Stage de Initiation BERG Nadouuuuu

Rapport de stage ISETKH
Sommaire
Introduction générale..................................................................................................................1
Chapitre 1 : Présentation de l’organisme d’accueil.................................................................2
1. Généralités.............................................................................................................................2
1.1. Organigramme de la société............................................................................................3
2. Les différents services...........................................................................................................3
2.1. Production.......................................................................................................................3
2.2. Contrôle qualité...............................................................................................................3
2.3 .Approvisionnement.........................................................................................................4
2.4. Maintenance....................................................................................................................4
2.5. Assurance qualité............................................................................................................4
Chapitre2 : Les procédés de fabrication des médicaments.....................................................5
1. Définition d’un médicament.................................................................................................5
2. Produits fabriqués par BERG...............................................................................................5
2.1. L’asthme.........................................................................................................................5
3. Schéma de principe de fabrication.........................................................................................7
4. Description des étapes de fabrication....................................................................................8
4.1. La matière première.......................................................................................................9
4.2. Les articles de conditionnement....................................................................................10
Chapitre 3: Analyse et contrôle qualité...................................................................................12
1. Laboratoire de contrôle qualité............................................................................................12
2. Appareillage.........................................................................................................................14
2.1. Balance de précision......................................................................................................14
2.2 .Bain Ultrason :..............................................................................................................14
2.3. Etuve de séchage :........................................................................................................15
2.4. Conductivimètre / PH-mètre :.......................................................................................15
2.5. Pompe à vide :...............................................................................................................15
2.6. La hotte chimique.........................................................................................................15
2.7. La chambre froide.........................................................................................................15
2.8. Le dessiccateur..............................................................................................................15
2.9. Impacteur à cascade......................................................................................................16
2.10. Spectrophotomètre IR.................................................................................................16
2.11. Spectrophotomètre UV-Visible..................................................................................17

2.12. Chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) :............................17
3. Les analyses physico-chimiques.......................................................................................19
1. Les articles de conditionnements.........................................................................................19
3.1.1. Contrôle poussoir et capuchon....................................................................................19
3.1.2Contrôle de flacon .......................................................................................................19
3.1.3Contrôle étiquette flacon ..............................................................................................19
3.1.4Contrôle de notice ........................................................................................................19
2. Analyses d’un produit fini (Aérol 100µg / Cyvax 250/25μg…..)......................................20
2.1. Identification :...............................................................................................................20
2.2. Masse moyenne de remplissage....................................................................................20
2.4. Nombre de décharge par flacons...................................................................................21
2.5. Etanchéité (Taux de fuite)............................................................................................21
2.6. Evaluation aérodynamique des particules fines :..........................................................21
2.7. Uniformité de la dose délivrée :....................................................................................22
4. Les analyses des eaux............................................................................................................23
4.1. Introduction......................................................................................................................23
4.2. Eau de réseau....................................................................................................................23
4.3. Eau Adoucie....................................................................................................................24
4.4. Eau purifié.......................................................................................................................24
Conclusion Générale.................................................................................................................26
Liste des tableaux
Tableau 1 : Exemple des produits Berg.....................................................................................5

Liste des figures

Figure 1 : Société Berg Life Science............................................................................................2
Figure 2: Organigramme de la société.........................................................................................3
Figure 3 : Processus de fabrication d’un médicament aérosol.....................................................7
Figure 4: Organigramme de laboratoire contrôle qualité...........................................................12
Figure 5: Balance........................................................................................................................14
Figure 6: Bain Ultrason..............................................................................................................14
Figure 7 :PH-mètre/ Conductivimètre........................................................................................15
Figure 8 : Pompe à vide..............................................................................................................15
Figure 9: Impacteur à cascade....................................................................................................16
Figure 10: Spectrophotomètre IR...............................................................................................16
Figure 11 : Spectrophotomètre UV-Visible...............................................................................17
Figure 12: HPLC........................................................................................................................18
Figure 13: Capuchon..................................................................................................................20
Figure 14:poussoir......................................................................................................................20
Figure 15: produit semi fini........................................................................................................20
Figure 16: 8 fiole de 50ml..........................................................................................................22
Figure 17 : les étages de l’Impacteur..........................................................................................22
Figure 18 : DUSA-MDI.............................................................................................................23
Figure 19: Filtre..........................................................................................................................23
Introduction générale
J’ai effectué mon stage d’initiation au sein de l’industrie pharmaceutique Berg Life
Sciences durant un moins.
Le secteur des industries pharmaceutiques évolue à l’échelle internationale et la

mondialisation amène les entreprises tunisiennes à s’occuper d’avantage de l’assurance qualité
afin de pouvoir assurer aussi bien à l’intérieur qu’à l’extérieur du pays , des produits de grande
qualités préparés à l’aide d’un matériel qualifié et systématiquement contrôlé .
Sur le plan général, la qualité peut être définie comme étant l’aptitude d’un produit à
satisfaire aux besoins de l’utilisateur.
Conscient d’une part des enjeux de la santé publique et d’autre part des enjeux
économiques, l’industriel du médicament se trouve devant un véritable défi : rendre les
contrôles plus efficaces au moindre coût.
L’analyse chimique comprend des opérations de préparations préliminaires (échantillon,

réactifs, équipements, phases mobiles …) et de mesure proprement dite : elle a pour but de
donner un résultat quantitatif, comme la concentration d’un analyte dans un échantillon ou
qualitatif, comme la présence ou l’absence d’un analyte.
La validation analytique d’une méthode est d’une importance capitale puisqu’elle

constitue l’une des bases fondamentales des bonnes pratiques de fabrication.
Au cours de ce stage, j’ai pu m’intéresser au contrôle qualité des aérosols produits par
Berg life sciences ainsi que l’unité des analyses des eaux.
C’est dans ce cadre que, j’ai réalisé mon rapport de stage qui comprend deux grandes
parties : La première partie une présentation de l’organisme d’accueil et la deuxième partie une
présentation du laboratoire contrôle qualité avec ses équipements et ces analyses physico-
chimiques.
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Chapitre 1 : Présentation de l’organisme d’accueil
1. Généralités
Berg Life Sciences est un laboratoire pharmaceutique. Il est crée depuis octobre
2002 et situé dans la zone industrielle Hammam Zriba, Zaghouan, Tunisie .En fait, il est le
leader dans la fabrication des médicaments de forme aérosol en Tunisie.
C’est le premier laboratoire en Afrique et Moyen-Orient qui a commencé à travailler

avec les gaz propulseurs HFA qui respectent l’environnement dans les applications
pharmaceutiques et des soins de santé et plus précisément les médicaments
antiasthmatiques.
Figure 1 : Société Berg Life Science
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1.1. Organigramme de la société
Président directeur général
Directeur général adjoint
Pharmacien Responsable
Pharmacien Responsable Responsable Directeur Responsable Responsable

responsable production assurance administratif maintenance approvision
de contrôle qualité et financier nement
qualité
-
Figure 2: Organigramme de la société
2. Les différents services

2.1. Production
Les opérations de production doivent suivre des instructions et des procédures bien
définis, elles doivent répondre aux principes des bonnes pratiques de fabrication en vue
d’obtenir des produits de la qualité requise et correspondant à leur autorisation de mise sur
le marché.
2.2. Contrôle qualité
Le laboratoire BERG assure un contrôle permanant sur ses produits : depuis la

réception des matières premières et les articles de conditionnement jusqu’à la libération du
produit fini avec un contrôle rigoureux.
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2.3 .Approvisionnement
La mission quotidienne de la fonction approvisionnement est procurée dans les
meilleures conditions de qualité, de coût de délais et de sécurité .Les matières premières, les
fournitures, outillage, équipements et services tout en s’assurant du niveau de service des
fournisseurs et de la sécurité des achats.
2.4. Maintenance
Le service maintenance permet de maintenir ou de rétablir un système, un matériel,

un appareil …qui doivent être en bon état de fonctionnement .Il est donc nécessaire de
mettre en place un programme d’entretien préventif et curatif.
2.5. Assurance qualité
Le service assurance de la qualité couvre tout ce qui peut, individuellement ou

collectivement, influencer la qualité d’un produit. La mission de ce service est de prendre
toutes les mesures pour s’assurer que les médicaments fabriqués sont la qualité requise pour
l’usage auquel ils sont destinés.
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Chapitre2 : Les procédés de fabrication des médicaments
1. Définition d’un médicament
D’après l’article 21 de la loi 73-75
« On étend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives et préventives à l’ égard des maladies humaines ou animales en vue
d’établir un diagnostic médical ou de restaurer ou modifier leurs fonctions organiques. »
Le médicament est composé par :

 Principe actif : C’est une substance active qui possède les propriétés thérapeutiques.
 Excipients : Un médicament peut renfermer un ou plusieurs excipients, qui sont dépourvus
de toutes propriétés thérapeutiques mais qui sont nécessaires à formulation galénique du
médicament à son administration.
2. Produits fabriqués par BERG

2.1. L’asthme
L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. Elle se

traduit par une difficulté respiratoire.
Pendant la crise d’asthme, le diamètre des bronches diminue, ce qui entrave la

circulation normale de l’air et provoque des expirations sifflantes.
La plupart des médicaments qui soulagent l’asthme sont très efficaces lorsqu’ils sont
inhalés car le médicament atteint directement les bronches et par conséquent la plupart des
médicaments antiasthmatiques existe sous la forme aérosol-doseur pressurisé .En fait, ce
dernier présent le produit fabriqué par BERG avec des différentes formes selon les différents
d’âge.
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Tableau 1 : Exemple des produits de Berg
Produits Principe actif Image
Salbutamol sulfate
AEROL
-HFA 100 µg/dose
Figure 1 : Aerol
Beclométasone dipropionate
CORTIS
-HFA 250 /25ug
Figure 2 : Cortis
Fluticasone propionate /
CYVAX salméterol xinafoate
-HFA 250 /25µg figure 3: Cyvax
Fumarate de formotérole
RAFOREX dihydraté
-HFA 12ug/dose
figure 4 : Raforex
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3. Schéma de principe de fabrication
Réception
Valve +AC Flacon Matières premières MP
Pesée MP
Nettoyage des Mélange

flacons
Remplissage mélange
Fixation et sertissage
des valves
Remplissage gaz HFA
Produit semi fini PSF
Conditionnement
Produit fini PF
Libération du PF
Figure 3 : Processus de fabrication d’un médicament aérosol
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4. Description des étapes de fabrication

Le circuit de la fabrication d’un médicament suit les étapes suivantes :
 Réception des matières premières et les articles de conditionnement dans le dépôt

approprié et leur stockage.
 Prélèvement des matières premières des articles de conditionnement selon les

0techniques d’échantillonnage.
 Contrôle de la qualité des articles de conditionnement.
 Analyse des matières premières dans le laboratoire de contrôle qualité selon des
procédures et des techniques appropriées.
 Les matières premières et les articles de conditionnement conformes passent à la

production.
Pour la fabrication de la forme aérosol Pesé de la matière première conforme

On suit les étapes suivantes
Fabrication
Conditionnement
 Prélèvement de produit fini.
 Analyse du produit fini dans laboratoire contrôle qualité qui consiste à vérifier
l’existence des composés avec les doses préférés.
 Libération des produits finis conformes.
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4.1. La matière première

 Réception de la matière première
Il s’agit du déchargement de la matière dans une zone appelée « une zone de quarantaine ».
Au niveau de cette zone se fait le pointage des matières et commencent les premières étapes
de contrôle.
*Vérification à effectuer
*Les matières premières sont reçues.
*Intégrité et propreté des emballages.
*Etiquetage des contenants.
*Conformité entre bon de commande et bon de livraison.
*L’état des matières.
*Date de péremption.
*Quantité.
*Nom et code du produit.
*Tous les lots réceptionnés entrent automatiquement en local de stockage dans l’attente du
résultat du contrôle.
 Echantillonnage de la matière première
L’échantillonnage est le procédé de prélèvement d’une quantité approprié de produit à

partir de la qualité totale à analyser.
Il s’agit des prélèvements pour l’analyse physico-chimique et un prélèvement pour

l’échantillothéque.
*Les techniques de contrôle
Le contrôle des matières premières dans le laboratoire s’effectue selon des techniques
bien déterminées.
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Une fois la matière première est analysée et en accord avec les caractéristiques et les
normes exigées , on la note conforme c’est à dire prête d’être transférée à la production.
*Les différentes étapes de contrôle
*Contrôle physique : PH, point de fusion…..
*Contrôle analytique : spectrophotométrie UV, identification par HPLC……
*Contrôle chimique : dosage ….
*Contrôle microbiologique.
4.2. Les articles de conditionnement

Il existe deux types de conditionnement : primaires (Flacons, valve……) et secondaire
(poussoir, capuchon, les étuis, les notices, les étiquettes …..)
 Réception
Il s’agit du déchargement des articles de conditionnement dans une zone appelé « Zone de
quarantaine ».
*Vérifications à effectuer
*Intégrité et propreté des emballages.
*Etiquetage des contenants.
*Conformité entre bon commande et bon de livraison.
*Date de péremption.
*Quantité.
*Nom et code du produit.
 Echantillonnage
L’échantillonnage des articles de conditionnement est défini comme étant le procédé de

prélèvement d’un nombre approprié des articles à partir de la quantité totale.
*Les techniques de contrôle
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Le contrôle des articles de conditionnement consiste à vérifier plusieurs paramètres tel que :
*Couleur
*Code à barre
*Code article
*Contrôle visuel de qualité (bavure, sale….)
*Dimension
*Grammage
Chapitre 3: Analyse et contrôle qualité
1. Laboratoire de contrôle qualité

Le service contrôle qualité formé par deux laboratoires : laboratoire physico-chimique
et laboratoire microbiologie
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Contrôle qualité
Laboratoire Laboratoire
physicochimique microbiologique
* Contrôle produit fini, semi fini * Contrôle produit fini
* Contrôle matière première * Contrôle d’eau
* Contrôle en cour de procès *Contrôle d’hygiène
* Contrôle physicochimie de l’eau * Contrôle environnement
* Contrôle des articles de conditionnement primaire
*Contrôle des articles de conditionnement secondaire
Figure 4: Organigramme de laboratoire contrôle qualité
Le laboratoire de contrôle qualité est le lieu ou s’effectue le contrôle et la vérification

de tous ce qui entre et ce qui sort de l’usine (matière primaire, article de conditionnement,
produit semi fini, produit fini.
Le service de contrôle qualité se compose de plusieurs locaux.
 Un laboratoire de contrôle physico-chimique
 Un laboratoire de contrôle microbiologique
 Une salle de stockage des réactifs
 Une échantillothéque
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 Une laverie
Démarrage du laboratoire au début de chaque journée :
Avant de démarrer le travail au laboratoire de contrôle qualité, il faut vérifier plusieurs choses
on cite :
*La péremption des réactifs
*l’existence de l’eau purifiée
*Calibrage des balances
*Etalonnage du PH-mètre
Sécurité :
Il est impératif de :
 Porter des lunettes protection et des gants lors du dosage ou d’utilisation des
réactifs dangereux.
 Manipuler les réactifs toxiques sous la hotte aspirante.
 Utiliser une poire ou pro pipette pour pipeter n’importe quel produit
 Rincer tout matériel avec l’eau par l’opérateur avant de passer au nettoyage
 Identifier les préparations en utilisant les étiquettes
2. Appareillage
C’est l’ensemble d’appareils, d’outils et d’accessoires destinés à un usage technique.
Le laboratoire est équipé d’un grand nombre d’appareils nécessaires aux déterminations
physique et aux études analytiques.
2.1. Balance de précision
La balance de précision est un instrument de mesure de masse très haute précision.

Elle est utilisée pour la détermination du poids et de la prise d’essai.
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Cette balance est calibrée chaque jour en utilisant des poids étalons bien déterminés.
Figure 5: Balance
2.2 .Bain Ultrason :
Le bain ultrason est utilisé pour dissoudre certains échantillons et pour dégazer les
phases mobiles.
Figure 6: Bain Ultrason
2.3. Etuve de séchage :
Il est utilisé pour le séchage de certains essais notamment : l’essai de la perte à la dessiccation
ou bien les cendres sulfuriques
2.4. Conductivimètre / PH-mètre :
C’est un appareil électronique qui permet de mesurer le PH et la conductivité d’une solution
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Figure 7 :PH-mètre/ Conductivimètre

2.5. Pompe à vide :
Une pompe à vide c’est un équipement qui aspire à un débit bien déterminé, utilisée
lors de certains essais : tel qu’uniformité de la dose délivrée, évaluation aérodynamique des
particules fines et pour des raisons de filtration.
Figure 8 : Pompe à vide

2.6. La hotte chimique
2.7. La chambre froide
2.8. Le dessiccateur
2.9. Impacteur à cascade

Cet appareil a pour but de déterminer la répartition des particules fines au niveau d’un
aérosol. En fait, il est composé de 8 étages ayant des diamètres pores qui diminuent d’un étage
à un autre et qui permettent la séparation des particules selon leurs diamètres, inerties et leurs
formes. Tant dis que le premier étage est en connexion directe avec une tuyère d’admission
simulant la gorge du patient l’autre extrémité de tuyère simulant la bouche du patient est
connecté au dispositif d’inhalation.
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Figure 9: Impacteur à cascade

2.10. Spectrophotomètre IR
Cet appareil permet de mesurer l’absorbance de solution dans le domaine de
l’infrarouge .Le rayonnement infrarouge émis par le spectrophotomètre va exciter les liaisons
chimiques comprises dans la solution à étudier.
Figure 10: Spectrophotomètre IR
2.11. Spectrophotomètre UV-Visible
La spectroscopie ultraviolet-visible ou spectrométrie ultraviolet-visible est une technique de

spectroscopie mettant en jeu les photons dont les longueurs d’onde sont dans le domaine de
l’ultraviolet, du visible.
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Figure 11: Spectrophotomètre UV-Visible
2.12. Chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) :
La chromatographie HPLC est une technique d’analyse qualitative et quantitative qui

permet l’identification, la séparation et le dosage de composés chimiques dans un mélange
liquide même à l’état de traces.
L’échantillon à analyser contenant une ou plusieurs espèces est entrainé par un courant
de phase mobile au contact d’une phase stationnaire .Chaque espèce présente migre à un vitesse
qui dépend de ses caractéristiques et de celles des deux phases en présence.
Principe
Les composés à séparer (solutés) sont mis en solution dans un solvant. Ce mélange est
introduit dans la phase mobile liquide (éluant). Suivant la nature des molécules, elles
interagissent plus ou moins avec la phase stationnaire dans un tube appelé colonne
chromatographique. La phase mobile poussée par une pompe sous haute pression, phase dans le
système chromatographique. Le mélange à analyser est injecté puis transporté à travers le
système chromatographique. Les composés en solution se répartissent alors suivant leur affinité
entre la phase mobile et la phase stationnaire. En sortie de colonne, grâce à un détecteur
approprié, les différents solutés sont caractérisés par un pic. L’ensemble des pics enregistrés est
appelé chromatogramme
Elle comporte trois parties important :
 La pompe
C’est la partie qui set à stocker l’éluant et à injecter sous pression dans la colonne
 L’injecteur
Des tubes en acier inoxydable, permette de relier la ou les pompes à l’injecteur

chromatographique.
 Colonne
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La colonne est l’élément vital de la chaine HPLC .Elle met en jeu des forces d’absorption qui
vont varier en fonction de la polarité des produits chimiques.
 Détecteur
L’ultraviolet- visible est parmi les plus utilisé spectrophotomètre.
Figure 12: HPLC
Chaque appareil a un cahier d’enregistrement qui contient la date de l’utilisation, le nom, le

visa de l’opérateur, l’heure de début et l’heure de fini de travail, le nom de produit et l’analyse
effectuée. Avant l’utilisation d’un instrument ou d’un appareil on doit procéder à l’étalonnage
ou au calibrage.
3. Les analyses physico-chimiques
1. Les articles de conditionnements
3.1.1. Contrôle poussoir et capuchon

Aspect : lisse
Couleur : spécifique au produit
Gravure logo « berg » : présence de texte « berg » conformément au schéma donnée avec un
aspect lisse et bord régulier.
Nada Bargui 18
Masse moyenne : effectuer l’essai sur 10 poussoirs ces masses moyennes doit être appartient à
la norme.
Adaptation poussoir-capuchon : le capuchon doit se fixer sur le poussoir avec un son de déclic
qui montre une bonne fixation.
Adaptation poussoir valve : effectuer l’essai sur 10 poussoirs voir l’adaptation de poussoir avec
la valve.
3.1.2Contrôle de flacon :
Aspect : flacon aluminium à fond concave lisse sans déformation et sans cassure.
3.1.3Contrôle étiquette flacon :

Les étiquettes sont placées sur un film en polyéthylène, chaque étiquette doit figurer les
indications suivantes :
Nom de produit
Nom de fournisseur
Qualité par emballage
3.1.4Contrôle de notice :
Les notices sont livrés en boites carton fermées
Les dimensions de l’emballage sont adaptées aux paquètes de notice.
*Contrôle dimensionnels : grammage, .dimension…
*Contrôle visuelles : vérification de texte, vérification des nuances, vérification de couleur.
Figure 13: Capuchon Figure 14:poussoir Figure 15: produit semi fini
Nada Bargui 19
2. Analyses d’un produit fini (Aérol 100µg / Cyvax 250/25μg…..)

2.1. Identification :
 Par infrarouge :
Décharger l’inhalateur un nombre de fois suffisant de façon à obtenir une quantité bien
déterminée.
Puis sécher à l’étuve pendant une durée du temps jusqu’à la dissolution du produit (principe
actif)
Après, récupérer la poudre dans le porte échantillon du spectrophotomètre IR.
Puis, on fait la lecture qui doit être identique au témoin.
2.2. Masse moyenne de remplissage
On pèse individuellement 20 flacons prélevés au hasard et déterminer la masse moyenne à

l’aide d’une balance ce qui doit être appartient à la norme.
2.3. Masse moyenne de décharge
Peser individuelle 20décharges émises de 3 flacons du débit, milieu et fin du lot (F1 :7
décharges du D, M et F du flacon ; F2 : 6 décharges du D, M et F du flacon et en fin ; F3 : 7
décharges du D, M et F du flacon).
Puis, on détermine à l’aide d’une balance la masse moyenne ce qui doit être appartient à la
norme.
2.4. Nombre de décharge par flacons

Vider entièrement un inhalateur, dose par dose, au début prédéterminé, noter le nombre
de décharges obtenues.
Cet essai sera effectué sur 3 flacons prélevés au début, milieu et fin.
Le nombre total de doses délivrées est supérieur ou égal à 200 doses.
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2.5. Etanchéité (Taux de fuite)
Le taux de fuite d’un récipient ou d’une partie d’installation mesure la quantité de

matière perdue par unité de temps.
Ce test est effectué sur 20 flacons prélevés au hasard et on enregistre le date et l’heure,
puis on les pèse individuellement (W1).On laisse ces derniers pendant une « T »heures à une
température ambiante .Plus tard, on pèse une autre fois ces 20 flacons (W2) et il faudra que la
valeur moyenne du taux de fuite affichée soit dans les normes.
2.6. Evaluation aérodynamique des particules fines :
L’évaluation aérodynamique des particules effectuées à l’aide de l’appareil Impacteur à

cascade qui détermine la teneur de principe actif comme décrite ci-dessous :
Les méthodes fondées sur les propriétés aérodynamiques des particules ont été développées
principalement pour collecter les particules en vue d’une analyse ultérieure ou pour une
classification en dimension oxydoréduction.
Les dispositifs les plus largement utilisés et étudiés sont les Impacteur dont le principe est
fondé sur les propriétés d’inertie des aérosols. Ces systèmes se basent sur le fait que les
particules ayant une inertie supérieur à une certaine valeur limite ne suivent pas les lignes de
courant de l’air échantillonné. Tout dispositif d’impaction est caractérisé par sa courbe
d’efficacité.
Elle représente l’efficacité de l’Impacteur à répondre à un nombre de stokes donnée. Un

étage d’impaction est constitué d’un ajustage dirigent un jet d’air à haute vitesse contre une
surface solide.
On aura alors une impaction des particules supérieures à un certain diamètre de coupure.
Chaque étage comportera donc une buse d’entrée et une surface d’impact.
Les aérosols sont aspirés au travers de la buse. Les particules ayant une taille supérieure
au diamètre de coupure vont entrer en collision avec la plaque, les autres de diamètre plus petit
et de vitesse plus élevée, vont continuer leur trajectoire jusqu’aux étages.
Nada Bargui 21
Figure 16: 8 fiole de 50ml Figure 17 : les étages de l’Impacteur
2.7. Uniformité de la dose délivrée :

Ce test sera effectué sur 10 décharges prélevées au hasard à partir de 3flacons au hasard
en Début, Milieu et Fin du lot. On utilise l’appareil DUSA-MDI pour accueillir les doses, On
fait le test UDD pour vérifier l’uniformité de la dose dans un flacon.
Mode opératoire :
 Régler la pompe de façon à aspirer l’air à travers l’ensemble de montage, y compris le

filtre et l’inhalateur soumis à l’essai, avec un débit précis (28.3 L/min).
 Le test au niveau de la première décharge.
 Peser le flacon.
 Décharge une bouffée dans la DUSA-MDI.
 Peser le flacon, la valeur affichée est la masse de la décharge émise.
 Rincer le flacon, le poussoir et l’adaptateur au-dessous d’une fiole de 50 ml surmonté
d’un entonnoir par la phase mobile.
 Rincer l’appareil et le filtre avec la phase mobile introduire cette solution dans la même
fiole de 50ml.
 Porter la fiole à l’ultrason 10 min.
 Filtrer ce solution avec le filtre à seringue 0.45µm et mettre un volume dans une viale
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Figure 18 : DUSA-MDI Figure 19: Filtre
4. Les analyses des eaux
4.1. Introduction
L’eau est un composant très important dans l’industrie pharmaceutique. Elle est utilisée en tant
qu’excipient, pour reconstituer un médicament, lors des étapes de synthèse d’un principe actif
ou la formulation d’un produit fini, comme l’élément principal ou comme solvant dans le
nettoyage des contenants, des équipements ou des conditionnements primaires. L’eau joue de
nombreux rôles dans l’industrie pharmaceutique.
4.2. Eau de réseau
PH : En utilisant un PH –mètre, on mesure le ph de l’eau qui doit être compris entre 6.5 et 8.5.
Dureté totale : Sert à déterminer la quantité de calcium CaCo3 dans l’eau
Dans un erlenmeyer, on introduit 100 ml d’eau. On alcalinise avec 10ml d’une solution
tampon ammoniacale dont le ph 10. Après, on ajoute une pincée de noir érichrome. Titrer
jusqu’à l’apparition d’une coloration bleue par une solution 0.05M d’EDTA.
La dureté totale doit être inférieure à 100°F.
Chlore actif dans la bâche à eau :
On remplit le récipient à essai d’eau de réseau de la bâche alimentaire. On ajoute une quantité
DPD .Puis, on fait une agitation énergétique .En fait, la coloration rouge dont l’intensité
dépend de la concentration du chlore.
On détermine la concentration du chlore actif à l’aide de l’échelle de couleur sur le récipient
Le taux du chlore actif doit être inférieur 1.5ppm.
4.3. Eau Adoucie
PH : A l’aide d’un PH- mètre, on mesure le PH qui doit être compris entre 5.8 et 8.6
Calcium et magnésium :
Nada Bargui 23
2ml de solution de chlorure 50 mg de mélange composé au mordant noir
D’ammonium ph 10 0.5 ml d’édétate de sodium 0.01 M
100ml eau adoucie Coloration bleue franc
Chlore résiduel après déchloreur :
Test prêt à l’emploi : DPD
On remplit le récipient à essai d’eau de point de prélèvement que se situe après le filtre à
charbon. Puis, on ajoute une quantité de DPD, on ferme le récipient et on agite
énergétiquement. En fait, l’apparition de la coloration rouge dont l’intensité dépend de la
concentration du chlore. A l’aide de l’échelle sur le récipient on va déterminer la concentration
du chlore.
Le taux du chlore doit être 0 ppm
4.4. Eau purifié
Caractère : Liquide limpide, incolore, inodore et insipide.
PH : On mesure le PH de l’eau purifiée à l’aide de pH-mètre.
Le PH de la solution doit être compris entre 5.1 et 6.9
Conductivité :
On mesure la conductivité de l’eau purifiée à l’aide d’un Conductivimètre.
La conductivité ne doit pas être supérieure à 4.3μs/cm à 20°C
Nitrate :
0.1 ml de solution de diphénylamine
5ml d’acide sulfurique 5 ml d’eau purifiée
0.4 ml solution de chlorure de potassium Eau glacée
Nada Bargui 24
Puis, on place le tube dans un bain marie à 50°C. Après 15 min, il apparait une coloration bleue
.Elle n’est pas plus intense que celle d’un témoin préparé simultanément et dans les mêmes
conditions avec un mélange de 4.5 ml d’eau et 0.5 ml de solution à 2 ppm de nitrates (NO3).
Substances oxydables :
Pendant 15 min, on chauffe à l’ébullition un mélange de 100 ml de l’eau, 10ml d’acide

sulfurique diluée et 0.1 ml permanganate de potassium. La solution reste légèrement rose.
Métaux lourds :
Essai : 12 ml d’eau + 2 ml tampon (ph =3.5) + 1.2 ml réactif authiocétamide
Blanc : 10 ml d’eau + 2 ml tampon (ph=3.5) + 1.2 ml réactif authiocétamide
Témoin : 10ml Pb (2ppm) + 2 ml tampon ( ph= 3.5) +1.2 ml réactif authiocétamide
L’essai est valable si la solution témoin montre une légère coloration brune comparé à la
solution blanche.
L’essai est conforme si la solution à examiner n’est pas plus intense que la solution témoin.
Conclusion Générale
Le stage que j’ai effectué au niveau du laboratoire BERG life sciences a été très
bénéfique, j’ai eu l’opportunité de travailler avec un personnel chaleureux et très accueillant Il
m’a permis d’approfondir mes connaissances acquises durant ma formation et de m’intégrer
dans le milieu professionnel.
Nada Bargui 25
Durant le mois que j’ai passé au sein de l’entreprise, j’ai pu saisir l’importance de
contrôle physico-chimique des produits finis et de l’eau et le bon respect des exigences
réglementaire, j’ai pu saisir aussi l’importance d’une telle formation pour un étudiant qui doit
être en mesure d’adapter ses connaissances théoriques acquises à la flexibilité des événements
et des situations par lesquels passe l’entreprise.
En outre, cette expérience m’a permis d’acquérir une vision réelle du fonctionnement d’une
entreprise pharmaceutique.
Nada Bargui 26

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3. Schéma de principe de fabrication

Valve +AC Flacon Matières premières MP

Nettoyage des Mélange

Remplissage gaz HFA

Produit semi fini PSF

Figure 3 : Processus de fabrication d’un médicament aérosol

4. Description des étapes de fabrication

 Réception des matières premières et les articles de conditionnement dans le dépôt

 Prélèvement des matières premières des articles de conditionnement selon les

 Contrôle de la qualité des articles de conditionnement.

 Les matières premières et les articles de conditionnement conformes passent à la

Pour la fabrication de la forme aérosol Pesé de la matière première conforme

 Libération des produits finis conformes.

4.1. La matière première

*Les matières premières sont reçues.

*Intégrité et propreté des emballages.

*Etiquetage des contenants.

*Conformité entre bon de commande et bon de livraison.

*L’état des matières.

*Nom et code du produit.

 Echantillonnage de la matière première

L’échantillonnage est le procédé de prélèvement d’une quantité approprié de produit à

Il s’agit des prélèvements pour l’analyse physico-chimique et un prélèvement pour

*Les techniques de contrôle

*Les différentes étapes de contrôle

*Contrôle physique : PH, point de fusion…..

*Contrôle analytique : spectrophotométrie UV, identification par HPLC……