Cap.

58 – Aminoglucósidos
Resumen farmacología sobre Aminoglucósidos Goodman & Gilman. Las Bases
Farmacologicas de la Terapeutica 13a Edicion
Los aminoglucosidos son producidos por actinomicetos del suelo como Streptomyces y
Micromonospora. Se usan principalmente para tratar infecciones causadas por bacterias
aerobias grammnegativas. Estos son:
 Gentamicina
 Amikacina Infecciones micobacterianas
 Tobramicina
 Netilmicina
 Kanamicina
 Estreptomicina
 Paromomicina  amebiasis intestinal
 Neomicina
Los aminoglucósidos son bactericidas inhibidores de la síntesis de proteínas. Su
resistencia puede deberse a las enzimas metabolizadoras de aminoglucósidos o al
deterioro en el transporte del fármaco hacia la célula.
Todos comparten el mismo espectro de toxicidad, sobre todo nefrotoxicidad y
ototoxicidad, que puede involucrar las funciones auditivas y vestibulares del octavo par
craneal.
Estructura
Estos contienen aminoazúcares unidos en enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol
Mecanismo de acción
Son bactericidas de acción rápida. La destrucción de las bacterias depende de la
concentración: cuanto más alta es la concentración, mayor es la tasa de muerte
bacteriana.
Los aminoglucósidos se difunden a través de canales acuosos formados por proteínas de
porina en la membrana externa de las bacterias gramnegativas para ingresar al espacio
periplasmático. Su transporte por la membrana citoplasmática (interna) depende de un
gradiente eléctrico transmembrana acoplado al transporte de electrones para impulsar la
penetración de estos antibióticos. Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se
unen a los polisomas e interfieren en la síntesis de proteína, al causar una lectura
incorrecta y la terminación prematura de la traducción del mRNA.
El sitio intracelular primario de acción de los aminoglucósidos es la subunidad ribosómica
30S.
Los aminoglucósidos interfieren con el inicio de la síntesis de proteínas, lo que conduce a
la acumulación de complejos de iniciación anormales; los fármacos también pueden
causar una lectura errónea de la plantilla de mRNA y la incorporación de aminoácidos
incorrectos en las cadenas polipeptídicas en crecimiento.
Efectos de los aminoglucósidos en la síntesis de proteínas.
A. El aminoglucósido (representado por los círculos rojos) se une a la subunidad
ribosómica 30S e interfiere en el inicio de la síntesis proteica mediante la fijación del
complejo ribosómico 30S-50S en el codón de inicio (AUG) del mRNA. A medida que los
complejos 30S-50S corriente abajo completan la traducción de mRNA y se desprenden,
los complejos de iniciación anormal, llamados monosomas de estreptomicina, se
acumulan y bloquean la traducción posterior del mensaje. La unión del aminoglucósido a
la subunidad 30S también causa una lectura errónea del mRNA, lo que lleva a B,
terminación prematura de la traducción con desprendimiento del complejo ribosómico y
proteína sintetizada en forma parcial, o C, incorporación de aminoácidos incorrectos
(indicados por la X en rojo), lo que da lugar a la producción de proteínas anormales o no
funcionales

Actividad antimicrobiana
La actividad antibacteriana de la gentamicina, la tobramicina y la amikacina está dirigida
principalmente contra los bacilos gramnegativos aerobios (Mingeot-Leclercq et al., 1999).
La kanamicina, al igual que la estreptomicina, tiene un espectro más limitado. Los bacilos
gramnegativos aerobios varían en su susceptibilidad a los aminoglucósidos (véase tabla
58-1). Los cocos aerobios gramnegativos como Neisseria, Moraxella y Haemophilus
tienen susceptibilidades variables. Un número cada vez mayor de bacilos gramnegativos
que se encuentran en instituciones de salud (especialmente Klebsiella y Pseudomonas)
muestran una amplia resistencia a múltiples clases de antibacterianos; en estas cepas, los
aminoglucósidos pueden ser la única clase de agentes de uso común con actividad in
vitro.
Los aminoglucósidos tienen escasa actividad contra los microorganismos anaerobios o
bacterias facultativas en condiciones anaerobias. Su acción contra la mayoría de las
bacterias grampositivas es limitada y no se deben usar como agentes únicos para tratar
las infecciones causadas por bacterias grampositivas. Sin embargo, en combinación con
un compuesto activo en la pared celular, tal como una penicilina o vancomicina, un
aminoglucósido puede producir un efecto bactericida sinérgico in vitro. Este efecto se ha
empleado con mayor frecuencia en el tratamiento de infecciones debidas a estafilococos,
enterococos, estreptococos del grupo viridans y Listeria. Desde el punto de vista clínico,
no se ha demostrado la superioridad de los regímenes de combinación de
aminoglucósidos con agentes con actividad en la pared celular, excepto en relativamente
pocas infecciones.
Resistencia a los aminoglucósidos
Las bacterias pueden ser resistentes a los aminoglucósidos a través de:
 Inactivación del fármaco por las enzimas microbianas.  más frecuente
 Falla del antibiótico para penetrar intracelularmente.
 Baja afinidad del fármaco por el ribosoma bacteriano.
Un porcentaje importante de cepas de Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium son
muy resistentes a todos los aminoglucósidos.
Las bacterias estrictamente anaerobias son resistentes a estos fármacos, porque carecen
del sistema de transporte necesario.
ADME
Absorción
 poca en el TGI
 Menos de 1% de una dosis se absorbe después de la administración oral o rectal.
 Administración oral o rectal a largo plazo puede provocar la acumulación de
concentraciones tóxicas en pacientes con insuficiencia renal.
 La instilacion en cavidades corporales con superficies serosas también puede dar
como resultado una absorción rápida y una toxicidad inesperada (bloqueo
neuromuscular).
 Intoxicación por vía tópica si se aplica por largos periodos.
 Se absorben con rapidez desde los sitios de inyección intramuscular.
 Las concentraciones máximas en plasma aparecen después de 30 a 90 minutos.
Distribución
 No penetran bien en la mayoría de las células, el CNS o los ojos.
 Se distribuyen poco en el tejido adiposo.
 En secreciones y tejidos tienen concentraciones bajas.
 Se detectan altas concentraciones sólo en la corteza renal y la endolinfa y la
perilinfa del oído interno.
 La administración de aminoglucósidos a mujeres en las etapas tardías del
embarazo puede causar la acumulación del fármaco en el plasma fetal y en el
líquido amniótico.
Metabolismo y eliminación
 Metabolismo mínimo
 Se excretan casi por completo mediante filtración glomerular.
  Vida media en el plasma:
o Adultos y niños > 6 meses: 2-3 horas.
o Recién nacidos con peso < 2kg: 8-11h
o Recién nacidos con peso > 2kg: 5 horas
 Dado que es posible que la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad guarde
relación con la exposición general a los aminoglucósidos, es fundamental reducir
la dosis de mantenimiento y el intervalo de dosificación de estos fármacos en
pacientes con insuficiencia renal.
 Se pueden eliminar del cuerpo mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.
 Pueden ser inactivados por varias penicilinas.
Dosificación y monitoreo
La administración de aminoglucósidos en dosis altas e intervalos prolongados es el medio
preferido de administración para la mayoría de las indicaciones y poblaciones de
pacientes. La administración de dosis más altas en intervalos prolongados (es decir, una
vez al día) es probable que tenga, al menos, la misma eficacia y menos toxicidad
potencial que la administración de dosis divididas. La administración de dosis altas en
intervalos prolongados también puede reducir la ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La estrategia de dosificación de dosis alta/intervalo extendido es más controvertida en las
poblaciones de embarazadas, neonatos y pacientes pediátricos, y como terapia de
combinación para endocarditis.
Se determinan las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas para los regímenes
de dosificación de dos o tres veces al día. La concentración máxima confirma que la dosis
produce concentraciones terapéuticas, mientras que la concentración mínima se usa para
evitar la toxicidad.
El método más preciso para controlar las concentraciones plasmáticas a fin de ajustar la
dosis es medir las concentraciones en dos muestras de plasma extraídas con varias horas
de diferencia (p. ej., a las 2 y 12 h después de una dosis). Entonces se puede calcular la
eliminación y ajustar la dosis para alcanzar el rango elegido como objetivo.
Usos terapéuticos
La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina se pueden utilizar,
indistintamente, para el tratamiento de la mayoría de las infecciones mencionadas. Se
prefiere la gentamicina debido a la larga experiencia con su uso y su menor costo.
Los aminoglucósidos se utilizan con frecuencia en combinación con un agente activo de la
pared celular (lactámico β o glucopéptido) para el tratamiento de infecciones bacterianas
probadas o sospechadas serias. Las tres razones para este enfoque son:
 Expandir el espectro empírico de actividad del régimen antimicrobiano.
 Proporcionar la destrucción sinérgica de bacterias.
 Evitar la aparición de resistencia a los agentes individuales.
La terapia combinada se usa en infecciones como neumonía o septicemia
intrahospitalaria, en las que los microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples
fármacos.
  Infecciones de las vías urinarias  Tularemia (estreptomicina o
 Neumonía gentamicina)
 Meningitis  Peste
 Peritonitis  Infecciones por micobacterias
 Endocarditis bacteriana  Fibrosis quística
 Septicemia  Aplicaciones tópica

Efectos adversos
 Ototoxicidad
 Nefrotoxicidad
 Bloqueo neuromuscular
 Otros efectos adversos
o Las reacciones raras de hipersensibilidad, que incluyen erupciones
cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis
exfoliativa, estomatitis y choque anafiláctico, se han notificado como
hipersensibilidad cruzada entre los medicamentos de esta clase.

Propiedades farmacológicas de los aminoglucósidos individuales

Gentamicina
 Es de primera elección
 Tx de infecciones bacilares negativas graves
 Actividad confiable contra todos los aerobios gramnegativos menos resistentes.
 Administración: parenteral, oftálmica y tópica.
 Se han sugerido varios esquemas de dosificación para recién nacidos y lactantes.
Tobramicina
 Administración: IV, IM o por inhalación
 También disponible en solucione y ungüentos oftálmicos
 Actividad superior contra P. aeruginosa
 Puede convinarse con un antibiótico betalactámico antipseudomónico
Amikacina
 Infecciones bacilares gramnegativas nosocomiales graves
 Activas contra la mayoría de cepas de Serratia, Proteus y P. aeruginosa, así como
contra la mayoría de las cepas de Klebsiella, Enterobacter y E. coli
 Resistencia entre las cepas de Acinetobacter, Providencia y Flavobacterium y las
cepas de Pseudomonas distintas de P. aeruginosa; todos éstos son patógenos
inusuales.
 Administración: IM, IV
 Causa ototoxicidad, pérdida de la audición y nefrotoxicidad.
Netilmicina
 Su actividad antibacteriana es amplia contra los bacilos gramnegativos aerobios.
  es útil para el tratamiento de infecciones graves debidas a enterobacterias
susceptibles y otros bacilos gramnegativos aerobios.
 Produce ototoxicidad y nefrotoxicidad

Estreptomicina
 Tx de infecciones inusuales
 Se combina con otros agentes antimicrobianos
 Administración: IM, IV
 La estreptomicina ha sido reemplazada por gentamicina en la mayoría de las
indicaciones por su toxicidad
 Puede producir disfunción del nervio óptico
 Entre las reacciones tóxicas menos comunes a la estreptomicina se encuentra la
neuritis periférica.
Neomicina
 Antibiótico de amplio espectro
 Las especies gramnegativas altamente sensibles son E. coli, Enterobacter
aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Proteus vulgaris
 Los microorganismos grampositivos que se inhiben incluyen S. aureus y E.
faecalis.
 Mycobacterium tuberculosis también es sensible a la neomicina.
 Sulfato de neomicina  administración: tópica y oral
 Tx infecciones de la piel y las membranas mucosas.
 Por VO se usa para preparación del intestino para cirugía
 Excreción renal
 Puede generar reacción de hipersensibilida en un 6 – 8%
 Efectos toxicos: ototoxicidad y nefrotoxicidad

Paromomicina

 Actividad antibacteriana similar a otros aminoglucósidos y tiene actividad

antiparasitaria
 Parásitos susceptibles son especies de Leishmania, Entamoeba histolytica,
Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum
 Tx de Leishmania, amebiasis intestinal, criptosporidiosis intestinal y la giardiasis.
 Administración: VO, IM, tópica
 VO se asocia con toxicidad GI incluyendo nauseas, dolor abdominal y diarrea
Kanamicina

 Tóxico
 Pocas indicaciones de uso
 Tx tuberculosis extensamente resistente a medicamentos.
 Cap. 59 – Tetraciclinas y Glucilciclinas
Las tetraciclinas son una serie de derivados de una estructura básica de cuatro anillos.
Estas son: demeclociclina, tetraciclina, minociclina y doxiciclina.
Las glucilciclinas son conglomerados de tetraciclina con sustituyentes que confieren
actividad de amplio espectro y contra bacterias resistentes a la tetraciclina; la glucilciclina
actualmente disponible es la tigeciclina.
Mecanismo de acción
Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S y evitar
el acceso del aminoacil tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo de ribosoma-mRNA.
Penetran por difusión pasiva en bacterias gramnegativas a través de canales formados
por las porinas en la membrana celular externa y por transporte activo que bombea las
tetraciclinas a través de la membrana citoplásmica.
Actividad antimicrobiana
Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que actúan contra una amplia gama de
bacterias. Actúa contra:
 Más activas contra grampositivos
 MSSA y MRSA
 Enterococos limitada
 Útiles en infecciones causadas por: Haemophilus ducreyi (chancroide), Vibrio
cholerae y Vibrio vulnificus.
 Inhiben el crecimiento de Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia pestis,
Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis y Pasteurella multocida.
 Son fármacos alternativos para el tratamiento de la actinomicosis.
 Activas contra muchas espiroquetas.
 Son eficaces contra algunos microorganismos resistentes a agentes
antimicrobianos con actividad en la pared celular.
Las glucilciclinas son activas contra organismos que son susceptibles a las tetraciclinas,
así como a aquellos cuya resistencia a las tetraciclinas es adquirida. La tigeciclina
muestra una actividad mucho mayor contra enterococos, enterobacterias, Acinetobacter y
Bacteroides fragilis. Esta aún carece de actividad contra especies de Pseudomonas,
Proteus y Providencia.
Resistencia a las tetraciclinas y las glucilciclinas
Es mediada en forma predominante por plásmidos y, a menudo, es inducible. Los tres
mecanismos principales de resistencia son los siguientes:
 Disminución de la acumulación de tetraciclina como consecuencia de la menor
penetración del antibiótico o la adquisición de una vía de salida dependiente de
energía.
 Producción de una proteína de protección ribosómica que desplaza la tetraciclina
de su blanco.
 Inactivación enzimática de las tetraciclinas.
ADME
Absorción
 Administración oral es incompleta
 Puede verse interferida por los productos lácteos, antiácidos, geles de hidróxido de
aluminio, las sales de calcio, magnesio, hierro o zinc, el subsalicilato de bismuto y
los suplementos dietéticos de hierro y zinc.
 la concentración plasmática máxima se alcanza en cuestión de 2 a 4 h.
 vida media 6-12 horas.
 La tigeciclinase es de Administración parenteral
Distribución
 Amplia en todo el cuerpo
 Se acumulan en las células reticuloendoteliales del hígado, el bazo y la médula
ósea, y en los huesos, la dentina y el esmalte de los dientes que no han salido.
 Penetran al CSF
 Cruzan la placenta y penetran en la circulación fetal y en el líquido amniótico.
 Están en la leche materna
Metabolismo y eliminación
 Se eliminan principalmente por el riñón
 Se concentran en el hígado, se excretan por la bilis
 Se reabsorben parcialmente a través de la circulación enterohepática
 Se excretan en la orina a las 24h.
Usos terapéuticos
Las tetraciclinas siguen siendo útiles como terapia de primera línea para las infecciones
causadas por rickettsias, micoplasmas y clamidias.
Se utilizan para:
 Infecciones del tracto respiratorio  Infecciones por rickettsias
 Infecciones de la piel y los tejidos  Ántrax
blandos  Aplicación local
 Infecciones intraabdominales  Entre otras
 Enfermedades de transmisión
sexual
Efectos adversos
  Gastrointestinal
 Fotosensibilidad
 Toxicidad hepática
 Toxicidad renal
 Efectos en los dientes
 Otros efectos tóxicos e irritantes
 Interacciones medicamentosas
Cloranfenicol

Metronidazol

Trimetropim/ sulfas

Cap. 57 – Carbapenémicos
Son lactámicos beta que contienen un anillo lactámico b fusionado y un anillo de cinco
miembros que es insaturado y contiene un átomo de carbono en lugar del átomo de
azufre.
Su espectro de actividad es más amplio.
Imipenem
 Se combina con cilastatina  inhibe su degradación.
 Inhibe la sintesis de la pared celular bacteriana
 Bactericida
 Actividad contra aerobios, anaerobios y micobacterias
 IV
 Reacciones adversas: náuseas y vómitos
 Usos terapéuticos:
o ITU
o Infecciones: vías respiratorias bajas, intraabdominales, ginecológicas, de la
piel, tejidos blandos, huesos y articulaciones.
 Infecciones nosocomiales
Meropenem
 Derivado de la tienamicina
 Comparado:
o Menos activo contra gram+
 o Más activo contra gram-
 Tx de meningitis
Dorioenem
 Similar al meropenem
 Mayor actividad contra aislados resistentes de pseudomonas
Ertapenem
 Vida media larga, dosis una vez por día
 Actividad contra enterobactericeae y anaerobios
 Útil en infecciones intraabdominales y pélvicas
 Actividad inferior contra enterococcus, P. aeruginosa y acinetobacter spp.

Cap. 59 – Glucopéptidos
Capítulo 60 – Quimioterapia de la tuberculosis
Las micobacterias han causado enfermedades épicas: la tuberculosis y la lepra.
Las micobacterias se definen por su tasa de crecimiento en agar como:
 agentes rápidos: susceptibles tambien a otro tipo de antibióticos.
 agentes lentos: susceptibles a antibióticos específicos para micobacterias.
Mecanismos de acción
Pueden ser:
 inhibidores de la sintesis de ácidos nucleicos y proteinas
 disruptores de la pared celular y la sintesis de membrana celular
 inhibidores del transporte de membrana
Mecanismos de resistencia
 medicamento incapaz de penetrar la pared celular
 las condiciones anaeróbicas conducen a estado latente/no replicativo
 la alteración de la enzima evita la conversión del profármaco a forma activa
 el pH bajo inactiva el medicamento
 medicamento exportado de la célula antes de alcanzar el blanco
 las mutaciones en los genes de reparación del DNA dan lugar a resistencia
múltiple a los medicamentos
 la alteración de la estructura de la proteína que sirve de blanco evita el
reconocimiento de los fármacos
Medicamentos antimicobacterianos