Pharmacocinétique Des Halogénés (ANGO)

Pharmacocinétique des
halogénés
Dr Ango Privat
Service Anesthésie Réanimation
CHU Treichville
Introduction
• Gaz anesthésique
• Induction (enfant) et entretien
• Methoxyflurane
• halothane
• Enflurane
• Isoflurane
• Sevoflurane
• Desflurane
• N20 effet second gaz
PLAN
Pharmacocinétique
- Description
- Principaux déterminants
- Facteurs de variation
- Réveil
induction
PLAN
Pharmacocinétique
- Description
- Réveil
induction
courbe de fa en fonction fi
• Evolution de la fA/f inspirée
• Table anesthésie à débitmètre électronique
• lisez sur analyseur d’halogéné, N2O, fiO2
• courbes ont des niveaux différents, en fct
solubilité dans le sang et dans les tissus
• similitude dans leur forme. Ascension rapide,
et un pseudo plateau progressivement
atteinte après constante de temps.
Pharmacocinétique
• Relation entre dose et concentration
• voir la rapidité selon laquelle on va avoir une
concentration alvéolaire en fonction de la fi
- Pseudo plateau
- constantes de temps
Pharmacocinétique
(principaux déterminants)
• De quoi dépendent les constantes de temps ?
• Trois étapes
Pulmonaire
Circulatoire
Tissulaire
Pharmacocinétique

• Trois étapes
Pulmonaire
Circulatoire
Tissulaire
Consequences
• L’équilibre s’accélère (α ) (racourcir) si :
. Ventilation augmentée
. avec CRF stable
Les déterminants d’un wash in (FA/Fi)rapide
chez le nouveau-né
Lerman J Pediatric Anesthesia 2002
• 1. Augmentation ventilation alvéolaire /CRF

• 2. Augmentation % débit cardiaque aux tissus
richement vascularisés
• 3. Diminution du Coefficient de partage tissu / sang
(-50% pour les tissus richement vascularisés)
• 4. Diminution du coefficient de partage
sang / gaz (-18%)
Déterminants du Ratio FA/FI (« Wash in »)
1. Concentration inspirée en halogéné

2. Ventilation alvéolaire
3. Capacité résiduelle fonctionnelle FACTEURS
OPERATEUR
4. Débit de gaz frais DEPENDANTS
5. Débit cardiaque
6. Solubilité de l’halogéné
Pharmacocinétique (description)
• Trois étapes
Pulmonaire
Circulatoire
Tissulaire
Etape circulatoire
Principe de Fick
• La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole =
(QT - Qsh ) x DAV
avec DAV = (FA . ls) - (Fv . ls)
ls = coefficient de solubilité dans le sang

QT= débit cardiaque total
Qsh= débit cardiaque shunté
(QT - Qsh )= quantité de gaz traverse alveole
Conséquences
• Si Q la concentration alvéolaire
• DAV est au maximum égal à ls(solubilité
sang)
Aggravation en cas de surdosage

(défaillance cardiaque)
Solubilité des agents anesthésiques
• Trois étapes
Pulmonaire
Circulatoire
Tissulaire
Division organisme en 4compartiments, debit est plus élevé trv
Consequences
L'equilibre est d'autant plus rapide que

• Le tissu considéré est richement vascularisé
• L'agent anesthésique est peu soluble dans
l'organisme
Pharmacocinétique des agents par
inhalation
De quoi dépend le pseudo-plateau ?
• Trois étapes
Pulmonaire
Circulatoire
Tissulaire
Les trois étapes sont simultanées

Pharmacocinetique des agents par
inhalation
- Fraction inspirée ≠ Fraction alvéolaire
durant toute l'anesthesie
- Fraction alvéolaire ≈ Fraction cérébrale

notamment lorsque le pseudo-plateau est atteint
Délai d’équilibration cérébrale
• Dépend de plusieurs variables
– Inversement proportionnel à la solubilité dans le sang
– Coefficient de partage sang/cerveau
– Concentration plasmatique
• La concentration plasmatique dépend de la captation
et de la concentration alvéolaire
– Concentration inhalée
– ventilation alvéolaire
– Débit de gaz frais
– Débit cardiaque
Anesthésie par inhalation
• Contrairement a l'anesthésie intraveineuse,

la concentration cérébrale d'anesthésique est
connue
Car
• La technique fixe une concentration
• La concentration cérébrale est rapidement
proche de la concentration alvéolaire
Protoxyde azote
Arguments POUR
Longevite : utilise depuis 1844 en AP : FACILITE/IV
Pharmacocinetique +++
Le plus rapide de tous les agents inhales
A l’induction et au reveil : 2 minutes(enfant)
Effet second gaz
Pharmacodynamique
Absence d’interaction et de toxicite
Potentialise l’anesthesie
Absence de memorisation
Diminution de l’agitation au reveil : 35% ---> 5%
N’enterrez pas prematurement le Proto

Arguments CONTRE
• Diminution de la FiO2
Risque de desaturation a l’induction chez le petit enfant
• MAC
Faible effet potentialisateur : 60% N2O 25% MAC sevoflurane
• Effet second gaz minime avec sevoflurane
• Effet anxiolytique discutable a l’induction
• Inhibition du metabolisme vitamine B12
• Pollution atmospherique (< 1%)
Troposphere : effet de serre
Stratosphene : diminution de la couche d’ozone
Utilisation raisonnée du Proto

Mecanisme d’action du N2O
• Effets anesthesique et sedatif: interaction
avec les recepteurs BZD
• Effets analgesique: activation des voies
descendantes inhibitrices. Dose
dependant et limite dans le temps
• Effets antihyperalgesique: antagoniste des
recepteurs NMDA
• NVPO
PLAN
Pharmacocinétique
- Description
- Réveil
Pharmacodynamie
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque
. La ventilation
. L'admission veineuse
. Le circuit
Débit cardiaque
Débit cardiaque
• Qc x ls, si ls augmente, le débit du gaz
le rapport Fa/Fi diminue= le malade met du
temps pour dormir
• intérêt disposer d’agent peu soluble
Ventilation
Economie planète et pour l’hopital
PLAN
Pharmacocinétique
- Description
- Réveil
Pharmacodynamie
Réveil
Avec les agents halogénés traditionnels,

la durée de l'anesthésie compte plus
que l’agent anesthésique lui-même
reveil
• La différence de cinétique des agents
halogénés ne joue pleinement qu'après les
anesthésies longues
REVEIL
• Pus rapide qu’avec l’halothane

• Rapide en l’absence de N2O
• Agitation (sevoflurane+++++)
• Necessite d’anticiper le traitement de
la douleur postoperatoire :
anesthésie loco-regionale
analgésie morphinique
Le métabolisme ?
Pourcentage métabolisé (% ± sem)

Desflurane 0,02
Xénon 0
Isoflurane 0,2
Enflurane 8,5 ± 1,0
Halothane 46,1 ± 0,9
Méthoxyflurane 75,3 ± 1,6
d'après Carpenter 1986, Calderon 2010

Puissance des anesthesiques halogenes
MAC = Minimum Alveolar Concentration

CAM = Concentration Alveolaire Minimale
Concentration pour laquelle 50% des patients bougent
a l’incision
en O2 pur chez un adulte jeune
liee a la liposolubilite
MAC95 = 1,2 MAC

MAC awake = 0,3 MAC
Implications anesthesiques
• Lors de l’induction anesthésique
• Préférer une ventilation assistée
(volume, pression ou aide) dès que
l’anesthésie s’approfondit
• Intérêt du circuit principal pour
contrôler le niveau de pression et
limiter le risque d’insufflation gastrique
Quel agent pour l’induction ?
Sevoflurane: un agent idéal ?
• Faible solubilité induction et réveil

rapides
• Odeur agréable bonne acceptation
• Profil cardiovasculaire favorable
• Alternative pour les patients à haut risque:
– intubation difficile,
– patients allergiques,
– patients asthmatiques
Quelle technique d’induction ?
–Quelle concentration inspirée?

–Volume courant ou capacité vitale?
–Délai d’ intubation
–Quelle fraction alvéolaire ?
–Quelles « recettes » ?
Quelle technique d ’induction ?
• halothane : tolérance hémodynamique --

• induction lente
• induction au sévoflurane à concentration
élevée (7% ou 8%) tolérance
hémodynamique excellente
– très peu de complications respiratoires
– gain de rapidité
Quelle concentration de sevoflurane ?
• Induction avec 8% de sevoflurane
– Délai de perte de conscience 40-60 sec
– Délai d‘intubation 4- 5 min
• Induction avec 5% de sevoflurane
– intubation après 255 sec chez 95% des enfants
• La rapidité d’induction n’a pas de conséquence
hémodynamique ou respiratoire mais pourrait
réduire l’agitation à l’induction
L’induction rapide est-elle
souhaitable?
• Diminution effets adverses ventilatoires (toux) et incidence de
l’agitation
Ho et coll. Pediat Anesth 2004; 14:457
• Augmentation des incidents respiratoires: toux laryngospasme,
blocage respiratoire
Hsu et coll. Acta aanesth Sin. 2000;38:73
• Bradycardie sévère lors induction 8% sévoflurane chez le
nourrisson
Townsend et coll. Br J Anaesth 1998;80:410
• Signes épileptoïdes EEG induction avec 8% sévoflurane
66% N2O, plus fréquent avec technique capacité vitale (44%)
Vakkuri et coll. Acta Anesthesiol Scand 2001;45:805
Volume courant ou capacité vitale ?
• “Capacité vitale“
– Expiration forcée puis inspiration forcée avec blocage de
la respiration le plus longtemps possible (≥ 45’’) en fin
d’inspiration forcée. Respiration normale après
Induction rapide nécessitant coopération et
apprentissage du patient
• “Volume courant“
– Ventilation spontanée : fréquence et volume courant
normaux
Induction plus lente (nécessite moins la
coopération du patient)
Lors d’une induction à la capacité
vitale, la perte de connaissance est
aussi rapide que lors d’une induction IV
Réservée aux enfants > 5 ans

Recommandations pour limiter le risque
d’anomalies épileptiformes
• Eviter induction au masque avec 8% de sévoflurane
• Eviter induction avec circuit saturé
• Eviter hyperventilation
Constant et coll.Pediatr Anesth 2005;15:266
• Associer les morphiniques
• Attention aux facteurs de risque associés
– Age ( <1 an plus sensible)
– Absence de prémédication
Il n’est pas nécessaire d’utiliser des

concentrations supérieures à 6%
Agitation au réveil (Emergence delirium )
• Définition: état dissocié de la conscience ou l’enfant est

inconsolable, irritable et/ou non coopérant.
• Entité distincte de la douleur aigüe post-op (IRM, ALR)
• Caractéristiques:
– Enfant 1 à 5 ans
– Dure 5 à 15 min en SSPI
– Résolution spontanée
• Incidence fonction du type d’halogéné
– Sévoflurane # Desflurane > Isoflurane >> Halothane
Les avantages de l’anesthésie par
inhalation J Lerman Pediatr Anesth 2009
• Chacun des agents satisfait les 4 piliers de
l’anesthésie:
– perte de conscience/amnésie, analgésie, relâchement
musculaire, inhibition de la réponse autonomique
• Induction facile sans accès veineux
• Induction de l’anesthésie rapide, simple, et sans
douleur (smooth induction)
• Estimation facile de la p partielle sanguine des gaz inhalés
• Les agents intraveineux présentent une large
variabilité interindividuelle estimation très difficile
Avantages de l’induction par
inhalation
Wolf A, Holtby H, Zielinska M Pediatr Anesth 2011
• Indolore
• Peut être administré par paliers
• Réversibilité
• Incomparable si airway difficile
• Requiert moins de dextérité que les techniques IV
• Evite le traumatisme psychique lié à la peur des
aiguilles
Conclusion
L'anesthésie par inhalation est plus que
jamais d'actualité
• agents les plus récents d’élimination rapide
• maniabilité +++
• monitorage de la concentration au site effecteur
• potentialisation curares
• effets protecteurs (myocarde, cerveau…)
remise à jour régulière des connaissances

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Pharmacocinétique des

• De quoi dépendent les constantes de temps ?

• 1. Augmentation ventilation alvéolaire /CRF

1. Concentration inspirée en halogéné

avec DAV = (FA . ls) - (Fv . ls)

ls = coefficient de solubilité dans le sang

Aggravation en cas de surdosage

L'equilibre est d'autant plus rapide que

Les trois étapes sont simultanées

- Fraction alvéolaire ≈ Fraction cérébrale

• Contrairement a l'anesthésie intraveineuse,

N’enterrez pas prematurement le Proto

Utilisation raisonnée du Proto

Avec les agents halogénés traditionnels,

• Pus rapide qu’avec l’halothane

Pourcentage métabolisé (% ± sem)

d'après Carpenter 1986, Calderon 2010

MAC = Minimum Alveolar Concentration

MAC95 = 1,2 MAC

• Faible solubilité induction et réveil

–Quelle concentration inspirée?

• halothane : tolérance hémodynamique --

Réservée aux enfants > 5 ans

Il n’est pas nécessaire d’utiliser des

• Définition: état dissocié de la conscience ou l’enfant est

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