EVOLUCION Y FILOGENIA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA: LECCIONES

DE LA SELECCIÓN NATURAL

Humberto Lanz Mendoza

Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas del INSP.
Cuernavaca, Morelos. CP 62100.
humberto@correo.insp.mx
Jack Horner

Mary H. Schweitzer
Tal es la esencia de la ciencia : Plantéese una pregunta
Impertinente y se está en camino de obtener una respuesta pertinente.
Jacob Bronowski ¿Cuándo
aparecieron?
¿Porqué?
 LRR
LRR RAG1, 2
VLR
VLR RAG1, 2

IgSF
IgSF
•Dscam
•Dscam
Linfocitos B •AgDscam
•AgDscam
yT
FT

Memoria
Memoria
Proliferación Fagocitosis
Proliferación Fagocitosis
 Organismos de
vida larga

Selección natural

Adaptación

Plasticidad fenotípica

Respuesta inmunitaria

Independencia de la incertidumbre
del entorno.
 1. Explosión Cámbrica.
2. Origen de lo mecanismos de
diversidad y presencia de la
IgSF.
3. Memoria inmune en
invertebrados e Inmunidad
entrenada
4. Factores de Transcripción.
5. Procesamiento de antígeno
6. Copias del Genoma (Teoría de
las 2R)
7. Linfocitos.
8. Distribución de las
características del los linfocitos
en los vertebrados.

IMMPRESS Magazine.
Department of immunology. University of Toronto
Stephen J Gould
Árbol filogenético
Phylum Chordata
Subphylum Urochordata
Subphylum Cephalochordata
Subphylum Vertebrata
Superclase Agnatha
Clase Myxini
Clase Cephalaspidomorphi
Superclase Gnathostomata
Clase Chondrichthyes
Clase Actinopterygii
Clase Sarcopterygii
Clase Amphibia
Clase Reptilia
Clase Aves
Clase Mammalia
 Organismos
multicelulares

Reconocimiento de
lo propio
¿Qué mecanismos aparecieron en el Cámbrico?

Rowley and Powell 2007. J Immunol. 179 :7209-7214

Origen de lo mecanismos de diversidad
y presencia de la IgSF.
Algunos ejemplos de la IgSF en invertebrados

Lanz-Mendoza H et al1996. Cell Immunol. 169:47-54

Zuo et al 2015. Fish Shellfish.43:51-59

 3 dominios de tipo V
Con 14,30 y 39 exones
Con la posibilidad de producir 31,920 formas

Dong, Taylor y Dimopoulos. Plos Biology 2006.

Distribución de los TLRs

Ward y Rosentlas 2014. Inf Gern Evo. 21: 492-496

(A) Two parallel systems of adaptive immune receptors have evolved in the jawed and jawless
vertebrates.

(A) Two parallel systems of adaptive immune receptors

have evolved in the jawed and jawless vertebrates.
Whether all three VLRs are present in hagfish awaits
further genomic analysis (*). (B) The three types of VLR
have unique characteristics and are expressed in distinct
lymphocyte populations. (C) VLRC is assembled within the
genome using a series of LRR-encoding cassettes. The
structure of the proteins encoded by mature VLR
transcripts and an abstraction of the VLRC genomic locus
are shown. The number of each of the cassette types is
indicated. CP, connecting peptide; LRR1, a short first LRR;
LRRCT, C-terminal cap; LRRNT, LRR antigen binding
region composed of an N-terminal cap; LRRV, variable
LRRs.

Jonathan P. Rast, and Katherine M. Buckley PNAS

2013;110:5746-5747

©2013 by National Academy of Sciences

Origen de RAG 1 y RAG 2

Eugene V. Koonin and Mart Krupovic. 2015. Nat Rev Gen. 16:184-192.
Rechazo de injertos y memoria en invertebrados

Kurtz J. 2005. TRENDS in Immunol.

Little, TM y cols. 2005. Nature Immunol.
L. Pasteur

Segei Metalnikov
1870-1946
 Corales y esponjas marinas

Dr. WH Hildemann
 Injerto Aceptado

Lumbricus terrestris
Lumbricus terrestris

Dr. Edwin Cooper Injerto Rechazado

UCLA
Hemocitos
Lumbricus terrestris Eisenia fetida

Injerto Rechazado
 Memora inmunitaria en mosquitos

Objetivo:
• Estudiar una posible inducción anticipatoria de la respuesta
inmunitaria de Anopheles albimanus contra Plasmodium berghei y
de Aedes aegypti contra virus dengue

Infección de Anopheles albimanus con

Plasmodium berghei

Infección de Aedes aegypti con

Virus dengue y bacterias.

Isabel Salazar y cols. BMC Microbiology

2007. 7: 1.-13
Resultados

35

30

Oocystsnumber
25

20

15

10

0
Control Priming Control Priming

Short time period Long time period

Prevalencia Periodo corto: Priming 32.66% Testigo 76%

Prevalencia periodo largo: Priming 37.03% Testigo 91.3%
χ2 = 483.6, d.f. = 1, P < 0.0001
 Supervivencia de mosquitos con “priming”.

27
24 Control

Cumulative survial
21 Priming

18
Second
15 challenge
12
9
6
3
0
0 5 10 15 20 25 30 35

Mosquitoes age (d)

(Log-Rank test, χ2 = 32.8, P <
0.0001.
Especificidad de la protección

Oocysts number

Control P. chabaudi P. berghei

Expresión de péptidos antimicrobianos durante el priming

a
80
Attacin

Relative Expression
70
60 Cecropin

(X P.b./Xn.i.)
50 Gambicin
40
30
20 Intestino
10
0
-10 0 6 12 18 24 48 8 d 0 6 12 18 24

b
60
Relative Expression
50
(X P.b/X n.i.)
40

30

20 Tejido abdominal
10

0
0 6 12 18 24 48 8d 0 6 12 18 24
-10

First challenge Second challenge

Costo del priming en la oviposición

Parasites number

b
m
u
n
arsite
P

Control Priming Control Priming

With eggs Without eggs

6. ¿Mecanismo(s) en el priming?
 Síntesis de DNA en mosquitos después de una
estimulación antigénica.

Hernández-Martínez et al 2006. Arch Insect Biochem Physiol63:137.

RPMI

3-D sistema confocal

Con A (incorporación de BrdU)

LEV

LEV/
ConA
Cromosomas politénicos en el corazón y cuerpo graso en An. albimanus.

Hernández-Martínez et al 2006. Arch Insect Biochem Physiol63:137.

TESTIGO SANGRE
SANGRE INFECTADA
PRIMING
TESTIGO 7 DIAS
Reto con el parásito
PRIMING 7 DIAS
Reto con el parásito
 NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELL BIOLOGY VOLUME
15 | MARCH 2014 | 197
Aedes aegypti Rockefeller strain DENV-2 NGC infected midguts
(cisplatin treated 1 and 9 days post-feeding)
Trained immunity

Dr. Mihai Netea

Radboud University
Nijmegen
The Netherlands

Kleinnijenhuis, Crevel y Netea 2015

Trans R Soc Trop Med Hyg 2015; 109: 29–35
• BrdU

Methods:
-percoll isolated human monocytes
-24h incubation with RPMI/b-glucan/LPS
-5days rest in 10% medium +BrdU
-at day 6 BrdU assay
Methods:
-percoll isolated human monocytes
-24h incubation with RPMI/b-glucan/LPS
-5days rest in 10% medium
-Count cells and isolate DNA
-Measure DNA content with nanodrop
Gene expression at day 6 from RNAseq
Methods:
-percoll isolated human monocytes
-24h incubation with RPMI/b-glucan/LPS
-5days rest in 10% medium +/- cisplatin
-24h restimulation with LPS  assess TNF production
Experimental priming in LSB cells (Anopheles albimanus) exposed
to Plasmodium

Transcriptoma
Relative Expression values (ΔΔCt) of HNT, PPO, TEP1 and LRM1 in LSBAA695BB cells to 6 hours post
exposition to Plasmodium berghei, Zymosan or Cisplatin. We used S7 housekeeping gene for Relative
expression normalization.
Inmunidad entrenada

Kleinnijenhuis, Crevel y Netea 2015

Trans R Soc Trop Med Hyg 2015; 109: 29–35
Aza
Café Blanco AALB003610 Fabiola Claudio Piedras
HpaII mRNA: 1 236 pb
Proteína: 344 aa
Domino: C5 MT

Café / Blanco Blanco Aza / Blanco

Two Forms of Adaptive Immunity in Vertebrates: Similarities and Differences, Masanori Kasahara1, Yoichi Sutoh2
 Factores de Transcripción

Rothenberg EV y Pant R. 2004. Sem Immunol. 16: 227-238

John LB et al. 2009. The Journal of Immunology182: 4792–4799.
¿Procesamiento en invertebrados?
Dr. Susumo Ohno

The emergence of the major histocompatibility complex. Martínez-Borra y López-Larrea C. 2012.

En : Self and nonself ed López-larrea C.
 LRR
LRR RAG1, 2
VLR
VLR RAG1, 2

IgSF
IgSF
•Dscam
Célula •Dscam
•AgDscam
•AgDscam

FT B
Memoria
Memoria
Proliferación Fagocitosis
Proliferación Fagocitosis
¿Cómo se organizaron todos los componentes en una célula?
Reflexión1: ????

¿Porqué aparecieron los LB?

Reflexión 2: Los LB tienen una enorme plasticidad fenotípica.

Reflexión 3: Son parte de una maquinaria clave como respuesta a las crisis de los
ecosistemas y la persistencia de las especies a largo plazo.

García-Leal A. El azar creador. La evolución de la vida compleja y de la

inteligencia. Metatemas Tusquets. 2013
Existen tres aspectos involucrados en la creación de
adaptaciones por selección natural:

1) La población debe ser variable.

2) Una proporción de esta variación tiene que venir

de cambios en los genes

3) El cambio genético debe afectar la probabilidad

individual de dejar descendencia.
 Organismos de
vida larga

Adaptación

Selección natural Plasticidad fenotípica

Independencia de la incertidumbre
del entorno.
Evolution of B Cell Immunity David Parra,_ Fumio Takizawa,_ and J. Oriol Sunyer
Evolution of B Cell Immunity David Parra,_ Fumio Takizawa,_ and J. Oriol Sunyer
Gary W Litman GW y CooperM. D.2007.NATURE IMMUNOL.
Resumen:
1) Los invertebrados y cordados no vertebrados han desarrollado diferentes
mecanismos para generar diversidad independiente de la recombinación de genes
VDJ y la presencia de RAG 1 y RAG 2.

2) Los equinodermos y cefalocordados presentan una expansión de genes de defensa,

que sugiere que la estrategia de los ancestros de los cordados haya sido el incrementar
la diversidad de la respuesta inmunitaria innata.

3) Aparecen dos tipos de sistemas recombinatorios en vertebrados, en un periodo

evolutivo corto de ~40 millones de años durante el Cámbrico.
 Resumen (continuación)

1) Todos los elementos para “ensamblar” un Linfocito aparecen temprano en la

evolución.
2) El grupo más antiguo que presenta células B productoras de anticuerpos
(bona fide) son los peces cartilaginosos (tiburones, rayas)
3) Faltan por descubrir numerosas funciones de los Linfocitos en diferentes
4) grupos de vertebrados.
5) El origen y evolución de los mecanismos adaptativos es terreno fértil para
la investigación.
POPOCATEPETL

GRACIAS