CONVULSIÓN FEBRIL Y

ESPECTRO GEFS+

Dra Bárbara Ramos Toloza

Residente Neuropediatría
HLCM - Universidad de Chile
INTRODUCCIÓN

o Forma más común de crisis epilépticas en niños ( 2-5%)

o Cerca del 13% de los pacientes con epilepsia tienen una historia de crisis
febriles.

o Es un sindrome cronodependiente, apareciendo entre el mes de vida y los

5 años, alcanzado su peak a los 18 meses.

o Constituye una de las causas más frecuentes de ingreso en salas de

urgencia.
*CONVULSIÓN FEBRIL
DEFINICIÓN

 Existen varias definiciones:

 NIH: Define a crisis febril como:

 Acontecimiento que ocurre en la infancia entre los 3 meses y los 5
años.
 Asociada a fiebre sin evidencia de infección intracraneal o causa

definida
 Los niños que han tenido crisis afebriles se excluyen.

 ILAE: Define la convulsión febril como:

 Convulsiones que ocurren después del mes de vida hasta los 5

años.
 Asociada a una enfermedad febril

 No causada por una infección del SNC

 Sin crisis neonatales o crisis afebriles previas

 Que no cumpla criterios para otras crisis sintomáticas agudas.

* CONVULSIÓN FEBRIL
EPIDEMIOLOGÍA

 Tienen una prevalencia en EEUU de 2-5%

 En Japón: 6-14%
 1/3 de los niños presentan recurrencia.
 La mayor parte ceden al llegar a los 6 años, y no requieren terapia
antiepiléptica.
 Historia familiar positiva de COFE existe en 25 a 40% de los casos.
 Intervendrían tanto factores genéticos y ambientales.

Baulac S, et al; Fever, genes, and epilepsy; Lancet Neurol 2004; 3: 421–30
Nakayama J, et al, Molecular Genetics of febrile seizures, Epilepsy research , 2006, 70, 190-198
* CONVULSIÓN FEBRIL
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Simples Complejas
(70-80%) (20-30%)

 Breve, menor de 15 minutos  Crisis Focal o con déficit focal

posterior
 Aislada, no se repite dentro de 24
horas.
 Más de un episodio en 24 horas
 Generalizada (clónica, tónica
clónica o atónica)
 Duración mayor a 15 minutos
 Benigna, no requiere tratamiento
profiláctico
*CONVULSIÓN FEBRIL
ETIOLOGIA Y PATOGENIA

 Multifactorial

 Factores relacionados:

 Fiebre
 Infecciones
 Inmunizaciones
 Alteraciones en neurotransmisores
 Insuficiencia de hierro
 Susceptibilidad genética
*ETIOPATOGENIA DE CONVULSIÓN FEBRIL
INFECCIONES

 Pueden ocurrir en infecciones virales y bacterianas.

 6 a 18% provocadas por influenza, adenovirus y parainfluenza.
 4 a 5% por virus sincicial respiratorio y por rotavirus.
 La tasa más alta de convulsiones febriles se ve con el herpes virus 6
(hasta 36% en niños entre 12 y 15 meses)
 HHV 6 se relaciona con convulsiones complejas y estatus epiléptico
febril.

 Las COFE no se producen necesariamente en el peak de la fiebre, y

pueden ser el primer signo de infección.

Bast T; Febrile and other occasional seizures; Handbook of Clinical

Neurology, 2013; Vol. 111 (3rd series)
*ETIOPATOGENIA DE CONVULSIÓN FEBRIL
INMUNIZACIONES

 Aumento en la tasa de convulsión febril, posterior a la administración de

vacunas como difteria, toxoide tetánica y coqueluche de células enteras
(DPT) (en primer día post inmunización)

 También se relaciona con vacunas de sarampión, parotiditis y rubeóla (

tresvírica) entre el 8 y 14 día post inmunización.

Dubé C, et al, Febrile seizures: Mechanisms and relationship to epilepsy; Brain &
Development 31 (2009) 366–371
*ETIOPATOGENIA DE CONVULSIÓN FEBRIL
ALTERACIONES EN NEUROTRANSMISORES

 Se ha observado menores concentraciones de GABA en LCR en niños con

Cofe.

 Se describen niveles elevados de neopterina en convulsiones febriles.

 Debido a que la neopterina es secretada por macrófagos esta observación

sugiere la activación inmune en el sistema nervioso central.

Bast T; Febrile and other occasional seizures; Handbook of Clinical

Neurology, 2013; Vol. 111 (3rd series)
* ETIOPATOGENIA DE CONVULSIÓN FEBRIL
INSUFICIENCIA DE HIERRO

 Puede jugar un papel en la patogénesis

 En un estudio de 155 niños, los niveles de ferritina medias fueron

significativamente menores en los niños con una primera convulsión febril
que en los controles.

 Niveles de ferritina en plasma ≤ 30 mcg/lt se observo en niños con COFE

y no en controles.

Bast T; Febrile and other occasional seizures; Handbook of Clinical

Neurology, 2013; Vol. 111 (3rd series)
*ETIOPATOGENIA DE CONVULSIÓN FEBRIL
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA

 Parece ser el factor más importante en el desarrollo de Cofe

 10 a 25% de los casos tienen antecedentes de COFE en familiares de

primer grado.

 El rasgo se transmite de forma autosómica dominante.

 Relacionado con polimorfismo común en el gen del canal de sodio SCN1A

y GABAA (GEFS+)

Nakayama J; Progress in searching for the febrile seizure susceptibility genes ; Brain &
Development 31 (2009) 359–365
LOCI PARA CRISIS FEBRILES

Nakayama J; Progress in searching for the febrile seizure susceptibility genes ; Brain &
Development 31 (2009) 359–365
* ETIOPATOGENIA DE CONVULSION FEBRIL
LESIONES DEL HIPOCAMPO

 Otra hipótesis que relaciona las convulsiones febriles y epilepsia.

 Una malformación del hipocampo preexistente sutil podría facilitar la

aparición de convulsiones febriles y contribuye al desarrollo de esclerosis
hipocampal, que fue visto en los pacientes con epilepsia del lóbulo
temporal.

 Anomalías en el desarrollo del hipocampo, incluyendo mala rotación del

hipocampo, también se han reportado en 10,5% de niños que presnetan
estado epiléptico febril.

Bast T; Febrile and other occasional seizures; Handbook of Clinical

Neurology, 2013; Vol. 111 (3rd series)
Dubé C, et al, Febrile seizures: Mechanisms and relationship to epilepsy; Brain & Development 31
(2009) 366–371
RIESGO DE CRISIS AFEBRILES Y
EPILEPSIA

 Una historia de Crisis febriles es el antecedente reconocido con más

frecuencia en pacientes con epilepsia (3-19%)

 Alrededor de un 97% de los niños con crisis febriles nunca desarrollan

epilepsia.

 Los factores de riesgos más comunes para desarrollar crisis afebriles y

epilepsia son :

1. Antecedentes familiares de epilepsia

2. Presencia de anomalías tempranas del desarrollo neurológico
3. Crisis febril compleja (9,2%)

Dubé C, et al, Febrile seizures: Mechanisms and relationship to epilepsy; Brain & Development
31 (2009) 366–371
RIESGO DE CRISIS AFEBRILES Y
EPILEPSIA

Reese C; Febrile Seizures; Risk, evaluation and prognosis; Am Fam

Physician. 2012;85(2):149-153.
FRECUENCIA DE ANTECEDENTES DE CRISIS
FEBRILES EN SINDROMES EPILÉPTICOS

Baulac S, et al; Fever, genes, and epilepsy; Lancet Neurol 2004; 3: 421–30
*CONVULSIÓN FEBRIL
ESTUDIO DIAGNÓSTICO

Convulsión Febril Simple

 Diagnóstico se basa en examen físico e historia clínica

 Los exámenes de rutina de laboratorio sirven para identificar la

causa de la fiebre. (Evidencia I)
 EEG y neuroimágenes no se recomienda en CFS (Evidencia I)

 Punción lumbar esta indicada.

1. En presencia de signos meníngeos

2. En caso de uso de antibióticos durante los días previos por
enmascaramiento de los síntomas de infección SNC
3. En pacientes < de 18 meses de edad

Copovilla G, et al, Recommendations for the management of‘ ‘febrile seizures’’;

Epilepsia, 50(Suppl. 1): 2–6, 2009
*CONVULSIÓN FEBRIL
ESTUDIO DIAGNÓSTICO

Convulsión febril compleja:

 Realización de exámenes generales en busca de etiología.

 Búsqueda de una posible lesión cerebral subyacente.

 EEG, valor diagnóstico en encefalitis virales.

 Neuroimágenes: TC o RM recomendables (Evidencia II)

 Punción lumbar debe ser considerada en todo paciente con

sospecha de infección del SNC

Copovilla G, et al, Recommendations for the management of ‘‘febrile seizures’’;

Epilepsia, 50(Suppl. 1): 2–6, 2009
 ALGORITMO DE ESTUDIO EN CRISIS
FEBRILES

Patel A, et al, Complex Febrile Seizures: A Practical Guide to Evaluation and Treatment;
J Child Neurol 2013 28: 762
CRITERIOS DE HOSPITALIZACIÓN

1. PACIENTE EN STATUS CONVULSIVO FEBRIL. TRASLADO A UCI

2. Cualquier paciente con sospecha de infección del sistema nervioso central.
3. Toda Convulsión Febril Compleja.
4. Paciente con compromiso de conciencia y/o examen neurológico anormal.
5. Paciente con compromiso del estado general.
6. Pacientes que por su cuadro de base requieran manejo intrahospitalario.

Protocolo Convulsión Febril, Servicio Neurología Hospital Luis Calvo

Mackenna , 2013
• Sospecha de infección SNC. Convulsión ABC + VVP + Dextro
- Signos o síntomas meníngeos Febril Lorazepam 0,1 mg/kg ev o
- Petequias Diazepam 0,5 mg/kg rectal / 0.3 mg/kg ev
- Rigidez de nuca ¿Convulsionando?
- Irritabilidad
- Fontanela abombada SI No olvidar manejo
- Letargo más allá del estado postictal NO de fiebre
• Situación clínica inestable
• Paresias (Paralisis de Todd)
Manejo de
• Mioclonias
Convulsión

Observación por 4-6

Cede en menos de 5 min
hrs (Box urgencia) NO

Repetir BDZ
• Clinica de infeccion SNC SI
y/o
• Uso de ATB previo y/o
Cede
• Menor 18 meses
SI NO

SI
Considerar PL Convulsion Febril NO

COFE Simple COFE Compleja

Hospitalizar en UCI o UTI o UPA o •Primariamente generalizadas. •Focales Protocolo Manejo
a su casa según clínica y PL. •Crisis menor de 15 min duración •Crisis de más de 15 min duración Status
•No recurre próximas 24 horas. •Crisis recurrentes dentro de 24 hrs.
•Recuperación completa en el lapso de •Crisis prolongada, entre 5- 15 Ingreso UCI
una hora. minutos, que cede por el uso de FAE

Unidad Paciente
Agudo

Evaluacion Neurología
Manejo en Box (EEG, eventual
Urgencia neuroimagen y otros
estudios)

Protocolo Convulsión Febril, Servicio Neurología Hospital Luis Calvo Mackenna , 2013
RIESGO DE RECURRENCIA DE CRISIS
FEBRILES

Reese C; Febrile Seizures; Risk, evaluation and prognosis; Am Fam

Physician. 2012;85(2):149-153.
*CONVULSIÓN FEBRIL
TRATAMIENTO

 Agudo: Destinado a detener crisis.

 ABC

 Con benzodiacepinas y FAE. según manejo de estatus epiléptico.

 Profiláctico: Evitar recurrencias

 Terapia de rescate de Emergencia: Diazepam rectal cuando crisis
dura más de 5 minutos. Otra opción es midazolam intranasal.
 Terapia intermitente: utilización de diazepam en caso de enfermedad
febril. Puede enmascarar sintomas de infección de SNC.
 Terapia crónica con FAE. Estudios avalan uso de FNB, primidona,
AV en CFS, pero efectos adversos superan los beneficios en este grupo
de pacientes. Levetiracetam eficaz en prevención de recurrencia de
CFC

Patel A, et al, Complex Febrile Seizures: A Practical Guide to Evaluation and Treatment;
J Child Neurol 2013 28: 762
SINDROME EPILÉPTICO HEMICONVULSIÓN
HEMIPLEJIA (HHE)

 Corresponde a una secuela de un estado epiléptico prolongado reconocida desde 1960 por
Gastaut1
 Esta descrito por la ILAE como sintomático.
 Se describen 2 tipos:
 Tipo I sintomático secundario a infecciones de SNC, lesiones vasculares,
complicaciones en el curso de trastornos cerebrales preexistentes, como Sturge Weber ,
Agenesia del cuerpo calloso o esclerosis tuberosa.
 Tipo II idiopático, SE desencadenado por hipertermia, con epilépsia del lóbulo
temporal como secuela.
 Su incidencia ha disminuido con el uso de BZD como terapia de rescate.

 Características
 Se presenta en lactantes durante una enfermedad febril, generalmente en primeros 2
años de vida (<4 años)
 Combinación de un estatus epiléptico unilateral, principalmente clónico, seguido por
hemiplejia ipsilateral transitoria o permanente.
 La hemiplejia se debe mantener por más de 7 días
 Varios meses después del estatus aparecen crisis epilépticas parciales
farmacorresistentes (56-70%)

• Jiménez Caballero, Síndrome de hemiconvulsión-hemiplejía-epilepsia. Seguimiento de un caso hasta la

edad adulta; /j.nrl.2009.12.007
•Nabbout R, FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes, Epilepsia, 54(Suppl. 6):54–56, 2013
SINDROME EPILÉPTICO HEMICONVULSIÓN
HEMIPLEJIA (HHE)
 Patogenia:
 Papel fundamental de la fiebre.
 Desencadenante viral, componente inflamatorio vs actividad comicial prolongada.
 Teoría isquémica. Se asocia a hipercoagulabilidad (Fc V Leiden, déficit proteina S)
controvertido por ausencia de alteraciones en angioresonancia.

 Estudio:
 LCR sin pleocitosis ni signos de infección SNC
 EEG ictal. Muestra una amplitud 2-3 HZ de ondas lentas rítmica unilaterales..
 RNM. Hiperintensidades localizadas en todo un hemisferio cerebral en secuencias
T2 y difucíón (edema citotóxico) principalmente perisilviano y áreas
parietoccipitales .
 Posterio a varios días se observa atrofia cerebral hemisférica (cortica-subcortical)
con dilatación del sistema ventricular.

 Pronóstico.
 Buena evolución, con desaparición de crisis hacia la adolescencia.
 En casos seleccionados pueden requerir cirugia (callosotomia),

• Jiménez Caballero, Síndrome de hemiconvulsión-hemiplejía-epilepsia. Seguimiento de un caso hasta la

edad adulta; /j.nrl.2009.12.007
•Nabbout R, FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes, Epilepsia, 54(Suppl. 6):54–56, 2013
SINDROME EPILÉPTICO HEMICONVULSIÓN
HEMIPLEJIA (HHE)

Nabbout R, FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes,

Epilepsia, 54(Suppl. 6):54–56, 2013
SINDROME EPILÉPTICO RELACIONADO CON
INFECCIÓN FEBRIL (FIRES)

 Descrita como epilepsia devastadora en niños de edad escolar (DESC) por Mikaeloff en
2006
 Corresponde a una encefalopatía epiléptica aguda potencialmente fatal, de aparición
muy aguda, que se desarrolla en niños y adolescentes previamente sanos tras
enfermedad febril.
 Prevalencia en Europa 1/100.000, incidencia anual 1/1.000.000

 Características:
 Se presenta en niños entre 3 y 15 años sanos con DSM normal.
 Aparece siempre tras una enfermedad febril simple.
 Aparición súbita de crisis epilépticas focales recurrentes, seguidas de estatus
epiléptico y epilepsia focal refractaria.
 Se acompaña de déficit cognitivos ( ↓ memoria y CI, alteración de conducta)
 También se pueden ver trastornos psiquiátricos y discapacidad motora.

Nabbout R, FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes, Epilepsia, 54(Suppl. 6):54–56, 2013
SINDROME EPILÉPTICO RELACIONADO CON
INFECCIÓN FEBRIL (FIRES)

 Etiología.
 No precisada.
 Se ha especulado un posible origen inmune ( Niveles ↑ de anticuerpos autoinmunes
VGKC, antiGAD, anti GluR-3)
 Genes involucrados: SCN1A y PCDH19 o genes involucrados en estatus epiléptico
febril como enfermedad de alpers no se encuentran mutados en FIRES.

 Estudio:
 Punción lumbar leve pleocitoiss
 EEG interictal: ondas lentas sgeneralizadas.
 RM. En etapas tempranas (1°semana) muestra aumento de señal T2 y
abultamiento de estructuras temporales mesiales. Después de 6 meses muestra
atrofia temporal medial bilateral, hiperseñal de T2 (50%)
 PET. Hipometabolismo bilateral orbitofrontal y regiones temporoparietales.

 Tratamiento:
 Solo la dieta cetogénica ha mostrado ser efectiva, al comienzo del cuadro.

Nabbout R, FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes,

Epilepsia, 54(Suppl. 6):54–56, 2013
SINDROME EPILÉPTICO RELACIONADO CON
INFECCIÓN FEBRIL (FIRES)

 Pronóstico:
 En casos refractarios la muerte se desencadena 4 a 8 meses desde
comenzadas las crisis

 Diagnóstico diferencial
 Sd Dravet
 Retraso mental limitado a mujeres (PCDH19)
 Enecefalitis límbica (anticuerpos VGKC, Ac Anti R-NMDA)
 Enfermedades metabólicas (Enf ganglios basales con respuesta a
biotina, citrulinemia)

Nabbout R, FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes,

Epilepsia, 54(Suppl. 6):54–56, 2013
ESPECTRO GEFS+
GEFS+

 “ Epilepsia generalizada con crisis febriles plus”

 Sindrome epiléptico familiar, genético, de la niñez, en el cual al menos dos
miembros de la familia tienen un fenotipo consistente con este espectro.
 Descrita por Sheffer y Berkovic en 1997
 En ILAE se encuentra dentro de sindrome epiléptico en desarrollo

Crisis Epilepsia
parciales y mioclónica Sindrome EMSI
COFE COFE+ generalizadas borderline
astática de Dravet
afebriles (Doose)
GEFS+

Escayg and Goldin.Sodium channel SCN1A and epilepsy: mutations and

Mechanisms.Epilepsia. 2010 September ; 51(9): 1650–1658
GEFS+

Baulac S, et al; Fever, genes, and epilepsy;

Lancet Neurol 2004; 3: 421–30
* SINDROME DE DRAVET

 De acuerdo a la Clasificación de la ILAE (1989) el Sindrome de Dravet se

define por:

 Diferentes tipos de crisis: Crisis febriles, afebriles, unilaterales, o

generalizadas, clónicas o tónico clónicas que ocurren en el primer año de
vida en un niño sano y que luego presentan mioclonías, ausencias
atípicas y crisis parciales.

 Todos los tipos de crisis son resistentes a drogas antiepilépticas.

 Se asocia a retraso en el desarrollo evidente en el segundo año de

vida y es seguido por deterioro cognitivo.

Dravet Ch; The core Dravet syndrome phenotype; Epilepsia, 52(Suppl. 2):3–9, 2011
* SINDROME DE DRAVET

EPIDEMIOLOGIA

 Es una enfermedad rara. Su incidencia real no es bien conocido.

 Incidencia aproximada de <1 por 40.000 RNV en EEUU (Hurst, 1990).

 1/20 000 o 30 000 RNV, reportadas en Francia (Yakoub et al. 1992).
 Razón H: M= 2:1
 La tasa de Síndrome de Dravet en niños con epilepsia <15 años es
también baja: 1,4% en estudio en España (Durá - Travé, 2007).

 3 a 8% de los niños con crisis antes del año evolucionan a un Sindrome de

Dravet
 Los antecedentes familiares de epilepsia o convulsiones febriles se
reportan en aproximadamente 25% de los casos.

Dravet Ch; The core Dravet syndrome phenotype; Epilepsia, 52(Suppl. 2):3–9, 2011
* SINDROME DE DRAVET
ETAPAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA

Fase Inicial Fase Estacionaria Fase Tardía

• Antes del año de vida • Después de los 2 años •Entre los 6 a 13 años.

• Crisis febriles (Crisis • Crisis clónicas •Deterioro cognitivo,

Clónica generalizada o generalizadas alteraciones motoras,
unilaterales, hemiclonias) • CTCG temblor.

• Mioclonias aisladas • Crisis parciales •CTCG, crisis parciales

complejas
• Aparición de crisis • Crisis mioclónicas
afebriles • Ausencias atípicas •Desaparecen las
• CPC ausencias atípicas
• EEG normal en vigilia y
sueño normal • Crisis tónicas

Arzimanoglou A; Dravet syndrome: From electroclinical Characteristics to molecular

biology; Epilepsia, 50(Suppl. 8):3–9, 2009
* SINDROME DE DRAVET
ETAPAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA

Fase Inicial:

 En lactante sano, aparición de crisis febriles antes del año de vida

 Mayor incidencia entre 5 a 8 meses.
 Desencadenadas por cuadros infecciosos o vacunas
 En la mayoría de los casos 2 a 3 meses post crisis febril aparecen
crisis afebriles.
 Mioclonías en un 28 a 35 % de los casos
 Crisis >20 minutos en 25 a 50% de los casos
 EEG en sueño y vigilia normal /ondas agudas con estimulación
luminosa intermitente.

Dravet Ch; The core Dravet syndrome phenotype; Epilepsia, 52(Suppl. 2):3–9, 2011
* SINDROME DE DRAVET
ETAPAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA

Fase Estacionaria

Diferentes tipo de crisis:

1. Crisis parciales y generalizadas a lo largo de toda la evolución. La
mayoría son parciales con generalización secundaria.
2. Crisis moclónicas:; aparecen entre 1 a 5 años. Se han descrito masivas,
axiales y con componente atónico.
3. Crisis de ausencia: aparecen entre los 4 a 6 años. Pueden acompañar a
mioclonias.. Duración entre 3 a 10 s.
4. Crisis focales: 43 a 78,6% de los casos. La mayoría crisis motoras.
Desde los 4 meses a 4 años.
5. Crisis tónicas: son raras. Similares a crisis tónicas axiales de SLG.

Todas las crisis son resistentes a tratamiento.

Dravet Ch; The core Dravet syndrome phenotype; Epilepsia, 52(Suppl. 2):3–9, 2011
* SINDROME DE DRAVET
ETAPAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA

Fase Tardía

 Persisten crisis frecuentes, intratables hasta los 12 a 13 años.

 Las ausencias atípicas desaparecen cerca de los 7 años, las CTCG
persisten sobre todo durante el sueño
 Estatus epiléptico no convulsivo es común en esta etapa
 Existe deterioro cognitivo, alteraciones motoras, mioclonías espontáneas y
temblor.

Arzimanoglou A; Dravet syndrome: From electroclinical Characteristics to molecular

biology; Epilepsia, 50(Suppl. 8):3–9, 2009
* SINDROME DE DRAVET

FACTORES PROVOCANTES DE CRISIS

 Fiebre
 Pequeñas variaciones de temperatura ambiental
 Infecciones
 Fotosensibilidad, incluyendo luz ambiental,
estimulación fótica (40%)
 Baños calientes
 Ejercicio físico
 Entornos ruidosos
 Emociones

Dravet Ch; The core Dravet syndrome phenotype; Epilepsia, 52(Suppl. 2):3–9, 2011
* SINDROME DE DRAVET

SIGNOS NEUROLÓGICOS

 En el inicio, los lactantes son aparentemente normales

 Los signos neurológicos aparecen progresivamente, de forma simultánea

con el RDSM

 Los signos neurológicos consisten en :

 Hipotonía
 Ataxia (60%)
 Signos piramidales (20%)
 Falta de coordinación de los movimientos
 Mioclonías no epilépticas
 Temblor de reposo

Dravet Ch; The core Dravet syndrome phenotype; Epilepsia, 52(Suppl. 2):3–9, 2011
 * SINDROME DE DRAVET
FUNCIONES COGNITIVAS Y NEURODESARROLLO

 RDSM se hace evidente en el 2° año de vida.

 La marcha y el lenguaje se pueden iniciar a una edad normal pero
progresan lentamente.

 Existe compromiso de la motricidad fina.

 Tienen dificultades en aprendizaje, debido a hiperactividad, falta de

atención y trastorno de conducta

 El grado de deterioro esta relacionada con la gravedad de la

epilepsia durante los primeros 2 años de vida.

•Akiyama M; Dravet Syndrome:A Genetic Epileptic Disorder; Acta Med Okyama 2012; Vol66, n°5, pp369-376
•Ragona F; Cognitive development in children with Dravet syndrome; Epilepsia, 52(Suppl. 2):39–43, 2011
* SINDROME DE DRAVET

GENÉTICA

 En un 70 a 80% SD se debe a mutaciones en el gen SCN1A, en la subunidad α1

que codifica canal de sodio. ( cromosoma 2q24.3)

 Existen más de 700 mutaciones en SCN1A en SD: proteina truncada(40%)

missense (40%) y cambios en sitios de empalme.

 La mayoría mutaciones de novo, familiares en 5 a 10%. (missense, familiares

con fenotipos leves GEFS+)

 Pacientes con SD y análisis genómico negativo, presentan deleciones exónica

(2-3%) o reordenamientos cromosómicos.

 Otros genes involucrados son SCN2A, SCN3A, SCN7A, SCN9A, que presentan
características clínicas adicionales.

 En un 20% la etiología de SD no es conocida

Marini C, et al, The genetics of Dravet syndrome; Epilepsia, 52(Suppl. 2):24–29, 2011
* SINDROME DE DRAVET

MUTACIÓN DE SCN1A

 Mutación SCN1A produciría una pérdida de

función de los canales de sodio, disminuyendo
la corriente de Na+.

 La subunidad α1 es fundamental para la

excitabilidad de interneuronas GABAérgicas
en el neocortex y el hipocampo.

 La disminución de estimulación de las

interneuronas inhibitorias sería el
principal mecanismo fisiopatológico
causado por la mutación SCN1A.

Marini C, et al, The genetics of Dravet syndrome; Epilepsia, 52(Suppl. 2):24–29, 2011
* SINDROME DE DRAVET

GENES INVOLUCRADOS

Akiyama M; Dravet Syndrome:A Genetic Epileptic Disorder; Acta Med Okyama 2012; Vol66,
n°5, pp369-376
SINDROME DE DRAVET

MUTACIÓN PCDH19

 Mutación en protocadherina 19 (PCD19) en cromosoma Xq22 se ha

identificado en un trastorno conocido como “Epilepsia limitado a mujeres
con retraso mental” (EFMR)

 La función de PCDH19 es desconocida.

 Se expresa altamente en tejidos neuronales en desarrollo

 Estaría involucrado en el establecimiento de conexiones neuronales y

transducción de señales en la membrana sináptica.

Marini C, et al, The genetics of Dravet syndrome; Epilepsia, 52(Suppl. 2):24–29, 2011
* SINDROME DE DRAVET

EPILEPSIA LIMITADA A MUJERES CON RETRASO

MENTAL (PCDH19)

 EFMR es un trastorno con patrón de herencia ligada al X, en que el trastorno se

expresa en heterocigotos femeninos y los hombres son portadores no afectados.

 Presentan características clínicas similares al Dravet.

 Tienen crisis febriles y afebriles que pueden aparecer entre los 6 y 36

meses, se presentan como crisis en conglomerados.
 Presentan RDSM con mayor compromiso del lenguaje y alteraciones del
comportamiento y regresión cognitiva.
 No presentan crisis mioclónicas ni ausencias atípicas.

 16 a 25% de las pacientes de sexo femenino, con características de SD, con SCN1A
negativo presentan mutaciones en PCDH19

 Este gen puede explicar cerca del 5% de SD.

Hynes K, et al, Epilepsy and mental retardation limited to females with PCDH19 mutations can
present de novo or in single generation families; J Med Genet 2010;47:211e216.
 ILUSTRACIÓN ESQUEMÁTICA DE MECANISMO DE
INTERFERENCIA DE PCDH19

Depienne Ch et al; Genes in infantile epileptic encephalopathies; Jasper’s Basic mechanisms of the
epilepsies; 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012
* SINDROME DE DRAVET

NEUROIMÁGENES
Resonancia Magnética Cerebral

 Hallazgos inespecíficos .
 Se describe esclerosis hipocampal
signos atrofia cerebral y cerebelar
difusa.
 Hiperintensidades en sustancia
blanca.
 La duración de la epilepsia y la edad
de comienzo de las crisis no se
relacionan con las anormalidades
encontradas en la RM.

Guerrini R, et al; Neuroimaging and neuropathology of Dravet syndrome;

Epilepsia, 52(Suppl. 2):30–34, 2011
* SINDROME DE DRAVET

ELECTROENCEFALOGRAMA
 No existe un patrón electroencefalográfico típico en Dravet.
 Cambian durante el curso de la epilepsia.

 EEG Interictal:
 La actividad de base es variable, puede ser normal o lento.

 Alteraciones paroxísticas consisten en espiga –onda y polipuntas

generalizada y focal.
 Eventualmente anomalías multifocales en vigilia y sueño.

 Existe fotosensibilidad frecuente >40%.

 EEG Ictal:
 Depende del tipo de crisis presentada

 En la fase tardía el EEG puede tener actividad lenta o normal, con

desaparición de espiga onda y persistencia de anomalías

Dravet Ch, et al; Dravet syndrome (severe myoclonic epilepsy in infancy); Handbook of Clinical
Neurology, 2013; Vol. 111 (3rd series)
SINDROME DE DRAVET

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
 El sindrome de Dravet es uno de las epilepsias resistentes a fármacos.

 El valproato y benzodiacepinas (Clobazam) disminuyen la frecuencia y

duración de crisis.

 Algunos AE pueden empeorar el sindrome de Dravet

 Lamotrigina aumentó las CTCG 50% y mioclónicas en un 40%

 Carbamazepina (61%)
 Vigabatrina (64%)
 Fenobarbital

 2 nuevos fármacos son útiles para tratar Sd Dravet. Topiramato y

Stiripentol

Chiron C; Current therapeutic procedures in Dravet syndrome; Developmental

Medicine & Child Neurology; 2011, pp16-19
STIRIPENTOL

No tiene relación con otros anticonvulsivantes

 En diciembre de 2001, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)

otorgó número de identificación.
 2007 la EMA otorgó la autorización de comercialización de drogas
que es válida en toda la Unión Europea.
 Aprobado para la utilización en niños mayores de 3 años.

 Mecanismo de acción:
 ↑ la neurotransmisión inhibitoria a nivel neuronal.
 ↑ la liberación de GABA al espacio sináptico.
 ↑ la duración de la activación de los receptores GABA A
 Inhibe la recaptación sináptica de GABA.

Neuropharmacology. 2009 January ; 56(1): 190–197.

doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.004.
STIRIPENTOL

 Indicaciones:
 Indicado en combinación con clobazam y valproato como terapia
adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas
refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia
(Síndrome de Dravet).

 Dosificación:
 Nombre comercial: Diacomit
 La titulación se realiza en tres días hasta lograr 50 mg/kg/día, en 2 o 3
dosis fraccionadas.

Neuropharmacology. 2009 January ; 56(1): 190–197.

doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.004.
 Objetivo: Evaluar la efectividad de la terapia coadyuvante con Estiripentol.

 Método: Estudio multicéntrico. (2006)

 Resultados: 112 pacientes (47 H, y 65 M)

 23 pacientes se le administro STP (edad 1 a 22 años)
 5 utilizaban combinación con AV, 8 con CLBZ y el resto ocupaba más de tres
fármacos (STP+AV+CBZ)
 61% redujeron las crisis en un 50%, 2 de ellos estuvieron libres de crisis.
 6 pacientes discontinuaron STP por efectos adversos ( somnolencia,
disminución del apetito, irritabilidad, ataxia, nauseas)

Epilepsia, 50(11):2362–2368, 2009

 Objetivo: Revisar la eficacia y la tolerabilidad de stiripentol en niños
USA con SD.

 Metodo:
 Estudio retrospectivo. Entre años 2005-2012
 4 grupos: A= estiripentol; B= estiripentol+ clobazam; C= estitipentol
+valproato; D=estiripentol + clobazam + valproato
 Resultados:
 82 niños. Hubo reducción de crisis en grupo A: 2/4; B: 25/25; C: 5/10 y
D: 26/33
 Conclusión: Estiripentol es eficaz en reducir en 50% la frecuencia de
crisis en SD (en un 70%)

Epilepsia, 54(9):1595–1604, 2013

TOPIRAMATO

 El topiramato fue reconocido como una posible indicación en sindrome de

Dravet en tres estudios:
 Nieto-Barrera et al. (2000)

 Coppola et al. (2002), donde se señala un 56% de respuesta, con

más del 50% de disminución de frecuencia de crisis y el 16,7% que
no presentaron crisis.
 Kroll-Seger et al. (2006) que mostró un 78% de respondedores y
17% sin crisis.

 En los tres estudios cerca del 50% de los pacientes presentaron efectos
adversos. Los más comunes fueron anorexia, somnolencia problemas
conductuales.

Chiron C, et al; The pharmacologic treatment of Dravet syndrome , Epilepsia, 52

(Suppl. 2):72–75, 2011
* SINDROME DE DRAVET

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Dieta Cetogénica:

 Se ha utilizado como terapia alternativa a FAE en epilepsia refractaria.

 Se recomienda en niños entre 2 y 7 años de edad.
 Se ha informado una reducción de crisis del 50 a 90% según estudios.

 Estudio (Caraballo, 2007) 24 niños con SD con dieta cetogénica por 2 años.
Edades entre 3 y 9,5 años.
 Luego de 2 años: 16/24 66,5% se mantuvo en la dieta.
• 2 (12,5%) libre de crisis;

• 10 (62,5%) disminución de crisis entre un 75 a 99%

• 4 (25%) disminución de 50-74%.

 8 abandonaron dietas, ninguno libre de crisis (por falta de eficacia y vómitos)

Caraballo R; Nonpharmacologic treatments of Dravet syndrome:Focus on the

ketogenic diet; Epilepsia, 52(Suppl. 2):79–82, 2011
* SINDROME DE DRAVET

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

Estimulador vagal

 Se ha utilizado en caso de epilepsia grave que no son candidatos a

cirugía.
 Aprobada por la FDA en pacientes mayores de 12 años con epilepsia
refractarias FAE.
 Escasos estudios en sindrome de Dravet, solo series de casos.

 Zamponi et al, 2010. Evaluó la eficacia a largo plazo de VNS en 8

pacientes don SD (implantados edad promedio de 10,28 años)
 Produjo un 12% de reducción de crisis a los tres meses, 6% a los seis
meses, 31% a los doce meses.

Zamponi et al; Clinical course of young patients with Dravet syndrome after vagal nerve
stimulation; European Jorunal of Paediatric neurology, 2011, Vol 15: 8-14
* SINDROME DE DRAVET

OTROS FENOTIPOS DE MUTACIONES SCN1A

 Epilepsia mioclónica grave de la infancia borderline.

 Se refiere a pacientes que carecen de las características de SD
 Más del 70% de los pacientes tienen mutaciones de SCN1A.

 Epilepsia intratable de la infancia con crisis tónico clónicas generalizdas

(ICE-GTC)
 CTCG frecuentes, con escasa respuesta a tratamiento.
 Similar a Dravet, con RDSM al 2° año de vida, y alteraciones cognitivas.
 La principal diferencia con Dravet es que no presenta otro tipo de crisis
 Tienen alta frecuencia de mutaciones de SCN1A

 Epilepsia multifocal infantil severa

 Crisis epilépticas tempranas, multifocales. No presenta crisis mioclónicas ni
ausencias.
 RDSM y abundante actividad epileptiforme multifocal.
 Se ha detectado mutación SCN1A (55%)

Marini C, et al, The genetics of Dravet syndrome; Epilepsia, 52(Suppl. 2):24–29, 2011
EPILEPSIA MIOCLÓNICA ASTÁTICA DE
DOOSE

 Descrita en 1970 por Hermmann Dooss[ al demostrar crisis epilépticas de

distintos tipos en las familias del 32% de los 117 pacientes descritos.
 En 1989 ILAE la incluye dentro de las epilepsias generalizadas.

 Cuadro clínico.
 Suele comenzar con convulsiones febriles y desarrolla posteriormente
crisis atónicas, mioclónicas, ausencias y crisis mioclónicas astáticas
 En niños con DSM normal
 Presenta farmacorresistencia.
 Posibilidad de deterioro cognitivo, aunque habitualmente no severo.

 Epidemiología
 Representa el 2,1% de las epilepsias de inicio en la infancia.
 Se inicia entre los 7 meses y 6 años. (peak 3-4 años)
 H:M= 2:1

Shan Tang et al; Dissecting the genetic basis of myoclonic-astatic epilepsy; Epilepsia, 53(8):1303–
1313, 2012
EPILEPSIA MIOCLÓNICA ASTÁTICA DE
DOOSE
 Genética:
 No del todo clara.
 Involucrado mutaciones de SCN1A,SCN1B y GABRG2

 EEG:
 Salvas de espigas a 2 – 3 Hz, generalizadas
 Ritmo de base normal o levemente enlentecida
 Alto porcentaje presenta fotosensibilidad

 Tratamiento :
 Mala respuesta a fármacos
 Dieta cetogénica

Shan Tang et al; Dissecting the genetic basis of myoclonic-astatic epilepsy; Epilepsia, 53(8):1303–
1313, 2012
Gracias