UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE ODONTOLOGÍA
CÁTEDRA DE GENÉTICA

Genes letales, Herencia mitocondrial, Pleiotropía

Clavijo Alvarado Danna Saleth

Freire Vásquez Gianella Sarahí
Olushola Herrería Naomi Michelle
Jácome Campoverde Leslie Ariadne
Herrera Mayorga Germán David

Tercero 001

3 de junio de 2024

1
Genes Letales

Concepto

El término gen letal se utiliza para denominar a aquellos genes cuya expresión produce
la muer­te del organismo en una etapa de su ciclo bioló­gico (desde su etapa
embrionaria hasta su edad adulta). (1)

Ejemplo en etapa embrionaria:

Algunas mutaciones letales impiden el desarrollo adecuado del embrión, lo que provoca
abortos espontáneos. Por ejemplo, el caso de las malformaciones esqueléticas letales
que se detectan durante este desarrollo fetal y son incompatibles con la vida; se
especifica el caso de la displasia tanatofórica es la osteocondrodisplasia más letal en el
periodo neonatal; se caracteriza se miembros cortos, tronco de longitud normal con
tórax estrecho, macrocefalia e hipoplasia pulmonar. Esta es por lo general autosómica
dominante del gen (FGFR3) o corresponde a una mutación novo (2,3)

Este gen puede ser de tipo dominante o recesivo; esto quiere decir que estos genes no
siguen un patrón de herencia normal pues produce alteraciones en las proporciones
fenotípicas y genotípicas. (4)

Tipos de genes letales:

1. Muertes producidas:
Completo: Produce la muerte en un 90%
Semiletal: Mueren más del 50% de los que son portadores
Subletal: Mueren al menos 10% de los portadores
2. Actuación en fase de desarrollo:
Gaméticos: Provocan la no funcionalidad de los gametos
Cigótico: Se muestran incompatibles en relación con la supervivencia del cigoto
3. Localización en genes:
Ligados al sexo
Genes letales autosómicos
4. Dominantes o recesivos:
Letales dominantes: Efecto letal en homocigosis como en heterocigosis
Letales recesivos: Efecto letal solamente en homocigosis

2
Genes letales

Genes letales dominantes

• Letalidad en homocigotos Dominantes (AA): Suelen morir o no son viables.

Por ejemplo, en la acondroplasia, donde los individuos con el genotipo AA no

son viables, y se consideran genes letales. (5)

• Letalidad en heterocigotos (Aa): estos de igual forma presentan letalidad o

condición severa.
Por ejemplo, enfermedad de Huntington, donde los individuos con el genotipo
Aa desarrollan esta enfermedad que se convierte en letal en la etapa de adultez.
(6)

Genes letales recesivos

• Letalidad en homocigotos recesivos (cc): Suelen morir o presentar fenotipo

letal
Por ejemplo, la fibrosis quística; a diferencia de los heterocigotos que serían
portadores sanos (Cc). (7)

Acondroplasia

La acondroplasia es la forma más común de osteocondrodisplasias o condrodisplasia

(afección caracterizada por un desarrollo defectuoso del cartílago y el crecimiento óseo
en los centros de osificación de los huesos, mientras que la formación perióstica del
hueso tiene lugar a un ritmo normal o ligeramente aumentado). Son trastornos genéticos
poco frecuentes causan problemas con el desarrollo de hueso, cartílago y tejido
conectivo (5,9).

Epidemiologia

A nivel mundial se estima una incidencia de alrededor de 1/25.000 nacidos vivos. (9)

Rasgos clínicos

• En su mayoría son visibles al nacer.

• Estatura baja: Los adultos alcanzan una estatura de 130 cm. (varones) y de 124
cm. (mujeres). Las mujeres afectadas deben dar a luz por cesárea debido al
pequeño tamaño de su pelvis.

3
 • Rizomelia que es acortamiento de los huesos de los brazos y las piernas
• Tronco largo y estrecho
• Macrocefalia con prominencia frontal es decir, cabeza anormalmente grande
• Hipoplasia de la parte central del rostro, esto combinado con la hipertrofia de
adenoides y amígdalas causa apnea del sueño obstructiva
• Puente nasal plano
• Piernas arqueadas
• Dientes apiñados o torcidos, y generalmente con superposición
• Curvaturas de la columna vertebral llamadas cifosis y lordosis
• Manos cortas y en forma de tridente
• La adquisición completa de las habilidades motoras es más lenta debido a las
extremidades cortas, cuello corto y cabeza grande.
• La otitis media crónica recurrente puede producir problemas de audición
• Compresión medular a nivel del agujero occipital en la infancia causando signos
piramidales, hipopnea central e hipotonía, y se genera genu vago.
• Enfermedades cardiovasculares en la edad adulta
• La obesidad es frecuente (9, 10, 11).

Etiologia

Se debe a mutaciones en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos

(FGFR3) Este gen proporciona instrucciones para hacer una proteína que participa en el
desarrollo y mantenimiento del tejido óseo y cerebral. Esto evita el crecimiento de los
huesos y afecta principalmente a los huesos largos en los brazos y piernas. (10,11).

Los padres del 80% de las personas afectadas no poseen acondroplasia y tienen una
estatura normal, se trata en estos casos de una mutación de novo (describe un cambio en
la secuencia de ADN de un gen que se observa por primera vez en una persona y que no
ha aparecido en generaciones anteriores (9,11).

Si uno de los padres está afectado por acondroplasia, hay un riesgo del 50% de
transmisión de la enfermedad a la descendencia. La herencia es autosómica dominante.
Esto significa que, si un niño recibe el gen defectuoso de uno de los padres, presentará
el trastorno. Si ambos padres tienen la enfermedad, la probabilidad de que el bebé
resulte afectado aumenta al 75%. (11,13).

4
La acondroplasia homocigota es letal (10).

Manejo y pronóstico

• La atención precoz es esencial

• Los recién nacidos pueden requerir una descompresión quirúrgica del agujero
occipital
• Algunos pacientes optan por un alargamiento de las extremidades
• Necesario el tratamiento de las infecciones de oído y de la otitis serosa media, y
evaluación de otros problemas potenciales para la audición
• Una corrección quirúrgica puede reajustar la curvatura de las extremidades
inferiores.
• Es posible que se necesiten aparatos ortopédicos para ayudar a corregir la
curvatura de la parte superior de la columna por cifosis.
• La obesidad puede poner presión adicional sobre el cuerpo, por lo que aprender
a consumir una dieta saludable y evitar el aumento de peso a una edad joven es
importante.
• La esperanza de vida es minimamente inferior a la de la población general, en
caso de enfermedad cardiovascular (11,12).
Herencia mitocondrial.

ADN mitocondrial

Las mitocondrias son organelos subcelulares que se encuentran en el citoplasma de las

células eucariotas, cuya función principal es producir la energía celular en forma de
trifosfato de adenosina (ATP) (21,22). Una de las particularidades de estos organelos es
la de poseer un sistema genético propio con toda la maquinaria necesaria para su
expresión, es decir, para replicar, transcribir y traducir la información genética que
contiene (21). El ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA,) humano es una
molécula circular compuesta por 16 569 pares de bases que contiene información para
37 genes: dos ácidos ribonucleicos ribosómicos (rRNA), componentes de los ribosomas
específicos mitocondriales, 22 de transferencia (tRNA), que son capaces de leer todo el
código genético, y 13 polipéptidos que forman parte de cuatro de los cinco complejos

5
multienzimáticos del sistema de fosforilación oxidativa (sistema Oxphos), etapa
terminal de la ruta de producción de ATP (21­23).

El ADN mitocondrial posee una estructura circular de doble hebra con una longitud de
16.569 pares de bases (23). Se encuentra en múltiples copias al interior de la
mitocondria, donde ocurre la producción de energía (23). La región codificante abarca
cerca del 90% de la molécula, mientras que el resto corresponde a la región control,
denominada así por su participación en el control de la replicación y transcripción del
genoma, también conocida como D­loop, esta región se extiende desde las posiciones
16024 a 16569 pb y de 1 a 576 pb, comprendiendo cerca de 1100 pb (22). Para esta
región se han descrito 3 regiones hipervariables, siendo HVSI (16024­16365 pb) y
HVSII (73­340 pb) las más variables (22,23).

El ADN mitocondrial se caracteriza por poseer una herencia vía materna, ser multicopia,
no sufrir recombinación genética y tener una alta tasa de mutaciones (las cuales se van
acumulando a lo largo del tiempo), esta elevada tasa de mutación descrita para el
genoma mitocondrial se ha calculado entre 5 a 10 veces mayor que el ADN nuclear (21­
23).

¿Por qué se da en mujeres?

Las mitocondrias, tienden a heredarse solamente de un padre o el otro o, se heredan de

forma desigual de los dos padres (24,25). En el caso de los humanos, es la madre la que
contribuye mitocondrias al cigoto, o embrión de una célula, por medio del citoplasma
del óvulo (24,25). Los espermatozoides sí contienen mitocondrias, pero generalmente el
cigoto no las hereda, por lo que solo hereda el material genético (24,25).

Cada espermatozoide contiene entre 50 y 70 mitocondrias, que corresponden a menos

de 0,01 moléculas de ADN mitocondrial, por lo que no tienen ni una sola molécula
completa de este ADN (24,25). A diferencia del ADN nuclear, el ADNmt es circular y
más pequeño en tamaño, además, el ADN nuclear de una persona es una "mezcla" de
segmentos heredados de muchos ancestros diferentes, mientras que el ADN
mitocondrial de una persona es heredado a través de una sola línea ininterrumpida de
ancestros femeninos (24).

Lo que explica la ausencia de ADN en las mitocondrias del espermatozoide es un

proceso de relocalización del factor de transcripción TFAM, una molécula que penetra

6
en las mitocondrias para la replicación del ADN mitocondrial (25). Durante la
espermatogénesis, el espermatozoide modifica la señal de localización de TFAM y no
permite que penetre en las mitocondrias, sino que la dirige al núcleo del
espermatozoide, lo que evita su replicación. la modificación de TFAM durante la
espermatogénesis resulta en la eliminación del ADN mitocondrial y explica su herencia
materna (24,25).

Alteraciones en el ADN mitocondrial

El ADN mitocondrial es un cromosoma circular que se encuentra en orgánulos llamados

mitocondrias. Las mitocondrias se encuentran en el citoplasma y son el lugar de
producción de energía celular y otras funciones metabólicas. La madre transmite sus
mitocondrias, así como el ADN mitocondrial, a su descendencia. (26) Las mutaciones
del ADN mitocondrial pueden causar enfermedades genéticas humanas. Por ejemplo,
grandes deleciones de ADN mitocondrial pueden provocar un trastorno llamado
síndrome de Kearns­Searle. Estas deleciones impiden que las mitocondrias hagan su
trabajo de extraer energía. (27) Las enfermedades hereditarias causadas por mutaciones
mitocondriales no se transmiten de padres a hijos porque sólo la madre proporciona las
mitocondrias. En cambio, pueden transmitirse de madre a hijo de una de las siguientes
maneras:

Las personas con enfermedades causadas por mutaciones mitocondriales pueden carecer
de mitocondrias normales (y solo tener mitocondrias anormales que portan mutaciones).

La enfermedad mitocondrial ocurre cuando en el cuerpo de una persona hay

mitocondrias normales y anormales. En este caso, las mitocondrias normales y las
mitocondrias que portan mutaciones pueden distribuirse aleatoriamente en el óvulo
durante la meiosis. Los niños con una mayor proporción de mitocondrias mutadas
pueden tener una enfermedad grave, mientras que los niños con menos mutaciones
mitocondriales pueden tener una enfermedad leve o ninguna enfermedad. (27)
Enfermedades:
Solano A (28) menciona que las enfermedades mitocondriales son un grupo de
trastornos causados por disfunciones en el sistema de fosforilación oxidativa (sistema
Oxphos). Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de trastornos
raros causados por mutaciones genéticas que impiden el funcionamiento normal de las
mitocondrias responsables de la producción de energía que son necesarias para el
desarrollo y correcto funcionamiento de órganos y sistemas.

7
Las manifestaciones clínicas de las enfermedades mitocondriales varían ampliamente y
se pueden dividir en:
En la encefalomiopatía mitocondrial, en las que existe una importante participación del
Sistema Nervioso Central además de la afectación muscular.

Miopatías mitocondriales, afectan casi exclusivamente a los músculos, aunque puede

haber signos leves de afectación del sistema nervioso central. (29)
Algunos de los síndromes más comunes son:
Oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC): Parálisis progresiva de los
músculos extraoculares, generalmente precedida por ptosis progresiva, simétrica y
bilateral, que comienza meses o años antes.

Síndrome de Pearson: Anemia sideroblástica, insuficiencia pancreática y enfermedad

hepática progresiva que comienza en los primeros meses de vida y suele ser mortal para
el lactante.

Síndrome de Kearns-Sayre: una variante multisistémica de oftalmoplejía externa

progresiva crónica también asociada con bloqueo cardíaco, retinosis pigmentaria y
degeneración del sistema nervioso central.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Pérdida visual variable, pero a menudo

devastadora y bilateral, debido a mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial, que
generalmente afecta a los adolescentes. (30)

La pleiotropía

Cano (13) y Nixin (14) mencionan que la pleiotropía es un fenómeno genético en el que
un solo gen afecta múltiples rasgos fenotípicos que parecen no estar relacionados entre
sí. Este fenómeno ocurre porque el producto génico (por ejemplo, una proteína) puede
tener múltiples funciones en diferentes tejidos o procesos biológicos.

Mecanismos de Pleiotropía

Existen varios mecanismos a través de los cuales un gen puede ejercer pleiotropía:

a. Proteínas Multifuncionales: Algunos genes codifican proteínas que tienen

múltiples funciones en diferentes tejidos. Por ejemplo, una enzima podría
participar en distintas rutas metabólicas en diferentes partes del cuerpo.

8
 b. Efectos en el Desarrollo: Un gen que se expresa durante el desarrollo puede
afectar varios procesos y estructuras a medida que el organismo crece. Un
cambio en la actividad de dicho gen puede tener efectos amplios y variados en la
morfología y fisiología del organismo.
c. Regulación Génica: Algunos genes actúan como reguladores maestros,
controlando la expresión de otros genes en varias vías biológicas. Una mutación
en un gen regulador puede desencadenar una cascada de cambios en la expresión
de numerosos genes objetivo.

Casos de pleiotropía

Según Sánchez (15), Brooker (16), Lobo (17) estos son los ejemplos más comunes de
pleiotropía

1. Gen PKU (fenilcetonuria):

Rasgos afectados: Deficiencia intelectual, problemas de piel (eccema), y cabello claro.

Mecanismo: La mutación en el gen que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa

causa acumulación de fenilalanina, lo que afecta el desarrollo cerebral y la
pigmentación. (15) (16) (17)

2. Gen Marfan (síndrome de Marfan):

Rasgos afectados: Afecta al sistema esquelético (talla alta, extremidades largas), sistema
cardiovascular (aneurismas aórticos), y sistema ocular (luxación del cristalino).

Mecanismo: Mutaciones en el gen FBN1, que codifica la proteína fibrilina-1, afectan la

estructura y elasticidad del tejido conectivo en diferentes partes del cuerpo. (15) (16)
(17)

3. Gen SRY (región Y determinante del sexo):

Rasgos afectados: Desarrollo de características sexuales masculinas y regulación de

otros genes involucrados en el desarrollo.

Mecanismo: El gen SRY desencadena la formación de testículos, que luego producen

hormonas que influyen en el desarrollo de órganos y características sexuales
secundarias. (15) (16) (17)

9
 4. Anemia falciforme

La anemia falciforme se produce debido al pleiotropismo y es una enfermedad genética

que afecta a la hemoglobina, una proteína esencial de los glóbulos rojos responsable del
transporte de oxígeno. En esta enfermedad, el cuerpo genera glóbulos rojos con una
forma anormal.

Esta condición resulta de una alteración genética; los individuos afectados nacen con
dos genes de células falciformes, uno heredado de cada progenitor. Cuando una persona
tiene un gen de células falciformes y uno normal, se denomina portador del rasgo
drepanocítico. (15) (16) (17)

5. Síndrome de Holt­Oram

Arcía et al (18) explica que las personas con este síndrome tienen una anomalía en los
huesos carpianos y otros huesos de las extremidades superiores. Además,
aproximadamente 3 de cada 4 pacientes con el Síndrome de Holt­Oram también
presentan problemas cardíacos. (15) (16) (17)

Importancia de la Pleiotropía en la Evolución y la Medicina

Evolución: Ancira (19) explica que la pleiotropía puede influir en la selección natural,
ya que una mutación en un gen pleiotrópico puede tener efectos tanto beneficiosos
como perjudiciales en diferentes rasgos, afectando la aptitud del organismo.

Medicina: Entender la pleiotropía es crucial para el diagnóstico y tratamiento de

enfermedades genéticas. Un solo gen mutado puede causar un espectro de síntomas, lo
que puede complicar el diagnóstico si no se considera la pleiotropía. (20)

Reid (20) La pleiotropía muestra cómo la genética puede ser compleja, ya que la
modificación de un solo gen puede tener efectos extendidos a través del organismo. Los
avances en biología molecular y genética están ayudando a desentrañar estos complejos
mecanismos, mejorando nuestra comprensión de cómo los genes afectan la salud y el
desarrollo. (20)

10
CUESTIONARIO
1. ¿En los genes letales recesivos, los individuos heterocigotos (Cc) mueren?
A) Verdadero
B) Falso

2. ¿En los genes letales dominantes, la letalidad afecta tanto a homocigotos

(AA) como a heterocigotos (Aa)?
A) Verdadero
B) Falso

3. La pleiotropía es la expresión de un genotipo en varios fenotipos?

A. Verdadero
B. Falso

4. ¿Las proteínas multifuncionales tienen?

A. Múltiples funciones en diferentes tejidos
B. Un gen que se expresa durante el desarrollo
C. Algunos genes controlan la expresión de otros genes en varias vías biológicas

5. ¿A qué afecta la acondroplasia?

A. Afecta a sistema inmune y defensas

B. Afecta al desarrollo de músculos y articulaciones
C. Afecta el desarrollo de hueso, cartílago y tejido conectivo
D. Afecta en el desarrollo cognitivo y neurológico

6. ¿Cuáles son las estaturas promedio en hombres y mujeres con

acondroplasia?
A. Hombres 130cm y mujeres 124 cm
B. Hombres 150cm y mujeres 164 cm
C. Hombres 124cm y mujeres 130 cm
D. Hombres 160cm y mujeres 147 cm

7. ¿Que se afecta principalmente en las enfermedades mitocondriales?

A. La audición
B. La digestión
C. La circulación sanguínea
D. La producción de energía

11
8. ¿Por qué existen enfermedades mitocondriales?
A. Debido a infecciones virales en las mitocondrias
B. Por mutaciones en el ADN mitocondrial
C. A causa de una dieta deficiente de proteínas
D. Debido a la falta de ejercicio físico

9. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta, acerca del ADN

mitocondrial?
A. El ADN mitocondrial posee una estructura lineal de doble hebra con una
longitud de 16.569 pares de bases.
B. El ADN mitocondrial posee una estructura circular de doble hebra con una
longitud de 16.569 pares de bases.
C. El ADN mitocondrial posee una estructura circular de doble hebra con una
longitud de 16.669 pares de bases.
D. El ADN mitocondrial posee una estructura lineal de doble hebra con una
longitud de 16.659 pares de bases.

10. El factor de transcripción TFAM permite que:

A. El ADN mitocondrial sea heredado por parte de la madre.
B. El ADN mitocondrial sea heredado por parte del padre.
C. El ADN mitocondrial sea heredado por parte de ambos padres.
D. El ADN mitocondrial no sea heredado por parte de ningún padre.

12
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mitocondrial

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