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Este documento es un resumen que recoge los

apuntes y contenidos académicos del curso online
Estrés y cerebro: Impacto biológico, cognitivo y emocional.
Objetivos:
1. Definir conceptos básicos de la respuesta de estrés y los principales mecanis-
mos nerviosos y endocrinos que subyacen a esta respuesta.

2. Examinar cuáles son las estructuras cerebrales y conexiones neuronales que

se encuentran afectadas como consecuencia del estrés crónico.

3. Comprender cómo la desregulación de las respuestas fisiológicas y del com-

portamiento frente al estresor contribuyen a la adaptación o al desarrollo de
enfermedades.

4. Analizar el impacto del estrés crónico en los sistemas corporales y sus conse-
cuencias para la salud, así como la evidencia de la relevancia clínica del estrés
ejemplificado a través del riesgo de trastornos mentales.

5. Conocer algunas prácticas en gestión del estrés basadas en la evidencia.

Disertante:

Dra. Marta Lapid Volosin

Doctora en Neurociencias. Profesora/Investigadora en Universidad Nacional de

Córdoba, Argentina y Rutgers University, NJ, USA. Especialidad en Comunica-
ción Pública de la Ciencia.
Índice

MÓDULO I
Conceptos generales sobre la neurobiología del estrés .................1
1.1. Introducción .................................................................................................2
1.2. Conceptos generales sobre la neurobiología del estrés ..............3
1.2.1. Definición de estrés y estresores ...........................................3
1.2.2. Estresores físicos ........................................................................4
1.2.3. Estresores psicológicos .............................................................6
1.3. Mecanismos biológicos clave de la respuesta de estrés .............8
1.3.1. La respuesta al estré ...................................................................8
1.3.2. La dinámica del cortisol y la desregulación
del eje HHA por los efectos del estrés ...............................10
1.4. Otros mediadores neuroendocrinos y hormonales
del sistema de estrés ..............................................................................11

MÓDULO II
Impacto del estrés crónico en el cerebro ........................................13
2.1. Conceptualización del estrés crónico ...............................................16
2.2. Potenciación de los signos y síntomas inducidos por estrés ....17
2.3. ¿Todo esto ocurre en el cerebro humano bajo el estrés? .........18
2.4. Neuroanatomía del estrés ....................................................................18
2.4.1. Hipocampo ............................................................................................19
2.4.2. Amígdala ...............................................................................................20
2.4.3. Corteza prefrontal (CPF) .....................................................................21
2.5. Neuroplasticidad ....................................................................................22
2.6. Neurogénesis o generación de nuevas neuronas .......................25
2.7. El efecto del estrés crónico en áreas cerebrales asociadas a
memoria y aprendizaje, emociones y razonamiento lógico ....26
2.7.1. Tu cerebro ante el estrés ....................................................................26
MÓDULO III
Mecanismos biológicos inducidos por estrés
que afectan la salud física y mental .................................................32
3.1. Definición de alostasis y carga alostática .........................................34
3.1.1. Situaciones que conducen al desarrollo
de carga/sobrecarga alostática ............................................36
3.2. Demandas ambientales y sistemas fisiológicos ...........................36
3.3. Caracterización de la carga alostática .............................................36
3.4. Cambios epigenéticos inducidos por estrés:
Participación del cortisol .....................................................................37
3.5. Efectos del estrés crónico sobre los sistemas
cardiovascular, gastrointestinal e inmunológico ..........................39
3.5.1. El estrés y la función del sistema cardiovascular ............40
3.6. Estrés e intestino .....................................................................................42
3.7. Estrés y sistema inmune ........................................................................46
3.8. Desregulación del sistema de estrés en trastornos mentales ...48

MÓDULO IV
¿Por qué es importante gestionar el estrés? .................................54
4.1. Gestión del estrés para mantener la salud física y mental ..........57
4.1.1. ¿Qué es la gestión del estrés? ..............................................57
4.2. Tips que pueden ayudar para la gestión del estrés ....................57
4.3. Técnicas basadas en evidencia para contrarrestar
los efectos adversos del estrés crónico .........................................63
4.3.1. Mindfulness ................................................................................64
4.3.2. Ejercicio físico ...........................................................................65
4.3.3. Biofeedback ..............................................................................67
4.3.4. Neurofeedback .......................................................................68
4.3.5. Contacto con la naturaleza ...................................................69
4.3.6. La risa ..........................................................................................69
4.3.7. Yoga y relajación ......................................................................69
4.4. Ejercicios prácticos ................................................................................70
4.4.1. Mantener la actividad corporal ............................................70
4.4.2. Comunicación social ..............................................................70
4.4.3. Traer los sentidos al rescate ..................................................71
4.4.4. Tonificación vocal ...................................................................73
4.5. Tomarse un descanso de la tecnología .........................................73
4.6. Practicar dondequiera que te encuentres ......................................74

Referencias bibliográficas ................................................................76

 MÓDULO I
Conceptos generales
sobre la neurobiología del estrés

1
1.1. Introducción

A lo largo de la evolución, la supervivencia ha sido una prioridad para todos los

organismos vivos que deben enfrentar un entorno que cambia constantemen-
te y al cual deben adaptarse para sobrevivir.

El ser humano cuenta con múltiples mecanismos para hacer frente a estos desa-
fíos. De allí, que la llamada “respuesta al estrés” represente una reacción com-
pleja que nos permite hacer frente a situaciones adversas con los ajustes nece-
sarios para que todos los sistemas del cuerpo funcionen de forma adecuada.

El estrés es un tema sustancial para la neurociencia básica y clínica, que se ini-

cia con los estudios históricos fundacionales de Walter Cannon (1936) y Hans
Selye (1956), cuando el concepto de estrés surge desde una perspectiva bio-
lógica y adaptativa. Actualmente, el conocimiento sobre el estrés se ha am-
pliado con la inclusión de algunas estructuras cerebrales que, en su conjunto,
son capaces de “detectar” las diversas situaciones que se deben afrontar en la
vida cotidiana, “interpretarlas” como amenazas reales o potenciales y “actuar”
en consecuencia.

Diferentes tipos de factores estresantes involucran distintas redes cerebrales,

lo que requiere un delicado procesamiento neuroanatómico y funcional. Esta
integración de información del propio factor estresante producirá una rápida
activación del eje simpático-adrenomedular (sympathoadrenal medullary
axis, SAM, en inglés) y del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (hypotha-
lamic-Pituitary-Adrenal axis, HHA, en inglés), los dos componentes principa-
les implicados en la respuesta al estrés. Profundizaremos más sobre estos a lo
largo del módulo.

Ahora, la complejidad de la respuesta al estrés no se limita a la neuroanatomía

o a los mediadores de los ejes SAM y HHA, sino que también depende del
momento y del tiempo de exposición al factor estresante, además de sus
consecuencias a corto y/o a largo plazo.

La identificación de los circuitos neuronales del estrés, así como su interacción

con las moléculas mediadoras a lo largo del tiempo, es fundamental para com-
prender las respuestas fisiológicas y comportamentales y sus implicaciones
para la salud física y mental.

2
1.2. Conceptos generales sobre la neurobiología del estrés

Un nudo en el estómago antes de hablar en público; enfermar después de

varios exámenes; síntomas de depresión tras de un evento emocional; irregula-
ridades en la menstruación tras un período de tensión en el trabajo; problemas
para recordar algunas cosas cuando no dormimos bien. Son situaciones que
casi todos hemos vivido, seguro te resultan familiares… Entonces, ¿es esto es-
trés? ¿Qué es el estrés? Veamos.

1.2.1. Definición de estrés y estresores

El cerebro como órgano clave de la respuesta al estrés

La respuesta al estrés engloba un sistema sofisticado, eficiente y sostenido en

el proceso evolutivo que regula el aprendizaje, los recuerdos y la toma de de-
cisiones estratégicas en varias áreas del Sistema Nervioso Central (SNC).

McEwen (2000) define al estrés como una amenaza real o supuesta a la inte-
gridad fisiológica o psicológica de un individuo que resulta en una respuesta
fisiológica y/o conductual.

La etapa inicial en la reacción al estrés es la presencia de un factor estresante.

Es decir, cuando un escenario se considera peligroso, el cerebro activa varios
circuitos neuronales para mantener la integridad fisiológica incluso en las cir-
cunstancias más extremas.

Hay que destacar que las diversas tensiones físicas y psicológicas activan di-
ferentes redes neuronales y funciones celulares, lo que deja diferentes “hue-
llas” en el cerebro. Es por ello que estresores físicos, como una hemorragia o
una enfermedad, son estímulos que provocan genuinas anomalías fisiológicas
que superan al individuo. Mientras que, condiciones psicosociales, tales como
señales ambientales aversivas (huracanes, guerras) o la incapacidad para satis-
facer impulsos internos (conflictos familiares), son estímulos que se perciben
como una condición anticipatoria.

Como resultado, los estímulos físicos y psicológicos son analizados por dis-
tintos circuitos cerebrales, aunque en algunos casos pueden “cruzarse”, y la
respuesta al estrés se desencadenará de manera coordinada independiente-
mente de cómo se procese el factor estresante.

Para McEwen (2007) el cerebro es el órgano clave de la respuesta al estrés

porque determina lo que es amenazante y, por tanto, potencialmente estre-
sante, así como las respuestas fisiológicas y conductuales que pueden ser
adaptativas o dañinas. El autor sostiene, además, que “el cerebro es un órgano
blanco del estrés”.

3
1.2.2. Estresores físicos

Los estresores físicos son analizados principalmente por el tronco del encé-
falo1 y el hipotálamo2 y con frecuencia requieren de una respuesta inmediata
del cuerpo.

El hipotálamo se comunica con el resto del cuerpo a través del sistema ner-
vioso autónomo (SNA), cuyos dos componentes, el sistema nervioso simpá-
tico (SNS) y el sistema nervioso parasimpático (SNP) tienen funciones, casi
siempre, opuestas.

Por un lado, el SNS trabaja como el acelerador de un coche, desencadena

la respuesta de “lucha o huida”, proporcionando al cuerpo una explosión de
energía para que pueda responder a los peligros percibidos. Por otro lado, el
SNP actúa como un freno, promueve la respuesta de "conservar y restablecer"
que calma al cuerpo una vez pasado el peligro.

Es por ello que, en la primera etapa de la respuesta al estrés, se activa el

SNS para liberar rápidamente a la circulación sanguínea adrenalina de las
glándulas suprarrenales, ubicadas por encima de cada riñón. A medida que
la adrenalina circula por el cuerpo, provoca una serie de cambios fisiológicos
que facilitan el movimiento estratégico necesario para superar la adversidad
en las primeras etapas del período traumático (Figura 1.)

1
El sistema nervioso central está formado por el encéfalo (cerebro) y la mé-
dula espinal. En la cultura popular el término “cerebro” se usa para referirse al
“encéfalo”, aunque el cerebro es solo una parte del encéfalo que está dividido
en el cerebro, el tronco encefálico y el cerebelo.

El tronco encefálico es la ruta de comunicación entre el cerebro y la médula

espinal, siendo esencial para la supervivencia dado que regula funciones bá-
sicas como respirar, deglutir, ciclo del sueño, entre otras. También actúa como
una autopista tanto para las señales sensoriales que viajan al encéfalo como
para las señales motoras que van en dirección inversa.

2
El hipotálamo es una pequeña área localizada en la base del cerebro, que
cumple varias funciones regulatorias (temperatura corporal, frecuencia cardía-
ca, sed y hambre, presión arterial, etc.) Además, libera ciertas hormonas que
desencadenan la producción de otras hormonas en todo el cuerpo.

4
Sistema parasimpático Sistema simpático

Contraer pupilas Dilatar pupilas

Estimular Inhibir
salivación salivación

Contraer vías Relajar

respiratorias vías aéreas

Subir pulsaciones
Ralentizar
pulsaciones
Estimular
actividad
Estimular estómago
actividad
del estómago Estimular
liberación
Inhibir liberación glucosa
de la glucosa Inhibir vesícula biliar
Estimular
vesícula biliar Inhibir
actividad
Estimular intestinal
actividad
intestinal Segregar
epinefrina
norepinefrina

Contraer
Relajar
vejiga
vejiga

Promover Promover eyaculación

la erección genital y contracciones vaginales

Figura 1. El Sistema Nervioso Autónomo. Imagen de: Hernández Stender (2021).

Recuperado de: www.saluteca.com

A continuación, y de manera coordinada, se desencadena la activación del eje

HHA con la consecuente liberación de cortisol. Este proceso es algo más lento,
ya que requiere de la síntesis en las glándulas suprarrenales del glucocorticoi-
de: cortisol. El resultado es una intensa y prolongada reacción con respuestas
más duraderas (Figura 2.)

Es una visión de conjunto, cuando el cerebro reconoce o interpreta un factor

estresante real a través de señales (como dolor, ruidos, olores, procesos in-
flamatorios y otros), se estimulan áreas cerebrales que inducen una respuesta
rápida del sistema SNS y del eje HHA (Ulrich-Lai & Herman, 2009).

5
 Hipotálamo

CRH

Hipófisis

ACTH Cortisol

Glándula suprarrenal

Figura 2. Organización del eje Hipotalámico-Hipofisario-Adrenal (HHA).

Además, otras regiones del cerebro desempeñan un papel en la evaluación

de los estresores físicos. En particular, estructuras de regiones límbicas y de la
corteza prefrontal que se definirán y analizarán más adelante.

1.2.3. Estresores psicológicos

Cuando hablamos de la reacción al estrés, se puntualizó la presencia imagina-

ria o anticipatoria de un factor estresante. Como una manera de ejemplificar
los estresores psicológicos los podríamos dividir en 4 categorías:

• Cambios personales, como la muerte de un ser querido, perder el tra-

bajo, mudarse de ciudad o de país, casamiento, divorcio, un primer hi-
jo/a, etc. todas situaciones que cambian de manera significativa la vida
y que se pueden considerar riesgos relativos que facilitan el desarrollo
de enfermedades asociadas al estrés.

• Eventos catastróficos de gran escala, tales como huracanes, inunda-

ciones, incendios, guerras o pandemias, como el reciente COVID-19,
todas situaciones impredecibles.

6
 • Eventos sorpresivos y cotidianos, como largas esperas en un banco o
la rotura de un neumático u olvidar las llaves o correos spam. A estas
pequeñas molestias diarias, le debemos agregar expectativas que no
son bien comunicadas entre jefe/empleado o entre la pareja, o la inca-
pacidad para dejar ir una meta inalcanzable, o problemas económicos.
Aunque estos estresores no son tan obvios porque no comprometen la
supervivencia, son considerados formas significativas de estrés.

• Estresores ambientales, que no son individuales sino globales, pero

están incluidos en nuestro entorno, tales como polución, smog, ruidos,
aglomeración, etc. Percibidos físicamente pero que no parecen ser ur-
gentes, son difíciles de controlar e impactan en la vida diaria sin una
percepción real de su ocurrencia.

Así, es mucho más probable que los estresores físicamente desafiantes pro-
voquen reacciones de estrés autonómico, mientras que estresores que no
pueden ser controlados o socialmente amenazantes induzcan reacciones de
estrés, tanto físico como cognitivo (Doewes et al., 2021).

La Figura 3. es una descripción general del sistema de respuesta al estrés con-

ceptualizado en la revisión de Godoy et al. (2018).

El sistema de Estrés
Estresores Estresores
psicológicos físicos

Respuesta
de estrés

Eje hipotalámico-hipofisario-Adrenal Eje Simpático-Adromedular

Mediadores

Receptores específicos

Cerebro Cerebro Cerebro

Figura 3. Sistema de respuesta al estrés.

7
1.3. Mecanismos biológicos clave de la respuesta de estrés

1.3.1. La respuesta al estré

Suena la alarma

Cuando un individuo se siente repentinamente amenazado o asustado, la

amígdala cerebral, recibe las señales de peligro potencial y se ocupa de de-
sarrollar una serie de reacciones que ayudan a la autoprotección. Las amíg-
dalas son estructuras pequeñas, con forma de almendra que se localizan en lo
profundo de los lóbulos temporales del cerebro, una en cada hemisferio. Son
parte del sistema límbico3 (Figura 4.) y su principal función es el procesamien-
to de reacciones emocionales fundamentales para la supervivencia.

Giro cingular

Hipotálamo

Amígdala

Hipocampo

Figura 4. Sistema límbico: la parte emocional del cerebro.

3
El sistema límbico es la parte del cerebro que controla las respuestas con-
ductuales y emocionales, especialmente cuando se trata de comportamien-
tos necesarios para la supervivencia: alimentación, reproducción y respuestas
de lucha o huida. Se localiza debajo de la corteza cerebral. Comprende varias
estructuras: tálamo, hipotálamo, ganglios basales, hipocampo y amígdala.

8
La amígdala activa, vía el hipotálamo, al eje SAM, lo que provoca, como se
indicó anteriormente, la liberación de adrenalina de las glándulas suprarrena-
les. Como resultado, las pupilas se dilatan para permitir que, entre más luz, el
corazón late más rápido de lo normal, impulsando sangre a los músculos, al
corazón y a otros órganos vitales. La frecuencia del pulso y la presión arterial
aumentan, y la respiración se acelera.

Las pequeñas vías respiratorias de los pulmones se abren de par en par para
que aumente la absorción de oxígeno que será enviado al cerebro. La vista,
el oído y otros sentidos se agudizan, lo que aumenta el estado de alerta y la
respuesta de “lucha o huida”.

Mientras tanto, la adrenalina desencadena la liberación de azúcar en sangre

(glucosa) y de grasas de los lugares de almacenamiento temporal del cuerpo.
Estos nutrientes inundan el torrente sanguíneo y suministran energía a todas
las partes del cuerpo (Ver Figura 1. como referencia).

Junto a esta respuesta, la percepción del evento estresante por la amígdala

cerebral estimula un núcleo4, particular del hipotálamo, el núcleo paraventri-
cular (NPV), para inducir la liberación de una hormona llamada corticotropina
(corticotropin-releasing hormone, CRH, en inglés). La CRH llega por sangre a
la glándula hipofisaria, localizada en la base del cerebro, para estimular la li-
beración de la hormona adrenocorticotrópica (adrenocorticotropic hormone,
ACTH, en inglés).

La ACTH viaja a través del sistema circulatorio hasta la corteza suprarrenal don-
de estimula la producción del glucocorticoide cortisol, la conocida “hormona
del estrés” (Figura 4.).

Estrés

MR

Hipocampo
PVN GR

GR Amígdala
CRH/AVP
GR

Hipófisis MR

ACTH
Glucocorticoides
Corteza Adrenal Figura 4. Impacto del estrés
en el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.

4
Núcleo: Conjunto de cuerpos (somas) de neuronas con límites bien definidos
y normalmente con una significación funcional definida. Esto no quiere decir
que todas las neuronas que constituyen el núcleo en cuestión sean del mismo
tipo y utilicen el mismo neurotransmisor.

9
Una de las funciones centrales del cortisol es aumentar el acceso a las re-
servas de energía, y facilitar la movilización de proteínas y grasas. Por tan-
to, cuando un individuo experimenta estrés, la liberación de cortisol facilita la
producción de glucosa para ser utilizada tanto por el músculo como por el
cerebro (Herman et al., 2016).

1.3.2. La dinámica del cortisol y la desregulación del eje HHA por

los efectos del estrés

El cortisol presenta un ritmo circadiano (ciclo de 24 horas) característico, con

períodos sueño- vigilia estables. Esto significa que, en condiciones normales,
los niveles de cortisol en sangre son más altos al despertar y declinan du-
rante el día, hasta llegar a un mínimo durante la primera y segunda horas del
sueño. Luego, los niveles suben de forma gradual en las fases ulteriores del
sueño para volver a un máximo al despertar. Este ritmo es modulado por los
ciclos de luz/oscuridad, la actividad física, la dieta, la ingesta de fármacos y el
estrés (Thau et al., 2022).

El cortisol tiene, además, muchas otras funciones en el organismo, tales como

regular el metabolismo, la respuesta inflamatoria, la función inmune y la con-
ducta para ayudar al organismo a afrontar el estrés.

A nivel celular, las acciones de los glucocorticoides están mediadas por dos
proteínas receptoras intracelulares, el receptor de glucocorticoides (gluco-
corticoid receptors, GR, en inglés) y el receptor de mineralocorticoides (mine-
ralocorticoid receptors, MR, en inglés). Para ejercer sus funciones, el cortisol
interactúa con ambos tipos de receptores, GR y MR, localizados en casi todos
los tejidos corporales y en varias áreas cerebrales (Nicolaides, 2020).

Al igual que otros aspectos del sistema endócrino, el eje HHA está regulado
por un sistema de retroalimentación negativa. Tanto las neuronas del hipo-
tálamo como las de las hipófisis expresan estos receptores específicos para
cortisol, lo que les permite detectar los cambios en los niveles de la hormona.
Por ejemplo, la secreción de cortisol se inhibirá cuando los niveles circulantes
aumentan o se estimulará cuando los niveles disminuyan (Ver como referencia
la Figura 4.).

Sin embargo, si el eje HHA se activa repetidamente se desregula, la síntesis y

la liberación de cortisol aumentan y se mantienen elevadas, exponiendo así a
los tejidos corporales y al cerebro a concentraciones excesivas de la hormo-
na. Con el tiempo, dicha activación repetitiva daña a los tejidos corporales y a
las células nerviosas, y puede contribuir al desarrollo de diversas patologías y
trastornos neurológicos y mentales.

10
1.4. Otros mediadores neuroendocrinos y hormonales del
sistema de estrés

Además de los efectos nocivos inducidos por el cortisol elevado, el estrés

crónico puede causar un desbalance en los circuitos neuronales que inter-
vienen en la cognición, la toma de decisiones, el estado de ánimo y afectar
la fisiología sistémica neuroendocrina, autonómica, inmune y metabólica a
través de distintos mediadores.

Para Joëls y Baram (2009) se liberan diversas sustancias en respuesta al estrés

que influyen en distintos circuitos neuronales, aunque las ventajas funcionales
de tener tal diversidad de mediadores del estrés aún no están claras. Cada
mediador del estrés, ya sea neurotransmisores, neuropéptidos o esteroides
tienen nichos espaciales y temporales específicos, aunque sus efectos sobre
la función neuronal y la plasticidad están integrados, y la evidencia emergente
sugiere que son una "sinfonía" orquestada que permite respuestas afinadas a
los diversos desafíos.

Estos son algunos ejemplos:

Cuando los niveles de cortisol se mantienen elevados aumenta el glutamato,
un neurotransmisor excitatorio, lo que genera radicales libres, que son tóxicos
para las células del cerebro (Popoli et al., 2011).

Las neurotrofinas son una familia de proteínas fundamentales para la super-

vivencia, crecimiento y correcto funcionamiento de las células nerviosas. Un
miembro de esta familia, el factor neurotrófico derivado del cerebro (The Bra-
in-Derived Neurotrophic Factor, BDNF, en inglés) es muy abundante en el ce-
rebro. BDNF ha sido muy estudiado en su relación con el estrés, tanto agudo
como crónico.

El estrés agudo se asocia con aumento del BDNF, lo que aumenta la capacidad
de respuesta frente al evento aversivo; mientras que, en situaciones de estrés
crónico, los niveles altos de cortisol producen una marcada disminución de
esta neurotrofina lo que contribuye, junto a otras variables, a la falta de adap-
tación al estrés (Linz et al., 2019).

Por su parte, el estrés crónico también reduce los niveles de sustancias quí-
micas del cerebro que modulan la cognición y el estado de ánimo, entre ellas
los neurotransmisores serotonina y dopamina. La serotonina es un importante
modulador del estado de ánimo y el bienestar, mientras que la dopamina está
involucrada en el sistema de placer/recompensa del organismo.

11
 Múltiples influencias Múltiples mediadores

Duración Noradrenalina

Tipo de estrés Dopamina

Estrés
Contexto Serotonina

Sexo CRH

Edad Urocortinas

Genes Vasopresina

Orexina

Dinotrina

Corticoesteroides

Neuroesteroides

Figura 5.

12
 MÓDULO II
Impacto del estrés crónico en el cerebro

13
Hoy en día, la mayoría de las investigaciones científicas coinciden en que el
estrés impacta fuertemente en la salud y el envejecimiento. Efectivamente,
cuando se midió la percepción o la exposición a factores estresantes en gran-
des poblaciones se evidenciaron los efectos perjudiciales del estrés para el
bienestar físico y/o psicológico, y se confirmó que los eventos estresantes
actúan como precursores de trastornos mentales (Hammen, 2005; Cohen et
al., 2007).

Los estudios pioneros de Cohen et al. (2007) son una evidencia confiable de
que el estrés también se relaciona con un mayor riesgo de padecer enferme-
dades cardiovasculares, hipertensión o enfermedades infecciosas (Liu et al.,
2017; Franklin et al., 2021).

Así, la exposición repetida a situaciones estresantes acelera las enfermeda-

des del envejecimiento al afectar, tanto en el cerebro como en el cuerpo, pro-
cesos biológicos de acción lenta (Polsky et al., 2022). Afortunadamente, aunque
la enfermedad diagnosticable no ocurre hasta una etapa avanzada de la vida,
existen varios índices confiables del daño temprano de los sistemas regulato-
rios, y de variables del envejecimiento celular, como la inflamación, la longitud
de los telómeros5 y el reloj epigenético6. Estos índices pueden medirse duran-
te la mediana edad y sirven como marcadores, factores de riesgo y probables
precursores de enfermedades o de mortalidad prematura (Kaptoge et al., 2010;
Hwang et al., 2014; Robertson et al., 2017; Li et al., 2017).

Ahora, es importante destacar que los múltiples factores que causan estrés
en el contexto de la vida cotidiana se experimentan con características que
son inherentes a cada individuo. Esto implica personalidad, genética, historia
previa de estrés (principalmente en la niñez y la adolescencia) y ubicación
demográfica (el entorno en el que se vive). Todo esto se combina para deter-
minar el estado basal de la regulación fisiológica, así como también la lente a
través de la cual el individuo percibe el estrés y le asigna un significado.

La vida contemporánea está llena de desafíos y demandas que a menudo nos

llevan a experimentar estrés en diferentes momentos. En consecuencia, el es-
trés, en su forma moderada, puede ser una respuesta natural y adaptativa
que nos impulsa a afrontar situaciones difíciles. Sin embargo, cuando el es-
trés se prolonga en el tiempo y se convierte en crónico, puede tener un im-
pacto significativo en nuestra salud física y mental.

5
Un telómero es una región de secuencias repetitivas de ADN en el extremo
de un cromosoma. Cumplen la función de proteger los extremos de los cro-
mosomas para evitar que se desgasten o enreden. Cada vez que una célula se
divide, los telómeros se tornan ligeramente más cortos. Finalmente, se acortan
tanto que la célula ya no puede dividirse correctamente y muere.

6
Reloj epigenético se refiere a un conjunto de biomarcadores que pueden
utilizarse para estimar la edad biológica de un individuo.

14
En este módulo explicaremos cómo el estrés crónico puede afectar negativa-
mente la funcionalidad y estructura del cerebro, desencadenando una serie
de problemas de salud que van más allá de la simple incomodidad. Y es que,
el estrés crónico se ha convertido en una preocupación cada vez mayor en la
sociedad moderna, y comprender su impacto es fundamental para tomar me-
didas efectivas para gestionarlo y minimizar sus consecuencias perjudiciales.

La importancia de conocer los efectos del estrés crónico en el cerebro radica

en varios aspectos cruciales:

a. Salud mental: El estrés crónico se ha relacionado con el desarrollo y la

exacerbación de trastornos mentales como la ansiedad, la depresión y
el estrés postraumático. Por lo que comprender cómo el estrés afecta
al cerebro es esencial para el diagnóstico temprano y la intervención
eficaz en estas condiciones.

b. Funcionamiento cognitivo: Puede afectar negativamente la memoria,

la concentración y la toma de decisiones. Conocer estos efectos es
crucial para saber por qué las personas bajo estrés crónico pueden
experimentar dificultades en su rendimiento laboral, académico o en
otras áreas de la vida.

c. Plasticidad cerebral: El cerebro tiene la capacidad de cambiar y adap-

tarse a lo largo de la vida, un fenómeno conocido como plasticidad
cerebral. El estrés crónico puede interferir con esta plasticidad, lo que
puede dificultar la recuperación y la adaptación a nuevas circunstan-
cias. Así que entender dicho aspecto es fundamental para desarrollar
estrategias de manejo del estrés y promover la recuperación.

d. Salud física: El estrés crónico también puede afectar la salud física a

través de la liberación de hormonas del estrés, como el cortisol, que
pueden tener efectos perjudiciales en el sistema cardiovascular, inmu-
nológico y otros sistemas del cuerpo.

e. Prevención y tratamiento: Finalmente, comprender cómo afecta en el

cerebro es importante para el desarrollo de estrategias de prevención
y tratamiento efectivas. Esto puede incluir terapias cognitivas, técnicas
de manejo del estrés y cambios en el estilo de vida que promuevan la
resiliencia y la salud mental.

En resumen, conocer los efectos del estrés crónico en el cerebro es esen-

cial para abordar tanto la salud mental como la física de manera integral,
permitiendo a las personas tomar medidas para reducir el estrés crónico y su
impacto negativo.

15
2.1. Conceptualización del estrés crónico

En ciertas situaciones, la respuesta al estrés agudo tiene el beneficio potencial

de ayudar a gestionar un evento novedoso, por lo que no siempre debe con-
siderarse al estrés en un contexto por completo negativo. Como se muestra
en la Figura 6., la respuesta al estrés sigue un patrón de U invertida. Un poco
de estrés antes de un examen o durante la presentación de un proyecto tiene
beneficios en el corto plazo, ya que mejora la motivación, la capacidad de
concentración y el rendimiento.

Bueno

Malo

Baja Moderada Alta

Figura 6. En el eje de las Y “Desempeño” en el eje de las X “Niveles de estrés”

(Bajo, moderado y alto).

Sin embargo, bajo condiciones de estrés prolongado o crónico, el potencial

de sobrecarga que se acumula en cuerpo y cerebro indica que la respuesta
de los sistemas que participan no sería suficiente para gestionar las múltiples
complejidades del entorno humano. Las constantes demandas psicosociales,
nuevas o repetidas, tienen como consecuencia una activación persistente
de la respuesta de estrés.

McEwen (2007) identificó esto como la imposición de una carga excesiva para
las células y los tejidos. El resultado es que una respuesta que comenzó como
esencial para la adaptación muestra signos de transición hacia una falta de
adaptación y de disfunción (McEwen & Gianaros, 2010).

16
2.2. Potenciación de los signos y síntomas inducidos
por estrés

Con el tiempo, los signos y síntomas del estrés se amplifican y potencian.

Veamos algunos ejemplos:

Los déficits cognitivos que surgen del estrés crónico son duraderos, por lo
que los signos de mala adaptación se exacerban frente a nuevas situaciones
estresantes que se presenten a futuro (Korosi & Baram, 2010).

Desde el punto de vista biológico, la recurrencia de la actividad simpática y la

continua secreción de cortisol provocan palpitaciones, prolongan los períodos
de aumento de la presión arterial, los malestares gastrointestinales y el incre-
mento del metabolismo basal, de la tensión muscular y de la susceptibilidad a
las infecciones.

La biología celular hace su aporte y se focaliza en la bioquímica intracelular,

¿qué ocurre dentro de las células “estresadas”? Se altera la producción y/o
la eficacia de moléculas que, en condiciones normales, regulan el interior de
las neuronas.

Con el estrés crónico disminuye el funcionamiento neuronal, en gran parte

debido a la excesiva secreción de cortisol (Lupien et al., 2009; McEwen & Gia-
naros, 2010). Un buen ejemplo es la disminución de la neuroplasticidad del hi-
pocampo y de otras áreas límbicas, lo que se atribuye en parte a la disminución
en la producción de BDNF neuronal causada por cortisol (Castren et al., 2007).

Como se señaló en el módulo 1, BDNF es un factor trófico neuronal, parte

de la familia de las neurotrofinas, muy abundante en el SNC de los mamíferos
y que desempeña un papel importante en la proliferación, diferenciación y
supervivencia de las neuronas. BDNF favorece los cambios neuroplásticos in-
ducidos por el cortisol en condiciones de estrés agudo, pero su disminución
bajo estrés prolongado afecta la plasticidad neuronal, lo que está claramente
asociado a un mayor riesgo de desencadenar trastornos afectivos (Alboni et
al., 2010; Castren et al., 2007). La neuroplasticidad tendrá un capítulo especial
en este módulo.

Como se indicó, uno de los efectos adversos del estrés crónico es la desregu-
lación del eje HHA, con el consecuente aumento permanente del cortisol en
sangre. Este fenómeno trae como consecuencia la aparición de "resistencia
a los glucocorticoides", una situación en la que la exposición continua a la
hormona promueve, a largo plazo, alteraciones en la función del receptor GR,
cambios en su expresión y/o una disminución de su presencia en las neuronas
(De Kloet et al., 2010; Perrin, 2020).

17
Esto se observa principalmente en áreas límbicas, que se vuelven menos recep-
tivas a la hormona, especialmente el hipocampo (Champagne et al., 2008). Para
autores como McVicar y Clancy (2011), McEwen y Akil (2020) y Wang (2021), este
fenómeno de resistencia conlleva a un hipercortisolismo crónico que podría
asociarse con la aparición de trastornos emocionales, en especial la depresión.

Junto al desarrollo de resistencia a los glucocorticoides, se produce una dismi-

nución de la retroalimentación negativa, esto conduce a una mayor activación
de los receptores CRH en el hipotálamo y en el sistema límbico. Para Korosi y
Baram (2010), este proceso contribuye a disminuir la neuroplasticidad hipocam-
pal con los consiguientes déficits en el aprendizaje y la memoria.

2.3. ¿Todo esto ocurre en el cerebro humano bajo el estrés?

Aunque la mayoría de los hallazgos de la neurociencia del estrés proviene de

estudios en animales de experimentación, y muchos de ellos aún no se han
traducido a humanos, ofrecen el potencial para comprender mejor las conse-
cuencias del estrés y la aparición de diferencias individuales en la predisposi-
ción, es decir en la vulnerabilidad a desarrollar patologías relacionadas con
el estrés.

Actualmente, la integración de métodos de neuroimágenes en la investiga-

ción de la medicina conductual permite definir mejor los sistemas del cerebro
humano que regulan las reacciones fisiológicas provocadas por factores es-
tresantes y vincular tales reacciones con resultados cognitivos, emocionales y
relacionados con la salud.

Más de 18.000 artículos publicados entre 2019 – 2023 asocian el estrés crónico
en humanos con: desarrollo de cáncer, inflamación, enfermedad de Alzheimer,
arterioesclerosis, asma, ansiedad/depresión, calidad del sueño, formación de
mielina, enfermedad cardiovascular, pérdida ósea, entre otras.

2.4. Neuroanatomía del estrés

Las tres regiones del cerebro que se muestran en la Figura 7. tienen impor-
tantes funciones en el comportamiento y la función cognitiva, así como en la
regulación de la respuesta al estrés autonómico y del eje HHA, y serán el foco
principal de este módulo.

18
Cortex prefrontal

Amígdala

Hipocampo

Figura 7.

2.4.1. Hipocampo

Los investigadores McEwen et al. (1968) describieron por primera vez los re-
ceptores GR y MR en el hipocampo, lo que demostraba que los esteroides su-
prarrenales (corticosterona en roedores y cortisol en humanos) modulaban
la función cerebral no solamente a través del hipotálamo.

El hipocampo es una estructura localizada en el lóbulo temporal que forma

parte del sistema límbico. Una de las principales funciones del hipocampo con-
siste en la generación y recuperación de recuerdos, lo que facilita el aprendi-
zaje y permite consolidar los conocimientos que vamos adquiriendo.

Asimismo, el hipocampo forma memoria, en particular, la memoria no decla-

rativa. Es decir, la encargada de evocar de forma consciente una determinada
información o un recuerdo concreto, por ejemplo, el día del nacimiento de un
hijo o cuando recibimos el diploma de graduación. El hipocampo no participa
en la formación de la memoria procedimental, aquella que almacena habi-
lidades y destrezas motoras, como caminar, conducir, tocar un instrumento
musical, etc.

Por otro lado, está asociado a la percepción del espacio (memoria espacial),
es decir, la manera que vemos los objetos y la distancia a la que se encuentran.
Y también regula el estado de ánimo y las emociones, ya que genera diferen-
tes sentimientos según lo que recordamos.

19
Es en el hipocampo donde se demostró por primera vez que el estrés y los
glucocorticoides inducen remodelación de la estructura de las neuronas e
inhibición de la neurogénesis (concepto que se desarrollará más adelante en
este módulo).

El descubrimiento de la neurogénesis en una parte de la estructura hipocampal

(el giro dentado) impulsó el interés generalizado en el papel funcional del re-
emplazo neuronal en el cerebro adulto (Cameron & Gould, 1996). La presencia
de neurogénesis en el cerebro adulto humano es aún un tema controvertido
que se continúa estudiando en varios laboratorios del mundo.

2.4.2. Amígdala

La amígdala cerebral, también conocida como cuerpo amigdalino o comple-

jo amigdalino, es un conjunto de neuronas que conforman dos estructuras con
forma de almendra que, situadas en la profundidad de cada lóbulo temporal
del cerebro, forman parte del sistema límbico.

La amígdala es común a todos los vertebrados complejos, no solo a los hu-

manos. Y esto es así porque controla las emociones más primitivas que son
imprescindibles para que cualquier animal sobreviva en un mundo lleno de
peligros. Y decimos que son imprescindibles porque, gracias a la interconexión
con el resto del cerebro, esta estructura funciona como un “centro de mandos”
de las emociones, siendo un área de control en el que los sentimientos se vin-
culan a un patrón de respuesta determinado (Gallagher & Chiba, 1996; Janak &
Tye, 2015; Šimić et al., 2021).

Pese a su pequeño tamaño, está formada por distintos núcleos:

• Núcleo central: Procesa las emociones y envía los mensajes al resto del
sistema nervioso para generar la respuesta adecuada. Además, regula la
función del sistema endocrino, ya que determina cuáles son las hormonas
necesarias en función de las circunstancias, por ejemplo, cuando aumenta
el ritmo cardíaco, o se agudizan los sentidos, o al subir la temperatura cor-
poral, etc.

• Núcleo medial: Recibe y procesa la información procedente del olfato. Es,

justamente, en el núcleo medial donde nacen todas las emociones que
pueden vincularse a los olores. Determina cómo ciertos aromas concretos
despiertan recuerdos, tales como el perfume de un ser querido, una comi-
da de la niñez u olores que alertan situaciones peligrosas.

• Núcleo lateral: Recibe información de todos los sentidos, no solo del ol-
fato, e interpreta las señales para elaborar las respuestas. Por ejemplo, si al
caminar por una calle solitaria vemos a alguien que parece querer robar-
nos, es el núcleo lateral el que recibe y procesa la información visual para
luego informar al núcleo central que se debe actuar con celeridad.

20
 • Núcleo basal: Controla las acciones en función de los recuerdos. Por seguir
con el mismo ejemplo, al pasar por esa misma calle al cabo de un tiempo,
pese a que no se percibe ningún peligro, el núcleo basal se activa e infor-
ma al núcleo central sobre la potencial presencia de un ladrón.

El laboratorio de Ledoux (2005) es posiblemente uno de los que más ha estu-

diado las funciones de la amígdala, de sus investigaciones se desprende que
esta pequeña estructura participa en el aprendizaje, en la modulación de las
emociones asociadas a la memoria implícita, la atención y la percepción, el
comportamiento social y en la inhibición y regulación de las emociones.

2.4.3. Corteza prefrontal (CPF)

La corteza o área prefrontal comprende aproximadamente un tercio de toda

la corteza cerebral y es la más desarrollada en humanos. Es importante men-
cionar que esta región comienza a desarrollarse antes del nacimiento, progresa
lentamente a lo largo de la infancia y finalmente completa su proceso de de-
sarrollo en la adolescencia tardía. Es una de las razones por las cuales durante
la infancia no se han desarrollado habilidades cognitivas de alto nivel como las
que se evidencian en la fase adulta.

La CPF forma extensas conexiones recíprocas con la amígdala, el hipotálamo,

el mesencéfalo7 y el puente. De esta manera las funciones, filogenéticamente
más primitivas, es decir la actividad autonómica, las funciones viscerales, las
emociones principales, están integradas con funciones cerebrales de orden
superior, como pensamiento, cálculo, motivación, etc (Jones et al., 2021).

La división de la CPF en tres subregiones se debe, principalmente, a las cone-

xiones exclusivas con otras partes del cerebro y a sus diferentes funciones.
Aquí desarrollaremos solo algunas de ellas:

• La CPF medial participa en procesos como la motivación, la memoria espa-

cial, la coordinación y la concentración.

• La CPF lateral proporciona la base cognitiva para diferentes patrones del

comportamiento, orientación y razonamiento. Además, esta área participa
de la planeación, la organización general y temporal de actividades, es
decir en las rutinas diarias y en el cambio de una tarea a otra.

• La CPF orbital participa en el control de impulsos, el procesamiento emo-

cional y la cognición social. Y permite ignorar distracciones y mantener el
foco en ciertas tareas.

7
El mesencéfalo es la porción más superior del tronco encefálico que conecta
al puente (puente de Varolio) y el cerebelo con el cerebro.

21
Antes de introducir las consecuencias de la exposición al estrés crónico en es-
tas estructuras cerebrales y su relación con déficit cognitivos, es importante co-
nocer algunos conceptos generales de neuroplasticidad en el cerebro adulto.

2.5. Neuroplasticidad

La plasticidad neuronal, también conocida como neuroplasticidad o plastici-

dad cerebral, se puede definir como la capacidad que tiene el sistema nervio-
so de cambiar su actividad en respuesta a estímulos intrínsecos o extrínsecos
reorganizando su estructura, funciones o conexiones.

Una propiedad fundamental de las neuronas es su capacidad para modifi-

car la fuerza y la eficacia de la transmisión sináptica a través de mecanismos
dependientes de la actividad, lo que se conoce como plasticidad sináptica
(Figura 8.).

Simulación
Cambio en la fuerza de la sinapsis

Sin cambios en la fuerza de la sinapsis

Sin simulación

Figura 8. El nivel de comunicación entre neuronas o “fuerza” de la sinapsis es

variable y puede verse alterada a corto o largo plazo. Esta variación en la fuerza
sináptica es una de las formas de plasticidad sináptica y depende principal-
mente de los niveles de actividad entre dos neuronas (proceso dependiente
de la actividad) [Ilustración]. Recuperado de: wwwteachmephysiology.com

22
Paralelamente a los cambios dependientes de la actividad, se producen modi-
ficaciones estructurales de las ramas axonales y dendríticas y de la morfología
de las espinas dendríticas (Figura 9.), fenómeno llamado plasticidad estructu-
ral. Estos son los mecanismos cerebrales que refuerzan redes preexistentes,
forman nuevas redes neuronales o debilitan o eliminan una red cuando deja
de usarse (Figura 10.) Un buen ejemplo es la formación de un hábito, mientras
más se ejercita un deporte más se fortalecen las vías neuronales que estimulan
la motivación y el deseo por continuar.

Plasticidad neuronal
(proliferación celular)
Microglía

Plasticidad dendrítica

Axón
Plasticidad
de la glía

Astrocito
Oligodendrocito Plasticidad
neuromuscular
Músculo

Figura 9. Representación esquemática de los elementos celulares clave (neuro-

nas) involucrados en el proceso de neuroplasticidad, así como compartimen-
tos subcelulares (plasticidad sináptica, dendrítica, axonal, neuromuscular)

23
 Plasticidad dendrítica Plasticidad axonal

Aprendiendo Memoria A B A B

Recableado Estabilización
sináptico sináptica Redirección Brotante

Figura 10. Ilustración esquemática que muestra el mecanismo de estabilización

de las sinapsis y de los axones (re-direccionamiento y brote) después de una
lesión cerebral.

Durante el desarrollo, el cerebro joven es esencialmente plástico, las neuronas

rápidamente desarrollan ramas, generan más espinas dendríticas y forman si-
napsis. Esta capacidad disminuye en un cerebro adulto, pero no desaparece y
puede ejercitarse para mantener durante el envejecimiento natural un cerebro
saludable y evitar el deterioro.

Otras formas de neuroplasticidad operan según el mismo mecanismo, pero en

circunstancias diferentes y, a veces, solo de forma limitada. Estas circunstancias
incluyen cambios en el cuerpo, como la pérdida de una extremidad o de un
órgano sensorial, que posteriormente alteran el equilibrio de la actividad sen-
sorial que recibe el cerebro.

Además, el cerebro emplea la neuroplasticidad durante el refuerzo de la in-

formación sensorial a través de la experiencia, véase el aprendizaje y la me-
moria o después de un daño físico real como, por ejemplo, el causado por un
derrame cerebral, cuando el cerebro intenta compensar la actividad perdida
(Figura 10.).

24
2.6. Neurogénesis o generación de nuevas neuronas

La plasticidad también involucra neurogénesis, tanto en el cerebro embrio-

nario como en el adulto, y comprende una cascada de eventos celulares que
conducen a la generación de neuronas maduras a partir de células madres
localizadas en nichos específicos del cerebro.

Durante casi tres décadas, numerosos estudios demostraron que una gran ma-
yoría de especies de mamíferos conservan la capacidad de neurogénesis en
el hipocampo hasta la vida adulta. Fueron Kuhn et al. (1996), trabajando en el
laboratorio de Fred Gage, quienes dieron a conocer por primera vez el fenó-
meno en roedores, y con ello establecieron una nueva era en la investigación
de la neurogénesis en roedores adultos.

La mayoría de las regiones del cerebro de los mamíferos reciben su comple-

mento completo de neuronas antes del nacimiento y cada población neuronal
se agrega durante un período de desarrollo muy específico.

Un grupo de neuronas del hipocampo, que son las receptoras de la mayoría de

las entradas de información al hipocampo (neuronas granulares), comienzan
a producirse en una etapa tardía del desarrollo y, a diferencia de la mayoría de
las neuronas, continúan generándose en grandes cantidades durante toda la
vida. Estas neuronas provienen, como se señaló, de células madres ubicadas en
la cercanía del hipocampo. Los estudios anatómicos y electrofisiológicos pro-
porcionan pruebas sólidas de que tales neuronas, nacidas en adultos, hacen
sinapsis y son funcionales.

La tasa de neurogénesis en roedores adultos está fuertemente regulada por

factores ambientales, como ambientes enriquecidos e interacción social y la
experiencia (por ejemplo, se inhibe con el aislamiento social), lo que propor-
ciona evidencia indirecta de que estas nuevas neuronas pueden estar involu-
cradas en la mediación de interacciones con el medio ambiente.

En humanos, existe un gran interés en la neurogénesis adulta desde perspec-

tivas fundamentales clínicas. Similar al cerebro de roedores, se han propuesto
dos sitios de neurogénesis adulta en el cerebro humano, uno en el bulbo olfa-
torio y el otro en el hipocampo.

El uso de biomarcadores específicos para neuronas en desarrollo respalda la

idea de la existencia de neurogénesis en humanos adultos. Sin embargo, la evi-
dencia no es concluyente, y es por eso que se continúa la búsqueda de nuevos
biomarcadores más específicos para identificar a las neuronas recién nacidas
y dilucidar su papel en la plasticidad cerebral (Gonçalves et al., 2016; Ribeiro
&Xapelli, 2021; Moreno-Jiménez et al., 2021).

25
En un artículo de opinión de Mateos-Aparicio y Rodríguez-Moreno (2019), los
autores destacan que a pesar de la intensa investigación sobre los mecanismos
que gobiernan la plasticidad sináptica, todavía no está claro, sobre todo en
humanos, cómo la plasticidad da forma a la morfología y fisiología del cerebro.
Por tanto, es evidente que el estudio de la plasticidad sináptica sigue sien-
do importante para comprender plenamente cómo funciona el cerebro bajo
condiciones de estrés.

Siguiendo esta línea, aunque no profundizaremos en ello, existe una revisión

más actualizada de los autores Kuhn et al. (2018) detallando los pros y contras
de estas investigaciones.

2.7. El efecto del estrés crónico en áreas cerebrales asociadas

a memoria y aprendizaje, emociones y razonamiento lógico

2.7.1. Tu cerebro ante el estrés

La respuesta al estrés involucra un sistema eficiente, evolutivamente conser-

vado y complejo, con modulación en varios niveles del SNC que gobierna el
aprendizaje, la memoria y las decisiones estratégicas (Godoy et al., 2018).

El cerebro muestra una notable plasticidad estructural y funcional en res-

puesta a experiencias estresantes, incluido el reemplazo neuronal, la remo-
delación dendrítica y el recambio de sinapsis. La exposición al estrés aumenta
la liberación en la amígdala de NTs: glutamato, GABA, noradrenalina y sero-
tonina, lo que activa inmediatamente una cascada molecular cuyo resultado
final sería la regulación instantánea de los procesos de neuroplasticidad (An-
dolina y Borreca, 2017).

El estrés afecta la morfología de las neuronas, principalmente en el hipo-

campo, la CPF medial y la amígdala. Las neuronas de estas regiones son muy
plásticas y sufren importantes transformaciones después de experiencias trau-
máticas. En efecto, y en respuesta al estrés, las ramas dendríticas se extienden
o retraen, y sobre ellas emergen, desaparecen o cambian de forma o tamaño
las espinas dendríticas (Figura 11a. y 11b.).

26
A. B.

Dendrita Terminal presináptico

Mitocondrias Canal
Espinas dendríticas Ca2+

Sinapsis Vesícula
sináptica
Axón
presináptico
Receptores
NT NTs

Densidad
postsináptica

Axón

Espina presináptica

Figura 11a. A. Partes de una neurona. B. Sinapsis formada a partir de una espina
dendrítica. Imagen de: Smrt & Zhao (2010)

Dendrita

Espinas dendríticas

Sinapsis

Figura 11b. Imagen ampliada de una dendrita y de las espinas dendríticas. Ima-
gen de: Smrt & Zhao (2010)

27
Hipocampo

Tanto el estrés agudo como crónico disminuyen la funcionalidad del hipo-

campo, y parte de esta disfunción la causa el cortisol, debido a la amplia dis-
tribución de los receptores GR y MR en toda su estructura (Abercrombie et al.,
2011). Los GR tienen mucha menos afinidad8 por el cortisol y, generalmente,
solo se activan cuando los niveles de cortisol aumentan.

El estrés crónico disminuye el número y la longitud de las dendritas de las

neuronas del hipocampo, un fenómeno en el que participan el NT excitatorio
glutamato y el cortisol; esta es una de las causas del deterioro de la comunica-
ción entre las neuronas (Figura 12.).

Control Estrés crónico

cortex prefrontal e hipocampo

Figura 12. Actividad en el CPF y el hipocampo en un grupo control y otro con

estrés crónico. Imagen de: McEwen et al. (2015)

Como se mencionó, el hipocampo es necesario para funciones cognitivas

como el aprendizaje, la memoria y la regulación del comportamiento (Hanson
et al., 2011) y, además, desempeña un papel clave en la recopilación y codifi-
cación de información y luego en su recuperación (Züst et al., 2015).

Los daños en el hipocampo se verifican en el largo plazo, de hecho, el volu-

men del hipocampo se reduce en individuos expuestos crónicamente a estrés
y en trastornos mentales, como depresión y estrés postraumático (Davidson et
al., 2002; McEwen et al., 2016). En animales de experimentación, el estrés cróni-
co también inhibe la neurogénesis y eventualmente puede reducir el número
y el volumen de las neuronas.

8
La afinidad se conoce como la capacidad que posee una molécula (hormo-
na, neurotransmisor) para unirse con su receptor específico.

28
Sobre todos estos hallazgos se sostiene que el estrés a largo plazo puede
causar lapsus de memoria y falta de concentración. Los autores Joëls y Baram
(2009) describieron que la activación de los GR suprime la formación neuronal
de nuevos recuerdos.

En momentos de estrés, el cerebro necesita centrarse en los estímulos sen-

soriales y en la resolución rápida de problemas, lo que termina impactando
en la correcta función del hipocampo. Esto es, en parte, el motivo por el que
olvidamos cosas simples (un nombre o una dirección) ante eventos que nos
resultan estresantes como, por ejemplo, cuando tenemos que dar un discurso
público o recibir un informe médico no deseado.

Está comprobado que el cortisol liberado durante una respuesta al estrés

afecta la memoria contextual, lo que significa que los recuerdos pueden for-
marse, pero su contexto es ambiguo. Por ejemplo, una situación traumática,
como la pasada pandemia o las guerras, puede causar ansiedad severa y tras-
torno de estrés postraumático donde es posible recordar y revivir el estado
general de miedo, pero no los detalles de la situación que lo provocó.

Amígdala

La evidencia más significativa sobre las modificaciones inducidas por el estrés

en la plasticidad neuronal de la amígdala son los cambios morfológicos en
las dendritas. Así como el estrés crónico desencadena atrofia dendrítica en
el hipocampo, en la amígdala, por el contrario, aumenta la longitud dendríti-
ca, específicamente en la región basolateral (Figura 13.) y la amígdala medial
muestra una pérdida crónica de espinas (Vyas et al., 2002; Bennur et al., 2007;
McEwen et al., 2015; Sousa et al., 2012; Holtmaat et al., 2013).

En un interesante trabajo de los investigadores Rao et al. (2012) se asocian

estas alteraciones a un aumento de la ansiedad y de conductas similares al
trastorno de estrés postraumático. Un trabajo previo de Mitra et al. (2009)
apoya estos argumentos.

Control Estrés crónico

Amígdala y cortex orbitofrontal

Figura 13. Dendritas de la amígdala expuestas a estrés crónico. Imagen obte-

nida de: McEwen et al. (2015)

29
Lo cierto es, que hay una gran literatura que sostiene la participación de la
amígdala en la respuesta de estrés, siendo un porcentaje elevado de estos tra-
bajos son realizados en animales de experimentación. Sin embargo, en los úl-
timos 20 años, los estudios de neuroimágenes en humanos demostraron que
la respuesta alterada de la amígdala a estímulos negativos está fuertemente
asociada con psicopatologías inducidas por el estrés (Sehlmeyer et al., 2011).

Específicamente, los estudios de imágenes funcionales muestran hiperactiva-

ción de la amígdala (Bryant et al., 2008) en respuesta a estímulos amenazantes
en trastornos de ansiedad (Shin & Liberzon, 2010) y depresión (Phillips et al., 2003).

Corteza prefrontal (CPF)

La CPF tiene una amplia participación en la planificación y en el control adap-

tativo, integra señales neuronales de múltiples regiones del cerebro, inclui-
dos los sistemas: sensorial, motor y límbico, y codifica acciones y resultados
hacia objetivos.

Son estas redes neuronales las que permiten que la CPF planifique y adapte de
manera flexible los procesos del comportamiento de acuerdo con las deman-
das del entorno. Por su parte, las funciones ejecutivas9 de la CPF están lejos de
ser simples, ya que se encuentran dentro de una jerarquía que tiene en cuenta
información multidimensional (Fuster, 2009; Woo et al., 2021).

Los circuitos de la CPF se expanden enormemente a lo largo de la evolución

del cerebro y tienen la capacidad especial de generar y mantener representa-
ciones mentales aun en ausencia de estimulación sensorial, la base del pensa-
miento abstracto (Goldman-Rakic, 2002).

El primer impacto del estrés es sobre la liberación de noradrenalina y dopa-

mina en la CPFm, lo que desencadena el debilitamiento de las conexiones
sinápticas y el impacto profundo en las funciones cognitivas superiores.

9
Las funciones ejecutivas hacen posible jugar mentalmente con las ideas; to-
marse el tiempo para pensar antes de actuar; enfrentar desafíos novedosos e
imprevistos; resistir las tentaciones; y mantenerse concentrado.

Las funciones ejecutivas son la inhibición [inhibición de la respuesta (autocon-

trol: resistir las tentaciones y resistirse a actuar impulsivamente) y el control
de interferencias (atención selectiva e inhibición cognitiva)], la memoria de
trabajo y la flexibilidad cognitiva (incluido el pensamiento creativo “fuera de lo
común”). También diferentes perspectivas y adaptarse rápida y flexiblemente
a circunstancias cambiantes.

30
Este efecto del estrés varía según la localización de las neuronas, en la región
medial se contraen las ramificaciones dendríticas, lo que se asocia con rigidez
cognitiva; mientras que se expanden la de las neuronas orbitofrontales, posi-
blemente para aumentar la atención y la vigilancia (Radley et al., 2004).

Aquí, es muy relevante destacar que la maquinaria celular que se altera es lo

suficientemente importante como para reducir la regulación que la CPF tiene
sobre estructuras más primitivas, principalmente la amígdala con la que tiene
una comunicación bidireccional profusa, y esto definitivamente cambia el con-
trol del comportamiento a circuitos cerebrales más primitivos.

Estas funciones, a menudo, se pueden evaluar mediante pruebas de memoria

de trabajo, regulación de la atención, toma de decisiones y estudios sobre el
miedo, tanto en animales como en humanos. Dichos estudios demuestran que
estas complejas funciones de la CPF se ven muy afectadas tanto por la expo-
sición a factores estresantes fisiológicos, como hipoxia, traumatismo craneal o
inflamación, como a estresores psicológicos, sobre todo si el sujeto tiene poco
o nada de control sobre la experiencia estresante (Woo et al., 2021).

El correcto funcionamiento de las conexiones entre la CPF y la amígdala es

lo que permite ajustar el comportamiento en respuesta a diversos estímulos,
incluido el estrés. Por lo que, es relevante en el contexto del estrés que la pér-
dida del control que la CPF ejerce sobre la amígdala es la base de la incapaci-
dad para afrontar adecuadamente situaciones estresantes, promoviendo así
los trastornos mentales relacionados con la exposición al estrés.

31
 MÓDULO III
Mecanismos biológicos inducidos por estrés
que afectan la salud física y mental

32
En la actualidad está bien establecido que el estrés afecta la salud directa-
mente, a través de respuestas autonómicas y neuroendocrinas, pero también
indirectamente, a través de cambios en los comportamientos de salud (O'Con-
nor et al., 2008; Hill et al., 2018; Tomiyama, 2019). En este último caso, el estrés
contribuye a la obesidad, las enfermedades cardiovasculares y al riesgo de
contraer cáncer, entre otros.

Como vimos en los módulos anteriores, para sobrevivir, el cuerpo humano

debe adaptarse continuamente a un entorno interno y externo que cambia
con rapidez. En su nivel más básico, esto se conoce como homeostasis, y com-
prende los sistemas de control fisiológico que mantienen el ambiente interno
dentro de límites restringidos. Por ejemplo, la temperatura corporal, el suminis-
tro de oxígeno, el nivel de glucosa, el pH de la sangre, etc.

Para mantener la homeostasis, el cuerpo libera hormonas, como cortisol, adre-

nalina, insulina, etc., y activa el SNC y el SNA, lo que permite tanto la adapta-
ción como responder adecuadamente a las actividades del día a día, algunas
de las cuales pueden ser estresantes.

La liberación de dichos mediadores fisiológicos y los cambios en los paráme-

tros inmunes y metabólicos, son protectores y adaptativos siempre que “se
activen y se apaguen” de manera equilibrada; es decir, cuando el desafío am-
biental o el factor estresante ya no estén presentes. Sin embargo, sabemos
que cuando esto no sucede y la respuesta fisiológica se mantiene en el tiempo
resulta perjudicial para la salud y el bienestar.

McEwen y Wingfield (2003) introducen el término alostasis como el proceso

que logra la estabilidad a través del cambio, es decir mantener en equilibrio
los parámetros fisiológicos esenciales para la vida, aunque los puntos de ajuste
(set points) y otros límites de control pueden cambiar con las condiciones in-
dividuales y ambientales.

¿A qué nos referimos con los puntos de ajustes o set points? A diferencia
de las ideas mecanicistas, que sugieren que la salud se logra manteniendo un
equilibrio o balance homeostático, la alostasis se basa en el reconocimiento
de que la salud estable se logra mediante la adaptación anticipada a nuestros
entornos internos y externos que están en constante cambio. El cerebro bus-
ca y logra un funcionamiento óptimo a través de su capacidad para anticipar,
aprender, cambiar y comunicarse a través de todos los sistemas cerebro-cuer-
po, momento a momento, día a día (Sterling, 2012).

Este sistema cerebro-cuerpo es inteligente. Puede aprender, recordar y aplicar

nueva información incluso después de una experiencia. Para que se compren-
da mejor lo veremos en un ejemplo. Si a altas horas de la noche hacemos una
colación, el páncreas responde al refrigerio de medianoche liberando insulina
que, a su vez, se comunica con múltiples órganos y hormonas para controlar la
ingesta de alimentos.

33
El “sistema inteligente” recuerda esto y libera un poco de insulina y otras hor-
monas la noche siguiente aproximadamente a la misma hora en anticipación
de la colación que “vendrá” a la medianoche. Al sentir eso, es posible que se
sienta el deseo de comer algo, aun durmiendo, y así se construye el ciclo.

Con el tiempo, cerebro-cuerpo se adaptan para manejar la afluencia de calo-

rías y, poco a poco, este sistema inteligente desarrolla un nuevo punto de ajus-
te (más bien un rango establecido), más alto que el rango anterior. Si la glucosa
en sangre se eleva de modo constante debido a la liberación de insulina, los
receptores se anticipan a esto e intentan regularla a la baja. Esta sensibilidad
reducida puede provocar resistencia a la insulina y, finalmente, diabetes tipo 2.
El sistema es persistente en sus esfuerzos por ser eficiente, por lo que el rango
de fluctuación cambia, se estrecha y el “punto de ajuste” promedio se altera
(ver Figura 14.).

3.1. Definición de alostasis y carga alostática

El concepto de carga alostática propuesto por McEwen y Stellar (1993) se re-

fiere, específicamente, al costo que deviene de la exposición crónica a fluc-
tuaciones en la activación neuronal y en las respuestas neuroendocrinas que
resultan de desafíos ambientales crónicos o repetidos a los que un individuo
reacciona si los considera estresantes.

El término deriva de la definición de alostasis, que es la capacidad del orga-

nismo para lograr la estabilidad a través del cambio y de considerar que un
funcionamiento saludable requiere de ajustes continuos del medio fisiológi-
co interno (Sterling & Ayer, 1988; McEwen & Wingfield, 2003).

La definición de carga alostática (McEwen, 1993, 1998, 2007) refleja los efec-
tos acumulativos de las experiencias de la vida diaria, es decir de los eventos
cotidianos y acontecimientos de la vida que constituyen verdaderos desafíos.
También incluye los daños que resultan de conductas inadecuadas como la
falta de sueño, las alteraciones circadianas, la falta de ejercicio, el tabaquismo,
el consumo de alcohol y una dieta poco saludable.

Cuando los desafíos ambientales superan la capacidad individual para afrontar

la situación, sobreviene la sobrecarga alostática (McEwen & Wingfield, 2003;
Fava et al., 2019) como una transición a un estado extremo donde los sistemas
de respuesta al estrés están reiteradamente activados y los factores que po-
drían amortiguarlos no actúan de forma adecuada (McEwen & Wingfield, 2010).

34
Nivel de mediadores de estrés
Nuevo punto
Alostasis de ajuste
(alterado)
Recuperación
homeostática

Carga
de alostasis

Punto de ajuste
para la homeosatasis

Tiempo
Estímulos de estrés Estímulos de estrés
repetidos crónicamente

Figura 14. Estrés, alostasis y carga alostática. Imagen de elaboración propia.

Ampliamos el concepto con la Figura 1., el estrés es cualquier estímulo que

induce alostasis (cambios en la homeostasis) adaptativa o no de los me-
diadores del estrés. Estos mediadores provienen del SNA (presión arterial,
catecolaminas), hormonas metabólicas (cortisol, insulina) y citoquinas10 pro- y
anti-inflamatorias.

Si los estímulos estresantes son excesivos y repetitivos, la recuperación a

los niveles homeostáticos originales puede ser incompleta (indicado por la
segunda flecha azul). Como resultado, el estrés crónico puede hacer que el
sistema corporal se anticipe, como si ese nuevo entorno (estresante) fuera a
persistir, exigiendo, como en el ejemplo de la colación, un nuevo punto de re-
ferencia o ajuste (set point) para una futura adaptación. Por lo tanto, la diferen-
cia entre los puntos de ajustes antiguos y nuevos se interpreta como una carga
acumulativa de adaptación al estrés, es decir, una carga alostática.

Se pueden encontrar ejemplos de carga alostática en los mediadores primarios

(hipercortisolemia, aumento de citoquinas inflamatorias) o secundarios (pre-
sión arterial elevada, sobrepeso, resistencia a la insulina) o terciarios (diabetes,
obesidad, enfermedad coronaria, trastornos neurodegenerativos).

10
Las citoquinas son un grupo de proteínas y glucoproteínas producidas por
diversos tipos celulares que actúan fundamentalmente como reguladores de
las respuestas inmunitaria e inflamatoria. Cuando se liberan, le envían una señal
al sistema inmunitario para que cumpla con su función. Las citoquinas afectan
el crecimiento de todas las células sanguíneas y otras células que ayudan a las
respuestas inmunitarias e inflamatorias del organismo.

35
3.1.1. Situaciones que conducen al desarrollo de carga/sobrecarga
alostática

Se pueden definir en dos categorías:

a) La exposición a factores estresantes frecuentes que causan un estado

de estrés crónico.

b) La falta de adaptación psicológica, lo que implica no poder afrontar

situaciones de estrés, la incapacidad para atenuar la respuesta al estrés
cuando termina un evento estresante, y una respuesta alostática inefi-
ciente para lidiar con el factor estresante (McEwen, 2008).

3.2. Demandas ambientales y sistemas fisiológicos

¿Cuáles son los parámetros fisiológicos que responden a las demandas am-
bientales?

• Los sistemas neuroendocrino e inmunológico tienen la capacidad de

responder a desafíos, tanto internos como externos, con la finalidad de
promover la adaptación frente a las adversidades (McEwen, 2007). Estos
procesos sufren desajustes que a largo plazo deterioran al sistema inmune,
a los sistemas cardiovascular y gastrointestinal, al balance endocrino-me-
tabólico y al sueño (Agorastos et al., 2019).

• El eje HHA que tiene un papel clave en la fisiopatología de la carga alostá-

tica (Chrousos, 2009).

• La genómica y la epigenética que alteran la arquitectura cerebral y las fun-

ciones neuroquímicas (McEwen et al., 2015; Gray et al., 2017).

3.3. Caracterización de la carga alostática

La carga alostática se suele caracterizar, principalmente, midiendo biomarca-

dores que reflejan las alteraciones fisiológicas y por un enfoque clínico dirigi-
do a los pacientes más graves.

36
Seeman et al. (2001) identificaron 10 parámetros biológicos que son útiles para
identificar la carga alostática: cortisol, dehidroepiandrosterona11 (DHEA), adre-
nalina, noradrenalina, colesterol, hemoglobina glicosilada12, presión arterial en
reposo, índice de masa corporal y la relación cintura-cadera. Los primeros cua-
tro parámetros son considerados mediadores primarios de la carga alostá-
tica por su correlación inmediata con la función suprarrenal, mientras que los
parámetros restantes se definen como mediadores secundarios.

Otros biomarcadores adicionales (glucosa, perfil de lípidos, variabilidad de la

frecuencia cardíaca) también son incluidos en la respuesta de carga alostática
como un índice acumulativo llamado “batería de carga alostática” (Juster et al.,
2011). Este índice es mucho mejor predictor de mortalidad y del deterioro del
funcionamiento físico que los biomarcadores solos (Edes et al., 2017).

Es importante destacar que, aunque hay estudios longitudinales en grandes

poblaciones que le dan validez estos índices, existen limitaciones en su uso
diagnóstico debido a la complejidad y a la naturaleza dinámica de esta red
multisistemas de respuesta al estrés.

Así, si bien la perspectiva biológica permite una comprensión integral de la

carga y sobrecarga alostática es también importante considerar la contribución
sustancial que proviene de las mediciones clínicas que realiza el profesional en
su consultorio.

3.4. Cambios epigenéticos inducidos por estrés: Participa-

ción del cortisol

La epigenética implica cambios en la regulación de la expresión genética sin

cambios en las secuencias del ADN (Zannas y Chrousos, 2017) (Ver Figura 15.).

11
La dehidroepiandrosterona (DHEA) es una hormona que el cuerpo produce
naturalmente en la glándula suprarrenal. La DHEA ayuda a producir otras hormo-
nas, incluidas la testosterona y el estrógeno. Los niveles naturales alcanzan su
punto máximo en la edad adulta temprana y luego disminuyen lentamente con
el envejecimiento. DHEA se utiliza como tratamiento anti-edad, para mejorar el
rendimiento físico y para tratar la depresión y los síntomas de la menopausia.

12
La prueba de hemoglobina glicosilada (HbA1c) es un examen de sangre para
la diabetes tipo 2 y prediabetes. Mide el nivel promedio de glucosa (azúcar) en
la sangre durante los últimos tres meses. La prueba HbA1c se puede utilizar sola
o en combinación con otras pruebas de diabetes para hacer un diagnóstico.

37
 Genética Epigenética

Metilación
del ADN
Interacciones
mutación
sin ARN
en la secuencia
Modificaciones
del ADN
de Histonas

Fenotipo Fenotipo

Figura 15. Una mutación genética es cuando ocurre un cambio en uno o más
genes. Algunas mutaciones pueden provocar enfermedades o trastornos ge-
néticos. La epigenética son marcas químicas que se añaden a ciertas regiones
del ADN y que pueden activar o inhibir genes. Imagen de elaboración propia.

Un ejemplo son los cambios que activan o inactivan genes a causa de la edad
o de la exposición a factores ambientales (alimentación, ejercicio, medicamen-
tos, sustancias químicas, estrés). Ver Figura 16.

Carcinógenos

Ejercicio

Estrés
Activación/
Dieta inactivación FENOTIPO
de genes
Tabaco

Infecciones

Inflamación

Figura 16. Algunos ejemplos de efectores de cambios epigenéticos. Imagen de

elaboración propia.

38
Los elementos del ADN que pueden ser afectados representan hasta el 40%
del genoma humano y desempeñan un papel importante en la regulación del
estrés y del envejecimiento del cerebro. Siguiendo esta línea, existe numerosa
evidencia que sugiere que la exposición a eventos estresantes en las prime-
ras etapas de la vida altera el panorama epigenómico.

La naturaleza duradera de los cambios epigenéticos llevó a la comunidad cien-

tífica a proponer que la secreción de cortisol en respuesta al estrés, así como
los genes implicados en la vía de señalización del cortisol desempeñan un
papel fundamental en la configuración de una forma de memoria epigenéti-
ca, a través de la cual las experiencias estresantes se incorporan en la biología
del individuo (Mourtzi et al., 2021).

Esto implica que la desregulación causada por los cambios epigenéticos en

genes relacionados, fundamentalmente, con el cortisol podría ser un factor
para el desarrollo de enfermedades causadas por la exposición al estrés (Du-
pont et al., 2009). Más aún, autores como Shirata et al. (2020) proponen que
pueden influir en las estrategias que se adoptan a posteriori para afrontar situa-
ciones estresantes.

Además, varios estudios afirman que los cambios epigenéticos pueden here-
darse a la siguiente generación y, como tales, las experiencias estresantes de
los padres podrían influir en la vulnerabilidad de la descendencia a ciertas
condiciones patológicas (Schiele et al., 2020).

Sin embargo, muchos investigadores se muestran escépticos sobre el poten-

cial de la herencia del trauma a través del epigenoma (The Guardian, 2015).

3.5. Efectos del estrés crónico sobre los sistemas

cardiovascular, gastrointestinal e inmunológico

Según el tipo, el momento y la gravedad del estímulo, el estrés puede ejercer

diversas acciones en el cuerpo que van desde alteraciones en la homeostasis
hasta efectos potencialmente mortales.

En muchos casos, las complicaciones fisiopatológicas de la enfermedad surgen

tanto del estrés individual como de la exposición constante a un espacio estre-
sante, por ejemplo, aquellos que trabajan o viven en ambientes estresantes tie-
nen una mayor probabilidad de sufrir estos trastornos. El estrés también puede
ser un factor agravante de muchas enfermedades y condiciones patológicas.

En este módulo veremos algunos de los principales efectos del estrés en los
sistemas fisiológicos primarios.

39
3.5.1. El estrés y la función del sistema cardiovascular

Bajo presión: Cómo el estrés puede afectar el corazón

La conexión entre el estrés y las enfermedades cardíacas se describió por primera

vez hace más de un siglo. En la actualidad, existe una enorme cantidad de literatura,
principalmente sobre el estrés psicológico y las enfermedades cardiovasculares.

De todos estos estudios, existen numerosos datos sobre las contribucio-

nes de los factores estresantes a diversos cambios fisiopatológicos, como
muerte súbita, infarto13 de miocardio, isquemia14 de miocardio y anomalías
del movimiento del corazón, así como a alteraciones en la regulación car-
díaca causadas por cambios en la actividad del SNS y de la hemostasia15.

Ahora, aunque los eventos estresantes son factores desencadenantes de es-

tas patologías cardiovasculares, no está tan claro que el estrés sea la causa
principal. En este sentido, existe evidencia abrumadora tanto de los efectos
nocivos del estrés en el corazón como del hecho de que los factores de
vulnerabilidad y resiliencia desempeñan un papel en la amplificación o ate-
nuación de esos efectos.

La mayoría de los estudios sobre estrés y función cardiovascular son epide-

miológicos tanto con estresores agudos o sorpresivos (impacto de un terre-
moto) como crónicos (estrés laboral, cuidado de un familiar enfermo, divor-
cio, mudanza). A continuación, haremos una breve reseña de los efectos del
estrés en la enfermedad cardiovascular:

Rozanski et al. (1999) fueron de los primeros en verificar el efecto nocivo del es-
trés, ya sea agudo o crónico, sobre la función del sistema cardiovascular (Kario
et al., 2003).

13
El Infarto de miocardio es un tipo de cardiopatía isquémica, es decir, una enfer-
medad provocada por el deterioro y la obstrucción de las arterias del corazón
(arteriosclerosis coronaria). Se produce debido a la acumulación de placas de
colesterol, lípidos (grasas) y células inflamatorias en las paredes de estas arterias,
provocando que el corazón no reciba suficiente sangre.

La isquemia miocárdica ocurre cuando el flujo sanguíneo al corazón se redu-

14

ce, lo que impide que el músculo cardíaco reciba suficiente oxígeno.

15
La hemostasia es la capacidad de mantener la sangre en los vasos sanguíneos
en el momento en que ocurre alguna lesión. Se inicia con la acumulación de
plaquetas, la creación de coágulos para taponar la hemorragia, y una vez repa-
rado el daño, disolver los coágulos formados.

40
El efecto inicial del estrés sobre la función cardíaca suele ser sobre la frecuen-
cia cardíaca16 (Vrijkotte et al., 2000), mientras que el siguiente efecto significa-
tivo es sobre la presión arterial (Laitinen et al., 1999).

Como vimos, el estrés al estimular el SNS produce vasoconstricción, lo que

puede mediar el aumento de la presión arterial y de los lípidos en sangre, tras-
tornos de la coagulación sanguínea y cambios vasculares; pudiendo causar
arritmias17 cardíacas y posterior infarto de miocardio (Rozanski et al., 1999; Vri-
jkotte et al., 2000; Dimsdale, 2008).

Por supuesto, existen diferencias individuales en términos del nivel de res-

puestas autonómicas debido al estrés que depende de las características per-
sonales del individuo. En ese contexto, también hay diferencias de género y, en
consecuencia, se estima que las mujeres comienzan a presentar enfermedades
cardíacas diez años más tarde que los hombres, lo que se atribuye a los efectos
protectores del estrógeno (Rozanski et al., 1999).

El estrés psicológico también puede causar estimulación adrenérgica con lo

que aumenta la frecuencia cardíaca y la demanda de oxígeno (Jiang et al., 1996;
Rozanski et al., 1999), como resultado, aumenta la vasoconstricción de las arte-
rias coronarias y el riesgo de infarto de miocardio (Dakak et al., 1995).

Por ejemplo, Pignalberi et al. (2002) encuentran que la tensión mental asociada
al tabaquismo aumenta el riesgo para el corazón, y si es severa puede provo-
car una muerte súbita. Generalmente, esta y otras conductas de riesgo media-
das por estrés impactan la salud cardiovascular (Wu, 2001).

Ahora, los efectos del estrés, al igual que otros entornos de riesgo cardíaco,
son potencialmente modificables. Por tal motivo, en el próximo módulo abor-
daremos diversas estrategias para su adecuada gestión.

16
La frecuencia cardíaca o pulso es el número de veces que el corazón late du-
rante cierto periodo, por lo general un minuto; mientras que la presión arterial es
la fuerza que ejerce contra la pared arterial la sangre que circula por las arterias.

17
La arritmia es un trastorno de la frecuencia cardíaca (pulso) o del ritmo car-
díaco. El corazón puede latir demasiado rápido (taquicardia), demasiado lento
(bradicardia) o de manera irregular. Una arritmia puede no causar daño, ser una
señal de otros problemas cardíacos o un peligro inmediato para su salud.

41
3.6. Estrés e intestino

Si alguna vez “seguiste tu instinto para tomar una decisión” o “sentiste maripo-
sas en el estómago” cuando estabas nervioso, es probable que estés recibien-
do señales de una fuente inesperada: el “segundo cerebro”.

Escondido en las paredes del sistema digestivo, este “cerebro en el intestino”

está revolucionando la comprensión de la medicina sobre los vínculos entre
la digestión, el estado de ánimo, la salud e incluso la forma de pensar.

¿De qué manera impacta el estrés en el intestino?

Los trastornos gastrointestinales funcionales afectan entre el 35% y el 70% de

las personas en algún momento de la vida, y en las mujeres con más frecuencia
que en los hombres. Estos trastornos no tienen una causa física aparente, como
infección o cáncer, pero provocan dolor, inflamación y otras molestias.

Múltiples factores (biológicos, psicológicos y sociales) contribuyen al desarro-

llo de un trastorno gastrointestinal funcional. Sin embargo, numerosos estudios
señalan al estrés como un factor particularmente relevante.

La relación entre el estrés ambiental o psicológico y el malestar gastrointesti-

nal es compleja y bidireccional: el estrés puede desencadenar y empeorar el
malestar intestinal y otros síntomas, y viceversa. Esta es la razón por la que las
terapias psicológicas suelen utilizarse en combinación con otros tratamientos
(o incluso solas) para tratar los trastornos gastrointestinales funcionales.

El sistema nervioso entérico como segundo cerebro

Las funciones que sustentan la vida, como la respiración, los latidos del cora-
zón, la presión arterial, la digestión y la temperatura corporal se regulan a través
del SNA.

Repasamos: Esta compleja red de nervios se extiende desde el cerebro hasta

todos los órganos principales del cuerpo y tiene dos divisiones principales. El
SNS que desencadena la respuesta de lucha o huida y el SNP que calma el
cuerpo una vez pasado el peligro. Tanto el SNS como el SNP interactúan con
otro componente menos conocido del SNA: el sistema nervioso entérico (SNE),
que ayuda a regular la digestión.

El SNE no es capaz de pensar, pero se comunica con SNC con resultados que
hoy nos resultan fascinantes. Es este SNE al que llamamos “segundo cerebro”
porque depende de neuronas y NTs que también se encuentran en el SNC.

42
El SNE es la red neuronal que opera dentro del tracto gastrointestinal (GI) y
controla sus funciones digestivas. Con más de 500 millones de neuronas, es la
red neuronal más compleja fuera del cerebro. También es único porque puede
funcionar de manera algo independiente del SNC, recopilar información sobre
las condiciones dentro del GI, procesar esa información localmente y generar
una respuesta sin enviarla de regreso al cerebro.

La relación entre cerebro e intestino se ejerce a través de diversas vías de

comunicación (Figura 17.).

Células enteroendocrinas

Durante mucho tiempo se sospechaba que las células enteroendocrinas18, las

que decoran el revestimiento intestinal, eran células receptoras sensoriales que
informaban al cerebro sobre los nutrientes ingeridos.

Desde su descripción, se asume que estas células desempeñan un papel en el

metabolismo y la fisiología intestinal al liberar hormonas peptídicas19 de acción
lenta que estimulan a las neuronas del intestino y del cerebro. Las hormonas
liberadas por el intestino llegan al cerebro en pocos minutos por la circulación
sanguínea, con la misión de informar si estamos saciados o aun con hambre.

Hace unos pocos años, el neurocientífico Diego Bohórquez y sus colaborado-

res (Kaelberer et al., 2018) desafiaron este punto de vista al demostrar que las
células enteroendocrinas también excitaban localmente los nervios sensoriales
intestinales mediante la liberación de un neurotransmisor: el glutamato. Poco
tiempo antes, se describió que un subconjunto de las células enteroendocri-
nas, utilizan serotonina para transmitir las señales intestinales en las uniones epi-
telio-neurales (Bellono et al., 2017).

Tales células tienen protuberancias, semejantes a pequeños pies, que se ase-

mejan a las sinapsis que utilizan las neuronas para comunicarse, una disposición
que les facilita estimular localmente las fibras nerviosas al liberar glutamato o
serotonina. Estos hallazgos anulan un dogma de décadas que afirmaba que las
células enteroendocrinas emitían señales solo a través de las hormonas.

18
Las células enteroendocrinas son células especializadas que se encuentran en
el tracto gastrointestinal, el estómago y el páncreas. Producen y liberan hormo-
nas al torrente sanguíneo en respuesta a una serie de estímulos para generar
efectos en todo el cuerpo o ser mensajeros locales.

19
Las hormonas peptídicas intestinales son un grupo de factores producidos por
las células endocrinas gastrointestinales con potentes efectos moduladores de
las funciones digestivas. En las últimas décadas, se encontraron en diferentes
regiones del cerebro, muchas de las cuales están involucradas con la emoción
y la cognición.

43
Figura 17. La comunicación entre intestino – cerebro es bidireccional.

Nervio vago

El nervio vago es el vínculo principal entre el SNE y el cerebro. Es uno de los 12

nervios craneales que comienzan en el encéfalo y viajan por el cuerpo, ramifi-
cándose a lo largo del camino. El nervio vago transmite información sensorial
sobre las condiciones dentro del intestino desde el SNE hasta el cerebro. En
respuesta, transmite señales motoras desde el cerebro al intestino.

Las fibras del vago no están en contacto directo con la pared intestinal ni con
la microbiota intestinal, las señales llegan a esta última a través de 100 a 500
millones de neuronas del SNE.

Esta señalización cerebro-nervio vago tiene la ventaja de la rapidez para la

detección de toxinas o venenos, además de la capacidad de monitorear el
contenido intestinal en tiempo real. Como se dijo, el circuito vago-cerebro es
bidireccional, de modo que en milisegundos el cerebro se entera de lo que
ocurre en el intestino y el cerebro le puede “dar sentido” a lo que comemos
(Figura 4.) Sin embargo, aún no se conoce en detalle qué tipo de información
específica le proporciona esta señalización al cerebro.

Microbioma intestinal

Lo creas o no, las bacterias que viven en el intestino también están involucra-
das en la conexión entre el intestino y el cerebro. Los microbios intestinales
producen o ayudan a producir muchos de los NTs que transmiten mensajes
entre ambos sistemas y, a su vez, estos pueden afectar el microbioma intestinal
al alterar su entorno.

44
Las bacterias intestinales, además de desempeñar un papel importante en la
digestión de los alimentos, también se comunican con el SNC mediante la pro-
ducción de compuestos metabólicos específicos, por ejemplo, ácidos biliares,
ácidos grasos de cadena corta y NTs como, glutamato, GABA, dopamina, nora-
drenalina, serotonina e histamina.

Estudios recientes demostraron que el microbioma intestinal estaría involu-

crado en diversos trastornos neurológicos y de salud mental junto a proble-
mas gastrointestinales. Y es que, existe una superposición significativa entre
las personas que padecen trastornos gastrointestinales funcionales, como el
síndrome del intestino irritable y las que padecen trastornos de salud mental,
como la ansiedad.

Asimismo, señales generadas por el hipotálamo llegan a las glándulas hipófisis

y suprarrenales que, a su vez, tienen comunicación con las células del intestino.

¿Todos los problemas digestivos se relacionan con el estrés?

El eje cerebro-intestino ayuda a explicar por qué los investigadores están in-
teresados ​​en comprender cómo el estrés psicológico o social puede causar
problemas digestivos.

Cuando una persona se estresa lo suficiente para desencadenar la respuesta

de lucha o huida, la digestión se ralentiza o incluso se detiene para que el cuer-
po pueda desviar toda su energía interna para enfrentar la amenaza percibida.
En respuesta a un estrés menos severo, como hablar en público, el proceso di-
gestivo puede ralentizarse o interrumpirse temporalmente, provocando dolor
abdominal y otros síntomas de trastornos gastrointestinales funcionales. Por
supuesto, también puede funcionar al revés: los problemas gastrointestinales
persistentes pueden aumentar la ansiedad y el estrés.

Así, los efectos del estrés sobre los patrones de alimentación afectan el ape-
tito y por ende la función gastrointestinal. El efecto es bidireccional, ya que el
estrés afecta negativamente el proceso de absorción, la permeabilidad intesti-
nal, la secreción de moco y de ácido del estómago e induce inflamación.

El estrés también puede alterar la fisiología funcional del intestino, de allí que
enfermedades inflamatorias, como la enfermedad de Crohn y la formación de
úlceras, se asocian fuertemente con el estrés.

Yaribeygi et al. (2007) y Dicks (2022) proveen una revisión exhaustiva y biblio-
gráfica sobre el eje intestino/cerebro y el impacto del estrés en el sistema GI.

45
Sinopsis

La comunicación bidireccional entre el cerebro y el GI es un sistema complejo

que incluye el nervio vago, el SNS, los sistemas endocrino e inmune y víncu-
los humorales. Además, la microbiota intestinal es un regulador de homeos-
tasis gastrointestinal y de la conexión de las áreas emocionales y cognitivas
del cerebro con las funciones intestinales.

El SNE produce más de 30 NTs y tiene más neuronas que la médula espinal. Las
hormonas y péptidos que libera el SNE a la sangre llegan al cerebro para regu-
lar, junto con el nervio vago, la ingesta de alimentos y el apetito.

El eje cerebro-intestino es en la actualidad un objetivo terapéutico para tras-

tornos gastrointestinales y psiquiátricos, tales como la enfermedad inflamato-
ria intestinal, la depresión y el estrés postraumático.

El intestino es un importante centro de control del sistema inmunológico y el ner-

vio vago tiene propiedades reguladoras del sistema inmune. Como resultado, el
nervio vago tiene un papel crítico en la relación intestino, cerebro e inflamación.

En consecuencia, la estimulación del nervio vago y las técnicas de meditación

son excelentes aproximaciones terapéuticas que ayudan a modular el eje
cerebro-intestino. Estos tratamientos han probado sus beneficios en trastornos
del estado de ánimo, ansiedad y también en otras afecciones asociadas con un
aumento de la inflamación.

3.7. Estrés y sistema inmune

¿Cómo afecta el estrés al sistema inmune?

Durante milenios, los factores estresantes más frecuentes eran los patógenos
que intentan ingresar en el organismo. Por tanto, los mecanismos destinados
a tener una función adaptativa fueron diseñados evolutivamente para el en-
frentamiento con estos intrusos: estructuras que, o bien impiden su entrada,
o bien los rastrean y destruyen.

Los dos sistemas principales que intervienen en este proceso adaptativo son
el sistema nervioso (especialmente el cerebro) y el sistema inmunológico.
Al reaccionar ante un intruso hay un continuo intercambio de mensajes entre
estos dos sistemas en el intento de mantener el organismo en equilibrio y libre
de organismos infectantes.

46
Los mecanismos responsables de mediar tales interacciones son tanto neu-
roendocrinos como autónomos, y forman el objeto de una disciplina relativa-
mente nueva: la psiconeuroinmunología. Como sugiere el nombre, las interac-
ciones que aborda son bidireccionales: no solo las alteraciones psicológicas
se traducen en cambios inmunológicos, sino que también los productos de las
células inmunes influyen en los circuitos neuronales.

Las situaciones estresantes agudas y breves tienen un efecto estimulante so-

bre la inmunidad, lo que se asocia con la activación general del SNS que favo-
rece la redistribución de las células inmunitarias de la sangre a otros órganos
del cuerpo.

Sin embargo, si el estrés es crónico, tiene un efecto perjudicial, en especial,

sobre las células del sistema inmune. Los cambios en el sistema inmunológico
generados por estrés se atribuyen principalmente al cortisol y a las catecola-
minas (adrenalina y noradrenalina), y ambos tienen receptores en las células
defensoras que cambian el patrón de proliferación, circulación y producción
de citoquinas de los linfocitos.

Así pues, el estrés modula la respuesta de los anticuerpos a las vacunas. En

efecto, y especialmente en los adultos mayores, soportar dificultades repetidas
se relaciona claramente con una disminución en las respuestas secundarias de
anticuerpos a la inmunización.

Con todo esto, un trauma o un trastorno intenso relacionado con el estrés

aumentan las probabilidades de desarrollar una enfermedad autoinmune. Un
estudio conducido en Suecia con 106.464 pacientes (edad media: 41 años; 40%
hombres) diagnosticados con trastornos de estrés, como el estrés postraumá-
tico, la reacción de estrés agudo, el trastorno de adaptación y otras reacciones
encontró que los niveles de estrés se vinculaban con un aumento del 36% en
el riesgo de desarrollar hasta 41 enfermedades autoinmunes, como artritis reu-
matoide, psoriasis, enfermedad de Crohn o celiaquía (Song et al., 2018).

También podrían estar operativos mecanismos conductuales, ya que los malos

hábitos de vida (tabaquismo, consumo de alcohol, falta de sueño, mala alimen-
tación, etc.) tienen repercusiones bien establecidas sobre la inmunidad (Dragoş
y Tănăsescu, 2010).

47
3.8. Desregulación del sistema de estrés en trastornos
mentales

La neurobiología de la depresión

Los trastornos depresivos, en particular la depresión mayor, constituyen una de

las principales causas de discapacidad en el mundo (Friedrich, 2017). Clínica-
mente, los trastornos depresivos se caracterizan por la presencia prolongada
de anomalías somáticas y cognitivas específicas en combinación con un esta-
do de ánimo triste, vacío o irritable y anhedonia20 (American Psychiatric Asso-
ciation [APA], 2013).

Figura 18. La depresión mayor es uno de los trastornos psiquiátricos con mayor
prevalencia y puede producir un mayor deterioro del estado de salud que
otras patologías crónicas.

Comprender la depresión: ¿A dónde hemos llegado hasta ahora?

Como ocurre con la mayoría de las enfermedades humanas, los modelos ani-
males pueden ayudar a comprender la patogénesis de la depresión y, lo que
es más importante, pueden facilitar la búsqueda de tratamientos.

20
La anhedonia se define como la incapacidad para experimentar placer, la pér-
dida de interés o satisfacción. La anhedonia es un claro síntoma de la depresión,
y uno de los principales para el diagnóstico de la enfermedad.

48
A pesar de que ninguno de los modelos se parece completamente a la depre-
sión humana, la mayoría de dichos paradigmas son útiles, ya que imitan muchas
de las características observadas en quien padece el trastorno y pueden servir
como una poderosa herramienta para el estudio de la etiología, patogénesis
y tratamiento de la depresión (Báez & Volosin, 1994; Báez et al., 1996; Centeno
& Volosin, 1997; Martijena et al., 1997; Calvo et al., 1998; Calvo & Volosin, 2001;
Kademian et al., 2005).

La relevancia aumenta por el hecho de que la depresión humana también

tiene diferentes facetas y muchas etiologías y tratamientos posibles (Becker
et al., 2021).

Y es que, los trastornos depresivos son afecciones neurobiológicas comple-

jas y están asociados con una amplia gama de anomalías fisiológicas y cog-
nitivas. El gran número de características patológicas que se identificaron en
las últimas décadas estimuló el desarrollo de toda una serie de teorías sobre
la depresión (no necesariamente mutuamente excluyentes), que explican el
desarrollo de los síntomas clínicos en términos de disfunciones en diferentes
niveles, según las neurociencias.

Las bases neuroquímicas

Desde una perspectiva clínica, los descubrimientos neurobiológicos más influ-

yentes que se relacionan con la depresión probablemente son las anomalías
de los NTs donde la mayor atención se centró en las monoaminas (serotoni-
na, noradrenalina y dopamina).

En esto, el uso de los antidepresivos tricíclicos para aliviar los síntomas depre-
sivos y para potenciar la actividad de la serotonina y la noradrenalina desenca-
denaron una amplia gama de investigaciones neuroquímicas en pacientes con
depresión (Cowen, 2015).

Aunque los primeros informes sobre las monoaminas en depresión estaban

bastante limitados por las metodologías en las que se basaban; los estudios
con imágenes cerebrales demostraron, por ejemplo, alteraciones en el trans-
portador de serotonina en el mesencéfalo y la amígdala y disminución de la
unión de serotonina a su receptor en las regiones frontal, temporal y límbica;
todos hallazgos consistentes con la idea de algún tipo de disfunción monoami-
nérgica (Sargent et al., 2000; Gryglewski et al., 2014).

También se describen cambios en otros sistemas de NTs, específicamente el

del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y de glutamato (Sanacora et al., 2008;
Sanacora, 2010).

49
Las bases neuroendocrinas

Pacientes que padecen diversos trastornos endocrinos (por ejemplo, la enfer-

medad de Cushing) a menudo desarrollan síntomas depresivos (Cowen, 2015),
al igual que aquellos que presentan una serie de anomalías en el eje HHA, en
particular la hipersecreción de cortisol, aunque están descritos cuadros depre-
sivos con hipocortesolemia.

Además, los trastornos depresivos frecuentemente van acompañados de

comorbilidades (por ejemplo, diabetes mellitus y enfermedades cardiovas-
culares) y consecuencias a largo plazo (por ejemplo, reducción del volumen
del hipocampo y deterioro cognitivo), que son consistentes con una mayor
exposición al cortisol a largo plazo (Brown et al., 2004). También se describen
cambios en la regulación de receptores de glucocorticoides en el hipocampo
(Kademian et al, 2005).

Muy interesante en este contexto es también el hallazgo de que el aumento

del estrés en la vida temprana (un factor de riesgo para la depresión) podría
potencialmente causar hiperactividad del eje HHA que persiste hasta la edad
adulta (Pariante & Lightman, 2008).

Las bases anatómicas

La depresión se asocia con alteraciones de la estructura y la función de áreas

cerebrales que incluye la corteza orbitofrontal, la corteza cingulada anterior,
los ganglios basales, el hipocampo y la amígdala (Disabato et al., 2016).

Una de las anomalías que más se informan es el cambio en la materia gris

(cuerpos celulares) que se detecta por la disminución del volumen del hipo-
campo (Figura 19.), la corteza prefrontal, la corteza orbitofrontal, la corteza cin-
gulada anterior y los ganglios basales21 (Bora et al., 2012; Disabato et al., 2016).
Hasta la fecha no está claro cuál es la causa, sin embargo, es de suponer que
puede deberse a un aumento de la muerte de células neuronales y gliales, así
como a la disminución de la neurogénesis en adultos (Duman, 2004).

21
Los ganglios basales son un grupo de estructuras que se encuentran en la
profundidad del encéfalo, forman una parte del sistema motor y su función es
refinar los movimientos voluntarios. Intervienen también en algunas funciones
corticales superiores, como la planeación y modulación de movimientos, la me-
moria, el movimiento ocular, el procesamiento de recompensas y la motivación.

50
Figura 19. En los pacientes con depresión mayor, el volumen del hipocampo es
significativamente reducido.

Las lesiones de la sustancia blanca (axones mielinizados) son especialmente

prominentes en la vejez y, en teoría, estos cambios son los que causarían la sin-
tomatología depresiva, debido a que interrumpen la conexión entre la corteza
prefrontal (razonamiento) y la amígdala (emociones) (Disabato et al., 2016).

En línea con la idea de que los déficits a nivel de redes neuronales también
pueden desempeñar un papel fisiopatológico importante, los estudios de co-
nectividad funcional revelan diversas anomalías de la conectividad en pacien-
tes con depresión. Por ejemplo, la red neuronal del control cognitivo es menos
activa en individuos con dicho cuadro mientras se realizan tareas, y aumenta en
reposo (Disabato et al., 2016).

Las bases cognitivas

A nivel cognitivo, las anomalías se describen en el procesamiento de la in-

formación, aun en dominios cognitivos más básicos como la percepción, la
atención o memoria, los que parecen ser más graves en personas cuyo tras-
torno depresivo tiene un curso más crónico o recurrente. A esto se asocian los
sesgos negativos congruentes con el estado de ánimo en el procesamiento
de estímulos emocionales (Roiser & Sahakian, 2016).

51
La neuroplasticidad y el BDNF

La neuroplasticidad cerebral es el eje central de la remisión de la depresión

mayor y el mecanismo fundamental por el que las neuronas se defienden del
estrés. La disfunción de las redes retrasa la transmisión sináptica en el hipo-
campo. Algunos cambios epigenéticos causados en la niñez pueden persistir
hasta la edad adulta y dictar la vulnerabilidad personal al estrés.

BDNF BDNF
BDNF BDNF

Monoaminas Monoaminas

Glutamato Glutamato
CREB CREB
Otros Otros
-
Glucocorticoides

Estado normal Estado deprimido

Figura 20. La depresión puede afectar a la neuroplasticidad, disminuye el árbol

dendrítico y las sinapsis que se modulan a través del factor neurotrófico cere-
bral (BDNF).

52
BDNF es un vínculo importante en la neurobiología de la depresión (Figura
20.) La neuroplasticidad estructural modulada por BDNF en sujetos adultos se
realiza a través de mecanismos como la reconstrucción del árbol dendrítico. En
un mismo sentido, la neuroplasticidad funcional involucra mecanismos mole-
culares y celulares a nivel de las sinapsis (Trifu et al., 2020).

Los mecanismos moleculares y celulares de los fenómenos neuroplásticos se

los puede clasificar en dos grupos principales: plasticidad debida al creci-
miento, incluyendo los mecanismos de regeneración axonal, co-lateralización
y sinaptogénesis reactiva; y plasticidad funcional, que incluye cambios en la
eficacia de la transmisión sináptica, como la potenciación a largo plazo y la
activación de sinapsis silenciosas.

Se conoce como sinaptogénesis reactiva al crecimiento de un cuerpo celular

hacia otro como consecuencia de su crecimiento normal. Un vacío en un sitio
particular puede ser llenado parcialmente con la ramificación guiada por axo-
nes de crecimiento y proteínas (laminina, integrina y cadherinas), con sitios de
acoplamiento para neuronas, factores tróficos y glucoproteínas. Mientras que
las ramificaciones colaterales son procesos axonales nuevos que han brotado
de un axón no dañado y crecen hacia un sitio sináptico vacío. Se ha demostra-
do que esto ocurre en el SNC. Aunque la ramificación puede ser útil o no, su
papel en la recuperación del daño cerebral es aún incierto.

En cuanto a la potenciación a largo plazo, es un proceso cerebral de aprendi-

zaje y memoria que involucra la plasticidad sináptica; es un fenómeno descrito
en estudios experimentales sobre la transmisión del neurotransmisor excitato-
rio, glutamato. Lo relevante de la información científica es que la consolidación
de los códigos de memoria y los procesos de memoria en los mamíferos están
relacionados con estímulos de potenciación a largo plazo (López Roa, 2012).

Como parte de la neuroplasticidad funcional se incluyen las llamadas “sinap-

sis silenciosas”, que son conexiones inmaduras entre neuronas que permane-
cen inactivas hasta que son reclutadas para ayudar a formar nuevos recuer-
dos. Hasta no hace mucho tiempo, se creía que las sinapsis silenciosas estaban
presentes solo durante el desarrollo temprano, cuando ayudaban al cerebro a
aprender la nueva información a la que se está expuesto en los primeros años
de vida. Sin embargo, un estudio realizado en ratones adultos, mostró que al-
rededor del 30% de todas las sinapsis en la corteza cerebral están en “silencio”.

La existencia de estas sinapsis silenciosas puede ayudar a explicar cómo el ce-

rebro adulto puede formar continuamente nuevos recuerdos y aprender cosas
nuevas sin tener que modificar las sinapsis convencionales existentes, que son
más difíciles de cambiar (Vardalaki et al., 2022).

53
Extender la búsqueda fuera del cerebro

En la actualidad se va acumulando evidencia sobre las críticas relaciones fun-

cionales entre el cerebro y otros órganos del cuerpo y las disfunciones que
estas relaciones desempeñan en el desarrollo de trastornos psiquiátricos. Un
excelente ejemplo es la relación funcional sorprendentemente estrecha entre
la microbiota intestinal y el cerebro, lo que implica, como vimos, toda una
gama de mecanismos de comunicación bilateral.

Lo que es especialmente interesante en el contexto de los trastornos depre-

sivos es el hecho de que varias bacterias que habitan en el intestino no solo
influyen en la actividad de los sistemas serotoninérgico y GABAérgico, sino
que también regulan la respuesta al estrés (Dash et al., 2015). Sobre todo, te-
niendo en cuenta que ambos funcionan de manera anormal en pacientes con
depresión. Por lo que, avanzar en sus particularidades tendría el potencial de
desarrollar nuevos tratamientos para los trastornos depresivos.

Las lagunas

Como quedó claro a partir del resumen anterior, es enorme la investigación en

diferentes niveles que tratan de dilucidar las posibles causas de los trastornos
depresivos, para así abordar el tratamiento adecuado.

A pesar de la importancia de dichos descubrimientos, la comprensión neuro-

científica actual de la depresión todavía enfrenta grandes "lagunas explicati-
vas", sobre todo sobre los vínculos mecanicistas entre las diferentes anomalías
fisiológicas, los deterioros cognitivos, síntomas clínicos y efectos de los dife-
rentes tratamientos.

Una revisión bibliográfica exhaustiva se puede encontrar en estudios de auto-

res como: Nestler et al., 2002; Dean & Keshavan, 2017; Kaltenboeck & Harmer,
2018; Trifu et al., 2020; Runia et al., 2022; Fan et al., 2023; Fries et al., 2023).

54
 MÓDULO IV
¿Por qué es importante gestionar el estrés?

55
¿Por qué es importante gestionar el estrés?

En los módulos previos vimos cómo el estrés crónico afecta la salud física y
mental y altera nuestro bienestar general. También mostramos que es natural
sentirse estresado en situaciones desafiantes como entrevistas de trabajo, exá-
menes escolares, trabajo agotador o inseguro, conflictos con familiares, ami-
gos o colegas.

Para muchas personas, el estrés se reduce con el tiempo a medida que la situa-
ción mejora o cuando aprenden a afrontar emocionalmente la situación.

El estrés tiende a ser generalizado durante eventos como grandes crisis econó-
micas, brotes de enfermedades conocidas o no, desastres naturales, guerras y
violencia comunitaria.

La gestión permite encontrar un equilibrio entre los deberes tanto laborales

como personales y la tranquilidad mental. De esta manera, se intenta alcanzar
una actitud óptima para hacer frente a todo tipo de situaciones que puedan
surgir, sin que ello ponga en peligro el bienestar físico y psicológico. Como
resultado, es importante recordar que no saber o no poder gestionar el estrés
ocasiona problemas físicos y mentales, a veces muy graves.

De ahí la importancia de aprender a regular el estrés y la ansiedad para lograr

un estilo de vida saludable y sentir una mayor seguridad a la hora de lidiar con
circunstancias complicadas o inusuales.

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) ha elaborado una guía de

manejo del estrés para ayudar a hacer frente a la adversidad. La guía es una
adaptación en español de la publicación de la Organización Mundial de la Sa-
lud (OMS): En tiempos de estrés, haz lo que importa: Una guía ilustrada (Doing
What Matters in Times of Stress: An Illustrated Guide, 2020). Su finalidad es apo-
yar la aplicación de las recomendaciones de la OMS sobre el manejo del es-
trés. La guía está dirigida a todas las personas que sufren estrés, tanto a padres
y otros cuidadores como a los profesionales de la salud que trabajan en situa-
ciones complejas.

A partir de los datos científicos disponibles y de numerosas pruebas de campo,

esta guía proporciona información y habilidades prácticas para ayudar a las
personas a hacer frente a la adversidad. No solo abordando sus causas, sino
también brindando protección y apoyo a quienes lo necesiten.

Para más información, te dejamos los links:

https://iris.paho.org/handle/10665.2/55829

file:///C:/Users/HOME/Downloads/9789275323939_spa.pdf

56
4.1. Gestión del estrés para mantener la salud física y mental

4.1.1. ¿Qué es la gestión del estrés?

Cuando se está estresado puede parecer que no hay nada que se pueda ha-
cer contra ello. Las facturas no dejarán de llegar, nunca habrá más horas en el
día y las responsabilidades laborales y familiares serán siempre exigentes. Sin
embargo, el cerebro tiene recursos para ejercer la gestión que es necesaria
en esos momentos.

Lo repetimos muchas veces, vivir con altos niveles de estrés pone en riesgo
todo el bienestar. El estrés causa estragos en el equilibrio emocional, tanto
como en la salud física y mental en general. Adicionalmente, reduce notable-
mente la capacidad para pensar con claridad, para funcionar con eficiencia y
sobre todo para disfrutar de la vida.

El manejo efectivo del estrés (stress managment) facilita tomar el control del
estrés para poder ser más productivo, saludable y, por qué no, más feliz (Saleh
et al., 2019).

Con esto, el objetivo final es una vida equilibrada, con tiempo para el trabajo y
las relaciones, para la relajación y la diversión junto a la resiliencia para resistir la
presión y afrontar los desafíos que se presentan en la cotidianeidad.

Ahora, es importante tener en cuenta que el manejo del estrés no es igual para
todos. Por eso es crucial, en cada caso, experimentar y descubrir qué funciona
mejor para cada uno.

4.2. Tips que pueden ayudar para la gestión del estrés

Tip#1: Identificar las fuentes de estrés

El manejo del estrés comienza con la identificación de sus fuentes, algo que
no es tan sencillo como parece. Si bien es fácil identificar los principales facto-
res estresantes, como el cambio de trabajo, una mudanza o un divorcio, detec-
tar los orígenes del estrés crónico puede ser más complicado, ya que se suele
pasar por alto cómo los propios pensamientos, sentimientos y comportamien-
tos contribuyen a los niveles de estrés cotidianos.

Por ejemplo, es posible reconocer que los plazos de entrega en el trabajo sean
una preocupación constante, pero tal vez sea la procrastinación lo que está
causando el estrés, más que las exigencias reales del trabajo.

57
Para identificar qué es lo que realmente causa el estrés es necesario observar
detenidamente hábitos, actitudes y excusas:

• Suponer que el estrés es temporal (“Tengo un millón de cosas sucediendo

en este mismo momento”), sin recordar cuándo fue la última vez que se ha
tomado un respiro.

• Definir al estrés como una parte integral de la vida laboral o familiar (“Aquí
siempre suceden cosas desequilibradas”) o como parte de la personalidad
(“Soy en extremo nervioso, eso es todo”).

• Culpar del estrés a otras personas o a acontecimientos externos, o conside-

rar que es una situación completamente normal, nada excepcional.

Al no aceptar la responsabilidad de una participación real en la creación y

en el mantenimiento de la situación, el nivel de estrés permanecerá fuera de
control.

A muchas personas les ayuda escribir un diario de los eventos que lo estresan.
La técnica facilita la identificación de los factores estresantes habituales y, so-
bre todo, la forma en que se los aborda. De esta forma, cada vez que el estrés
invade se anota en el diario, o si se es usuario frecuente del teléfono móvil se
puede utilizar un rastreador de estrés. Mantener un registro diario permite visi-
bilizar patrones y tópicos más comunes.

Por ejemplo, anotar:

• Qué causó el estrés (aplica adivinar si no se está seguro)

• Cómo se siente, tanto física como emocionalmente

• Cómo se actuó en respuesta al evento

• Como se actuó para sentirse mejor

Tip#2: Eliminar las formas poco saludables de lidiar con el estrés

Muchos de nosotros nos sentimos tan estresados que ​​ recurrimos a formas

poco saludables e improductivas de afrontarlo. Algunas de estas estrategias
inútiles pueden reducir temporalmente el estrés, pero en realidad, a la larga
causan aún más daño:

• Fumar, beber demasiado o consumir drogas para relajarse

• Darse atracones de comida chatarra o reconfortante

• Distraerse durante horas frente al televisor o con el teléfono móvil

58
 • Alejarse de amigos, familiares y de actividades sociales

• Dormir demasiado

• Llenar con actividades cada minuto del día para no afrontar los problemas

• Procrastinar

• Descargar el estrés sobre los demás (ira, violencia física, gritos)

Si los métodos utilizados para afrontar el estrés no contribuyeron a mejorar

la salud física y emocional, es hora de encontrar formas más saludables que
ofrezcan la tranquilidad y el control que se está buscando.

Tip#3: Practicar evitar, modificar, adaptar o aceptar

Si bien, como vimos, el estrés es una respuesta automática del sistema nervio-
so, algunos factores estresantes surgen en momentos predecibles. Por ejem-
plo, en el viaje al trabajo, en una reunión con el jefe o con los empleados, en
eventos familiares, etc.

En situaciones estresantes tan predecibles, se puede optar por cambiar la situa-

ción o la reacción. En el momento de decidir cuál de las dos opciones elegir en
un determinado escenario, es útil pensar en: evitar, alterar, adaptar o aceptar.

Evitar el estrés innecesario

Está claro que no es para nada saludable evitar una situación estresante que
debería abordarse, pero es posible que sorprenda la cantidad de factores es-
tresantes que se pueden eliminar.

• Aprender a decir "no". Conocer los límites y respetarlos, tanto en lo perso-

nal como en lo profesional. Si decides asumir más de lo que puedes mane-
jar, es una receta segura para el estrés.

• Evitar a las personas que te estresan. Limitar la cantidad de tiempo que se

interactúa con quien constantemente causa estrés, o si fuera posible termi-
nar la relación.

• Tomar control del entorno. Si las noticias te generan ansiedad, apaga la

televisión, si el tráfico te pone tenso, considera que está fuera de tu control,
escucha música o toma una ruta más larga, pero menos transitada. La lista
puede ser larga, pero seguramente es productiva.

• Evitar los temas candentes con quienes no se puede dialogar. Discutir re-
petidamente sobre los mismos temas, con las mismas personas, va a un
espacio vacío.

59
 • Reducir las tareas pendientes. Analiza cuidadosamente la agenda, las res-
ponsabilidades y las tareas diarias. Si hay demasiado en el plato, distingue
entre los "debería" y los "debo". Las tareas que no son realmente necesarias
se pueden pasar al final de la lista o borrarlas por completo.

Modificar la situación

Hay situaciones estresantes que no pueden ser evitadas, pero sí pueden ser
modificadas. A menudo, esto implica cambiar la forma de comunicar y de
operar en la vida diaria.

• Si hay algo o alguien que te incomoda es importante expresar los senti-

mientos en lugar de reprimirlos. Se trata de comunicar las inquietudes de
forma abierta y respetuosa, ya que la no expresión de lo que se siente au-
mentará el estrés. A veces ceder cambia la ecuación.

• Ser más asertivo, lo que implica enfrentar los problemas y si fuera posible
anticiparnos y prevenirlos. Un ejemplo muy simple, al tener la responsabi-
lidad de entregar un trabajo para lo que necesitas estar concentrado, es
pertinente evitar interrupciones propias (teléfono móvil) o de terceros (le
dices desde el principio que solo tienes cinco minutos para hablar).

• Buscar el balance. Todo trabajo y nada de diversión es una receta para el

agotamiento, es fundamental encontrar el equilibrio entre la vida laboral y
familiar, las actividades sociales y las actividades solitarias, las responsabili-
dades diarias y el tiempo de inactividad.

• Adaptación al factor estresante. Es decir, si no es posible cambiar el factor

estresante, es necesario adaptarse y recuperar la sensación de manejo. Esto
requiere un cambio en las expectativas y en la actitud. Vuelvo al ejemplo
anterior, en lugar de actuar con enojo por demoras en el tránsito, es posible
cambiar la actitud, utilizar la oportunidad para hacer una pausa, escuchar el
podcast que quedó por la mitad o simplemente disfrutar de un tiempo a
solas. Bajamos las expectativas cuando replanteamos los inconvenientes,
todos los problemas pueden cambiar si se miran desde una perspectiva
más positiva.

• A veces es necesario parar para mirar la imagen completa. Considerar

qué importancia tendrá en el largo plazo: ¿Importará en un mes? ¿Un año?
¿Realmente vale la pena enojarse por eso? Si la respuesta es un no, dirigir
la concentración, el tiempo y la energía a otra parte.

• El perfeccionismo es una fuente importante de estrés “evitable”. Ajustar los

estándares es fundamental. Establecer estándares razonables tanto para
uno como para los demás. Alejarse de la perfección y aprender a aceptar
lo "suficientemente bueno".

60
 • Aceptar lo que no se puede cambiar. Esto es, algunas fuentes de estrés son
inevitables. No se pueden prevenir ni cambiar factores estresantes como la
muerte de un ser querido, una enfermedad grave o problemas en el país.
En tales casos, la mejor manera de afrontar el estrés es aceptar las cosas
como son. La aceptación puede ser difícil, pero a la larga es más fácil que
el enojo ante una situación que no se puede cambiar.

• No intentar controlar lo incontrolable. Muchas cosas están fuera de nues-

tro control, particularmente el comportamiento de otras personas. Lo me-
jor, es concentrarse en lo que es posible manejar, por ejemplo, la forma en
que eliges reaccionar ante los problemas.

• Buscar las ventajas. Al enfrentar desafíos exigentes es importante tratar de

verlos como oportunidades de crecimiento personal. ¿Malas decisiones?
Siempre se aprende de los errores.

• Aprender a perdonar. Vivimos en un mundo imperfecto, la gente come-

te errores.

• Compartir lo que se siente puede ser muy catártico, incluso si no hay mu-
cho por hacer para modificar la situación estresante. Hablar con un amigo
de confianza o programar una cita con un profesional.

Tip#4 El movimiento

Bajo situaciones de estrés, el gasto energético del cuerpo y del cerebro es

mucho mayor que el habitual, probablemente no se encuentre ni la energía
ni la motivación para hacer ejercicio. Sin embargo, el movimiento alivia enor-
memente el estrés y no es necesario ser un atleta ni pasar horas en un gim-
nasio para experimentar sus beneficios (Salmon, 2001; Loprinzi et al., 2019). El
ejercicio libera endorfinas que producen bienestar y también es una valiosa
distracción de las preocupaciones diarias.

Si bien el beneficio es mayor si se ejercita regularmente durante 30 minutos

o más, se puede aumentar el nivel de condición física gradualmente. El primer
paso es levantarse y moverse.

Casi cualquier forma de actividad física puede ayudar a eliminar la tensión y el

estrés, aunque las actividades rítmicas son especialmente efectivas. Buenas
opciones son caminar, correr, nadar, bailar, andar en bicicleta, tai chi y hacer
ejercicios aeróbicos. Cualquier elección debe ser motivo de disfrute para que
sea más probable continuar.

Ahora, mientras se hace ejercicio, se aconseja hacer un esfuerzo consciente

para prestar atención al cuerpo y a las sensaciones físicas y emocionales que
se experimenta mientras se está en movimiento. Coordinar la respiración con
los movimientos, observar cómo se siente el aire o la luz del sol en la piel. Agre-
gar estos elementos de atención plena ayuda a romper con la rumiación, ese
ciclo de pensamientos que a menudo acompaña al estrés abrumador.

61
Tip#5: Conexión social

Los humanos somos seres sociables. El tiempo de calidad con quien nos hace
sentir seguridad y comprensión es muy relajante. De hecho, la interacción cara
a cara desencadena una cascada de hormonas (endorfinas, serotonina, dopa-
mina y oxitocina) que producen sensaciones agradables como alegría, humor
positivo, placer, seguridad, tranquilidad y confianza, lo que contrarresta la res-
puesta defensiva de “lucha o huida”.

Conectar es un calmante natural para el estrés, y como beneficio adicional

también ayuda a evitar la depresión y la ansiedad. Por tanto, crear y mante-
ner una red de amigos cercanos mejora la resiliencia ante los factores estre-
santes agudos.

Tip#6: Tiempo de diversión y relax

Cuidarse es una necesidad, no un lujo. El tiempo dedicado a uno mismo me-

jora las condiciones personales para manejar los factores estresantes de la
vida cotidiana.

Reservar tiempo libre todos los días, lo que incluye descanso y relajación de
la agenda diaria. No permitir que otras obligaciones invadan ese momento de
descanso de todas las responsabilidades.

Reír, reír mucho (también de uno mismo). El acto de reír mejora la incorpora-
ción de oxígeno, estimula el corazón, los pulmones y los músculos y aumenta
las endorfinas y disminuye el cortisol.

Técnicas de relajación como el yoga, la meditación y la respiración profunda

activan la respuesta de relajación del cuerpo, un estado de descanso opuesto
a la respuesta de movilización del estrés. Aprender y practicar alguna de estas
técnicas disminuye los niveles de estrés, se centra cuerpo y mente.

Tip#7: Gestionar el tiempo

La mala gestión del tiempo provoca mucho estrés. Cuando el tiempo corre es
difícil mantener la calma y la concentración, mucho menos socializar y dormir
lo suficiente.

Gestionar el tiempo implica evitar la programación de actividades continua-

das o intentar incluir demasiadas cosas en un día. Además, también hace alu-
sión a priorizar tareas, dividir los proyectos grandes en pequeños pasos, dele-
gar responsabilidades.

62
Tip#8: Mantener el equilibrio con un estilo de vida saludable

Además del ejercicio regular, existen otras opciones de estilo de vida saludable
que pueden aumentar la resistencia al estrés. Consumir una dieta saludable de
alimentos equilibrados y nutritivos durante todo el día (Katsarou et al., 2014;
Errisuriz et al., 2016; Singh, 2016). Esto es, reducir la cafeína y el azúcar, ya que el
aumento de energía que producen es temporal. Por supuesto, también implica
evitar el alcohol, los cigarrillos y las drogas (que alivian momentáneamente,
pero muchas son adictivas).

Por otro lado, también hablamos de dormir lo suficiente. Pues el buen dor-
mir ayuda a formar y mantener saludables las redes neuronales que permiten
aprender y crear nuevos recuerdos, además que, al no dormir en un ciclo sa-
ludable, hace más difícil concentrarse y responder con rapidez (Blaxton et al.,
2017; Choi et al., 2018).

El sueño es importante para varias funciones cerebrales. La comunicación en-

tre neuronas permanece notablemente activa durante el sueño y el cerebro se
limpia de las toxinas que se acumulan en la actividad diurna.

Tip#9: Aprender a aliviar el estrés agudo

La forma más rápida de reducir el estrés en el momento en que está sucedien-

do es utilizar la respiración profunda y los sentidos. Volver a mirar la fotografía
favorita, oler un aroma específico, escuchar la pieza musical preferida, jugar
con una mascota, son pequeños espacios de relajación y concentración.

Por supuesto, no todo el mundo responde de la misma manera a cada expe-

riencia sensorial. La clave para aliviar rápidamente el estrés es experimentar y
descubrir cuáles son las experiencias sensoriales que funcionen mejor para ti.

4.3. Técnicas basadas en evidencia para contrarrestar los

efectos adversos del estrés crónico

Hemos visto que los mecanismos inducidos por el estrés que contribuyen a la
etiopatogenia, inicio, continuación y agravamiento de una enfermedad o de la
calidad de vida son complejos.

Los resultados de las investigaciones actuales apoyan la idea que las técnicas
de reducción del estrés basadas en la evidencia disminuyen los niveles de
estrés y, con ello, se reducen los síntomas y los indicadores biológicos, por lo
que son un modo eficaz y razonable de prevenir trastornos físicos y mentales.

63
Las prácticas basadas en evidencia resultan de la integración de la experiencia
clínica, de los valores del individuo y de los estudios que aporta la investiga-
ción científica que sigue los patrones rigurosos evaluados por pares y exigidos
por la ciencia internacional.

Con esto, las técnicas de gestión son esenciales, especialmente para prevenir
enfermedades relacionadas con el estrés y mejorar la salud en general, por lo
que deberían ser incorporadas en todos los niveles: prevención, abordaje de
las necesidades de diferentes poblaciones y en diferentes escenarios. A conti-
nuación, mencionaremos las más estudiadas:

4.3.1. Mindfulness

El mindfulness o atención plena consiste en prestar atención consciente a la

experiencia del momento presente con interés, curiosidad y aceptación. Hay
numerosa evidencia científica que demuestra que la práctica regular de mind-
fulness tiene un impacto positivo en la estructura y función del cerebro (Tang
et al., 2017; Wielgosz et al., 2019; Yue et al., 2023). A continuación, un resumen de
algunos de estos estudios:

• Cambio estructural en el cerebro: Estudios de resonancia magnética

mostraron que los individuos que practican mindfulness de forma regular
presentan cambios estructurales en regiones cerebrales asociadas con la
memoria, el procesamiento emocional y la regulación del estrés. El hipo-
campo y la amígdala, regiones clave para la memoria y el aprendizaje y
con las respuestas emocionales, respectivamente, son algunas de las áreas
que experimentan los cambios.

• Modificaciones en la actividad cerebral: Se observan cambios en la acti-

vidad cerebral, particularmente en la corteza prefrontal, área fundamental
para funciones ejecutivas como la toma de decisiones, el control atencio-
nal y la autorregulación emocional.

• Reducción de la amígdala: Algunos estudios sugieren que esta práctica

causa disminución del tamaño de la amígdala, lo que se asocia con una
reducción de la respuesta al estrés y a las emociones “negativas” (Kral et
al., 2018).

• Cambio en la conectividad cerebral: La conectividad entre regiones cere-

brales se incrementa con la práctica regular del mindfulness, lo que pro-
mueve una comunicación más efectiva entre ellas. Las áreas más estudia-
das son la corteza prefrontal y la amígdala (Sezer et al., 2022).

• Mejora en la atención y la concentración: Se mejora notablemente la

atención sostenida y la focalización, lo que se extrapola a los cambios en
la estructura y la función del cerebro.

64
Es importante señalar que, aunque existe clara evidencia, la investigación sobre
mindfulness y sus efectos en el cerebro aún está en desarrollo. Se necesitan
más estudios para comprender completamente los mecanismos subyacentes
y la variedad de efectos que esta práctica puede tener en diferentes individuos.

4.3.2. Ejercicio físico

El ejercicio físico regular tiene numerosos beneficios para el cerebro y la sa-

lud mental (Hillman et al., 2008; Erickson et al., 2011; Ratey & Loehr, 2011). Aquí
te presento algunos de los impactos positivos respaldados por la investiga-
ción científica:

Mejora de la función cognitiva

• Memoria y aprendizaje: El ejercicio aeróbico mejora la memoria y la fun-

ción cognitiva. Algunos estudios, en roedores y en humanos, sugieren que
el ejercicio puede estimular el crecimiento de nuevas células cerebrales
en el hipocampo, que como vimos es una región crucial para la memoria.

• Función ejecutiva: Pues mejora las funciones ejecutivas, que incluyen habi-
lidades como la planificación, el razonamiento y el control inhibitorio.

Reducción del estrés y la ansiedad

Las endorfinas que produce el ejercicio físico en el cerebro actúan como

analgésicos naturales y optimizan el estado de ánimo. También reducen los
niveles de cortisol, y con ello se eliminan muchos de sus efectos nocivos (Stu-
bbs et al., 2018).

Prevención y tratamiento de la depresión

El ejercicio regular es altamente efectivo en la prevención y tratamiento de la

depresión. La ventaja se le atribuye al aumento en la liberación de serotonina,
que en varias investigaciones se asocia con el bienestar emocional (Schuch et
al., 2016; Mandolesi et al., 2018; Choi et al., 2019).

Como ejemplo, un estudio realizado por Harvard T. H. Chan School of Public

Health (Karmel et al., 2019) descubrió que correr 15 minutos al día o caminar
durante una hora reduce el riesgo de depresión mayor en un 26%. Además de
aliviar los síntomas de la depresión, las investigaciones también muestran que
mantener la constancia de realizar ejercicio físico puede evitar una recaída.

Sumado a lo dicho, promueve el crecimiento neuronal (Yue et al., 2023), redu-

ce la neuroinflamación (Sanada et al., 2020), libera endorfinas y estimula nue-
vos patrones de actividad, que conlleva a sentimientos de calma y bienestar.

65
Mejora del sueño

La evidencia de que el ejercicio, de hecho, ayuda a conciliar el sueño más

rápidamente y mejora la calidad del sueño es sólida. Pero todavía existe
cierto debate sobre a qué hora del día se debe hacer ejercicio. Por ello, es
importante escuchar el cuerpo para evaluar qué tan bien se duerme cuando
se practica ejercicio.

Y es que, las endorfinas liberadas con el ejercicio aeróbico pueden crear un

nivel de actividad en el cerebro que mantiene despiertas a algunas personas.
Estas personas deben hacer ejercicio al menos 1 o 2 horas antes de acostarse,
para que disminuyan las concentraciones endorfinas y el cerebro “se relaje”.

El ejercicio también aumenta la temperatura corporal central, similar a la du-

cha caliente que despierta por la mañana. La elevación de la temperatura
corporal central indica al reloj biológico que es hora de estar despierto. Des-
pués de unos 30 a 90 minutos, cuando la temperatura comienza a bajar, se
facilita la somnolencia.

Estimulación del crecimiento de neuronas

El ejercicio promueve la plasticidad cerebral, ya que estimula el crecimiento y

las conexiones entre las neuronas, especialmente en regiones asociadas con el
aprendizaje y la memoria.

Reducción del riesgo de enfermedades neurodegenerativas

Existen evidencias que sugieren que el ejercicio regular puede reducir el ries-
go de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y el párkinson.

Mejora de la autoestima y la autoimagen

La participación en actividades físicas puede mejorar la autoestima y la per-

cepción de la propia imagen corporal, lo que sin dudas contribuye positiva-
mente a la salud mental.

Mejora de la atención y la concentración

Es importante destacar que los beneficios de la actividad física pueden variar

según el tipo de ejercicio, la duración, la intensidad y la frecuencia. La combi-
nación de ejercicio físico con otros enfoques saludables, como una dieta equi-
librada y buenos hábitos de sueño, puede potenciar aún más estos efectos
positivos en la salud mental.

66
4.3.3. Biofeedback

El biofeedback es un conjunto de técnicas que utilizan instrumentos para me-

dir y proporcionar retroalimentación en tiempo real sobre ciertos procesos
fisiológicos del cuerpo, como la frecuencia cardíaca, la actividad cerebral, la
temperatura de la piel, entre otros.

La investigación sobre su uso en la gestión del estrés es muy amplia y hay

evidencia científica que sugiere que puede ser efectivo para contrarrestar el
estrés. Aquí tienes algunas evidencias relevantes:

Reducción de la actividad fisiológica del estrés

El biofeedback de variabilidad de la frecuencia cardíaca tiene como objetivo

el restablecimiento del equilibrio del SNA a través del control respiratorio. Se
evalúa con un electrocardiograma y se correlaciona con una reducción signifi-
cativa de los síntomas de ansiedad y estrés (van der Zwan et al., 2015).

Biofeedback de la Respuesta Galvánica de la Piel (Galvanic Skin Res-

ponse, GSR, en inglés)

La respuesta galvánica de la piel (también conocida como respuesta electro-

dérmica o conductancia de la piel) es una forma de medición fisiológica, esto
es, de cambios en el cuerpo que aparecen en momentos de alta activación.
Por ejemplo, hay una hipótesis que señala que la respuesta aparece cuando
mentimos, ya que se presupone -aunque con evidencia más que cuestionada,
por lo que hay que ser muy cautos al respecto- que al mentir hay activación
fisiológica clara, pero, sobre todo, se detectaría en episodios de ansiedad y
estrés, además de en otras emociones.

Uno de los síntomas fisiológicos (cambios corporales) más característicos de la

ansiedad es el aumento de la sudoración. Cuando estamos nerviosos, en ma-
yor o menor medida, una de las “señales” corporales que identificamos casi al
momento es notar que las manos, pies, axilas, y otras zonas corporales, empie-
zan a secretar un líquido característico que todos reconocemos como sudor.

El sudor está íntimamente relacionado con la respuesta galvánica de la piel,

puesto que es una consecuencia del cambio en la intensidad de la activación,
ya que es resultado de un aumento de la intensidad de la activación.

¿Por qué? Porque la respuesta galvánica de la piel es consecuencia de la acti-

vación del SNS, que involucra a las glándulas sudoríparas, cuya activación au-
menta la conductancia de la piel (y a la inversa: una disminución de la actividad
de las glándulas sudoríparas la disminuye). La respuesta galvánica de la piel
sería, por ende, una medida eficaz de activación física y emocional.

67
¿Qué mide? A través de electrodos o sensores colocados en los dedos regis-
tra la actividad eléctrica -las variaciones eléctricas constantes- que se produ-
cen en la piel, esto es, los cambios en la resistencia eléctrica o conductividad
de la piel, que se traducen en cambios en la intensidad de la activación general
o arousal. Específicamente, mide los cambios en el calor y la electricidad que
transmiten los nervios y el sudor a través de la piel.

Por tanto, a nivel práctico, se postula que es una medición de los cambios en
la intensidad de las emociones, más específicamente detectaría “con anticipa-
ción” niveles de ansiedad, por muy mínimos que estos sean.

El método postula que para controlar la ansiedad y el estrés es necesario

incorporar el autocontrol, y de este modo sería un mecanismo eficaz para
aprender a autorregular ciertos estados emocionales (Scavone et al., 2020).

4.3.4. Neurofeedback

Capta las ondas cerebrales a través de unos sensores colocados en el cue-

ro cabelludo.

El cerebro funciona con 5 tipos de ondas (gamma, beta, alfa, theta y delta)
según el estado mental. Por ejemplo, en un estado de relajación profundo
predominan las ondas alfa; al iniciar el periodo de sueño la que predomina es
la delta (onda lenta), y cuando se trabaja con datos, como cuando se realizan
cálculos, son las ondas beta.

El estrés, como vimos, modifica el funcionamiento cerebral, lo que se refleja

en cambios en los patrones de las ondas. Un buen ejemplo es el impacto del
estrés en la disminución de las ondas alfa, lo que dificulta la relajación (Batty et
al., 2006; Angelakis et al., 2007).

El principal objetivo de un entrenamiento de neurofeedback, es equilibrar la

distribución de dichas ondas para conseguir poder cambiar el estado mental
en función de lo que demande cada situación. Tal es así, que algunos estudios
indican que el neurofeedback puede mejorar la autorregulación emocional y
reducir la ansiedad (Markiewcz, 2017).

Es importante destacar que, aunque hay evidencias que respaldan el uso del
biofeedback para contrarrestar el estrés, los resultados pueden variar según
la persona y la técnica específica utilizada. Además, a menudo se utiliza como
parte de un enfoque integral del manejo del estrés, que puede incluir cambios
en el estilo de vida, técnicas de relajación y otras orientaciones terapéuticas.

Si está considerando el uso del biofeedback para manejar el estrés, es reco-

mendable hacerlo bajo la supervisión de un profesional de la salud o un tera-
peuta capacitado en biofeedback.

68
4.3.5. Contacto con la naturaleza

Varios estudios realizados en distintos países abordan el papel interesante de

los espacios verdes para mejorar el estado de ánimo y acelerar la recupera-
ción del estrés (Bowler et al., 2010; Haluza et al., 2014; James et al., 2015; Sey-
mour, 2016).

Así, un momento para observar la naturaleza, incluso en un bullicioso parque

urbano, ayuda a reenfocar y calmar la mente (Kondo et al., 2018).

4.3.6. La risa

La risa es parte de un lenguaje universal de emociones básicas que todos los

humanos reconocemos. Cuando la vida se torna abrumadora, se suele aban-
donar las actividades de ocio, lo que lleva a aislarse del placer con consecuen-
cias contraproducentes. El humor y la risa pueden beneficiar la salud física y
mental (Brando et al., 2017; Akimbekov & Razzaque, 2021).

Una explicación biológica de cómo la risa reduce el estrés, la ansiedad y la

depresión es su impacto en la actividad biológica de la adrenalina, el cortisol
y el ácido 3,4-dihidrofenilacético (un importante catabolito de la dopamina).
Además, las endorfinas secretadas por la risa colaboran en la inducción de co-
modidad y bienestar (Yim, 2016).

Aunque parece increíble, la risoterapia es una alternativa de tratamiento no

invasivo y no farmacológico para el estrés y la depresión, es eficaz y está
científicamente respaldada como terapia única o como coadyuvante.

4.3.7. Yoga y relajación

El yoga es una antigua práctica oriental que se desarrolló hace más de 2000
años. La filosofía se centra en el crecimiento de la espiritualidad y regulación
de las emociones y los pensamientos. Inicialmente, la atención se centró en la
conciencia de la respiración y los ejercicios de respiración "pranayama" para
calmar la mente y el cuerpo, alcanzando, finalmente, un estado superior de
conciencia.

A medida que el yoga evolucionó, el movimiento físico en forma de posturas

se incluyó e integró con la respiración yóguica "prana" y elementos de relaja-
ción, con el propósito de crear flexibilidad física, reducir el dolor, los estímu-
los desagradables y los pensamientos y emociones “negativos” para calmar
la mente y el cuerpo, mejorando así el bienestar.

69
En la literatura sobre atención sanitaria, se informa que los beneficios son de
gran alcance tanto para condiciones de salud física como mental (ansiedad,
depresión, enfermedades cardiovasculares, cáncer y síntomas respiratorios),
así también como reducción de problemas músculo-esqueléticos y de los sín-
tomas físicos al aumentar la conciencia del cuerpo físico.

Generalmente, todos los tipos de yoga incluyen algunos elementos de relaja-

ción (Can et al., 2020; Noreli et al., 2021; Loren et al., 2021).

4.4. Ejercicios prácticos

4.4.1. Mantener la actividad corporal

Moverse es particularmente útil cuando se está bajo estrés o se ha experimen-

tado un trauma. Algunas actividades sugeridas serían:

• Escuchar música y bailar

• Pasear a tu animal de compañía

• Caminar o montar en bicicleta

• Utilizar las escaleras en lugar del ascensor en casa o en el trabajo

• Estacionar el coche en el lugar más alejado del estacionamiento y caminar

• Buscar un compañero para realizar ejercicios

• Hacer una actividad que dé placer

• Correr o saltar

• Bailar

• Estiramientos o girar la cabeza suavemente de lado a lado o en círculos

• Dar un paseo corto

• Apretar una pelota de goma antiestrés

4.4.2. Comunicación social

• Comunicarse con colegas en el trabajo

70
 • Ayudar en un voluntariado

• Almorzar o tomar un café con un colega o amigo

• Comunicarse con regularidad con los seres queridos

• Acompañar a alguien al cine o a un concierto

• Llamar o enviar un correo electrónico a un viejo amigo

• Programar encuentros semanales para cenar

• Conocer gente nueva: presenciar una clase de interés, adherirse a un

club o a un taller de literatura, cine, participar de recorridos guiados por
museos o por su ciudad, etc.

4.4.3. Traer los sentidos al rescate

Tacto

Olfato Sonido

ESTRÉS

Gusto Vista

71
Los sonidos

• Cantar o tocar melodías favoritas

• Escuchar música relajante o estimulante libera dopamina

• Sintonizar la banda sonora de la naturaleza: el romper de las olas, el

viento moviendo árboles, el canto de los pájaros. Si estás en un lugar
abierto focalizarse en los sonidos

• Un ambiente interno o externo donde corra el agua es muy relajante

• Las campanillas de viento cerca de una ventana abierta suelen ser útiles

La vista

• Mirar fotografías de viajes o paseos

• Plantas o flores en el espacio de trabajo

• Disfrutar de la belleza de la naturaleza: un jardín, la playa, un parque, el

propio patio o una terraza

• Muchas veces la imaginación ayuda, cierra los ojos e imagina un lugar

tranquilo y bello

El olfato

• Encender una vela aromática o un sahumerio

• Experimentar con diferentes aceites esenciales

• Oler flores o plantas aromáticas

• Disfrutar del aire limpio y fresco de la mañana o del atardecer

El tacto

• Envolverse con una manta abrigada

• Acariciar a tu animal de compañía

• Masajes de manos o cuello

• Usar ropa suave contra la piel

72
El gusto

• Saborear lentamente uno de los bocados favoritos. La clave es

complacer el sentido del gusto con atención y moderación

• Masticar chicle (sin azúcar)

• Saborear un pequeño trozo de chocolate amargo

• Disfrutar de una humeante taza de café o de té o de una bebida

refrescante

• Comer una fruta perfectamente madura

• Disfrutar de un refrigerio saludable y crujiente (apio, zanahorias, frutos secos)

4.4.4. Tonificación vocal

Una curiosidad que parece extraña es la tonificación vocal, una técnica espe-
cial que reduce la adrenalina y el cortisol. Funciona ejercitando los pequeños
músculos del oído interno que detectan las frecuencias más altas del habla
humana. Estas imparten emociones y permiten comprender lo que alguien,
realmente, está tratando de decir. Este ejercicio no solo relaja, sino que tam-
bién facilita la comprensión de lo que se está tratando de comunicar.

Cómo entonar: Realizar sonidos de "mmmm" con los labios juntos y los dientes
ligeramente separados. Experimente cambiando el tono y el volumen hasta
que sienta una vibración agradable en la cara y, eventualmente, en el corazón
y estómago.

4.5. Tomarse un descanso de la tecnología

Tomar un breve descanso de la televisión, el ordenador y el teléfono móvil da

el espacio para responder mejor a los sentidos.

• Sintonizar música relajante en lugar de programas de radio durante un

viaje o simplemente el silencio durante 10 minutos

• ¿Atrapado en una larga cola en el supermercado? En lugar de hablar por el

teléfono móvil, observa a tu alrededor, presta atención a lo que oyes y ves

• En lugar de consultar el correo electrónico mientras esperas una

reunión, respira profundamente unas cuantas veces, mira por la ventana
o bebe un poco de té

73
4.6. Practicar dondequiera que te encuentres

La mayor ventaja de las estrategias basadas en los sentidos es la conciencia de

que tienes el “control”. No importa dónde se esté o qué se esté haciendo, el
alivio rápido del estrés está al alcance de la mano.

En casa

• Entretenimiento. Evitar los nervios previos a una fiesta o a reunión fami-

liar o de amigos que esté bajo la responsabilidad. Escuchar música ani-
mada, prender velas, usar ropa y calzado cómodo y pedir colaboración.

• Cocinar. Cocinar alivia el estrés. Aspirar el aroma de cada ingrediente,

sentir la textura de los productos, disfrutar de una copa de vino y pensar
en quienes disfrutarán de la comida.

• Niños y relaciones. Apretar los dedos pulgar e índice, a veces, ayuda a

no perder la calma durante una disputa en casa con la pareja o los niños.
Esperar a recuperar la calma emocional para accionar.

• Dormir. ¿Demasiado estresado para dormir? Intenta utilizar una máquina

de ruido blanco para obtener sonido de fondo o un humidificador con
difusor para aspirar el ligero aroma del aire.

• Orden. Si el desorden te molesta, dedica 10 minutos cada día a ordenar.

Ordenar las cosas colabora a ordenar la mente.

En el trabajo

• Reuniones. Durante las sesiones estresantes conectar con la respiración.

Mover los pies. Beber café.

• Por teléfono. Mientras hablas, puedes caminar de un lado a otro,

también puedes quemar el exceso de energía, si te fuera posible
responde llamadas al aire libre.

• En el pc. Trabajar un rato de pie, hacer flexiones de rodillas, beber té o

abundante agua.

• Pausar para el almuerzo. Caminar unas cuadras, escuchar música

mientras se come, conversar con un colega.

• Tu espacio de trabajo. Fotografías o recuerdos sobre el escritorio que

recuerden la vida fuera de la oficina.

74
Mientras viajas

• En el tráfico. Reproduce música o escucha un audiolibro. Tomar una ruta

diferente para ver algo nuevo. Gira el cuello en los semáforos. Cantar.

• Transporte público. Tomar descanso de las conversaciones móviles y

de la música para sintonizar con las vistas y los sonidos, incluso si es el
mismo viaje de siempre. Leer si te da placer.

• Esperar en filas. En lugar de preocuparte por el paso del tiempo, ser

consciente de la respiración o conversar con la persona que tienes cerca.

Apunte: Un corto ejercicio práctico

• Realiza una lista de al menos 5 acciones que te relajan y explica el

por qué.

Ejemplo: Escanear mi cuerpo mentalmente me ayuda a comprender dónde

estoy manteniendo la tensión, cómo me afecta y si me ayuda a liberar el estrés.

75
Referencias bibliográficas

76
• Abercrombie, H. C., Jahn, A. L., Davidson, R. J., Kern, S., Kirschbaum, C., & Halver-
son, J. (2011). Cortisol’s effects on hippocampal activation in depressed patients
are related to alterations in memory formation. *Journal of Psychiatric Research,
45*(1), 15–23. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2010.10.005

• Agorastos, A., Pervanidou, P., Chrousos, G. P., & Baker, D. G. (2019). Develop-
mental trajectories of early life stress and trauma: A narrative review on neuro-
biological aspects beyond stress system dysregulation. *Frontiers in Psychiatry,
10*, 118.
• Akimbekov, N. S., & Razzaque, M. S. (2021). Laughter therapy: A humor-induced
hormonal intervention to reduce stress and anxiety. *Current Research in Phy-
siology, 4*, 135-138. https://doi.org/10.1016/j.crphys.2021.04.002

• American Psychiatric Association. (2013). *Diagnostic and statistical manual of

mental disorders* (5th ed.). American Psychiatric Association.

• Andolina, D., & Borreca, A. (2017). The key role of the amygdala in stress. *Inte-
chOpen*. https://doi.org/10.5772/67826

• Angelakis, E., Stathopoulou, S., Frymiare, J. L., Green, D. L., Lubar, J. F., & Kounios,
J. (2007). EEG neurofeedback: A brief overview and an example of peak alpha
frequency training for cognitive enhancement in the elderly. *The Clinical Neu-
ropsychologist, 21*, 110-129.

• Alboni, S., Benatti, C., Caponi, G., Corsini, D., Caggia, F., Tascedda, F., & Brune-
llo, N. (2010). Time-dependent effects of escitalopram on brain-derived neuro-
trophic factor (BDNF) and neuroplasticity-related targets in the central nervous
system of rats. *European Journal of Pharmacology, 643*(2–3), 180–187.

• Assessment of bidirectional relationships between physical activity and de-

pression among adults: A 2-sample Mendelian randomization study. (2028).
Karmel, W. Ch., Chia-Yen, C., Stein, M. B., Klimentidis, Y. C., Wang, M-J., Koenen,
K. C., & Smoller, J. W. *JAMA Psychiatry, 76*(4), 399-408. https://doi.org/10.1001/
jamapsychiatry.2018.4175

• Báez, M., & Volosin, M. (1994). Corticosterone influences forced swim induced
immobility. *Pharmacology Biochemistry and Behavior, 49*(3), 729-736.

• Báez, M., Siriczman, I., & Volosin, M. (1996). Corticosterone is involved in foots-
hock-induced inactivity in rats. *Physiology & Behavior, 60*(3), 795-803.

• Batty, M. J., Bonnington, S., Tang, B.-K., Hawken, M. B., & Gruzelier, J. H. (2006).
Relaxation strategies and enhancement of hypnotic susceptibility: EEG neuro-
feedback, progressive muscle relaxation and self-hypnosis. *Brain Research Bu-
lletin, 71*, 83-90.

• Bellono, N. W., Bayrer, J. R., Leitch, D. B., Castro, J., Zhang, C. H., O’Donnell, T.,
Brierley, S. M., & Ingraham, H. A., David, J. (2017). Enterochromaffin cells are gut
chemosensors that couple to sensory neural pathways. *Cell, 170*(1), 185–198.
e16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.034

77
• Bennur, S., Shankaranarayana Rao, B. S., Pawlak, R., Strickland, S., McEwen, B.
S., & Chattarji, S. (2007). Stress-induced spine loss in the medial amygdala is
mediated by tissue-plasminogen activator. *Neuroscience, 144*(1), 8-16. https://
doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.08.075

• Blaxton, J. M., Bergeman, C. S., Whitehead, B. R., Braun, M. E., & Payne, J. D.
(2017). Relationships among nightly sleep quality, daily stress, and daily affect.
*The Journals of Gerontology: Series B, 72*(3), 363–372.

• Bora, E., Fornito, A., & Pantelis, C. (2012). Gray matter abnormalities in major de-
pressive disorder: A meta-analysis of voxel-based morphometry studies. *Jour-
nal of Affective Disorders, 138*(1–2), 9–18.

• Bowler, D., Buyung-Ali, L., Knight, T., & Pullin, A. (2010). A systematic review of
evidence for the added benefits to health of exposure to natural environments.
*BMC Public Health, 10*, 456.

• Brandon, M. S., Lujan, H. L., Thipparthi, R. R., & DiCarlo, S. E. (2017). Humor, lau-
ghter, learning, and health! A brief review. *Advances in Physiology Education,
41*(3), 341-347. https://doi.org/10.1152/advan.00030.2017

• Brown, E. S., Varghese, F. P., & McEwen, B. S. (2004). Association of depression

with medical illness: Does cortisol play a role? *Biological Psychiatry, 55*(1), 1–9.

• Bryant, R. A., Kemp, A. H., Felmingham, K. L., Liddell, B., Olivieri, G., Peduto, A.,
Gordon, E., & Williams, L. M. (2008). Enhanced amygdala and medial prefron-
tal activation during nonconscious processing of fear in posttraumatic stress
disorder: An fMRI study. *Human Brain Mapping, 29*(5), 517-523. https://doi.
org/10.1002/hbm.20415

• Calfa, G., Kademian, S., Ceschin, D., Vega, G., Rabinovich, G., & Volosin, M.
(2003). Characterization and functional significance of glucocorticoid receptors
in patients with major depression: Modulation by antidepressant treatment.
*Psychoneuroendocrinology, 28*(5), 687-701.

• Calvo, N., Martijena, I., Molina, V. A., & Volosin, M. (1998). Metyrapone pretreat-
ment prevents the behavioral and neurochemical sequelae induced by stress.
*Brain Research, 800*, 227-335.

• Calvo, N., & Volosin, M. (2001). Glucocorticoid (GR) and mineralocorticoid (MR)
receptors are involved in the facilitation of anxiety-like response induced by
restraint. *Neuroendocrinology, 73*, 261-271.

• Can, Y. S., Iles-Smith, H., Chalabianloo, N., Ekiz, D., Fernández-Álvarez, J., Repe-
tto, C., Riva, G., & Ersoy, C. (2020). How to relax in stressful situations: A smart
stress reduction system. *Healthcare, 8*(2), 100.

• Cameron, H. A., & Gould, E. (1996). Receptor dynamics in neural development.

In C. Shaw (Ed.), *CRC Press*, 141–157.

• Cannon, W. B. (1929). Organization for physiological homeostasis. *Physiologi-

cal Reviews, 9*, 399-431.

78
• Castren, E., Voikar, V., & Rantamaki, T. (2007). Role of neurotrophic factors in
depression. *Current Opinion in Pharmacology, 7*, 18–21.

• Centers for Disease Control and Prevention. (n.d.). Health benefits of physical
activity. Retrieved from https://www.cdc.gov/physicalactivity/basics/adults/
health-benefits-of-physical-activity.html

• Choi, K. W., Chia-Yen, C. C., Stein, M. B., Klimentidis, Y. C., Wang, M. J., Koenen,
K. C., & Smoller, J. W. (2019). Assessment of bidirectional relationships between
physical activity and depression among adults: A 2-sample Mendelian rando-
mization study. *JAMA Psychiatry, 76*(4), 399-408. https://doi.org/10.1001/ja-
mapsychiatry.2018.4175

• Chrousos, G. P. (2009). Stress and disorders of the stress system. *Nature Re-
views Endocrinology, 5*(7), 374-381.

• Cohen, S., Janicki-Deverts, D., & Miller, G. E. (2007). Psychological stress and
disease. *JAMA, 298*(14), 1685-1687.

• Cowen, P. J. (2015). Neuroendocrine and neurochemical processes in depres-

sion. In R. J. DeRubeis & D. R. Strunk (Eds.), *The Oxford handbook of mood
disorders* (pp. 190–200). Oxford University Press.

• Dakak, N., Quyyumi, A. A., Eisenhofer, G., Goldstein, D. S., & Cannon, R. O. (1995).
Sympathetically mediated effects of mental stress on the cardiac microcircula-
tion of patients with coronary artery disease. *American Journal of Cardiology,
76*, 125–130.

• Davidson, R. J., Lewis, D. A., Alloy, L. B., Amaral, D. G., Bush, G., Cohen, J. D.,
Drevets, W. C., Farah, M. J., Kagan, J., McClelland, J. L., Nolen-Hoeksema, S., &
Peterson, B. S. (2002). Neural and behavioral substrates of mood and mood re-
gulation. *Biological Psychiatry, 52*(6), 478–502. https://doi.org/10.1016/S0006-
3223(02)01458-0
• Dean, J., & Keshavan, M. (2017). The neurobiology of depression: An inte-
grated view. *Asian Journal of Psychiatry, 27*, 101-111. https://doi.org/10.1016/j.
ajp.2017.01.025

• Dimsdale, J. E. (2008). Psychological stress and cardiovascular disease. *Jour-

nal of the American College of Cardiology, 51*(13), 1237–1246. https://doi.or-
g/10.1016/j.jacc.2007.12.024

Disabato, B., Bauer, I. E., & Soares, J. C. (2016). Neural structure and organization
of mood pathology. In R. J. DeRubeis & D. R. Strunk (Eds.), *The Oxford hand-
book of mood disorders* (pp. 214–226). Oxford University Press.

• Doewes, R. I., Gangadhar, L., & Subburaj, S. (2021). An overview on stress neu-
robiology: Fundamental concepts and its consequences. *Neuroscience Infor-
matics, 1*(3), 100011. https://doi.org/10.1016/j.neuri.2021.100011

• Dragoş, D., & Tănăsescu, M. D. (2010). The effect of stress on the defense sys-
tems. *Journal of Medicine and Life, 3*(1), 10–18.

79
• Castren, E., Voikar, V., & Rantamaki, T. (2007). Role of neurotrophic factors in
depression. *Current Opinion in Pharmacology, 7*, 18–21.

• Centers for Disease Control and Prevention. (n.d.). Health benefits of physical
activity. Retrieved from https://www.cdc.gov/physicalactivity/basics/adults/
health-benefits-of-physical-activity.html

• Choi, K. W., Chia-Yen, C. C., Stein, M. B., Klimentidis, Y. C., Wang, M. J., Koenen,
K. C., & Smoller, J. W. (2019). Assessment of bidirectional relationships between
physical activity and depression among adults: A 2-sample Mendelian rando-
mization study. *JAMA Psychiatry, 76*(4), 399-408. https://doi.org/10.1001/ja-
mapsychiatry.2018.4175

• Chrousos, G. P. (2009). Stress and disorders of the stress system. *Nature Re-
views Endocrinology, 5*(7), 374-381.

• Cohen, S., Janicki-Deverts, D., & Miller, G. E. (2007). Psychological stress and
disease. *JAMA, 298*(14), 1685-1687.

• Cowen, P. J. (2015). Neuroendocrine and neurochemical processes in depres-

sion. In R. J. DeRubeis & D. R. Strunk (Eds.), *The Oxford handbook of mood
disorders* (pp. 190–200). Oxford University Press.

• Dakak, N., Quyyumi, A. A., Eisenhofer, G., Goldstein, D. S., & Cannon, R. O. (1995).
Sympathetically mediated effects of mental stress on the cardiac microcircula-
tion of patients with coronary artery disease. *American Journal of Cardiology,
76*, 125–130.

• Davidson, R. J., Lewis, D. A., Alloy, L. B., Amaral, D. G., Bush, G., Cohen, J. D.,
Drevets, W. C., Farah, M. J., Kagan, J., McClelland, J. L., Nolen-Hoeksema, S., &
Peterson, B. S. (2002). Neural and behavioral substrates of mood and mood re-
gulation. *Biological Psychiatry, 52*(6), 478–502. https://doi.org/10.1016/S0006-
3223(02)01458-0
• Dean, J., & Keshavan, M. (2017). The neurobiology of depression: An inte-
grated view. *Asian Journal of Psychiatry, 27*, 101-111. https://doi.org/10.1016/j.
ajp.2017.01.025

• Dimsdale, J. E. (2008). Psychological stress and cardiovascular disease. *Jour-

nal of the American College of Cardiology, 51*(13), 1237–1246. https://doi.or-
g/10.1016/j.jacc.2007.12.024

Disabato, B., Bauer, I. E., & Soares, J. C. (2016). Neural structure and organization
of mood pathology. In R. J. DeRubeis & D. R. Strunk (Eds.), *The Oxford hand-
book of mood disorders* (pp. 214–226). Oxford University Press.

• Doewes, R. I., Gangadhar, L., & Subburaj, S. (2021). An overview on stress neu-
robiology: Fundamental concepts and its consequences. *Neuroscience Infor-
matics, 1*(3), 100011. https://doi.org/10.1016/j.neuri.2021.100011

• Dragoş, D., & Tănăsescu, M. D. (2010). The effect of stress on the defense sys-
tems. *Journal of Medicine and Life, 3*(1), 10–18.

80
• Duman, R. S. (2004). Depression: A case of neuronal life and death? *Biological
Psychiatry, 56*(3), 140–145.

• Dupont, C., Armant, D. R., & Brenner, C. A. (2009). Epigenetics: Definition, me-
chanisms and clinical perspectives. *Seminars in Reproductive Medicine, 27*(5),
351–357. https://doi.org/10.1055/s-0029-1237423

• Edes, A. N., & Crews, D. E. (2017). Allostatic load and biological anthropology.
*American Journal of Physical Anthropology, 162*(S63), 44–70.

• Erickson, K. I., Voss, M. W., Prakash, R. S., Basak, C., Szabo, A., Chaddock, L., Kim,
J. S., Heo, S., Alves, H., White, S. M., Wojcicki, T. R., Mailey, E., Vieira, V. J., Martin, S.
A., Pence, B. D., Woods, J. A., McAuley, E., & Kramer, A. F. (2011). Exercise training
increases size of hippocampus and improves memory. *Proceedings of the Na-
tional Academy of Sciences of the United States of America, 108*(7), 3017-3022.

• Errisuriz, V. L., Pasch, K. E., & Perry, C. L. (2016). Perceived stress and dietary
choices: The moderating role of stress management. *Eating Behaviors, 22*,
211–216.

• Fan, Z., Chang, J., Liang, Y., Zhu, H., Zhang, C., Zheng, D., Wang, J., Xu, Y., Li, Q.
J., & Hu, H. (2023). Neural mechanism underlying depressive-like state associa-
ted with social status loss. *Cell, 186*(3), 560-576.e17. https://doi.org/10.1016/j.
cell.2022.12.033

• Fava, G. A., McEwen, B. S., Guidi, J., Gostoli, S., Offidani, E., & Sonino, N. (2019).
Clinical characterization of allostatic overload. *Psychoneuroendocrinology,
108*, 94–101.

• Franklin, B. A., Rusia, A., Haskin-Popp, C., & Tawney, M. (2021). Chronic stress,
exercise, and cardiovascular disease: Placing the benefits and risks of physical
activity into perspective. *International Journal of Environmental Research and
Public Health, 18*(18), 9922. https://doi.org/10.3390/ijerph18189922

• Friedrich, M. J. (2017). Depression is the leading cause of disability around the

world. *JAMA, 317*(15), 1517.

• Fries, G. R., Saldana, V. A., Finnstein, J., & Rein, T. (2023). Molecular pathways
of major depressive disorder converge on the synapse. *Molecular Psychiatry,
28*(1), 284-297. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01806-1

• Fuster, J. M. (2000). Prefrontal neurons in networks of executive memory. *Bra-

in Research Bulletin, 52*(5), 331-336.

• Fuster, J. M. (2009). *The prefrontal cortex* (4th ed.). Academic Press.

• Gallagher, M., & Chiba, A. A. (1996). The amygdala and emotion. *Current Opinion
in Neurobiology, 6*(2), 221-227. https://doi.org/10.1016/s0959-4388(96)80076-6

• Godoy, L. D., Rossignoli, M. T., Delfino-Pereira, P., Garcia-Cairasco, N., & Lima
Umeoka, E. H. (2018). A comprehensive overview on stress neurobiology: Basic
concepts and clinical implications. *Frontiers in Behavioral Neuroscience, 12*,
127. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2018.00127

81
• Goldman-Rakic, P. S. (2002). The ‘psychic cell’ of Ramón y Cajal. *Progress in
Brain Research, 136*, 427–434.

• Gonçalves, J. T., Schafer, S. T., & Gage, F. H. (2016). Adult neurogenesis in the
hippocampus: From stem cells to behavior. *Cell, 167*(4), 897-914. https://doi.
org/10.1016/j.cell.2016.10.021

• Gray, J. D., Kogan, J. F., Marrocco, J., & McEwen, B. S. (2017). Genomic and epi-
genomic mechanisms of glucocorticoids in the brain. *Nature Reviews Endocri-
nology, 13*(11), 661–673.

• Gryglewski, G., Lanzenberger, R., & Kranz, G. S. (2014). Meta-analysis of mole-

cular imaging of serotonin transporters in major depression. *Journal of Cere-
bral Blood Flow & Metabolism, 34*(7), 1096–1103.

• Haluza, D., Schönbauer, R., & Cervinka, R. (2014). Green perspectives for public
health: A narrative review on the physiological effects of experiencing outdoor
nature. *International Journal of Environmental Research and Public Health, 11*,
5445–5461.

• Hammen, C. (2005). Stress and depression. *Annual Review of Clinical Psycho-

logy, 1*, 293-319.

• Hanson, J. L., Chandra, A., Wolfe, B. L., & Pollak, S. D. (2011). Association between
income and the hippocampus. *PLOS ONE, 6*(5), e18712. https://doi.org/10.1371/
journal.pone.0018712

• Herman, J. P., McKlveen, J. M., Ghosal, S., Kopp, B., Wulsin, A., Makinson, R.,
Scheimann, J., & Myers, B. (2016). Regulation of the hypothalamic-pituitary-adre-
nocortical stress response. *Comprehensive Physiology, 6*(2), 603–621. https://
doi.org/10.1002/cphy.c150015

• Hill, D. C., Moss, R. H., Sykes-Muskett, B., Conner, M., & O'Connor, D. B. (2018).
Stress and eating behaviors in children and adolescents: A systematic review
and meta-analysis. *Appetite, 123*, 14-22.

• Hillman, C. H., Erickson, K. I., & Kramer, A. F. (2008). Be smart, exercise your
heart: Exercise effects on brain and cognition. *Nature Reviews Neuroscience,
9*(1), 58-65.

• Holtmaat, A., & Svoboda, K. (2009). Experience-dependent structural synaptic

plasticity in the mammalian brain. *Nature Reviews Neuroscience, 10*(9), 647-
658. https://doi.org/10.1038/nrn2699

• Hwang, A. C., Peng, L. N., Wen, Y. W., Tsai, Y. W., Chang, L. C., Chiou, S. T., &
Chen, L. K. (2014). Predicting all-cause and cause-specific mortality by static and
dynamic measurements of allostatic load: A 10-year population-based cohort
study in Taiwan. *Journal of the American Medical Directors Association, 15*(7),
490-496.

• James, P., Banay, R. F., Hart, J. E., & Laden, F. (2015). A review of the health bene-
fits of greenness. *Current Epidemiology Reports, 2*, 131–142.

82
• Janak, P. H., & Tye, K. M. (2015). From circuits to behaviour in the amygdala.
*Nature, 517*(7534), 284-292. https://doi.org/10.1038/nature14188

• Jiang, W., Babyak, M., Krantz, D. S., Waugh, R. A., Coleman, R. E., Hanson, M.
M., et al. (1996). Mental stress-induced myocardial ischemia and cardiac events.
*JAMA, 275*, 1651–1656.

• Joëls, M., & Baram, T. Z. (2009). The neuro-symphony of stress. *Nature Re-
views Neuroscience, 10*(6), 459-466. https://doi.org/10.1038/nrn2632

• Jones, D. T., & Graff-Radford, J. (2021). Executive dysfunction and the pre-
frontal cortex. *Continuum (Minneapolis, Minn.), 27*(6), 1586-1601. https://doi.
org/10.1212/CON.0000000000001025

• Juster, R. P., Bizik, G., Picard, M., Arsenault-Lapierre, G., Sindi, S., Trepanier, L., et
al. (2011). A transdisciplinary perspective of chronic stress in relation to psycho-
pathology throughout life span development. *Development and Psychopa-
thology, 23*(3), 725–776.

• Kademian, S., Bignante, A., Lardone, P., McEwen, B. S., & Volosin, M. (2005).
Biphasic effects of adrenal steroids on learned helpless behavior in inescapable
shock. *Neuropsychopharmacology, 30*(1), 58-66.

• Kaelberer, M. M., Buchanan, K. L., Klein, M. E., Barth, B. B. H., & Bohorquez, D.
V. (2018). A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. *Science,
361*(6408), eaat5236. https://doi.org/10.1126/science.aat5236

• Kaltenboeck, A., & Harmer, C. (2018). The neuroscience of depressive di-

sorders: A brief review of the past and some considerations about the futu-
re. *Brain and Neuroscience Advances, 2*, 2398212818799269. https://doi.
org/10.1177/2398212818799269

• Kaptoge, S., Di Angelantonio, E., Lowe, G., Pepys, M. B., Thompson, S. G., et
al. (2010). C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disea-
se, stroke, and mortality: An individual participant meta-analysis. *The Lancet,
375*(9709), 132-140.

• Kario, K., McEwen, B., & Pickering, T. (2003). Disasters and the heart: A review
of the effects of earthquake-induced stress on cardiovascular disease. *Hyper-
tension Research, 26*, 355–367.

• Katsarou, A. L., Vryonis, M. M., Protogerou, A. D., Alexopoulos, E. C., Achimas-

tos, A., Papadogiannis, D., Chrousos, G. P., & Darviri, C. (2014). Stress manage-
ment and dietary counseling in hypertensive patients: A pilot study of additio-
nal effect. *Primary Health Care Research & Development, 15*(1), 38–45.

• Kondo, M. C., Fluehr, J. M., McKeon, T., & Branas, C. C. (2018). Urban green
space and its impact on human health. *International Journal of Environmental
Research and Public Health, 15*(3), 445. https://doi.org/10.3390/ijerph15030445

83
• Kral, T. R. A., Schuyler, B. S., Mumford, J. A., Rosenkranz, M. A., Lutz, A., & David-
son, R. J. (2018). Impact of short- and long-term mindfulness meditation training
on amygdala reactivity to emotional stimuli. *NeuroImage, 181*, 301-313. https://
doi.org/10.1016/j.neuroimage.2018.07.013

• Kuhn, H. G., Dickinson-Anson, H., & Gage, F. H. (1996). Neurogenesis in the den-
tate gyrus of the adult rat: Age-related decrease of neuronal progenitor proli-
feration. *Journal of Neuroscience, 16*(6), 2027–2033. https://doi.org/10.1523/
JNEUROSCI.16-06-02027.1996
• Kuhn, H. G., Toda, T., & Gage, F. H. (2018). Adult hippocampal neurogenesis:
A coming-of-age story. *Journal of Neuroscience, 38*(49), 10401-10410. https://
doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2144-18.2018

• Korosi, A., & Baram, T. Z. (2010). Plasticity of the stress response early in life:
Mechanisms and significance. *Developmental Psychobiology, 52*(7), 661-670.
https://doi.org/10.1002/dev.20490

• Laitinen, T., Hartikainen, J., Niskanen, L., Geelen, G., & Länsimies, E. (1999). Sym-
pathovagal balance is major determinant of short-term blood pressure variabi-
lity in healthy subjects. *American Journal of Physiology, 276*(5), H1245–H1252.

• Leon, M. T., & Dicks, R. (2022). Gut bacteria and neurotransmitters. *Microorga-
nisms, 10*(9), 1838. https://doi.org/10.3390/microorganisms10091838

• Li, Y., Zhong, X., Cheng, G., Zhao, C., Zhang, L., Hong, Y., et al. (2017). Hs-CRP
and all-cause, cardiovascular, and cancer mortality risk: A meta-analysis. *Athe-
rosclerosis, 259*, 75-82.

• Linz, R., Puhlmann, L. M. C., Apostolakou, F., Mantzou, E., Papassotiriou, I., Chrou-
sos, G. P., Engert, V., & Singer, T. (2019). Acute psychosocial stress increases
serum BDNF levels: An antagonistic relation to cortisol but no group differences
after mental training. *Neuropsychopharmacology, 44*(10), 1797-1804. https://
doi.org/10.1038/s41386-019-0391-y

• Liu, M. Y., Li, N., Li, W. A., & Khan, H. (2017). Association between psychosocial
stress and hypertension: A systematic review and meta-analysis. *Neurological
Research, 39*(6), 573-580. https://doi.org/10.1080/01616412.2017.1317904

• López Roa, M. L. (2012). [Title of the article]. Retrieved from http://www.scielo.

org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0124-71072012000200009

• Loprinzi, P. D., & Frith, E. (2019). Protective and therapeutic effects of exercise
on stress-induced memory impairment. *The Journal of Physiological Sciences,
69*(1), 1–12.

• Lupien, S. J., McEwen, B. S., Gunnar, M. R., & Heim, C. (2009). Effects of stress
throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. *Nature Reviews
Neuroscience, 10*, 434–445.

• Mandolesi, L., Polverino, A., Montuori, S., Foti, F., Ferraioli, G., Sorrentino, P., & So-
rrentino, G. (2018). Effects of physical exercise on cognitive functioning and we-
llbeing: Biological and psychological benefits. *Frontiers in Psychology, 9*, 509.

84
• Markiewicz, R. (2017). The use of EEG biofeedback/neurofeedback in psychia-
tric rehabilitation. *Psychiatria Polska, 51*, 1095–1106.

• Mateos-Aparicio, P., & Rodríguez-Moreno, A. (2019). The impact of studying bra-

in plasticity. *Frontiers in Cellular Neuroscience, 13*, 66. https://doi.org/10.3389/
fncel.2019.00066

• McEwen, B. S., Weiss, J., & Schwartz, L. (1968). Selective retention of corticoste-
rone by limbic structures in rat brain. *Nature, 220*, 911–912.

• McEwen, B. S. (2007). Physiology and neurobiology of stress and adaptation:

Central role of the brain. *Physiological Reviews, 87*, 873–904.

• McEwen, B. S., & Gianaros, P. J. (2010). Central role of the brain in stress and
adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease. *Annals of the
New York Academy of Sciences, 1186*, 190–222.

• McEwen, B. S., Nasca, C., & Gray, J. D. (2016). Stress effects on neuronal structu-
re: Hippocampus, amygdala, and prefrontal cortex. *Neuropsychopharmacolo-
gy, 41*(1), 3–23. https://doi.org/10.1038/npp.2015.171

• McEwen, B. S., & Akil, H. (2020). Revisiting the stress concept: Implications
for affective disorders. *Journal of Neuroscience, 40*(1), 12-21. https://doi.
org/10.1523/JNEUROSCI.0733-19.2019

• McEwen, B. S., & Stellar, E. (1993). Stress and the individual. Mechanisms lea-
ding to disease. *Archives of Internal Medicine, 153*(18), 2093–2101.

• McVicar, A., Ravalier, J. M., & Greenwood, C. (2014). Biology of stress revisited:
Intracellular mechanisms and the conceptualization of stress. *Stress and Heal-
th, 30*, 272–279.

• Mitra, R., Adamec, R., & Sapolsky, R. (2009). Resilience against predator stress
and dendritic morphology of amygdala neurons. *Behavioural Brain Research,
205*(2), 535-543. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2009.08.014

• Moreno-Jiménez, E. P., Terreros-Roncal, J., Flor-García, M., Rábano, A., & Llo-
rens-Martín, M. (2021). Evidences for adult hippocampal neurogenesis in hu-
mans. *Journal of Neuroscience, 41*(12), 2541-2553. https://doi.org/10.1523/
JNEUROSCI.0675-20.2020

• Mourtzi, N., Sertedaki, A., & Charmandari, E. (2021). Glucocorticoid signaling

and epigenetic alterations in stress-related disorders. *International Journal of
Molecular Sciences, 22*(11), 5964. https://doi.org/10.3390/ijms22115964

• Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., & Monteggia,
L. M. (2002). Neurobiology of depression. *Neuron, 34*(1), 13-25. https://doi.
org/10.1016/S0896-6273(02)00653-0

• Nicolaides, N. C., Chrousos, G., & Kino, T. (2020). Glucocorticoid receptor. In

*Endotext*. Retrieved from https://www.endotext.org

85
• Norelli, S. K., Long, A., & Krepps, J. M. (2021). Relaxation techniques. In *Sta-
tPearls*. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

• O'Connor, D. B., Jones, F., Conner, M., McMillan, B., & Ferguson, E. (2008). Effects
of daily hassles and eating style on eating behavior. *Health Psychology, 27*(S1),
S20–S31.

• Pariante, C. M., & Lightman, S. L. (2008). The HPA axis in major depression:
Classical theories and new developments. *Trends in Neurosciences, 31*(9),
464–468.

• Perrin, A. J., Horowitz, M. A., Roelofs, J., Zunszain, P. A., & Pariante, C. M. (2019).
Glucocorticoid resistance: Is it a requisite for increased cytokine production in
depression? A systematic review and meta-analysis. *Frontiers in Psychiatry, 10*,
423. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00423

• Phelps, E. A., & LeDoux, J. E. (2005). Contributions of the amygdala to emotion

processing: From animal models to human behavior. *Neuron, 48*(2), 175-187.
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.09.025

• Phillips, M. L., Drevets, W. C., Rauch, S. L., & Lane, R. (2003). Neurobiology of
emotion perception II: Implications for major psychiatric disorders. *Biological
Psychiatry, 54*(5), 515-528. https://doi.org/10.1016/S0006-3223(03)00171-9

• Pignalberi, C., Ricci, R., & Santini, M. (2002). Psychological stress and sudden
death. *Italian Heart Journal Supplement, 3*, 1011–1021.

• Polsky, L. R., Rentscher, K. E., & Carroll, J. E. (2022). Stress-induced biological

aging: A review and guide for research priorities. *Brain, Behavior, and Immuni-
ty, 104*, 97-109. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.05.016

• Popoli, M., Yan, Z., McEwen, B., & Sanacora, G. (2011). The stressed synapse:
The impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. *Nature
Reviews Neuroscience, 13*(1), 22-37. https://doi.org/10.1038/nrn3138

• Radley, J. J., Sisti, H. M., Hao, J., Rocher, A. B., McCall, T., Hof, P. R., McEwen, B.
S., & Morrison, J. H. (2004). Chronic behavioral stress induces apical dendritic
reorganization in pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex. *Neuros-
cience, 125*(1), 1-6. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2004.01.006

• Rao, R. P., Anilkumar, S., McEwen, B. S., & Chattarji, S. (2012). Glucocorticoids
protect against the delayed behavioral and cellular effects of acute stress on
the amygdala. *Biological Psychiatry, 72*(6), 466–475.

• Ratey, J. J., & Loehr, J. E. (2011). The positive impact of physical activity on cog-
nition during adulthood: A review of underlying mechanisms, evidence, and
recommendations. *Reviews in the Neurosciences, 22*(2), 171-185.

• Ribeiro, F. F., & Xapelli, S. (2021). An overview of adult neurogenesis. *Advances

in Experimental Medicine and Biology, 1331*, 77-94. https://doi.org/10.1007/978-
3-030-74046-7_7

86
• Robertson, T., Beveridge, G., & Bromley, C. (2017). Allostatic load as a predictor
of all-cause and cause-specific mortality in the general population: Evidence
from the Scottish Health Survey. *PLOS ONE, 12*(8), e0183297.

• Roiser, J. P., & Sahakian, B. J. (2016). Information processing in mood disorders.

In R. J. DeRubeis & D. R. Strunk (Eds.), *The Oxford handbook of mood disorders*
(pp. 179–189). Oxford University Press.

• Rozanski, A., Blumenthal, J. A., & Kaplan, J. (1999). Impact of psychological fac-
tors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for thera-
py. *Circulation, 99*(16), 2192–2217.

• Runia, N., Yücel, D. E., Lok, A., de Jong, K., Denys, D. A. J. P., van Wingen, G. A.,
& Bergfeld, I. O. (2022). The neurobiology of treatment-resistant depression: A
systematic review of neuroimaging studies. *Neuroscience & Biobehavioral Re-
views, 132*, 433-448. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.12.008

• Saleh, D., Camart, N., Sbeira, F., & Romo, L. (2018). Can we learn to manage
stress? A randomized controlled trial carried out on university students. *PLOS
ONE, 13*(9), e0200997.

• Salmon, P. (2001). Effects of physical exercise on anxiety, depression, and sen-

sitivity to stress: A unifying theory. *Clinical Psychology Review, 21*(1), 33–61.

• Sanacora, G., Zarate, C. A., Krystal, J. H., & Manji, H. K. (2008). Targeting the
glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood di-
sorders. *Nature Reviews Drug Discovery, 7*(5), 426–437.

• Sanacora, G. (2010). Cortical inhibition, gamma-aminobutyric acid, and major

depression: There is plenty of smoke but is there fire? *Biological Psychiatry,
67*(5), 397–398.

• Sanada, K., Montero-Marin, J., Barceló-Soler, A., Ikuse, D., Ota, M., Hirata, A.,
Yoshizawa, A., Hatanaka, R., Salas Valero, M., Demarzo, M., García Campayo, J.,
& Akira Iwanami, A. (2020). Effects of mindfulness-based interventions on bio-
markers and low-grade inflammation in patients with psychiatric disorders: A
meta-analytic review. *International Journal of Molecular Sciences, 21*(7), 2484.
https://doi.org/10.3390/ijms21072484

• Sargent, P. A., Kjaer, K. H., Bench, C. J., et al. (2000). Brain serotonin1A recep-
tor binding measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635:
Effects of depression and antidepressant treatment. *Archives of General Psy-
chiatry, 57*(2), 174–180.

• Scavone, A., Kadziolka, M. J., & Miller, C. J. (2020). State and trait mindfulness as
predictors of skin conductance response to stress. *Applied Psychophysiology
and Biofeedback, 45*(3), 221-228. https://doi.org/10.1007/s10484-020-09467-y

• Schiele, M. A., Gottschalk, M. G., & Domschke, K. (2020). The applied implica-
tions of epigenetics in anxiety, affective and stress-related disorders—A review
and synthesis on psychosocial stress, psychotherapy, and prevention. *Clinical
Psychology Review, 77*, 101830.

87
• Schuch, F. B., Vancampfort, D., Rosenbaum, S., Richards, J., Ward, P. B., Vero-
nese, N., Solmi, M., Cadore, E. L., & Stubbs, B. (2016). Exercise for depression in
older adults: A meta-analysis of randomized controlled trials adjusting for publi-
cation bias. *Brazilian Journal of Psychiatry, 38*(3), 247-254.

• Seeman, T. E., McEwen, B. S., Rowe, J. W., & Singer, B. H. (2001). Allostatic load
as a marker of cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging.
*Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Ame-
rica, 98*(8), 4770–4775.
• Sehlmeyer, C., Dannlowski, U., Schöning, S., Kugel, H., Pyka, M., Pfleiderer, B.,
Zwitserlood, P., Schiffbauer, H., Heindel, W., Arolt, V., & Konrad, C. (2011). Neu-
ral correlates of trait anxiety in fear extinction. *Psychological Medicine, 41*(4),
789-798. https://doi.org/10.1017/S0033291710001248

• Selye, H. (1956). *The stress of life*. McGraw-Hill.

• Seymour, V. (2016). The human–nature relationship and its impact on health: A

critical review. *Frontiers in Public Health, 4*, 260. https://doi.org/10.3389/fpu-
bh.2016.00260

• Sezer, I., Pizzagalli, D. A., & Sacchet, M. D. (2022). Resting-state fMRI functional
connectivity and mindfulness in clinical and non-clinical contexts: A review and
synthesis. *Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 135*, 104583. https://doi.or-
g/10.1016/j.neubiorev.2022.104583

• Shin, L. M., & Liberzon, I. (2010). The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety
disorders. *Neuropsychopharmacology, 35*(1), 169-191. https://doi.org/10.1038/
npp.2009.83

• Shirata, T., Suzuki, A., Matsumoto, Y., Noto, K., Goto, K., & Otani, K. (2020). In-
terrelation between increased BDNF gene methylation and high sociotropy, a
personality vulnerability factor in cognitive model of depression. *Neuropsy-
chiatric Disease and Treatment, 16*, 1257–1263. https://doi.org/10.2147/NDT.
S252177

• Šimić, G., Tkalčić, M., Vukić, V., Mulc, D., Španić, E., Šagud, M., Olucha-Bordonau,
F. E., Vukšić, M., & Hof, P. R. (2021). Understanding emotions: Origins and roles of
the amygdala. *Biomolecules, 11*(6), 823. https://doi.org/10.3390/biom11060823

• Singh, K. (2016). Nutrient and stress management. *Journal of Nutrition & Food
Sciences, 6*(4).

• Smrt, R. D., & Zhao, X. (2010). Epigenetic regulation of neuronal dendrite and
dendritic spine development. *Frontiers in Biology, 5*, 304–323.

• Song, H., Fang, F., Tomasson, G., Arnberg, F. K., Mataix-Cols, D., Fernández de
la Cruz, L., et al. (2018). Association of stress-related disorders with subsequent
autoimmune disease. *JAMA, 319*(23), 2388-400.

• Sousa, N., & Almeida, O. F. X. (2012). Disconnection and reconnection: The mor-
phological basis of (mal) adaptation to stress. *Trends in Neurosciences, 35*(12),
742-751. https://doi.org/10.1016/j.tins.2012.08.006

88
• Sterling, P., & Eyer, J. (1988). Allostasis: A new paradigm to explain arousal pa-
thology. In S. Fisher & J. Reason (Eds.), *Handbook of life stress, cognition and
health* (pp. 629–649). John Wiley.

• Sterling, P. (2012). Allostasis: A model of predictive regulation. *Physiology &

Behavior, 106*(5), 5-15. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2011.06.004

• Stubbs, B., Vancampfort, D., Rosenbaum, S., Firth, J., Cosco, T., Veronese, N.,
Salum, G. A., & Schuch, F. B. (2017). An examination of the anxiolytic effects of
exercise for people with anxiety and stress-related disorders: A meta-analysis.
*Psychiatry Research, 249*, 102-108.

• Tang, Y. Y., Hölzel, B. K., & Posner, M. I. (2015). The neuroscience of mindful-
ness meditation. *Nature Reviews Neuroscience, 16*(4), 213-225. https://doi.
org/10.1038/nrn3916

• Thau, L., Gandhi, J., & Sharma, S. (2022). Physiology, cortisol. In *StatPearls*.
Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

• Toussaint, L., Nguyen, Q. A., Roettger, C., Dixon, K., Offenbächer, M., Kohls, N.,
Hirsch, J., & Sirois, F. (2021). Effectiveness of progressive muscle relaxation, deep
breathing, and guided imagery in promoting psychological and physiological
states of relaxation. *Advances in Mind-Body Medicine, 35*(4), e5924040.

• The Guardian. (2015, September 11). Why I’m sceptical about the idea of gene-
tically inherited trauma. Retrieved May 16, 2021, from http://www.theguardian.
com/science/blog/2015/sep/11/why-im-sceptical-about-the-idea-of-genetica-
lly-inherited-trauma-epigenetics

• Tomiyama, A. J. (2019). Stress and obesity. *Annual Review of Psychology, 70*,

703–718.

• Trifu, S. C., Trifu, A. C., Aluaş, M., Tătaru, E. M. A., & Costea, R. V. (2020). Brain
changes in depression. *Romanian Journal of Morphology and Embryology,
61*(2), 361-370. https://doi.org/10.47162/RJME.61.2.06

• Ulrich-Lai, Y. M., & Herman, J. P. (2009). Neural regulation of endocrine and

autonomic stress responses. *Nature Reviews Neuroscience, 10*(6), 397-409.
https://doi.org/10.1038/nrn2647

• van der Zwan, J. E., de Vente, W., Huizink, A. C., Bögels, S. M., & de Bruin, E. I.
(2015). Physical activity, mindfulness meditation, or heart rate variability biofee-
dback for stress reduction: A randomized controlled trial. *Applied Psychophy-
siology and Biofeedback, 40*(4), 257-268. https://doi.org/10.1007/s10484-015-
9293-x

• Vardalaki, D., Chung, K., & Harnett, M. T. (2022). Filopodia are a structural subs-
trate for silent synapses in adult neocortex. *Nature, 612*(7940), 323-327. ht-
tps://doi.org/10.1038/s41586-022-05483-6

• Vyas, A., Mitra, R., Rao, B. S. S., & Chattarji, S. (2002). Chronic stress induces
contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid
neurons. *Journal of Neuroscience, 22*(15), 6810–6818.

89
• Vrijkotte, T. G., van Doornen, L. J., & de Geus, E. J. (2000). Effects of work stress
on ambulatory blood pressure, heart rate, and heart rate variability. *Hyperten-
sion, 35*(4), 880–886.

• Wang, H. Q., Wang, Z. Z., & Chen, N. H. (2021). The receptor hypothesis and the
pathogenesis of depression: Genetic bases and biological correlates. *Pharma-
cological Research, 167*, 105542. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105542

• Wielgosz, J., Goldberg, S. B., Kral, T. R. A., Dunne, J. D., & Davidson, R. J. (2019).
Mindfulness meditation and psychopathology. *Annual Review of Clinical Psy-
chology, 15*, 285-316. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-021815-093423

• Woo, E., Sansing, L. H., & Datta, S. (2021). Chronic stress weakens connectivi-
ty in the prefrontal cortex: Architectural and molecular changes. https://doi.
org/10.1177/24705470211020388

• Wu, Z. (2001). Epidemiological studies on the relationship between psychoso-

cial factors and cardiovascular disease. *Zhongguo yi xue ke xue yuan xue bao.
Acta Academiae Medicinae Sinicae, 23*(1), 73–77.

• Yaribeygi, H., Panahi, Y., Sahraei, H., Johnston, T. P., & Sahebkar, A. (2017). The
impact of stress on body function: A review. *EXCLI Journal, 16*, 1057–1072. ht-
tps://doi.org/10.17179/excli2017-480

• Yim, J. (2016). Therapeutic benefits of laughter in mental health: A theoretical

review. *Tohoku Journal of Experimental Medicine, 239*(3), 243–249.

• Yue, W. L., Ng, K. K., Koh, A. J., Perini, F., Doshi, K., Zhou, J. H., & Lim, J. (2023).
Mindfulness-based therapy improves brain functional network reconfiguration
efficiency. *Translational Psychiatry, 13*(1), 345. https://doi.org/10.1038/s41398-
023-02642-9

• Zannas, A. S., & Chrousos, G. P. (2017). Epigenetic programming by stress and

glucocorticoids along the human lifespan. *Molecular Psychiatry, 22*(5), 640–
646. https://doi.org/10.1038/mp.2017.35

• Züst, M. A., Colella, P., Reber, T. P., Vuilleumier, P., Hauf, M., et al. (2015). Hippo-
campus is place of interaction between unconscious and conscious memories.
*PLOS ONE, 10*(3), e0122459. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122459

90
91