Farmacologia de La Hemostasia

FARMACOLOGIA
DE LA
HEMOSTASIA
COAGULACIÓN HEMOSTASIA
TROMBOSIS HEMORRAGIA
La hemostasia depende de:
• Componentes de la pared vascular
• Factores de coagulación
• Plaquetas
Adhesión y agregación de plaquetas
Principales reacciones de
coagulación de la sangre
Fibrinólisis
Tres grupos de fármacos:
• Inhibidores de la activación/agregación
plaquetaria (antiagregantes plaquetarios).
• Inhibidores de la formación de fibrina
(anticoagulantes orales y heparinas).
• Degradadores de fibrina (fibrinolíticos).
Se los utilizan en :
• trombosis venosa profunda
• infarto de miocardio
• angina inestable
• accidente cerebrovascular isquémico
• enfermedad vascular periférica.
ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Clasificación según mecanismo de
acción
• Interferencia de la vía del ácido araquidónico:

- Inhibición de la COX-1: ácido acetilsalicílico, otros AINE
- Inhibición de la tromboxano sintasa: daxozibén
• Interferencia con la función del complejo IIb/IIIa:

- Anticuerpos monoclonales: abciximab
- Péptidos sintéticos e inhibidores no peptídicos: tirofibán,
eptifibatide
• Inhibición de la activación dependiente de ADP: ticlopidina,

clopidogrel
• Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc:

- Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol
Aspirina
No inhibe la adhesión al endotelio
Inhibición irreversible
no selectiva
Sistema enzimático endotelial vs. plaquetario
≠ duración de acción
Tiempo de
sangría
¿Porqué otros AINES que inhiben irreversiblemente a la
ciclooxigenasa no poseen efecto preventivo de eventos
tromboembólicos?
Acido acetilsalicílico
Plaquetas de circulación portal

Inhibición irreversible de ciclooxigenasa
Circulación sistémica: 32% se convierte en ácido salicílico que inhibe

reversiblemente a la ciclooxigenasa
El efecto de la aspirina es independiente de su biodisponibilidad sistémica

Características
FARMACOCINÉTICA REACCIONES ADVERSAS
A: Oral, rápida absorción • Hemorragia digestiva
en estómago y • Sangrado intracraneano
duodeno, BD 40 a 60%
D: Alta unión a proteínas • Acidosis metabólica
M: Hepático, t ½ 15-20´
E: Renal (orden 1 a dosis
antiagregantes)
La dosis de aspirina recomendada como profiláctica de fenómenos vasculares

arteriales aterotrombóticos varía de 80 a 325 mg/día según la patología que se trate.
Dipiridamol
• Inhibición de la enzima fosfodiesterasa Aumento

• Aumento de la captación de adenosina en de AMPc
las plaquetas
Tiene un efecto antiagregante plaquetario, que es potenciado por el uso Disminución del Calcio
de aspirina o ACO en forma conjunta. plaquetario
Efecto mayor en superficies protésicas (ejemplo: prótesis valvulares
cardíacas) que sobre superficies biológicas.
Inhibición de la
Efectos adversos: activación
plaquetaria
Diarrea
enrojecimiento facial (VD)
cefaleas y palpitaciones
Tienopiridinas
TICLOPIDINA CLOPIDOGREL
Inhibición irreversible del receptor plaquetario para ADP (P2Y 12)
MA acoplado a una proteína Gi de la AC → AMPc
- Inhibe la unión entre

fibrinogeno y R`IIbIIIa.
ACCIONES Inhibe todas las fases de agregación
- Reduce el numero de
receptores para ADP.
A: oral, alta UP / M: mtb activo.
FC Comienzo lento (a las 24-48hs). Comienza Rápido.

Vida media: 24-36hs Vida media: 8hs
Útil en Insuf.Renal
Purpura Trombocitica
Neutropenia
EA Trombocitopenica
diarrea, rash, cefaleas, dispepsia

Antagonistas del receptor
IIb/IIIa
ABCIXIMAB EPTIFIBATIDE
ESTRUCTURA Fragmento FAB Péptido cíclico
Irreversible y no
Reversible y competitivo
competitivo
MA
También actúa sobre
NO
vitronectina
FC IV duración larga IV duración corta
EA Hemorragias, trombocitopenia
Angioplastia primaria, Angioplastia primaria,
INDICACIONES stent, etc. angina, IAM
No reemplazan el uso de aspirina o tienopiridinas
ANTICOAGULANTES
Clasificación
• Parenterales indirectos: heparinas y derivados

• Parenterales directos: bivalirudina,
desirudina, argatroban
• Orales: warfarina, acenocumarol
Heparina y derivados
Bajo Peso Molecular (HBPM)
No Fraccionada (HNF)
(Enoxaparina Fondaparina
(Heparina estandar)
Nadroparina)
Fuente Biológica Biológica Sintética
Peso molecular (Da) 15.000 5.000 1.500
Sitio blanco Xa y IIa Xa Xa
A: IV o SC A: SC A: SC
BD 30% BD 90% BD 100%
FC t ½ dosis dependiente t ½ 3 a 6 hs (estable) t ½ 17 hs
E: Sist. retículo endotelial E: Renal E: renal
NO ATRAVIESAN PLACENTA!!!
Monitoreo
KPTT (aPTT) NO NECESITAN (Xa en IR, obesos y niños)
Hemorragias, eventos trombóticos, hepatotoxicidad, osteoporosis, hiperkalemia

EA
Trombocitopenia <5% Trombocitopenia <1% Trombocitopenia <1%
Efecto del antídoto

Completo Parcial Ninguno
(Sulfato de Protamina)
Cl Cr < 30 ml/min
Peso < 50 kg con fractura de
Contraindicaciones Cl Cr < 30 ml/min
cadera, cirugías de reemplazo
de cadera, rodilla o abdominal
Heparina No Fraccionada
Heparinas de Bajo Peso Molecular
Fondaparina
Anticoagulantes parenterales
directos
Bivalirudina
Sitio de unión de la
heparina
• Inhibidor directo y reversible de la
trombina (circulante y en trombos) Sitio activo
(catalítico)
• IV
Sitio de
• Alternativa a la heparina en angioplastia reconocimiento

de sustrato
coronaria o cirugía de bypass

cardiopulmonar
• También en trombocitopenia inducida

por heparina
• t½ 25 minutos, con función renal

normal.
Anticoagulantes orales
Factores II, VII, IX, X
Proteína C y S
Vitamina K
epóxido
reductasa
Farmacocinética
• oral
A
• BD casi completa (disminuye con alimentos)
• UP 99%
D • Acenocumarol atraviesa placenta y leche materna
• Warfarina sólo atraviesa placenta
• Hepático (CYP2C9)
M • Polimorfismo genético
• Renal y heces
E • Vida media: 37 hs warfarina y 10-24 hs acenocumarol
Reacciones adversas
• Hemorragias (con RIN >4 existen riesgos de sangrado cerebral).
• Defectos congénitos:
– Hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias punteadas símil
condrodisplasia punctata) durante el primer trimestre.
– Anormalidades en el sistema nervioso central durante el segundo y
tercer trimestres.
– Hemorragia fetal o neonatal y muerte intrauterina, incluso con valores
de TP maternas en rango terapéutico.
• Necrosis cutánea (extremidades, tejido adiposo, pene y mamas)

Monitoreo de la terapia
ISI
TP paciente
RIN = TP normal
RIN = Razón Internacional Normalizada

ISI = Índice Internacional de Sensibilidad
Reversión de los efectos
Hemorragia Valor de RIN Conducta

No <5 suspender la droga hasta lograr el
descenso de la RIN al valor deseado
No 5-9 suspender la droga + vitamina K1 1-2.5
mg oral.
No >9 suspender la droga + vitamina K1 3-5 mg
oral.
Severa suspender la droga + vitamina K1 10 mg
IV lenta + plasma fresco 10-20 ml/kg o
concentrado de factores
Modificaciones del efecto e
interacciones
Factores que incrementan el efecto
Por disminución de la disponibilidad de vitamina K:
• Dieta inadecuada (en alimentos grasos y vegetales de hoja)
• Diarrea
• Colestasis
• Depleción de la fibra intestinal por antibióticos.
• Síndrome de mala absorción.
Por disminución de la síntesis de factores de coagulación:

• ATB
• Hipoalbuminemia
• Insuficiencia hepática
• Alcoholismo crónico
• Insuficiencia cardíaca
• Caquexia
Modificaciones del efecto e
interacciones
Factores que disminuyen el efecto
• Resistencia hereditaria.
• Embarazo (por incremento de la actividad de factores de coagulación)
• Síndrome nefrótico (disminuye la vida media del anticoagulante)
Interacción de anticoagulantes orales con otras drogas

• Antibióticos de amplio espectro: destruyen la flora intestinal que produce
vitamina K, potenciando el efecto.
• Antiácidos y sales de magnesio: disminuyen la absorción de vitamina K
aumentando el efecto
• Colestiramina: disminuye la absorción de acenocumarol disminuyendo el
efecto
• Drogas que generan desplazamiento de la unión a proteínas (es tal vez el más
importante mecanismo de interacción dada la alta unión a proteínas
plasmáticas de estas drogas), como sulfonamidas, clofibrato, ácido etacrínico,
ácido nalidíxico y salicilatos, aumentan su efecto.
• Aspirina: al inhibir la agregación plaquetaria puede potenciar el defecto en la
hemostasia y predisponer a mayor riesgo de hemorragias.
• Amiodarona, antifúngicos azólicos y otros inhibidores de citocromo: pueden
aumentar los efectos por inhibición de su metabolismo
Indicaciones
Contraindicaciones
• Alcoholismo
• Embarazo
• HTA grave, insuficiencia renal
• Ulcera péptica, Cirrosis hepática
• ACV
Nuevos anticoagulantes orales
Rivaroxaban
• Inhibidor directo del factor Xa
• BD 80-100 %, no modificada por alimentos. UP 92-95%.
• Eliminación: 1/3 sin cambios como droga activa por orina, 2/3 se
metaboliza en hígado vía CYP3A4/5 y CYP2J2
• Vida media: 7 a 11 hs
Etexilato de Dabigatran
• Prodroga
• Inhibe tanto a la trombina libre como a la unida a fibrina.
• BD ~ 6%
• Vida media 12 a 14 hs
FIBRINOLÍTICOS
Características
Estreptokinasa Urokinasa rt-PA (alteplasa)
Transforma
Acción indirecta plasminógeno en
Transforma
Modifica el plasmina solo en
plasminógeno en
plasminógeno presencia de fibrina. La
plasmina directamente
exponiendo sitios acción es selectiva en el
en el trombo. También
proteolíticos que lo interior del trombo
lo hace sobre
MA transforman en disminuyendo
plasminógeno libre.
plasmina los riesgos de
hemorragia
Estado de
hipofibrinogenemia y estado fibrinolítico
sistémico, que aumenta los riesgos de hemorragia
Hipotensión,
bradicardia, fiebre, HS,
EA resistencia por AC
HEMORRAGIAS
Indicaciones IAM y edema de pulmón
Contraindicaciones
• Hemorragia intracranial previa

• Intervención quirúrgica dentro de los 10 días previos (biopsias, punción de
venas no comprimibles, trauma mayor, maniobras de reanimación
cardiopulmonar).
• Sangrado gastrointestinal dentro de los tres meses previos.
• Hipertensión diastólica mayor a 110 mmHg.
• Trastornos hemorragíparos o sangrado activo.
• Accidente cerebrovascular isquémico reciente o existencia de un proceso
intracraneal activo (lesión vascular, neoplasia, trauma).
• Disección aórtica.
• Pericarditis aguda.

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FARMACOLOGIA

• Interferencia de la vía del ácido araquidónico:

• Interferencia con la función del complejo IIb/IIIa:

• Inhibición de la activación dependiente de ADP: ticlopidina,

• Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc:

Sistema enzimático endotelial vs. plaquetario

Plaquetas de circulación portal

Circulación sistémica: 32% se convierte en ácido salicílico que inhibe

El efecto de la aspirina es independiente de su biodisponibilidad sistémica

La dosis de aspirina recomendada como profiláctica de fenómenos vasculares

• Inhibición de la enzima fosfodiesterasa Aumento

- Inhibe la unión entre

FC Comienzo lento (a las 24-48hs). Comienza Rápido.

diarrea, rash, cefaleas, dispepsia

• Parenterales indirectos: heparinas y derivados

Hemorragias, eventos trombóticos, hepatotoxicidad, osteoporosis, hiperkalemia

Efecto del antídoto

• Alternativa a la heparina en angioplastia reconocimiento

coronaria o cirugía de bypass

• También en trombocitopenia inducida

• t½ 25 minutos, con función renal

• Necrosis cutánea (extremidades, tejido adiposo, pene y mamas)

RIN = Razón Internacional Normalizada

Hemorragia Valor de RIN Conducta

Por disminución de la síntesis de factores de coagulación:

Interacción de anticoagulantes orales con otras drogas

• Hemorragia intracranial previa

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