ratones o ratas con proteína básica de mielina en el coadyuvante
completo de Freund.

b) ¿Qué es inusual en los animales que se recuperan de EAE?

Los animales que se recuperan de EAE son ahora resistentes a EAE. Si se les administra una
segunda invección de MBP en el coadyuvante completo de Freund, ya no desarrollan EAE.

c) ¿Cómo ha indicado este modelo animal un papel para las células T en el desarrollo de la
autoinmunidad?
Si las células T de ratones con EAE se transfieren a ratones singenésicos normales, los ratones
desarrollarán EAE.
6. La mímica molecular es un mecanismo propuesto para explicar el desarrollo
de la autoinmunidad. Use la fiebre reumática y el estreptococo del grupo A para
explicar cómo se ha utilizado el principio de la mímica molecular para explicar la
inducción de algunas formas de la enfermedad autoinmune.

Esta teoría de la causa de la miocarditis autoinmune postula que los antígenos bacterianos
encontrados en el estreptococo del grupo A comparten estructuras moleculares similares con
las proteínas del hospedero que se encuentran en el músculo cardiaco. Se cree que esta es la
razón por la cual algunas personas desarrollan una miocarditis poco después de la infección con
estreptococo del grupo A, presumiblemente debido a la activación de células que reconocen el
estreptococo, que reacciona de forma cruzada con las estructuras de la célula hospedera.
7. Describa al menos tres mecanismos diferentes por los cuales una infección
viral localizada pueda contribuir al desarrollo de una enfermedad autoinmune
específica de un órgano.

1) Un virus puede expresar un determinante antigénico que reacciona de forma cruzada con un
componente propio.

2) Una infección viral podría inducir la expresión localizada de IFN-Y. El IFN-y podría inducir una
expresión inapropiada de las moléculas MHC clase II en las células que no presentan antígenos,
lo que permite que los autopéptidos presentados junto con las moléculas MHC clase Il en estas
células activen las células TH.

3) Un virus puede dañar un órgano, lo que resulta en la liberación de antigenos que

normalmente están secuestrados del sistema inmune.
8. Los anticuerpos monoclonales se han administrado para terapia en varios
modelos animales autoinmunes. ¿Qué anticuerpos monoclonales específicos se
han utilizado y cuál es la razón de estos enfoques?

Los anticuerpos monoclonales anti-CD3 se han utilizado para bloquear la actividad de las células
T en la diabetes mellitus tipo 1 (DMT1). El rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el
antígeno específico de células B CD20, agota un subconjunto de células B, y se ha utilizado para
tratar pacientes con artritis reumatoide (AR). Los anticuerpos monoclonales contra CD4, que
agotan las células TH, y uno contra IL-6, que bloquea esta citocina proinflamatoria, también se
han utilizado para tratar la AR. Para la psoriasis, un anticuerpo monoclonal que reconoce la
subunidad p40 compartida por IL-12 e IL-23 bloquea esta vía de señalización. Asimismo, la
proteína de fusión CTLA-4Ig bloquea las interacciones entre CD28 en las células T y CD80/86 en
las APC, como tratamiento para la AR, el lupus y la enfermedad inflamatoria intestinal.
9. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si
cree que una declaración es falsa, explique por qué.

a) Las células TH1 se han asociado con el desarrollo de la autoinmunidad.

a) Verdadero.

b) La inmunización de ratones con IL-12 previene la inducción de EAE después de la inyección

de MBP más adyuvante.
b) Falso: IL-12, que promueve el desarrollo de células TH1, aumenta la respuesta autoinmune a
MBP más adyuvante.

c) La presencia del alelo HLA B27 es diagnóstico de espondilitis anquilosante, una enfermedad
autoinmune que afecta las vértebras.
c) Falso: la presencia de HLA B27 está fuertemente asociada con la susceptibilidad a la
espondilitis anquilosante, pero no es el único factor requerido para el desarrollo de la
enfermedad. La mayoría de las personas con HLA-B27* no desarrollarán la enfermedad.
d) Un defecto en el gen que codifica Fas puede reducir la muerte celular programada por
apoptosis y puede asociarse con una enfermedad autoinmune.
d) Verdadero.

e) En ausencia de la expresión de FoxP3, no se producirán vías de tolerancia central.

e) Falso, o sólo parcialmente cierto: la eliminación de células T autorreac-tivas en el timo, que
ocurre durante la selección negativa, todavía ocurrirá. Sin embargo, las células tTEG generadas
en el timo estarán ausentes. Del mismo modo, las células PIREG. que se inducen en la periferia
y ayudan a regular o suprimir la reactividad inmune, también estarán ausentes. Por tanto,
partes de la tolerancia tanto central como periférica estarán en falta.
10. Para cada uno de los siguientes trastornos autoinmunes (a- f), indique cuál
de los siguientes tratamientos (1-7) puede ser apropiado.

a) Tiroiditis de Hashimoto
a) Hormonas tiroideas

b) Lupus eritematoso sistémico (SLE)

b) Plasmaféresis/ mAb anti-CD20/Trasplante de riñón

c) Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X

(IPEX)
c) 8;

d) Miastenia gravis
d) Plasmaféresis/ mAb anti-CD20

e) Diabetes tipo 1 (T1D)

e) Transferencia de islotes pancreáticos

f) Artritis reumatoide (RA)

f) Plasmaféresis/ mAb anti-CD20
11. ¿Cuáles de las siguientes opciones son ejemplos de mecanismos para el
desarrollo de la autoinmunidad? Para cada posibilidad, dé un ejemplo.

a) Activación policlonal de células B

a) La activación de células B policlonales puede ocurrir como resultado de una infección con
bacterias gramnegativas, citomegalovirus o virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr vi-rus), que
inducen la proliferación inespecífica de células B; algunas células B autorreactivas pueden ser
estimuladas en este proceso.

b) Daño al tejido
b) Si los antígenos secuestrados normalmente están expuestos, las células T autorreactivas
pueden ser estimuladas.

c) Infección viral
c) La respuesta inmune contra un virus puede reaccionar de forma cruzada con los antígenos
celulares normales, como en el caso de la imitación molecular.
d) Aumento de la expresión de las moléculas de TCR
d) El aumento de la expresión de las moléculas de TCR no debería conducir a la
autoinmunidad; sin embargo, si la expresión no está regulada en el timo, podrían producirse
células autorreactivas.

e) Aumento de la expresión de las moléculas MHC de clase II

e) Se ha observado una mayor expresión de las moléculas MHC Clase II en la DM1 y
la enfermedad de Graves, lo que sugiere que la presentación inadecuada del antígeno
puede estimular las células T autorreactivas.
12. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si
cree que una declaración es falsa, explique por qué.

a) El rechazo agudo está mediado por los anticuerpos del hospedero preexistentes específicos
para los antígenos en el tejido injertado.
a) Falso: el rechazo agudo está mediado por células y probablemente involucra el mecanismo
de rechazo de primer conjunto.

b) El rechazo de segundo set es una manifestación de la memoria inmunológica.

b) Verdadero.

c) Las células dendríticas del hospedero pueden migrar al tejido injertado y actuar como APC.
c) Falso: los leucocitos del pasajero son células dendríticas de donantes que expresan moléculas
MHC clase I y altos niveles de moléculas MHC clase II. Migran del tejido injertado a los ganglios
linfáticos regionales del receptor, donde las células inmunes del hospedero responden
a los aloantigenos en ellos.
d) Se aceptarán todos los aloinjertos entre individuos con haplotipos HLA idénticos.
d) Falso: un injerto compatible con los principales antígenos de histocompatibilidad, codificado
en el HLA, puede ser rechazado debido a las diferencias en los antígenos de histocompatibilidad
menores codificados en otro loci.

e) Las citocinas producidas por las células TH del hospedero activadas en la respuesta a los
aloantígenos juegan un papel importante en el rechazo del injerto.
e) Verdadero.
13. Indique si un injerto de piel de cada donante a cada receptor enumerado en
el siguiente cuadro resultaría en rechazo (R) o aceptación (A). Si cree que
ocurriría una reacción de rechazo, indique si sería un rechazo de primer set (FSR,
first- set rejection), que ocurre en 12 a 14 días, o un rechazo de segundo set
(SSR, second-set rejection), que ocurre en 5 a 6 días. Todas las cepas de ratón
enumeradas tienen diferentes haplotipos H2.
 14. La enfermedad de injerto contra hospedero (GVHD) se desarrolla con
frecuencia después de ciertos tipos de trasplantes.

a) Brevemente describa los mecanismos involucrados en la GvHD

a) La enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD, graft-versus-host disease) se desarrolla a
medida que las células T del donante reconocen aloantígenos en las células de un hospedero
inmunodeprimido. La respuesta se desarrolla a medida que las células TH donantes se activan
en respuesta a los complejos MHC-péptido receptor que se muestran en las APC. Las citocinas
elaboradas por estas células T activan una variedad de células efectoras, incluidas las células
NK, CTL y macrófagos, que dañan el tejido del hospedero. Además, las citocinas como la TNF
pueden mediar el daño citolítico directo a las células hospederas.
b) ¿En qué es probable que ocurra la GvHD?
b) La GVHD se desarrolla cuando el órgano o tejido donado contiene
células inmunocompetentes y cuando el hospedador está inmunodeprimido.

c) Algunos investigadores han descubierto que la GvHD puede verse disminuida por el
tratamiento previo del injerto con anticuerpo monoclonal más complemento o con anticuerpo
monoclonal conjugado con toxinas. Enumere al menos dos antigenos de la superficie celular
para los cuales los anticuerpos monoclonales podrían prepararse y usarse para este propósito,
y exponga los fundamentos de sus elecciones.
c) El órgano o tejido donado podría tratarse con anticuerpos monoclonales contra CD3, CD4 o el
receptor de IL-2 de alta afinidad (IL-2R) para agotar las células TH donantes. La razón detrás de
este enfoque es disminuir la activación de las células T en respuesta a los aloantígenos del
hospedero. El uso de anti-CD3 agotará todas las células I; el uso de anti-CD4 agotará todas las
células TH; el uso de anti-IL-2R agotará sólo las células TH activadas.
15. ¿Cuál es la base biológica para intentar usar CTLA-41g soluble o anti-CD40L
para bloquear el rechazo del aloinjerto? ¿Por qué podría ser esto mejor que
tratar a un receptor de injerto con ciclosporina A o FK506?

15. El uso de CTLA-4 soluble o ligando anti-CD40 para promover la aceptación de aloinjertos se
basa en el requisito de una célula T para una señal coestimuladora cuando su receptor está
enlazado. Incluso si la célula T receptora reconoce el injerto como extraño, la presencia de
CTLA-4 o anti-CD40L evitará que la célula T se active, porque no recibe una segunda señal a
través del receptor CD40 o CD28. En lugar de activarse, las células T estimuladas en presencia
de estas moléculas de bloqueo se vuelven anérgicas. La ventaja de usar CTLA-4 soluble o anti-
CD40L es que estas moléculas afectan sólo a las células T involucradas en la reacción contra el
aloinjerto. Estas células T específicas de aloinjerto se volverán anérgicas, pero la población
general de células T seguirá siendo normal. Las medidas inmunodepresoras más generales,
como el uso de CsA o FK506, causan inmunodeficiencia y posterior susceptibilidad a la
infección.
16. Inmediatamente después del trasplante, a un paciente a me- nudo se le
administran fuertes dosis de medicamentos inmunodepresores o antirrechazo,
que luego se reducen a medida que pasa el tiempo. Describa los mecanismos de
acción específicos de los fármacos antirrechazo de uso común azatioprina,
ciclosporina A, FK506 y rapamicina. ¿Por qué es posible disminuir el uso de
algunos de estos medicamentos en algún momento después del trasplante?

16. La azatioprina es un inhibidor mitótico utilizado para bloquear la proliferación de células T

específicas del injerto. La ciclosporina A, FK506 (tracolimús) y la rapamicina (sirolimús) son
metabolitos fúngicos que bloquean la activación y proliferación de las células T en reposo.
Idealmente, si se inhibe el rechazo temprano al evitar una respuesta de células T específicas,
estas células pueden volverse tolerantes al injerto con el tiempo. Es deseable reducir la dosis de
los medicamentos debido a la disminución de los efectos secundarios a largo plazo.
17. Al igual que la alergia, la autoinmunidad puede darse en familias. Utilizando cada
uno de los siguientes genes/proteínas como ejemplo, explique cómo la herencia de
una variante específica de este gen podría predisponer a los miembros de una familia
a la enfermedad autoinmune. En su respuesta, sea específico sobre el fenotipo que
espera de esta forma variante (p. ej., expresión mejorada) y cómo altera la respuesta
inmune de una manera que podría conducir a la autoinmunidad.

a) Receptor de IL-2
a) Receptor de IL-2: la subexpresión de IL-2 o IL-2R se asociaria con una reducción en la generación y
mantenimiento de células TREG (una citocina polarizante clave para este tipo de células), lo que
favorece la inflamación sobre la regulación y el desarrollo de la autoinmunidad.

b) CTLA-4
b) CTLA-4: esta molécula reguladora negativa se encuentra en las células T y participa en la supresión de
la respuesta inmune. La disfunción en esta molécula que sesga hacia la ausencia o el bajo rendimiento
conducirá a una sobreactivación o activación prolongada de las células T, lo que nuevamente dará lugar
a una tendencia a la inflamación sostenida y reacciones autoinmunes.
c) CD40
c) CD40: esta es una molécula coestimuladora implicada en la activación de las células presentadoras de
antígeno en las células B. La actividad mejorada de esta molécula (una variante de la cual se ha asociado
con la AR y la enfermedad de Graves) reduciría el umbral para la coestimulación en APC y células B, lo
que permitiría una mayor activación de APC y producción de anticuerpos que, a veces, pueden dirigirse
contra autoantígenos.

d) ERAP1
d) ERAP1: esta aminopeptidasa está involucrada en el recorte antigénico en el ER durante la carga peptídica
MHC clase I. Por tanto, las variantes de este gen pueden tener un papel en el que los péptidos se presentan
al sistema inmune. En específico, cuando existe una fuerte asociación de un alelo MHC particular y la
autoinmunidad (p. ej., espondilitis anquilosante), ciertas variantes de ERAP podrían conducir a un recorte
más eficiente de los péptidos propios en fragmentos que pueden presentarse al sistema inmunitario
y estimular la autoinmunidad.
Por tanto, en lugar de más o menos ERAP, es la forma variante de esta enzima combinada con los alelos
MHC del hospedero lo que puede sesgar hacia la autoinmunidad.

e) FoxP3
e) FoxP3: la supresión o inactivación de este gen daría como resultado una reducción o ausencia de
células tTREG y pTREC Esto impulsa la inflamación: el equilibrio de la regulación hacia la inflamación, y
podría provocar ataques en los tejidos propios (autoinmunidad) o en extranjeros benignos (p. ej.,
alimentos o comensales intestinales).
18. Comenzando con la sensibilización, describa los eventos inmunes que espera que tengan
lugar después del trasplante de un riñón entre hermanos no idénticos que comparten la
mitad de sus moléculas de MHC. Puede suponer que coinciden con los antígenos del grupo
sanguíneo ABO y han superado con éxito la prueba de compatibilidad cruzada (es decir, son
anticuerpos negativos en una prueba de compatibilidad cruzada).
18. Las respuestas inflamatorias innatas locales, incluidas la activación del complemento y la fagocitosis,
conducirán a una inflamación local, especialmente en los vasos sanguíneos del órgano recién injertado. Esto
puede conducir a la oclusión de los vasos sanguíneos y a una pobre perfusión (bajo oxígeno), con más muerte
celular. Las respuestas adaptativas probablemente ocurrirán tanto localmente como en el ganglio linfático de
drenaje, donde la presentación directa (a través de APC del donante) e indirecta (a través de APC del receptor)
de aloantígenos MHC conducirá a la selección y activación de células T receptoras, capaces de reconocer MHC
extraños (completos o procesos, respectivamente). Sin la inmunodepresión, el daño y las señales de peligro
resultantes que acompañan a la cirugía y la muerte celular en el tejido trasplantado darán lugar a la activación
de APC, y a una mejor expresión de MHC y del potencial coestimulador.
Estas células T activadas producirán citocinas (principalmente TH1), que reclutan y activan aún más las células
inmunes, y que ayudan a estimular la activación de las células B con inmunoglobulinas específicas para
aloantígenos o antígenos específicos de tejidos. Finalmente, las células TH1 pueden producir citocinas (IL-2 e
IFN-y) y licenciar DC, lo que permite la activación de CTL específicos de aloantígeno. Al final los CTL específicos
del injerto, las células TH1 y los anticuerpos colaborarán para inducir la muerte celular y la inflamación, lo que
conduce a la muerte del tejido injertado.
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO

1. ¿Cuáles son algunas de las posibles diferencias de sexo que pueden hacer que
las mujeres sean más susceptibles a las enfermedades autoinmunes que los
hombres? ¿Estas mismas características les brindan a las mujeres ventajas o
desventajas inmunitarias en la naturaleza?

1. Las observaciones de que las mujeres organizan respuestas inmunes más robustas y más
respuestas dirigidas por la vía TH1 que los hombres, así como los efectos de las hormonas
sexuales femeninas en la respuesta inmune, pueden explicar en parte las diferencias basadas
en el sexo en la susceptibilidad a la autoinmunidad. Dado que el tipo de respuesta TH1 es
proinflamatorio, el desarrollo de la autoinmunidad puede mejorarse. Sin embargo, esto
también significa que las mujeres deberían ser, en general, menos propensas a desarrollar
reacciones mediadas por TH2 (las rutas Tнl у TH2 son antagónicas). Esto podría resultar en una
menor prevalencia de alergia (hipersensibilidad) en las mujeres, así como una desventaja
durante los encuentros con helmintos y otros parásitos que requieren la acción de IgE
2. Algunos regímenes de inmunoterapia tienen como objetivo tratar la enfermedad
autoinmune o el rechazo de los trasplantes induciendo la autotolerancia. Nombre
un ejemplo específico de un medicamento o régimen para cada tipo de situación
clínica (enfermedad autoinmune y trasplante). En estos casos, ¿el objetivo del
médico es inducir la tolerancia central o periférica, o ambas? Por favor explique.

2. En el caso de la mayoría de las enfermedades autoinmunes mediadas por células T cualquier cosa
que aumente o induzca las células T reg (especialmente aquellas específicas para el autoantigeno), o
que esté dirigida a desarrollar tolerancia y suprimir la inflamación contra los autoantígenos, sería un
ejemplo de inducción de tolerancia periférica. Ejemplos de medicamentos/procedimientos incluyen
la adición de IL-10 (para estimular la producción o expansión de células T REG Y la supresión de la
respuesta inmune), el bloqueo de las citocinas TH 17 (como IL-17 o IL-23) a la acción mejorada de las
células TREG o la interferencia con coestimulación (pej., usando una proteina de fusión CTLA-4,
como Abatacept y Belatacept)Estos mismos procedimientos se podrían usar para tratar el rechazo de
trasplantes, con la adición de procedimientos específicos que inducen tolerancia ya que se conocen
los autoantigenos en este caso (aloantígenos). La infusión de leucocitos del donante es un ejemplo
de un procedimiento preparatorio de adaptación a la tolerancia, trabajando probablemente otra vez
a través de la tolerancia periférica, que puede preparar al sistema inmunitario para la aceptación del
aloinjerto.
3. ¿Qué características serían deseables en un donante animal ideal para
xenotrasplante? ¿Cómo probaría su modelo antes de pasar a los ensayos clínicos en
humanos? ¿Existen obstáculos éticos relacionados con su modelo ideal y cómo podría
comenzar a abordarlos?

3. El animal donante ideal para el xenotrasplante tendría un tamaño de órganos aproximadamente

equivalente al de los humanos, crecería rápidamente y sería similar en composición genética a los
humanos (p.ej., primates no humanos) o muy susceptible a la alteración genética (pej, eliminación de
antígenos asociados con el rechazo). Debe estar libre de cualquier enfermedad que pueda transmitirse a
los humanos, y esto se ve favorecido por la distancia filogenética (p. ej., los primates no humanos no están
muy distantes, pero los cerdos sí). La prueba de los órganos debe incluir prime- ro el trasplante en
primates no humanos, y periodos de observación que sean lo suficiente largos como para determinar que
el órgano permanece completamente funcional en el nuevo hospedero, y que no se transmite ninguna
enfermedad. Debe tener en cuenta las controversias éticas relacionadas con la experimentación en
animales, pero especialmente en los primates no humanos. Finalmente, incluso después de saltar estos
obstáculos, debe considerar que algunos animales agrícolas están prohibidos como alimento o venerados
(p. ej., cerdos, vacas, etc.), y su uso puede entrar en conflicto directo con creencias culturales y/o religiosas
específicas. Al considerar y abordar estos problemas desde el principio, usted está practicando una mayor
inclusión y sensibilidad cultural y religiosa; en otras palabras, está trabajando para lograr el objetivo de la
aplicación de esta nueva técnica o recurso para todos, no sólo para el segmento específico de la sociedad
con el que esté más familiarizado.