ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES

EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX A MADAGASCAR DE 2010 EN
2016

Thèse pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie

2
 3

UNIVERSITE D’ANTANANARIVO

FACULTE DE MEDECINE

DEPARTEMENT PHARMACIE

Année : 2020 N° :0128

CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES

EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX A MADAGASCAR DE 2010 EN
2016

THESE

Présentée et soutenue publiquement le 26 Mars 2020

À Antananarivo

Par

Madame ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

Née le 23 Mai 1993 à Ankadikely

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR EN PHARMACIE (Diplôme d’Etat)

Directeur de thèse : Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO

Henriette

MEMBRES DU JURY

Président : Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO Henriette

Juges : Professeur RANDRIAMBELOMANANA Joseph Anderson

Professeur RAZANAKOLONA Lala RasoamialySoa

Rapporteur : Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude

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 9

DEDICACES ET REMERCIEMENTS
 10

Après avoir rendu grâce à DIEU le Tout Puissant de m’avoir permis de réaliser ce
travail,

Je dédie cette thèse :

A MON MARI RAMIANDRISOA TAHIRY MAMINIAINA

Qui a toujours cru en moi. Que le Seigneur t’offre toujours du courage dans tous ce que
tu fais.

A MES PARENTS, ET MES SŒURS

Qui me soutiennent matériellement et moralement. Que Dieu vous accorde une longue
vie, du bonheur et de la prospérité.

A TOUTE LA FAMILLE SANS DISTINCTION

En témoignage de toute mon affection.

A TOUTE LA SIXIEME PROMOTION DE PHARMACIE

Plein de succès et de prospérité.

A L’EQUIPE DE L’INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR

 Pr André Spiegel, Directeur de l’Institut Pasteur de Madagascar, pour son

chaleureux accueil au sein de l’Institut.
 Dr Laurence Baril, chef d’unité d’épidémiologie et de recherche clinique,
Institut Pasteur, pour son accueil tout au long de mon stage.
 Dr Rakotomanana Fanjasoa et le groupe Santé et GEOmatique, pour la
formation et l’appui en cartographie durant mon stage.

Et enfin à tous ceux qui de près ou de loin, ont prêté concours dans la réalisation de
cette thèse.
 11

A NOTRE MAITRE, DIRECTEUR ET PRESIDENT DE THESE

Madame le Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO Henriette

- Professeur Titulaire d’Enseignement Supérieur et de Recherche en Santé

Publique à la Faculté de Médecine d’Antananarivo,
- Ancien Ministre de la Santé Publique.

Qui en dépit de ses obligations, nous a fait le grand honneur de présider cette thèse.

Qu’elle trouve ici l’expression de notre profond respect et le témoignage de notre

gratitude.
 12

A NOS MAITRES ET JUGES DE THESE

Monsieur le Professeur RANDRIAMBELOMANANA Joseph Anderson

- Professeur Titulaire d’Enseignement Supérieur et de Recherche en gynécologie

obstétrique à la Faculté de Médecine d’Antananarivo
- Chef du Service de Gynécologie-Obstétrique - CHU Andohatapenaka
Antananarivo Madagascar

Madame le Professeur RAZANAKOLONA Lala RasoamialySoa

- Professeur Titulaire d’Enseignement Supérieur et de Recherche en parasitologie

à la Faculté de Médecine d’Antananarivo
- Chef du service de Laboratoire National de Référence (LNR) du VIH/SIDA et
des infections sexuellement transmissibles - Analakely Antananarivo
Madagascar

A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE

Monsieur le Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude

- Diplômé en Santé Publique et Communautaire,

- Enseignant Assistant à la Faculté de Médecine d’Antananarivo.

Pour l’aide précieuse que vous nous avez fait dans la réalisation de ce travail, malgré
vos multiples occupations.

Veuillez trouver ici notre humble respect et nos sincères remerciements.

 13

A NOTRE MAITRE ET DOYEN DE LA FACULTE DE MEDECINE

D’ANTANANARIVO

Madame Le Professeur VOLOLONTIANA Hanta Marie Danielle

Veuillez recevoir nos salutations les plus distingués.

A NOTRE MAITRE ET CHEF DE DEPARTEMENT PHARMACIE

Monsieur Le Professeur RAOELISON Emmanuel Guy

Veuillez trouver ici l’expression de toute notre gratitude.

A TOUS NOS MAITRES ET PROFESSEURS DE LA FACULTE DE

MEDECINE –MENTION PHARMACIE

Qui nous ont fait bénéficier de leur précieux enseignement.

Veuillez trouver ici notre profond respect et notre vive reconnaissance.

A TOUT LE PERSONNEL ADMINISTRATIF ET TECHNIQUE DU

DEPARTEMENT PHARMACIE ET DE LA FACULTE DE MEDECINE

D’ANTANANARIVO

Nos vifs remerciements.

 14

SOMMAIRE
Pages

INTRODUCTION .................................................................................................... 0

I. RAPPELS ............................................................................................. 3

I.1. Effets indésirables médicamenteux ......................................................... 3

I.1.1. Définitions ......................................................................................... 3

I.1.2. Classification des effets indésirables médicamenteux .......................... 5

I.1.3. Gravité ............................................................................................... 7

I.1.4. Facteurs de risque des effets indésirables médicamenteux .................... 8

I.1.5. Imputabilité...................................................................................... 10

I.1.6. Conduite à tenir devant les effets indésirables médicamenteux ........... 12

I.2. Système de pharmacovigilance ............................................................. 13

I.2.1. Réseau mondial de pharmacovigilance .............................................. 13

I.2.2. Système national de Pharmacovigilance à Madagascar ...................... 14

II. METHODE ET RESULTATS ........................................................... 20

II.1. Méthode ............................................................................................... 20

II.1.1. Cadre de l’étude ............................................................................... 20

II.1.2. Type de l’étude ................................................................................ 20

II.1.3. Période et durée de l’étude................................................................ 20

II.1.4. Population d’étude ........................................................................... 20

II.1.5. Critères d’inclusion .......................................................................... 20

II.1.6. Critères d’exclusion.......................................................................... 21

II.1.7. Critères de positivité......................................................................... 21

II.1.8. Échantillonnage ............................................................................... 21

II.1.9. Variables de l’étude.......................................................................... 21

II.1.10. Mode de recueil de données .............................................................. 24

 15

II.1.11. Logiciels et test statistiques utilisés ................................................... 24

II.1.12. Autorisations .................................................................................... 25

II.1.13. Limite de l’étude .............................................................................. 25

II.2. Résultats .............................................................................................. 26

II.2.1. Résultats généraux ........................................................................... 26

II.2.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux notifiés

entre 2010 et 2016 ........................................................................... 34

II.2.3. Répartition des médicaments incriminés entre 2010 et 2016 ............. 49

III. DISCUSSION ..................................................................................... 74

III.1. Prévalence brute des notification d’effets indésirables médicamenteux... 74

III.2. Réflexions sur la méthodologie ............................................................. 74

III.3. Indicateurs de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé sur

la notification des effets indésirables médicamenteux ............................ 76

III.4. Répartition de la notification selon la catégorie professionnelle des

rapporteurs ........................................................................................... 77

III.5. Répartition des effets indésirables selon les caractéristiques

démographiques des patients................................................................. 79

III.6. Répartition des effets indésirables médicamenteux ................................ 80

III.6.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux graves ................. 80

III.6.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux selon la

classification par discipline médicale ................................................ 82

III.7. Répartition des médicaments incriminés dans la survenue des effets

indésirables .......................................................................................... 83

III.7.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux dus aux

antiparasitaires ................................................................................. 83

III.7.2. Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques .................... 84

III.7.3. Répartition des effets indésirables dus aux antituberculeux ................ 84

 16

III.7.4. Répartition des effets indésirables après la vaccination ...................... 86

III.7.5. Répartitions des effets indésirables dus aux antirétroviraux................ 87

III.7.6. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du système

nerveux ........................................................................................... 88

III.7.7. Répartition des effets indésirables dus aux contraceptifs hormonaux .. 89

CONCLUSION........................................................................................................91

REFERENCES BIBLIOGRAPIQUES

ANNEXES
 17

LISTE DES TABLEAUX

Pages

Tableau I : Classification des effets indésirables médicamenteux selon leur gravité

suivant le « Common Terminology Criteria for Adverse
Events »............................................................................................. 7
Tableau II : Exemple de cas d’EIM graves notifiés................................................... 35
Tableau III : Répartition des cas de décès notifiés .................................................... 36
Tableau IV : Répartition des EIM cutanés les plus notifiés par classe thérapeutique des
médicaments incriminés ................................................................... 42
Tableau V: Répartition des EIM type AGI selon la classe thérapeutique des
médicaments les plus incriminés....................................................... 44
Tableau VI : Répartition des EIM types ASN par classe thérapeutiques des
médicaments les plus notifiés ........................................................... 47
Tableau VII: Répartition des EIM dus aux antihelminthiques par DCI ...................... 50
Tableau VIII : Répartition des EIM dus aux antipaludéens par DCI .......................... 53
Tableau IX : Répartition des MAPI notifiés entre 2010 et 2016 ................................ 62
Tableau X : Répartition des décès dus aux médicaments anesthésiques selon la
caractéristique des patients ............................................................... 66
Tableau XI : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux par
classe thérapeutique et par gravité .................................................... 67
Tableau XII : Répartition par gravité et par imprévisibilité de ces EIM dus aux
médicaments ocytociques ................................................................. 72
 18

LISTE DES FIGURES

Pages

Figure 1 : Organigramme du Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar . 15

Figure 2 : Prévalence brute des notifications d’EIM notifiés...................................... 26
Figure 3: Répartition par année de la notification d'EI ............................................... 27
Figure 4 : Répartition par région des EI déclarés ....................................................... 28
Figure 5: Répartition des rapports de notification des EIM selon l’âge des patients .... 30
Figure 6: Répartition des rapports de notification d’EIM selon le genre des patients .. 31
Figure 7 : Evolution de la notification des professionnels de santé............................. 31
Figure 8 : Répartition des EIM déclarés selon la classification par discipline médicale
ou SOC .............................................................................................. 40
Figure 9 : Répartition des EIM déclarés entre 2010 et 2016 par classe ATC des
médicaments ...................................................................................... 49
Figure 10 : Répartition des EIM dus aux 06 sous-groupes des médicaments AIUS..... 55
Figure 11 : Répartition des EIM dus aux 13 familles d’antibiotiques ......................... 56
Figure 12 : Répartition des EIM dus aux antituberculeux par DCI ............................. 58
Figure 13 : Répartition des MAPI notifiées selon la gravité, le sexe des patients ........ 61
Figure 14 : Nombre de cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux, par type
et par gravité, notifiés entre 2010 et 2016 ............................................ 65
Figure 15 : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux par
catégories professionnelles des notificateurs ....................................... 68
Figure 16 : Effets indésirables médicamenteux dus aux contraceptifs hormonaux les
plus notifiés entre 2010 et 2016 .......................................................... 71
19

LISTE DES CARTES

Pages

Carte 1 : Cartographie des rapports de notification d’EI déclarés par district entre
2010 et 2016........................................................................................... 29
Carte 2 : Cartographie de l’évolution par année et par district du nombre des
médecins qui ont déclarés des cas d’EI .................................................... 33
Carte 3 : Cartographie de l’évolution par district et par année du nombre des
paramédicaux qui ont déclaré des cas d’EI............................................... 34
Carte 4 : Cartographie des EIM graves par district .................................................. 37
Carte 5 : Cartographie par district des EIM imprévisibles ....................................... 39
Carte 6 : Cartographie par district des EIM type APSC ........................................... 43
Carte 7 : Cartographie par district des EIM type AGI.............................................. 45
Carte 8 : Cartographie par district des EIM type ASN ............................................. 48
Carte 9 : Cartographie par district des EIM dus aux antihelminthiques .................... 51
Carte 10 : Cartographie par district des antipaludéens notifiés ................................... 54
Carte 11 : Cartographie par district des EIM dus aux 04 familles d’ATB les plus
notifiés ................................................................................................... 57
Carte 12 : Cartographie par district des EIM dus aux antituberculeux ........................ 60
Carte 13 : Cartographie par district des EIM dus aux vaccins .................................... 63
Carte 14 : Cartographie des EIM dus aux médicaments antiépileptiques,
analgésiques et anesthésiques .................................................................. 69
Carte 15 : Cartographie par district des EIM dus aux médicaments du SGUHS ......... 73
20

LISTE DES SIGLES ET DES ABREVIATIONS

Agence Française de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé : AFSSAPS

Agence du Médicament de Madagascar : AGMED

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : AINS

Autorisation de Mise sur le Marché : AMM

Centre National de Pharmacovigilance : CNPV

Common Terminology Criteria for Adverse Events : CTCAE

Effets indésirables médicamenteux : EIM

Fiche de Notification : FN

Inhibiteurs de la MonoAmine-Oxydase : IMAO

Lettre de Rétro-Information : LRI

Manifestions Post-Vaccinales Indésirables : MAPI

Medical Dictionary for Regulatory Activities : MedDRA

Non applicable : NA

Organisation mondiale de la Santé : OMS

Programme OMS de pharmacovigilance : PV

Résumé des Caractéristiques des Produits : RCP

Service de District de Santé Publique : SDSP

Uppsala Monitoring Center : UMC

0

INTRODUCTION
 1

INTRODUCTION

Tout médicament actif pouvant déduire un effet thérapeutique, provoque

inévitablement un (ou plusieurs) effet(s) indésirable(s). L’Organisation mondiale de la
santé (OMS) définit un événement indésirable médicamenteux (EIM) comme une
réaction nocive à un médicament, qui n’est ni souhaitée ni attendue, et en dehors d’une
inefficacité du traitement, d’un empoisonnement ou d’une overdose volontaire [1].

La pharmacovigilance, définit comme « la surveillance du risque d’effet

indésirable résultant de l’usage des médicaments » est née dans les années 1970 du désir
de maîtriser les conséquences indésirables de l’utilisation des médicaments [2].

Tous les effets indésirables des médicaments sont saisis dans la base de données
de pharmacovigilance. Les données contenues dans la base de données représentent un
élément important pour assurer la surveillance continue de la sécurité des médicaments
[3]. VigiBase désigne le nom de la base de données sur le rapport de sécurité des cas
individuels de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) [4]. Une analyse rétrospective
des rapports de Vigibase entre janvier 2000 et mars 2012 a été publiée en 2014. Cette
étude visait à explorer le profil de sécurité du Tramadol et du Celecoxib administrés
individuellement par rapport à leur administration concomitante dans la pratique
clinique [5]. Suite au programme de l’OMS pour la surveillance internationale des
médicaments [6], une étude a été effectuée afin d’évaluer les rapports des effets
indésirables médicamenteux (EIM) à VigiBase par les centres de pharmacovigilance
nationaux en Afrique. Plus précisément, elle permettait d’identifier les principaux pays
déclarants; de déterminer les principales catégories de produits, les principaux EIM, les
caractéristiques démographiques des EIM africains et les comparer avec le reste du
monde [7]. En 2005, la mise sur le marché des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (coxibs) a motivé la mise en place
d'une étude au Maroc dont l'objectif principal est d'évaluer les effets gastro-intestinaux
majeurs liés à la prise des AINS, puis par la suite de comparer la tolérance digestive des
AINS classiques avec celle des coxibs [8]. En 2016, une étude sur la surveillance des
médicaments thérapeutiques du Phenobarbital, de la carbamazépine et de l'acide
valproïque a été réalisée au Maroc. Il s’agissait d’une étude rétrospective couvrant 20
ans. Le suivi a été effectué par le Centre Anti Poison et Pharmacovigilance de Maroc
[9].
 2

A Madagascar, le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV), unité

fonctionnelle de l’Agence du Médicament de Madagascar, veille à la sécurité des
patients face aux médicaments en recueillant les signalements des EIM [10]. Après
l’élaboration du rapport annuel d’activités 2015, le CNPV trouve un réel intérêt dans
l’utilisation de l’outil cartographique comme outil de compréhension des EIM de
chaque district de Madagascar et comme outil d’aide à la décision concernant le suivi
des médicaments commercialisés sur le territoire Malgache. D’où, la présente étude
pour présenter la cartographie des EIM à Madagascar.

La présente étude se base sur l’hypothèse suivante : Les EIM à manifestation

cutanée détiennent la majorité. Ils présentent une prédominance élevée dans la zone
subaride de Madagascar. Les rapports concernent plus de femmes et plus d’EIM
pédiatriques. Géographiquement, la prévalence des EIM varie d’une région à l’autre. La
survenue des EIM dépend des pathologies les plus en cause de la région.

Cette étude vise à déterminer la prévalence brute des notifications d’EIM à

Madagascar entre 2010 et 2016, déterminer la répartition des médicaments incriminés
dans l’apparition de ces effets et proposer des suggestions pour améliorer la notification
des EIM.

Les résultats de cette recherche seront utiles pour permettre de comprendre la

répartition des EIM à Madagascar, d’aider le CNPV sur la prise de décision concernant
les problèmes liés aux EIM et de modifier les stratégies pour promouvoir les
notifications.
2

RAPPEL
 3

RAPPELS
Effets indésirables médicamenteux
1.0.1. Définitions
1.0.1.1. Pharmacologie clinique

La pharmacologie étudie les interactions entre médicaments et organisme vivant.

Longtemps confiné à l’analyse expérimentale sur la cellule ou l’animal, le champ de la
pharmacologie s’est étendu à l’étude scientifique du devenir des médicaments dans
l’organisme humain ou « pharmacologie clinique ». [11]

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit la pharmacologie clinique

comme l’ensemble des activités se rattachant au devenir et aux effets des médicaments
chez l’homme ainsi qu’à leur usage :

 étude des réponses à l’administration des substances : pharmacodynamie

humaine (Phases I, II) ;

 évaluation de l’efficacité des médicaments : essais cliniques (phases II, III) ;

 étude de la destinée des molécules dans l’organisme : pharmacocinétique ;

 détection, évaluation, compréhension et prévention des risques d’effets

indésirables des médicaments : pharmacovigilance ;

 détection, évaluation, surveillance du potentiel additif des médicaments et

substances illicites : pharmacodépendance ;

 évaluation des conséquences médico-économiques imputables à l’usage d’un

médicament par l’analyse des rapports coût/efficacité, coût/utilité du
médicament avant et après Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) :
pharmaco économie ;

 caractérisation de l’utilisation des médicaments dans les différentes populations

ou groupes sociaux : pharmaco épidémiologie ;

 variation des effets ou de la cinétique des médicaments en fonction des

caractères et génétiques de l'individu : pharmacogénétique ;

 interactions multidirectionnelles entre le médicament, ses partenaires et la

société : pharmacologie sociale ;
 4

 conseil sur les modalités individuelles d’utilisation du médicament : aide à la

prescription et informations sur le médicament [12].

1.0.1.2. Pharmacovigilance

L’évaluation des effets indésirables des médicaments (EIM) s’opère avant et

après leur commercialisation. Malgré toute la rigueur qui entoure les essais cliniques,
les prévisions des EIM recueillies avant l’Autorisation de mise sur le marché (AMM)
restent incomplètes. D’où la nécessité de mettre en place un dispositif en post AMM,
chargé de collecter, valider les EIM et de prendre les mesures pour y faire face.

La pharmacovigilance est la partie de la pharmacologie qui se définit comme

« la science et les activités liées à la détection, à l'évaluation, compréhension et
prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié au médicament ou
produits de santé mis sur le marché, à titre onéreux ou gratuit, que ce risque soit
potentiel au avéré ». Elle comprend aussi l’ensemble des opérations de centralisation, de
contrôle et de diffusion des informations sur les effets indésirables des médicaments
[13].

La pharmacovigilance s’intéresse à tous les produits de santé, qui incluent les

médicaments, les vaccins et les produits contraceptifs, les produits biologiques et de
biotechnologie, les produits de diagnostic biologique et radiologique, les produits
diététiques et additifs alimentaires, les plantes et produits de la pharmacopée
traditionnelle, les produits homéopathiques, les cosmétiques ainsi que les produits
vétérinaires.

1.0.1.3. Médicament

Un médicament se définit par « toute substance ou composition présentée

comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies
humaines. Toute substance ou composition pouvant être administrée à l’homme en vue
d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions
physiologiques chez l’homme est également considérée comme médicament » [14].

Sont notamment considérés comme des médicaments :

 5

 les produits cosmétiques et d’hygiène corporelle, contenant une substance ayant

une action thérapeutique ou contenant des substances vénéneuses à des doses ou
concentrations supérieures à celles figurant dans la liste prévue par arrêté du
Ministre chargé de la Santé ou ne figurant pas sur cette même liste ;

 les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances
chimiques ou biologiques ne constituant pas elles‐mêmes des aliments, mais
dont la présence peut conférer à ces produits, soit des propriétés spéciales
recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d’épreuve ;

 les produits immunobiologiques utilisés pour prévenir, diagnostiquer ou traiter

des maladies de l’homme, qui agissent sur le système immunitaire ou qui
peuvent être impliqués dans des réactions immunobiologiques tels que les
vaccins, les allergènes, les toxines et antitoxines, les sérums, les
immunoglobulines ;

 les produits présentés comme supprimant l’envie de fumer ou réduisant

l’accoutumance au tabac ;

 les contraceptifs oraux, injectables, implants, spermicides [14].

1.0.1.4. Effets indésirables médicamenteux

Selon l’OMS, un effet indésirable médicamenteux est "une réponse à un

médicament qui est nocif et non intentionnel et se produit à des doses normalement
utilisé chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou la thérapie maladie, ou pour
la modification de la fonction physiologique " [15].

1.0.2. Classification des effets indésirables médicamenteux

1.0.2.1. Fréquence

Un effet indésirable peut être qualifié de 6 manières selon sa fréquence :

 Effet indésirable très fréquent: survient chez plus de 1 patient sur 10

 Effet indésirable fréquent: survient chez 1 à 10 patients sur 100

 Effet indésirable peu fréquent: survient chez 1 à 10 patients sur 1 000

 Effet indésirable rare: survient chez 1 à 10 patients sur 10 000

 6

 Effet indésirable très rare: survient chez moins de 1 patient sur 10 000

 Effet indésirable à fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des
données disponibles (événements non rapportés lors des essais cliniques et qui
ne peuvent être estimés sur la base des rapports spontanés après
commercialisation) [16].

1.0.2.2. Nature

Les effets indésirables des médicaments ne présentent aucune spécificité

d’organe, et de ce fait, ils peuvent prendre l’allure de divers symptômes [16].

1.0.2.3. Classification selon le mécanisme d’action

Les réactions indésirables aux médicaments sont classées en six types :

 liées à la dose (augmentée),

 non liées à la dose (bizarre),

 liées à la dose et liées au temps (chronique),

 liées au temps (retardée),

 liées au retrait du médicament (fin d'utilisation),

 et l'échec thérapeutique (échec) [17].

1.0.2.4. Classification selon la prévisibilité

Un effet indésirable prévisible ou attendu est un effet a priori lié à une des
propriétés pharmacologiques connues du médicament. Il s’agit donc d’un effet assez
fréquent, généralement connu dès les essais cliniques, donc avant l’autorisation de mise
sur le marché (AMM). Au plan réglementaire, un effet indésirable attendu est un effet
indésirable mentionné dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Un effet indésirable imprévisible ou inattendu est un effet a priori sans lien avec
l’une des propriétés pharmacologiques connues du médicament. Il s’agit d’un effet rare,
voire exceptionnel, qui n’a pratiquement aucune chance de survenir au cours des essais
cliniques (et n’est donc pas pris en compte lors de l’AMM). Au plan réglementaire, un
effet indésirable inattendu est un effet dont la nature, la fréquence ou la gravité ne sont
pas mentionnés dans le RCP [18].
 7

1.0.3. Gravité

Les grades font référence à la sévérité de l’EIM. Le « Common Terminology

Criteria for Adverse Events ou CTCAE » est divisé en 5 grades [19], chacun ayant une
description médicale unique et ce, pour chaque terme, basée sur les grandes lignes du
tableau I suivant.

Tableau I : Classification des effets indésirables médicamenteux selon leur gravité

suivant le « Common Terminology Criteria for Adverse Events »

Source: U.S Departement of health and human services, National institute of healthe,
National cancer institute. Common terminology criteria for adverse events
(CTCAE) 5.0. CTCAE. Nov 27, 2017; 5.0: 147.Récupéré de
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE (Consulté le 19 Juin 2018) [19]

Gravité Critères

Grade 1 (légère) o N’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient.

o Signes ou symptômes ne nécessitant le plus souvent aucun
traitement

Grade 2 (modérée) o Perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient

o Nécessite, le plus souvent, un traitement médical ambulatoire
sans interruption du traitement

Grade 3 (sévère) o Empêche l’activité quotidienne habituelle du patient

o Nécessite un traitement avec hospitalisation et/ou un arrêt du
traitement supérieur ou égal à 4 jours

Grade 4 (mise en jeu o Menace le pronostic vital

du pronostic vitale) o Impose des mesures de réanimation en urgence

Grade 5 (décès) o Complication mortelle

Un effet indésirable grave représente un effet qui entraîne la mort, met en danger
la vie du patient, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d’une hospitalisation,
provoque un handicap ou une incapacité importants et durables ou se traduit par une
anomalie ou malformation congénitale [20].
 8

1.0.4. Facteurs de risque des effets indésirables médicamenteux

Lorsqu’il n’est pas possible de définir une cause unique responsable de sa

survenue, la notion de « facteur de risque » d’une maladie entre en jeux. Plusieurs
facteurs de risque sont impliqués dans la survenue d’EIM [21,22].

1.0.4.1. Facteurs de risque lies à l’individu

Il s’agit des âges extrêmes :

 La période périnatale constitue une phase de sensibilité à de nombreux

médicaments. Les mécanismes en cause sont divers, impliquant la modification
des processus d’absorption, un retard d’élimination des médicaments qui expose
à un risque potentiel de surdosage.

 Le sujet âgé, du fait essentiellement de la diminution de l’excrétion rénale par

abaissement de la filtration glomérulaire et de la poly médication, représente un
terrain de prédilection de survenue des EIM.

1.0.4.2. Facteurs génétiques

La majorité des sites d’action et de transformation des médicaments étant soumis

à un déterminisme génétique, un polymorphisme peut être à l’origine de grandes
variations, selon les individus, dans le métabolisme ou la réponse à un médicament
donné.

Exemple : La capacité d’acétylation hépatique permet de distinguer 2 types

d’individus au sein d’une même population, les acétyleurs lents et les rapides. Ceci est
important pour l’isoniazide et rend compte de la survenue d’une atteinte hépatique chez
les acétyleurs rapides qui produisent par excès le métabolite hépatotoxique (N-acétyl-
isoniazide). Les acétyleurs lents de l’isoniazide vont développer volontiers une
neuropathie périphérique par accumulation de l’isoniazide dans l’organisme à l’origine
d’un déficit en vitamine B6. D’où la nécessité absolue d’un phénotypage d’acétylation
chez les sujets traités par l’isoniazide afin d’adapter la posologie.

1.0.4.3. Pathologie associée

L’insuffisance hépatique et l’insuffisance rénale représentent les terrains de

prédilection dans l’apparition de la toxicité des médicaments : l’atteinte hépatique va
 9

induire des perturbations du métabolisme du médicament avec une augmentation de la

forme libre du médicament par diminution de leur fixation aux protéines (hypo
albuminémie). L’insuffisance rénale sera à l’origine de l’accumulation du produit.

1.0.4.4. Facteurs de risque liés au médicament

Les risques liés au médicament peuvent se situer au stade de la fabrication du

principe actif, ou bien lors de la préparation pharmaceutique (erreurs d’excipients ;
pouvoir allergisant de certains colorants, édulcorants ou conservateurs ; contamination
par des germes pathogènes des solutés injectables). Une mauvaise conservation peut
aboutir à la transformation en dérivés toxiques telles que décrit avec les tétracyclines.

1.0.4.5. Facteurs de risque lies à l’environnement

L’exposition au soleil favorise l’apparition de réactions de phototoxicité ou de

photosensibilisation. L’alimentation peut interférer avec le métabolisme de certains
médicaments, telle la survenue d’accidents hypertensifs sous Inhibiteurs de la
MonoAmine-Oxydase (IMAO) lors de la prise d’aliments riches en tyramine (certains
fromages).

L’activité professionnelle peut dans certaines circonstances exposer à des

toxiques (insecticides, hydrocarbures…) qui interférent avec le métabolisme des
médicaments. Certaines professions à risques imposent certaines recommandations lors
de prescriptions de sédatifs.

1.0.4.6. Facteurs de risque lies à une interaction médicamenteuse

En pharmacologie l’interaction médicamenteuse désigne une modification in

vivo des effets d’un médicament par un autre médicament, un aliment ou une boisson
ou encore par des agents chimiques de l’environnement. Seulement 2% de ces
interactions vont s’exprimer cliniquement.

L’interaction médicamenteuse peut être pharmacocinétique, si la seconde

substance modifie, à un niveau quelconque, les concentrations tissulaires de la première
en accélérant (inducteur enzymatique) ou en ralentissant (inhibiteur enzymatique) son
métabolisme hépatique ou son élimination rénale.
 10

Exemple : Pilule contraceptive +RIFAMPICINE (inducteur enzymatique) = Grossesse

L’interaction peut être pharmacodynamique, si la seconde substance ne modifie

pas la pharmacocinétique de la première mais interagit au niveau de son mécanisme
d’action en l’inhibant plus au moins complètement (Antagonisme) ou en le renforçant
(potentialisation).

Exemple : Morphine + Naloxone (antidote des opiacés) = neutralisation des effets par
Antagonisme total

1.0.5. Imputabilité

1.0.5.1. Définition

L’imputabilité se définit par la probabilité de responsabilité d’un médicament dans

la survenue d’un événement indésirable [23]. Il existe 2 types de méthodes
d’imputabilité : la méthode proposée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et
la méthode française. Toutes les deux utilisent des critères communs qui sont de trois
ordres : chronologiques, sémiologiques et bibliographiques.

 Chronologiques : la relation chronologique entre l’administration du

médicament et l’événement indésirable

 Sémiologiques : la probabilité médicale ou pharmacologique (signes et

symptômes, test de laboratoires, données pathologique, mécanismes)

 Bibliographiques : les références d'ouvrages médicales [23]

1.0.5.2. Principes de la méthode d’imputabilité de l’Organisation

Mondial de la Santé

Les degrés d’imputabilité adoptés dans cette méthode sont de six ordres : certains,
probable, possible, improbable, non classé ou non évaluable [24].

1- Certain : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

plausible avec l’administration du médicament, ne paraissant pas liée à une
maladie concomitante ou à un autre médicament ou produit chimique, et qui est
 11

suivie d’une réponse cliniquement raisonnable après l’arrêt et la ré-

administration du médicament.

2- Probable : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

raisonnable avec l’administration du médicament, ne paraissant pas liée à une
maladie concomitante ou à un autre médicament ou produit chimique, et qui est
suivie d’une réponse raisonnable à l’arrêt du médicament.

3- Possible : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

raisonnable avec l’administration du médicament, pouvant aussi être expliquée
par une maladie concomitante ou d’autres médicaments ou produits chimiques.
Informations floues ou absentes sur l’évolution à l’arrêt du médicament.

4- Improbable : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

improbable avec l’administration du médicament, et pour laquelle une maladie
ou d’autres médicaments ou produits chimiques expliquent de façon plausible la
survenue de l’événement.

5- Conditionnel / non classé : anomalie clinique ou biologique nécessitant un

complément d’information pour une évaluation appropriée, ou les informations
complémentaires sont encore en cours d’évaluation.

6- Non évaluable/non classable : la notification suggérant un effet indésirable ne

peut être évaluée car les informations sont jugées insuffisantes ou
contradictoires avec impossibilité de compléter les informations

1.0.5.3. Principes de la méthode d’imputabilité française

Chaque médicament pris par le malade au moment de l’événement est imputé

indépendamment des autres. L’imputabilité intrinsèque qui repose sur les
caractéristiques de l’observation et sur elles seules et l’imputabilité extrinsèque qui
repose sur les données de la littérature, définissent la méthode d’imputabilité française
[25].
 12

 L’imputabilité intrinsèque permet de classer l’observation selon un score

pondéré en paraissant : exclue, douteuse, plausible, vraisemblable, très
vraisemblable.

 L’imputabilité extrinsèque qui est un paramètre collectif ne suffit, en aucun cas,

à emporter la conviction pour une observation individuelle. Elle expose à des
faux négatifs (effet indésirable inconnu, mais manifeste cliniquement) ou à des
faux positifs (effet indésirable connu, mais non responsable).

1.0.6. Conduite à tenir devant les effets indésirables médicamenteux

1.0.6.1. La notification spontanée

 Définition

La notification est un acte de déclaration d'un cas d’événement indésirable

susceptible d'être dû à un médicament ou à un autre produit de santé. La notification
spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé à un centre de
pharmacovigilance est considérée à l’unanimité comme étant la méthode la plus
efficace, la moins coûteuse et la plus pratique pour détecter des effets indésirables
encore inconnus. Elle présente également l’avantage de surveiller de façon continue
tous les médicaments anciens et nouveaux. Il faut cependant tenir compte des limites de
tout système de notification spontanée, en particulier de l’importance de la sous
notification [26].

 Principe de notification

La fiche de notification est un formulaire destiné à être rempli par un professionnel

de santé. Les rapports de notification contiennent des informations concernant le
patient, notamment les antécédents médicaux importants, plus des détails sur l'effet ou
les effets indésirables suspectés d'être associés au(x) médicament(s), le traitement
prescrit et la ou les conséquences finales de l'effet indésirable pour le patient. Sont
notifiés tous les événements indésirables susceptibles d'être dus à un médicament ou à
un autre produit de santé. Il s'agit:

 des effets indésirables liés à l'utilisation des médicaments,

 13

 des Manifestions Post-Vaccinales Indésirables (MAPI) : incident médical

inquiétant qui survient après vaccination et dont on pense qu'il est lié à celle-ci,

 des médicaments ou produits de santé présentant un défaut de qualité et les

produits contrefaits,

 des mésusages, des erreurs médicamenteuses, des surdosages ou de tout autre

problème lié à l'utilisation des médicaments ou autres produits de santé comme
les produits cosmétiques, les réactifs de laboratoire, les produits diététiques, les
médicaments vétérinaires, les plantes médicinales etc [26].

1.0.6.2. Etudes pharmaco-épidémiologiques

Les études pharmaco épidémiologiques, sont incontournables pour valider les

signaux détectés par le biais des notifications spontanées. Elles sont utilisables une fois
l’hypothèse de relation de cause à effet formulée. Leurs limitations résident dans le fait
qu’elles vont cibler un seul médicament, sont souvent trop coûteuses, trop longues et
non adaptées aux situations d’urgence [27].

1.0.6.3. Etudes de type « Prescription Event Monitoring »

Cette approche est très utilisée en Grande Bretagne pour la détection d’effets
indésirables d’un nouveau médicament. Il s’agit d’un type particulier de cohorte qui
comprend en moyenne 10 000 patients exposés à un nouveau médicament, au cours de
laquelle chaque sujet sert de propre témoin pendant et après exposition au produit [28].

Système de pharmacovigilance

1.1.1. Réseau mondial de pharmacovigilance

Le Programme OMS de pharmacovigilance (PV) internationale a été lancé en

1968 pour mettre en commun les données existantes sur les réactions indésirables aux
médicaments. Les objectifs de la PV sont d'améliorer les soins aux patients et la sécurité
des patients en ce qui concerne l'utilisation des médicaments ; et soutenir les
programmes de santé publique en fournissant des informations fiables et équilibrées
pour l'évaluation efficace du profil risques-avantages des médicaments. Actuellement,
131 pays sont membres à part entière du programme de l'OMS pour la surveillance
 14

internationale des drogues, avec l’aide de son centre collaborateur d’Uppsala. Le centre
collaborateur se charge d’alimenter la base de données mondiales VIGIBASE sur les
réactions indésirables aux médicaments. Il s'agit de la plus grande base de données de ce
type au monde, avec plus de 16 millions de notifications d'effets indésirables présumés
de médicaments soumis depuis 1968 par les pays membres du « Programme OMS de
surveillance internationale des drogues ». Il est continuellement mis à jour avec les
rapports entrants [29].

1.1.2. Système national de Pharmacovigilance à Madagascar

1.1.2.1. Historique

Jusqu’en 2005, les activités du Service de la Pharmacovigilance étaient très

limitées et consistaient au recueil d’informations sur les médicaments et surtout à la
diffusion d’alertes en provenance de l’OMS, de l’AFSSAPS et des laboratoires
pharmaceutiques. Par la lettre N°029-SANPF du 14 février 2006 confirmée par le décret
N°2010-0960 du 30 Novembre 2010 portant création, organisation et fonctionnement de
l’Agence du Médicament de Madagascar, le Service de la Pharmacovigilance a été
désigné comme « Centre National de Pharmacovigilance » [30].

1.1.2.2. Organisation

L’Atelier de février 2006 a défini l’organisation du système national de

pharmacovigilance pour être appliquée à Madagascar (figure 1).
 15

Figure 1 : Organigramme du Centre National de Pharmacovigilance de

Madagascar

Source : Agence du médicament de Madagascar. Organigramme du Centre National de

Pharmacovigilance de Madagascar. AGMED Mars 2014 [31]

1.1.2.3. Rôles du Centre national de Pharmacovigilance

Le CNPV est chargé de :

 recueillir et diffuser les informations sur les Effets Indésirables des

Médicaments (EIM) ;

 centraliser les déclarations d’EIM ;

 évaluer le lien de causalité entre le(s) médicament(s) et l’effet indésirable par

l’imputabilité ;

 constituer une banque de données ;

 répondre aux demandes d'informations sur les EIM et d’autres produits de santé
mis sur le marché ;
 16

 assurer le contact avec le Centre International de Pharmacovigilance (Uppsala

Monitoring Centre ou UMC) ;

 programmer des enquêtes et investigations de Pharmacovigilance ;

 organiser des campagnes de prévention auprès du public ;

 participer à l’enseignement et à la formation des professionnels de santé en

matière de pharmacovigilance ;

 générer des alertes dans le domaine de la Pharmacovigilance [30].

1.1.2.4. Rôles du comité technique de pharmacovigilance

Ce comité constitue une cellule permanente de spécialistes en pharmacologie et en

santé publique ainsi que d’experts cliniciens. Il est chargé de:

 assister le CNPV dans l’évaluation du lien de causalité entre le(s) médicament(s)

et les effets indésirables par l’imputabilité ;

 évaluer les risques encourus par l’homme et proposer les mesures à prendre en
cas d’EIM sérieux ;

 préparer les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance ;

 donner un avis technique sur toutes les questions d’ordre scientifique se

présentant au Centre National de Pharmacovigilance ;

 décider de l’opportunité des enquêtes de pharmacovigilance [30].

1.1.2.5. Rôles de la commission nationale de pharmacovigilance

La commission nationale de pharmacovigilance est chargée de :

 valider la Politique Nationale de Pharmacovigilance ;

 définir un cadre législatif et réglementaire pour la Pharmacovigilance ;

 analyser les alertes et donner un avis au Ministre de la Santé Publique sur les
mesures à prendre [30].
 17

1.1.2.6. Rôles des professionnels de santé

Les médecins, les chirurgiens-dentistes, les pharmaciens ainsi que les infirmiers et
les sages-femmes doivent collaborer à la sécurité d’emploi des médicaments. Ainsi ils
doivent :

 notifier au Centre National de Pharmacovigilance le plus rapidement possible :

o toute présomption d’effets indésirables en rapport avec l’utilisation d’un

ou de plusieurs médicaments,

o toute observation d’abus ou de mésusage,

o tout autre effet qu’ils jugent pertinent de déclarer (syndrome de sevrage,

erreur thérapeutique, inefficacité thérapeutique …),

 répondre aux demandes du Centre National de Pharmacovigilance pour

documenter l’observation initiale ;

 conserver les documents concernant l’effet indésirable présumé afin de

permettre en cas de nécessité, de compléter les informations précédemment
transmises :

 se tenir informés et tenir compte dans leur pratique professionnelle des données
de tolérance des médicaments qu’ils prescrivent, dispensent ou administrent
[30].

1.1.2.7. Notification des effets indésirables médicamenteux

 Fiche de notification des effets indésirables médicamenteux

L’atelier de mise en place du Système National de Pharmacovigilance en Février

2006 a élaboré et validé la Fiche de Notification, des effets indésirables des
médicaments/vaccins utilisée actuellement (voir annexe I) [32].

 Pharmacovigilance passive

Elle consiste à collecter et exploiter les fiches de notification remplies par les
professionnels de santé. Depuis la création du CNPV en Octobre 2011, 100 245
 18

exemplaires de fiche ont été répartis dans tous les Services de District de la Santé
Publique (SDSP) et les centres hospitaliers [30].

 Pharmacovigilance active

Elle consiste à suivre une cohorte de sujets exposés à un médicament pendant une
période déterminée. L'objectif du projet « Pharmacovigilance active » est d’améliorer la
connaissance du profil de sécurité des médicaments :

 en augmentant le nombre de notifications d’effets indésirables liés à l’utilisation

des médicaments, directement transmises au CNPV par les professionnels de la
santé ;

 en améliorant la qualité de ces notifications.

Du 15 octobre 2007 au 15 juin 2008, au cours d’une recherche opérationnelle

réalisée par le Programme National de Lutte contre le Paludisme, l’UNICEF (United
Nations International Children's Emergency Fund) et l’Agence du Médicament de
Madagascar dans la Région Alaotra Mangoro, 10 000 enfants de moins de 1 an soumis
aux vaccins du PEV et à la Sulfadoxine Pyriméthamine (prévention contre le
paludisme) ont été suivis par les professionnels de santé de la Région et les personnels
du CNPV [30].

 Exploitation et évaluation des fiches de notification des effets indésirables

médicamenteux

Concernant l’évaluation des fiches de notification des EIM, le CNPV applique les
procédures d’imputabilité des EIM selon la méthode OMS. Depuis 2009, des séances
d’imputabilité ont été programmées avec le Comité Technique de Pharmacovigilance
formalisé en 2011. Seuls les cas dont le lien de causalité entre les évènements
indésirables et l’utilisation des médicaments a été établi au cours de l’imputabilité sont
notifiés à l’UMC via VIGIFLOW (30). VIGIFLOW est un système de gestion pour
l'enregistrement, le traitement et le partage des rapports d'effets indésirables. Il prend en
charge la collecte et le traitement au niveau national des données de rapports de sécurité
individuels (ICSR), et le partage de rapports avec VIGIBASE [33].
 19

 Exploitation de la base de données des effets indésirables médicamenteux au

niveau du Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar

En 2011, une étude sur les EIM a été effectuée. L’objectif général de l’étude a été de
« faire un état des lieux des activités de pharmacovigilance au niveau du Centre
National de Pharmacovigilance de Madagascar et plus particulièrement de la
notification des effets indésirables médicamenteux entre 2008 et 2009 » [34].

Depuis la création du CNPV, aucune étude sur la cartographie des EIM n’a été
réalisée.

 Rétro information

Après imputabilité des EIM, le CNPV de Madagascar informe les professionnels de

santé des décisions prises ainsi que les conduites à tenir devant les EIM, par
intermédiaire d’une lettre appelée « Lettre de rétro information ou LRI ». Le CNPV
veille également à informer les professionnels de santé de toute évolution du profil de
sécurité d’emploi des médicaments et produits pharmaceutiques mises sur le marché
malgache. La rétro information approfondie les échanges avec les notificateurs d’EIM et
les encourage à continuer la notification des EIM.

 Nombre de notification

Entre 2010 et 2016, le CNPV a enregistré 4105 rapports de notification sur les
évènements indésirables. La méthode d’imputabilité selon l’OMS a montré que 3427
rapports de notification ont été notés « Certain », « Probable » et « Possible ».
19

METHODE ET RESULTATS
 20

METHODE ET RESULTATS

Méthode

2.0.1. Cadre de l’étude

Cette étude concerne l’ensemble du territoire national pour pouvoir réaliser les
cartographies. Les données ont été extraites des rapports sur les évènements indésirables
parvenus au Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar ou CNPV. Ce centre
fait partie des services techniques de l’Agence du Médicament de Madagascar sise dans
le bâtiment de l’ex-Pharmacie Centrale à Tsaralalàna, Antananarivo.

2.0.2. Type de l’étude

C’est une étude descriptive, rétrospective, portant sur la situation des 112
districts de Madagascar par rapport à la fréquence et à la nature des effets indésirables
médicamenteux.

2.0.3. Période et durée de l’étude

Cette étude vise à déterminer la fréquence et la nature des effets indésirables (EI)
parvenus au CNPV des 112 districts de Madagascar depuis 2010 jusqu’en fin Décembre
2016. La durée d’étude s’étend depuis la rédaction du protocole de recherche au début
du mois de Mai 2017 jusqu’à la restitution des résultats prévue au mois de Février
2019.

2.0.4. Population d’étude

La population de l’étude est constituée par les rapports de notification des

évènements indésirables parvenus au Centre National de Pharmacovigilance (CNPV).

2.0.5. Critères d’inclusion

Toutes fiches de notification parvenues au CNPV entre 2010 et 2016 ont été
incluses.
 21

2.0.6. Critères d’exclusion

Les fiches de notification n’ayant pas d’informations géographiques pertinentes,

ont été exclues. Les fiches de notifications notées autres que « CERTAIN »,
« PROBABLE » et « POSSIBLE » après imputabilité selon les critères de l’OMS ont
été exclues pour les analyses concernant spécifiquement les effets indésirables
médicamenteux (EIM) et les médicaments incriminés.

2.0.7. Critères de positivité

Ont été considéré comme positifs, tous les rapports de notification d’EIM :

 soit contenant un évènement indésirable

 soit contenant un cas certain et/ou probable et/ou possible d’effets indésirables.

2.0.8. Échantillonnage

L’échantillonnage a été fait de manière exhaustive. Il s’agit d’une étude

rétrospective sur les 4105 fiches de notifications qui remplissent les critères
d’inclusions, et 3427 pour l’analyse concernant les EIM et les médicaments incriminés.

2.0.9. Variables de l’étude

 Variables dépendants

 Notification de cas d’EIM

 Cartographie

 Variables indépendants

Les critères suivants ont été relevés pour chaque fiche de notification déclarée
au CNPV de Madagascar :

 Année et mois d’arrivée des fiches de notification au CNPV

 Origine des fiches de notification

o District

o Centre de santé
 22

 Type d’EIM selon la classification par discipline médicale (SOC : System Organ
Class) établie par le dictionnaire médical des affaires réglementaires (MedDRA :
MedicalDictionary for RegulatoryActivities) pour classer les évènements
indésirables

o AGI : Affections gastro-intestinales

o AH : Affections hépatobiliaires

o AHSL : Affections hématologiques et du système lymphatique

o AMN : Affections métaboliques et nutrition

o AMS : Affections musculo-squelettiques

o AORS : Affections des organes de reproduction et du sein

o AOS : Affections des organes sensoriels

o AP : Affections psychiatriques

o APSC : Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

o AR : Affections respiratoires

o ARU : Affections du rein et des voies urinaires

o ASCV : Affections du système cardio-vasculaires

o ASN : Affections du système nerveux

o TG : Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 Gravité des EIM (Tableau II, Annexe III)

 Imprévisibilité des EIM :

 23

o Effet indésirable prévisible ou attendu : Effet indésirable dont la survenue

peut être expliquée par l'une des propriétés pharmacologiques du
médicament. Il s'agit donc d'un effet assez fréquent, généralement connu dès
les essais cliniques, donc avant l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

o Effet indésirable imprévisible ou inattendu : Effet indésirable dont la

survenue ne peut être expliquée par l'une des propriétés pharmacologiques du
médicament. Il s'agit d'un effet rare, voire exceptionnel, qui n'a pratiquement
aucune chance d'être détecté au cours des essais cliniques (et n'est donc pas
pris en compte lors de l'AMM). C'est une des principales causes de retrait du
marché des médicaments.

 Classification thérapeutique des médicaments incriminés selon la classification

Anatomique, Thérapeutique et Chimique (ATC) des médicaments

o AIUS : Anti-infectieux à usage systémique

o ANAI : Antinéoplasiques et agents immunomodulants

o APIR : Antiparasitaires, insecticides et répulsifs

o OS : Organes sensoriels

o PC : Produits cosmétiques

o PD : Produit de diagnostic

o RTA : Remède Traditionnel Amélioré

o SCV : Système cardio-vasculaire

o SDM : Système digestif et métabolisme

o SGUHS : Système génito-urinaire et hormones sexuelles

o SMS : Système musculo-squelettique

o SN : Système nerveux

o SOH : Sang et organes hématopoïétiques

o SP : Solutés de perfusion
 24

o SR : Système respiratoire

 Résultats d’imputabilité selon la méthode d’imputabilité de l’OMS

1. Certain 4. Improbable

2. Probable 5. Conditionnel/ non classé

3. Possible 6. Non évaluable/ non classable

 Caractéristiques démographiques des patients :

o Age

o Genre (Féminin ou Masculin)

 Qualité des notificateurs :

o Professeurs o Personnels paramédicaux

o Médecins (Infirmiers, sages-femmes,

aides sanitaires)
o Pharmaciens
o Stagiaire

2.0.10. Mode de recueil de données

Le recueil de données a été fait au CNPV en exploitant la Base de données du

Centre pour collecter les informations dans les fiches de notifications de la population
d’étude.

2.0.11. Logiciels et test statistiques utilisés

L’analyse des données a été procédée en utilisant les logiciels suivants :

 logiciel Excel 2010®et Access 2010®

 logiciel Stata.13.0® pour l’analyse statistique des données en appliquant le test de

Fischer, et

 logiciel Quantum Gis.2.16® et Arc Gis.10.4® pour l’analyse spatiale des données
 25

2.0.12. Autorisations

Les autorités compétentes citées ci-dessous ont transmis un agrément avant le

démarrage de l’étude à réaliser:

 Directeur de l’Agence du Médicament de Madagascar

 Chef du Centre National de Pharmacovigilance

2.0.13. Limite de l’étude

Cette étude est limitée par des biais d’informations dus au mauvais remplissage de
la fiche de notification et à l’impossibilité de vérifier certaines informations de la fiche de
notification.

Et la faible notification des EIM ne signifie pas absence d’EIM.

 26

Résultats

2.1.1. Résultats généraux

2.1.1.1. Prévalence brute des notifications d'effets indésirables

médicamenteux notifiés

Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) couvre géographiquement le

territoire Malgache (population en 2016 de 24 430 325 habitants).

Dans la période étudiée, soit en 7 ans allant de 2010 à 2016, le CNPV a enregistré
4105 fiches de notifications d’évènement indésirable. Après imputabilité selon les critères
de l’OMS, 3427/4105 fiches de notification ont été notées « Certain », « Probable », et
« Possible » (figure 2). Ces derniers correspondent à une prévalence brute de 85,5% des
cas.

n=4105

605 Nombre de
notification d'EIM

Nombre de
notification ne
3427 possédant pas d'EIM

Figure 2 : Prévalence brute des notifications d’EIM notifiés

Afin de classer les EI comme étant un effet indésirable médicamenteux (EIM), une
évaluation nommée imputabilité s’avère indispensable. Parmi les 4105 cas d’EI, 3427 cas
(83,5 %) ont été soupçonnés d'être des EIM selon les critères établis par le centre de
surveillance OMS-Uppsala. Entre 2010 et 2016, l’évaluation de la causalité à l'aide des
critères de l'OMS a révélé qu’elle a été certaine dans 28,2% des réactions indésirables,
possible dans 66,4% des cas, et probable dans 5,3% des cas. En raison de conditions
improbables ou non évaluables ou conditionnellement non classés, 14,4% des cas n'ont pas
été évalués lors de l’étude concernant les EIM et les médicaments incriminés.
 27

2.1.1.2. Répartition par année des rapports de notification

d’évènements indésirables

La figure 3 montre la répartition par année des 4105 rapports de notification d’EI
déclarés entre 2010 et 2016, soit 24 rapports par an par un million d’habitant.

1400
1171
1200
1000
Fréquence

727
800
552 562
600 438 421
400 234
200
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Année
Nombre d'EI déclarés

Figure 3: Répartition par année de la notification d'EI

La figure 3 montre qu’en 2010, une faible déclaration des EIM a été observée (234
rapports de notification d’EIM). Puis, la déclaration n’a cessé d’augmenter jusqu’à un pic
de 1171 rapports de notification en 2014. Ensuite le nombre des rapports a diminué en
2015 (727 rapports de notification d’EIM) et en 2016 (562 rapports de notification d’EIM).

2.1.1.3. Répartition des rapports de notification d’évènements

indésirables par régions de Madagascar

De 2010 à 2016, le CNPV n’a reçu aucun rapport de notification venant de la

région d’Androy. La figure 4 expose la répartition des EI par région de Madagascar.
 28

35,0
31,3 30,8
30,0

25,0

20,0
Fréquence

15,0

9,7
10,0
5,2
5,0 2,7 2,6 2,8 2,7
2,3
0,9 0,1 1,0 1,4 1,0 1,1 0,9 0,6 0,6 1,2
0,4 0,4
0,0

EI déclarés Régions de Madagascar

Figure 4 : Répartition par région des EI déclarés

Au cours de la période de 7 ans :

 la notification d’EI a été particulièrement importante dans la région
d’Analamanga et de la Haute Matsiatra, soit respectivement 31,3% et 30,8%
des rapports d’EI déclarés, et
 13 régions ont notifié moins de 100 EI.

2.1.1.4. Répartition des rapports de notification d’évènements

indésirables par district de Madagascar

La carte 1 montre la répartition par district des rapports de notification d’EI. Les 22
régions de Madagascar sont subdivisées en 112 districts. Entre 2010 et 2016, le CNPV a
enregistré 4105 rapports de notification venant de 73 districts de Madagascar.
 29

Antsiranana I

Carte 1 : Cartographie des rapports de notification d’EI déclarés par district entre
2010 et 2016

Comme le montre la carte 1, 39 districts n’ont jamais participé à la notification des

EIM entre 2010 et 2016. Les districts suivants ont notifié un seul rapport d’EI : Ambanja,
Ankazobe, Port Berger et Tsaratanana. Le district d’Antananarivo Renivohitra a été le plus
actif (27,7% de l’ensemble des EI déclarés).
 30

2.1.1.5. Répartition des rapports de notification des effets indésirables

médicamenteux selon l’âge des patients

Les détails concernant la répartition des rapports de notification des EIM selon
l’âge des patients sont présentés dans la figure 5 suivante.

40 35,8
35

30 27,6
EIM notifiés en %

25
EIM
20 16,0 notifiés en
15 11,5 %

10
4,8
5 1,7 2,5

0
≤ 4 ans 5 à 14 15 à 19 20 à 44 45 à 74 > 74 ans NA
ans ans ans ans

Tranche d'Age

Figure 5: Répartition des rapports de notification des EIM selon l’âge des patients

Entre 2010 et 2016, la majorité des cas de notification des EIM ont concerné les
enfants de 5 à 14 ans (soit 35,8%) et les adultes de 20 à 44 ans (soit 27,6%). En 7 ans, 87
rapports de notification d’EIM (soit 1,7% de l’ensemble des EIM) n’ont contenu aucune
information sur l’âge des patients.

2.1.1.6. Répartition des rapports de notification des effets indésirables

médicamenteux selon le genre des patients

Les détails concernant la répartition des rapports de notification d’EIM selon le

genre des patients sont présentés dans la figure 6.

Durant les 7 années de la période d’étude, les EI ont été plus fréquents chez les
femmes (57,5%) que chez les hommes (42,5%) (Rapport F/M 1,34). Il est à noter que 0,6
% des rapports de notification n’ont pas eu d’informations concernant le genre des patients.
 31

n= 3407

42,7
Féminin
57,3
Masculin

Figure 6: Répartition des rapports de notification d’EIM selon le genre des patients

2.1.1.7. Répartition des rapports de notification des évènements

indésirables selon la catégorie professionnelle des rapporteurs

Au total, 4076 rapports de notification ont eu des informations sur la catégorie

professionnelle des professionnels de santé qui ont notifié des cas d’EI. Durant la période
d’étude, allant de 2010 à 2016, 5 catégories professionnelles dont 2492 professionnels de
santé ont déclaré un ou plusieurs EI. L’évolution par année de la notification des 05
catégories professionnelles est montrée par la figure 7.

400
350
Nombre d'EIM déclarés

300
250
200
150
100
50
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Année d'étude
Médecin Paramédicaux Pharmacien Stagiaire Professeur

Figure 7 : Evolution de la notification des professionnels de santé

Concernant le signalement des EI au CNPV, la figure montre que les médecins

étaient les professionnels de santé ayant rapporté le plus de réactions indésirables au cours
 32

des années (64,1% des EI totaux rapportés), suivis par les paramédicaux (34,2%), les
pharmaciens (1,6%), les stagiaires en Pharmacie (0,1%) et les professeurs (0,04%). Les
professionnels de santé travaillant dans le secteur public ont signalé des cas d’EI 22 fois
plus fréquent (3899 cas) que ceux travaillant dans le secteur privé (177 cas). Les
pharmaciens travaillant dans les pharmacies hospitalières ont rapporté 2 fois plus d’EI (29
cas) que ceux qui travaillent dans les pharmacies officinales (14 cas).

 Répartition des cas d’EIM notifiés par des médecins

Parmi les 2492 professionnels de santé qui ont notifié des cas d’EI entre 2010 et
2016, 1596 ont été des médecins.

Au cours de la période de 7 ans, 2555 rapports ont été reçus venant de 1596
médecins. Cela représente un nombre moyen de 1,6 rapport de déclaration par médecin.

Entre 2010 et 2012, le nombre des médecins qui ont notifié des cas d’EI a augmenté
de 98 à 194 et le nombre de districts où résident ces médecins a augmenté de 31 à 44. Par
la suite, le nombre de districts a diminué progressivement de 39 en 2013 et de 29 districts
en 2016.

Dans tous les cas, les districts possédant plus de médecins actifs sur la notification
des EI ont été le district d’Antananarivo Renivohitra (34,5% des médecins qui ont notifiés
des cas d’EI), suivi du district de Fianarantsoa I (10%) et du district d’Ambositra (8,2%).
(Carte 2)

 Répartition des cas d’EIM notifiés par des paramédicaux

Au total, 852 paramédicaux ont notifié 1472 rapports de notification d’EI entre
2010 et 2016.Le nombre des paramédicaux qui ont notifié des cas d’EI a été de 24 en 2010,
ce nombre a augmenté à 299 paramédicaux en 2015 et a diminué à 193 en 2016. Le
nombre de districts où résident les paramédicaux qui ont rapporté des cas d’EI a varié de
12 à 33 districts entre 2010 et 2012. Entre 2013 et 2016, le nombre de district a diminué de
32 à 15. Les districts d’Ambohimahasoa, d’Antananarivo Renivohitra et de Fianarantsoa I
ont présenté chacun une proportion de 12,4% des paramédicaux qui ont notifié des cas
d’EI au cours des 7 années. L’évolution par année et par district du nombre des
paramédicaux qui ont notifié des cas d’EI entre 2010 et 2016 est illustrée par la carte 3.
 33

Carte 2 : Cartographie de l’évolution par année et par district du nombre des

médecins qui ont déclarés des cas d’EI
 34

Carte 3: Cartographie de l’évolution par district et par année du nombre des

paramédicaux qui ont déclaré des cas d’EI

 Répartition des cas d’EIM notifiés par des pharmaciens

Au total, 41 pharmaciens provenant de 11 districts ont notifié 41 cas d’EI, près de

la moitié (29 pharmaciens) proviennent du district d’Antananarivo Renivohitra. Entre 2010
et 2014, le nombre a varié de 0 à 2 pharmaciens. Puis le nombre à augmenter à 15
pharmaciens en 2015 et à 20 en 2016.

2.1.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux notifiés entre 2010 et

2016

Entre 2010 et 2016, 4105 rapports de notifications d’EI ont été enregistrés au
CNPV dont 3427 cas des rapports ont été notées « Certain », « Probable », et « Possible »
après imputabilité selon les critères de l’OMS. Pour la présente étude, ces 3427 cas d’EIM
ont été analysés.
 35

Dans cette partie, après la répartition des EIM graves et des EIM imprévisibles
notifiés entre 2010 et 2016, les type d’EIM (selon la classification système organe ou
SOC) les plus notifiés ont été analysés et répartis par district.

2.1.2.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux graves

Un degré de gravité a été estimé pour chaque EIM notifié. Parmi les 3427
notifications analysées, 2729 avaient des informations sur la gravité (soit 79,6% des cas
d’EIM analysés), 28 ,1% de ces derniers ont été classés comme étant graves, soit 766
rapports de notification (22,3% des cas analysés). La majorité (55,8%) de ces EIM graves a
concerné les femmes, et les hommes à 44,2%. Néanmoins, cette différence n’est pas
statistiquement significative (p=0,2). Les EIM graves chez les adultes âgés entre 20 et 44
ans ont été les plus notifiés (36,1%), suivis des adultes de 45 à 74 ans (22,3%), des enfants
de 5 à 14 ans (21%), des adolescents de 15 à 19 ans, des enfants moins de 4 ans (6,7%), et
des personnes âgés plus de 75 ans. Le tableau III illustre les différents grades de ces EIM
graves notifiés.

Tableau II : Exemple de cas d’EIM graves notifiés

Gravité Grades Exemple de cas notifiés

GRADE 3  L’hospitalisation d’un enfant de 5 ans traitée par un

anticonvulsivant (Phénobarbital) a été prolongée en raison
(Sévère)
d’une affection cutanée type syndrome de Lyell.

GRADE 4
 Moins de 6h après l’administration du Ciprofloxacine, une
Graves femme de 48 ans a présenté une urticaire avec trouble de la
(Engage le
conscience, choc anaphylactique.
pronostic vital)

GRADE 5
 Après administration du Pénicilline G, une femme de 40 ans
est décédée.
(Décès)
 36

Concernant les EIM analysés, 11 décès (1,4% des rapports d’EIM graves et 0,3%
de l’ensemble des rapports totaux analysés) ont été enregistrés. Statistiquement, 60% des
cas ont été des femmes et 40% des hommes. Les âges extrêmes ont été de 1 jour et 65 ans.
Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé 6 décès en 7 ans. Le tableau IV suivant
détaille les 11 cas de décès notifiés entre 2010 et 2016.

Tableau III : Répartition des cas de décès notifiés

EIM GRAVES (Grades IV : Décès)

Médicaments incriminés Caractéristiques du patient

Année

DCI Classe ATC Genre Age District

2010 Pénicilline G Antibiotiques F 40 ans Vatomandry

Dotravérine Antispasmodique F 31 ans A.R

Thiopental Anesthésiques M 46 ans Fianarantsoa I

2011 4FDC Antituberculeux M 65 ans

AR
Ceftriaxone Antibiotiques M 1 jour

Midazolam Anesthésiques M 51 ans

2013 Ceftriaxone Antibiotiques M 40 ans Fianarantsoa I

2014 Halothane Anesthésiques F 9 mois AR

Halothane Anesthésiques F 40 ans

4FDC Antituberculeux F 29 ans Fandriana

2016 Vaccin à Rotavirus Vaccins F 4 mois Port berger

AR : Antananarivo Renivohitra 4FDC : Ethambutol, Isoniazide, Rifampicine, Pyrazinamide

Au total, 57 districts ont notifié les 766 cas d’EIM graves entre 2010 et 2016. La
carte 4 suivante présente la répartition par district de ces EIM graves.
 37

Carte 4: Cartographie des EIM gravespar district

Le nombre des EIM graves par district a varié de 1 à 370. Le district

d’Antananarivo Renivohitra a totalisé un maximum d’EIM graves (370 cas soit 48,4% de
l’ensemble des EIM graves notifiés) au cours de 7 ans. Des EIM graves ayant entrainé la
mort ont été observés dans les districts suivants : Antananarivo Renivohitra (6 décès),
Fianarantsoa I (2 décès), Fandriana (1 décès), Vatomandry (1 décès) et Port Berger (1
décès).
 38

2.1.2.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux

imprévisibles

En ce qui concerne la classification des EIM selon leur prévisibilité, 263 cas parmi
les EIM analysés ont été classés comme des EIM imprévisibles (soit 7,7% de l’ensemble
des EIM analysés). Les cas ont concerné des patients entre 1 jour et 80 ans. Les 42,3% des
EIM imprévisibles ont été retrouvés chez les enfants de 5 à 14 ans. Les 50,6% des cas ont
été des femmes, et 49,4% des hommes avec p=0,02. Les cas suivants illustrent les EIM
prévisibles et imprévisibles selon leur gravité.

EIM prévisibles et non graves

 Juste après injection sous cutanée de l’Atropine (Antispasmodique), une femme de

30 ans a présenté un vertige.

 Une toux sèche a été survenue chez un patient de 38 ans après l’administration du
Ramipril (Antihypertenseur)

EIM prévisibles et graves

 Une femme de 25 ans, sous antirétroviraux (Lamivudine, Zidovudine et Efavirenz)

a présenté des troubles psychotiques sous forme de délire mystique.

 Après administration d’Ibuprofène (Anti-inflammatoire), un homme de 36 ans a

manifesté de l’hématémèse et melæna.

EIM imprévisibles et non graves

 Sous spiramycine (Antibiotique), une femme de 23 ans a senti une piqûre (piqûre
d'ortie) au niveau des membres supérieurs et du thorax.

 Après administration de l’association Sulfadoxine – Pyriméthamine

(Antipaludéens), une patiente de 27 ans a manifesté une éruption cutanée.

EIM imprévisibles et graves

 Un homme de 37 ans a présenté une urticaire généralisée après administration du

ciprofloxacine (Antibiotique).

 Sous Etoposide (Anticancereux), une femme de 26 ans a manifesté une dyspnée

avec compression et douleur thoracique.
 39

Par rapport aux EIM classés à la fois comme graves et imprévisibles, 43 cas parmi les
2729 cas possédant des informations sur la gravité ont été analysés. Entre 2010 et 2016, 36
districts ont déclaré des cas d’EIM imprévisibles et 12 districts ont déclaré des EIM
imprévisibles et graves. La répartition par district des cas d’EIM imprévisibles est
présentée dans la carte 5.

Carte 5: Cartographie par district des EIM imprévisibles

Les rapports de notification d’EIM imprévisibles venant du district d’Antananarivo

Renivohitra ont représenté 59,3% des cas d’EIM imprévisibles. Un total de 27 (62,79% des
43 cas) rapports d’EIM graves et imprévisibles provenant du district d’Antananarivo
 40

Renivohitra ont été déclarés. En plus, un cas d’EIM grave, imprévisible et ayant entrainé la
mort, a été localisé dans ce même district.

2.1.2.3. Répartition des rapports de notification par type d’effets

indésirables médicamenteux

Au total, les professionnels de santé ont déclaré 4015 rapports de notification d’EI
soit 4519 effets (soit 1,1 effets par notification) et 14 catégories d’EI selon la classification
par discipline médicale (SOC : System Organ Class) établie par le dictionnaire médical des
affaires réglementaires (MedDRA : Medical Dictionary for Regulatory Activities) pour
classer les évènements indésirables. La plus grande part (72,4%) des notifications ont été
des EI simples. La figure 8 suivante montre une répartition des EIM selon le système
physiologique affecté.

1600
1395
1400 1278
1161
1200

1000
Fréquence

800

600

400
216
200 143
87 72 46 38 26 22 19 14 2
0
APSC AGI ASN AORS AR TG AMN ASCV AMS AOS AHSL ARU AH AP
Nombre d'EIM déclarés Type des EIM selon SOC

Figure 8 : Répartition des EIM déclarés selon la classification par discipline médicale
ou SOC
APSC : Affections de la peau et des tissus sous-cutanés ASCV : Affections du système cardio-vasculaires
AGI : Affections gastro-intestinales AMS : Affections musculo-squelettiques
ASN : Affections du système nerveux AOS : Affections des organes sensoriels
AORS : Affections des organes de reproduction et du sein AHSL : Affections hématologiques et du système
AR : Affections respiratoires lymphatique
TG : Troubles généraux et anomalies au site ARU : Affections du rein et des voies urinaires
d'administration AH : Affections hépatobiliaires
AMN : Affections métaboliques et nutrition AP : Affections psychiatriques
 41

Comme le montre la figure 8, les affections de la peau et des tissus sous-cutanés

(APSC) ont été les plus rapportées, représentant 30,9% des EIM totaux analysés, suivi
des affections gastro-intestinales (AGI) représentant 28,3%, et des affections du système
nerveux (ASN) représentant 25,7%. Il y a eu 2 décès enregistré parmi les 1395
affections de la peau et des tissus sous-cutanés. Les 9 autres décès concernaient les type
d’EIM selon le SOC suivants : 05 affections du système cardio-vasculaires (ASCV), 01
trouble général (TG), 01 affection respiratoire (AR) et enfin 01 affection respiratoire
(AR).

2.1.2.4. Répartition des type d’effets indésirables médicamenteux

les plus notifiés

Les trois types d’affections les plus notifiés : affections de la peau et des tissus
sous-cutanés (APSC), affections gastro-intestinales (AGI), et affections du système
nerveux (ASN) ont été analysés et répartis dans les sous titres suivants.

 Répartition des effets indésirables médicamenteux types Affections de la peau

et des tissus sous-cutanées

Entre 2010 et 2016, les EIM à manifestations cutanées ont été notifiés dans
1395/4519 cas, soit 30,9%, dont 27% ont été graves et 3% ont été des EIM
imprévisibles. Le tableau V montre que les classes thérapeutiques des médicaments les
plus incriminés ont été les antihelminthiques (46,4%), les antiépileptiques (9,2%), les
antibiotiques (5,9%), et les antipaludéens (5,9%).

L’âge moyen des patients a été de 24,4 ans, avec des extrêmes de 6 jours et de
89 ans. Les patients correspondant à la tranche d’âge de 5 à 14 ans ont représenté 35,2%
des cas. Le sex-ratio a été équilibré avec 52,1% de femmes et 47,9% d’hommes, (p=0,1
; χ²=2,3). Les affections cutanées ont constitué les manifestations les plus fréquentes,
observées chez 28,7% des rapports de notification d’EIM simples, suivi des affections
cutanéo-muqueuses (1,7%) et des troubles de phanères (0,5%). Dans les manifestations
cutanées, le Syndrome de Stevens-Johnson et la Nécrolyse épidermique toxique ou
Syndrome de Lyell ont été rapportés avec une proportion égale chez 1,1% des patients
analysés (soit 39 rapports de notification d’EIM). Il y a eu 2 décès enregistrés parmi les
affections cutanées. En somme, 64 districts ont signalé des EIM type APSC.
 42

Tableau IV : Répartition des EIM cutanés les plus notifiés par classe
thérapeutique des médicaments incriminés

Classe thérapeutiques DCI Nombre d'EIM types %

ASN
Antihelminthiques Praziquantel 530 45,8

Diethylcarbamazine 225 19,4

Levamizole 47 4,1

Albendazole 43 3,7

Mebendazole 15 1,3

Sous-total 860 74,3

Antibiotiques Ceftriaxone 11 1,0

Streptomycine 10 0,9

Ampicilline 9 0,8

Sous-total 30 2,6

Antiémétiques Metoclopramide 28 2,4

Sous-total 28 2,4

Vaccins POLIO 21 1,8

Sous-total 21 1,8

Antipaludéens Artésute Amodiaquine 14 1,2

Sous-total 14 1,2

Antituberculeux Ethambutol Isoniazide 14 1,2

Rifampicine Pyrazinamide
Sous-total 14 1,2

Antihypertenseurs Amlodipine 12 1,0

Sous-total 12 1,0

4FDC : Ethambutol, Isoniazide, Rifampicine, Pyrazinamide

Les détails concernant la distribution spatiale de ces EIM sont présentés dans la
carte 6 suivante.
 43

Carte 6: Cartographie par district des EIM type APSC

Les EIM type APSC ont été notifiés par district avec un nombre moyen de 21,8
rapports, un minimum de 1 (13 districts) et un maximum de 381 (1 district :
Antananarivo Renivohitra). Entre 2010 et 2016, 54% de l’ensemble des cas d’EIM
venant du district d’Ambalavao ont représenté des EIM types APSC. La région d’Haute
Matsiatra a totalisé 39,3% des cas d’EIM types APSC entre 2010 et 2016. Le Syndrome
de Lyell et de Steven-Johnson ont été identifiés respectivement dans 9 et 8 districts.
 44

 Répartition des effets indésirables médicamenteux type Affections gastro-

intestinales (AGI)
Au cours de l’étude, qui s’est étalée sur une période de 7ans, 1273 cas présentant
des EIM à manifestations gastro-intestinales ont été recensés, dont 18,7% ont été graves
et 3,1% imprévisibles. Ces cas d’EIM type AGI ont concerné 53% de femmes et 47%
des hommes (p=0,5). L’âge des patients a été entre 1 jour et 89 ans, dont 54,1% d’entre
eux se situe entre 5 à 14 ans avec un pic de 225 cas (32,8%) qui sont retrouvés entre 12
et 13 ans. En 7 ans, le CNPV a enregistré 1273 EIM de type digestif notamment, et par
ordre de fréquence, 526 cas de douleur abdominale, 502 cas de vomissement, 240 cas de
diarrhée, 162 cas de nausée, 121 cas de douleur gastrique, 90 cas d’hémorragie digestive
et cas d’agueusie. Les 90 cas d’hémorragies digestives se répartissent en Melæna
(61,1%) et des Hématémèses (38,9%). La grande partie (82,2%) de ces hémorragies
digestives a été considérée comme graves.

Tableau V: Répartition des EIM type AGI selon la classe thérapeutique des
médicaments les plus incriminés

Classe thérapeutique DCI Nb EIM type AGI %

Antihelminthiques Praziquantel 666 52,3

Diethylcarbamazine 238 18,7
Albendazole 57 4,5
Mebendazole 25 2,0
Sous-total 986 77,5
Analgésiques Diclofénac 23 1,8
Ibuprofène 22 1,7
Sous-total 45 3,5
Antipaludéens Artésunate + Amodiaquine 29 2,3
Sous-total 29 2,3

AINS Acide acétylsalicylique 25 2,0

Sous-total 25 2,0

Antianémique Fer acide folique 25 2,0

Sous-total 25 2,0

Antituberculeux 4FDC 12 0,9

Sous-total 12 0,9
 45

Au total, 90 médicaments ont été incriminés dans la survenue des EIM type
AGI, dont 10 médicaments ont été les plus incriminés dans l’apparition de ces EIM. Le
tableau VI montre une prédominance des antihelminthiques (77,5%) dans l’apparition
des EIM type AGI.

Entre 2010 et 2016, 54 districts ont signalé des EIM type AGI. La répartition de
ces EIM type AGI par district est montrée sur la carte 7 suivante.

Carte 7: Cartographie par district des EIM type AGI

 46

Dans la présente étude, 682 cas d’EIM type AGI ont été déclarés dans la région
de la Haute Matsiatra (soit 54% de l’ensemble des cas d’EIM notifiés dans la région
d’Haute Matsiatra), dont :

 257 cas dans le district de Fianarantsoa II (soit 64,7% des cas d’EIM
notifiés dans le district)
 167 cas dans le district de Fianarantsoa I (soit 49,5% des cas d’EIM notifiés
dans le district)
 160 cas dans le district d’Ambalavao (soit 51,1% des cas d’EIM notifiés
dans le district)
 71 cas dans le district d’Ambohimahasoa (soit 42,3% des cas d’EIM notifiés
dans le district)
 27 cas dans le district d’Ikalamavony (soit 52% des cas d’EIM notifiés dans
le district)

Le district d’Antananarivo Renivohitra a regroupé la majorité des hémorragies

digestives (78 cas d’EIM) : le Melænaà 89,1% et l’Hématémèse à 82,8%.

 Répartition des effets indésirables médicamenteux type Affections du système

nerveux (ASN)

Le CNPV a enregistré 1161/4519 EIM type affections du système nerveux, soit

25,7%, dont 17% ont été graves et 6,1% ont été des EIM imprévisibles. En 7 ans, la
majorité (56,3%) des cas d’EIM types ASN notifiés ont été des femmes et 43,7% des
hommes (p=0,03).Les enfants entre 5 et 14 ans ont été les plus concernés par les EIM
types ASN (51,7%), suivi des adultes de 20 à 44 ans (18,1%) et les adolescents entre 15
et 19 ans (14,3%).

Entre 2010 et 2016, 103 médicaments ont été responsables de la survenue des
EIM types ASN. Parmi les affections du système nerveux, les céphalées et le vertige ont
constitué la plus grande proportion des rapports de notification, respectivement 335 et
277 cas d’EIM (soit 7,6% et 6,1% des EIM simples analysés). Au total, 860 cas parmi
les 1161 cas d’EIM types ASN déclarés ont eu une relation avec les médicaments
antihelminthiques, soit 74,3%. Les classes thérapeutiques les plus incriminés dans la
survenue de ces EIM types ASN sont détaillés dans le tableau VII ci-après.
 47

Tableau VI : Répartition des EIM types ASN par classe thérapeutiques des
médicaments les plus notifiés

Classe thérapeutiques DCI Nombre d'EIM types %

ASN

Antihelminthiques Praziquantel 530 45,8

Diethylcarbamazine 225 19,4

Levamizole 47 4,1

Albendazole 43 3,7

Mebendazole 15 1,3

Sous-total 860 74,3

Antibiotiques Ceftriaxone 11 1,0

Streptomycine 10 0,9

Ampicilline 9 0,8

Sous-total 30 2,6

Antiémétiques Metoclopramide 28 2,4

Sous-total 28 2,4

Vaccins POLIO 21 1,8

Sous-total 21 1,8

Antipaludéens ArtésuteAmodiaquine 14 1,2

Sous-total 14 1,2

Antituberculeux Ethambutol Isoniazide 14 1,2

Sous-total Rifampicine Pyrazinamide 14 1,2

Antihypertenseurs Amlodipine 12 1,0

Sous-total 12 1,0

En 7 ans, 57 districts ont notifiés les 1161 EIM type ASN. La carte 8 suivante
montre la répartition de ces EIM type ASN.
 48

Carte 8 : Cartographie par district des EIM type ASN

Concernant les EIM type ASN, 569 rapports de notification ont provenu de la
région de la Haute Matsiatra, soit 45% de l’ensemble des EIM notifiés dans cette
région. Le nombre des cas d’EIM type ASN a varié de 1 (13 districts) à 162 (1 district :
Antananarivo Renivohitra). Les rapports de notification sur les crises convulsives
venant de Fianarantsoa I ont représenté 20,7% des rapports totaux des EIM type ASN.
 49

2.1.3. Répartition des médicaments incriminés entre 2010 et 2016

À partir des 3427 notifications d’EIM analysés, 273 médicaments suspects ont
été répertoriés. Ces derniers ont été classés selon la classification anatomique,
thérapeutique et chimique (ATC) des médicaments. La figure 9 montre la fréquence des
médicaments suspectés selon la classification ATC.

1800
1600
1400
1200
Fréquence

1000
800
600
400
200
0

Classe ATC des médicaments incriminés

Graves NA Non graves

Figure 9 : Répartition des EIM déclarés entre 2010 et 2016 par classe ATC des
médicaments
APIR : Antiparasitaires, insecticides et répulsifs SOH : Sang et organes hématopoïétiques
AIUS : Anti-infectieux à usage systémique SR : Système respiratoire
SN : Système nerveux ANAI : Antinéoplasiques et agents
SGUHS : Système génito-urinaire et immunomodulants
hormones sexuelles (Contraceptifs PD : Produit de diagnostic
hormonaux, Ocytociques, RTA : Remède Traditionnel Amélioré
Médicaments en urologie) OS : Organes sensoriels
SCV : Système cardio-vasculaire SP : Solutés de perfusion
SMS : Système musculo-squelettique PC : Produits cosmétiques
SDM : Système digestif et métabolisme

Les 80,8% des notifications d’EIM analysés sont représentés par ceux dus aux APIR
(50,4%), AIUS (17,8%), ASN (8,1%) et SGUHS (7,8%). Seuls ces derniers sont
analysés dans les parties qui suivent.
 50

2.1.3.1. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments

antiparasitaires, insecticides et répulsifs (APIR) notifiés
entre 2010 et 2016

Concernant les 1726 EIM dus aux médicaments APIR incriminés dans les
rapports de notification d’EIM, 95,1% ont été des antihelminthiques et 4,9% des
antipaludéens.

 Répartition des effets indésirables dus aux antihelminthiques

Parmi les 3427 cas analysés, 1642 cas ont été des EIM dus aux
antihelminthiques. Entre 2010 et 2016, 05 molécules antihelminthiques ont été
incriminées. Le tableau VIII ci-après présente la répartition de ces molécules
antihelminthiques.

Tableau VII: Répartition des EIM dus aux antihelminthiques par DCI

Molécules Nombre de Nombre de Notification Notification

Antihelminthiques notification Notification en Graves Graves en %ᵇ
%ª
Praziquantel 1078 31,5 120 11,1

Diethylcarbamazine 400 11,7 61 15,3

Albendazole 87 2,5 16 18,4

Levamizole 48 1,4 0 0,0

Mebendazole 29 0,8 0 0,0

Note
 a : Nombre de notification avec les molécules Antihelminthiques en pourcentage : Nombre de
notification pour chaque molécule / Nombre total de notification analysé (3427)
 b : Notification graves en pourcentage : Nombre des notification graves pour chaque molécule /
Nombre de notification

Le Praziquantel est la molécule antihelminthique la plus notifiée (1078 cas),

représentant 31,5% des rapports de notification d’EIM analysés dont 11,1% d’EIM
graves. En ce qui concerne le genre des patients, 56,1% des cas d’EIM dus aux
antihelminthiques ont été des femmes et 43,1% des hommes (p=0,0001).
 51

Plus de ¾ (78,5%) des EIM dus aux antihelminthiques ont été observés chez les
enfants de 5 à 14 ans. Sur les 7 années de la période d’étude, les EIM dus aux
antihelminthiques les plus fréquents ont été des EIM type AGI (douleur abdominale,
nausée, vomissement, diarrhée, …) dans 38,5% des cas et des EIM type ASN
(agitations, hallucinations, céphalées, …) dans 33,5% des cas.

Les professionnels de la santé ayant déclaré plus d’EIM dus aux

antihelminthiques ont été les paramédicaux (905 cas soit 55,1% de l’ensemble des EIM
dus aux antihelminthiques déclarés), suivis des médecins (734 cas soit 44,7%) et des
pharmaciens (2 cas soit 0,1%). De 2010 à 2016, 31 districts ont notifié des EIM dus aux
antihelminthiques. La distribution spatiale par district des rapports de notifications de
ces EIM dus aux antihelminthiques est presentée sur la carte 9 suivante.

Carte 9 : Cartographie par district des EIM dus aux antihelminthiques

 52

La région de la Haute Matsiatra a totalisé 1051 notifications d’EIM dus aux

antihelminthiques soit 64% de l’ensemble des notifications d’EIM analysés et 83,1% de
l’ensemble des cas notifiés dans cette région, dont :

 344 cas (soit 87% de l’ensemble des cas notifiés dans ce district) ont été signalés
dans le district de Fianarantsoa II,

 278 cas (soit 82,5%) dans le district de Fianarantsoa I,

 260 cas (soit 83,1%) dans le district d’Ambalavao,

 123 cas (soit 73,2%) dans le district d’Ambohimahasoa et

 46 cas (soit 88,5%) dans le district d’Ikalamavony.

 Répartition des effets indésirables dus aux antipaludéens

Au total, 84/3427 cas d’EIM dus aux médicaments antipaludéens ont été
rapportés au cours de 7 ans, ce qui représente 2,4% de l’ensemble des cas d’EIM
analysés, dont 22 cas (26,5% des cas d’EIM dus aux antipaludéens) ont été classés
comme graves.Les patients féminins ont été plus susceptibles de développer des EIM
dus aux antipaludéens (58,3%) que les hommes (41,7%). Toutefois les différences
observées n’ont pas été statistiquement significatives (p=0,5).La majorité des cas
d’EIM dus aux antipaludéens ont été relevés chez les patients âgés entre 5 à 14 ans avec
une proportion de 31,9% de l’ensemble des cas d’EIM dus aux antipaludéens, dont
59,3% des cas ont concerné les affections de la peau et des tissus sous cutanés à type
d’érythème polymorphe, de prurit généralisé et de dermatose bulleuse.L’association
Amodiaquine – Artésunate a été impliquée dans 50% des cas d’EIM dus aux
antipaludéens notifiés entre 2010 et 2016, comme le montre le tableau IX.

Les affections de la peau et des tissus sous cutanés (notamment des prurits au
niveau des lèvres et de la cavité buccale, des prurits généralisés,..), les troubles gastro-
intestinales (notamment des vomissements et des gastralgies,…) ont été incriminés dans
40,6% et 38,7% des cas d’EIM dus aux antipaludéens, respectivement.

Concernant les catégories professionnelles, 63/84 cas d’EIM dus aux

antipaludéens ont été signalés par les médecins (soit 73,8%), 19 cas par les
 53

paramédicaux (22,6%) et 1 cas par un pharmacien (1,2%), et 1 cas par un stagiaire

interne (1,2%).

Tableau VIII: Répartition des EIM dus aux antipaludéens par DCI

Molécules Antipaludéens Nombre de Nombre de Notification Notification

notification Notification en Graves Graves en %
%ª ᵇ
Artésunate Amodiaquine 42 50,0 7 16,7

Sulfadoxine Pyriméthamine 27 32,1 9 33,3

Quinine 12 14,3 4 33,3

Artésunate Luméfantrine 1 1,2 1 100,0

Chloroquine 1 1,2 0 0,0

Arthemether Luméfantrine 1 1,2 1 100,0

Note
 a : Nombre de notification avec les molécules Antipaludéens en pourcentage : Nombre de
notification pour chaque molécule / Nombre total de notification analysé (3427)
 b : Notification graves en pourcentage : Nombre des notification graves pour chaque molécule /
Nombre de notification

Entre 2010 et 2016, 27 districts ont notifié les 84 cas d’EIM dus aux
antipaludéens. La répartition par district de ces cas d’EIM est presentée dans la carte 10
ci-après.

Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé 26 notifications d’EIM dus aux

antipaludéens soit 32,2% de l’ensemble des cas d’EIM dus aux antipaludéens analysés.
Le CNPV a enregistré 11/60 cas d’EIM dus aux antipaludéens venant du district
d’Antalaha, soit 18,3%. En moyen, le CNPV a enregistré 3 cas d’EIM dus aux
antipaludéens par district
 54

Carte 10 : Cartographie par district des antipaludéens notifiés

2.1.3.2. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments

Anti-infectieux à usage systémique (AIUS) notifiés entre
2010 et 2016

Parmi les 3427 rapports de notification d’EIM analysés, 610 cas ont représenté
des EIM dus aux médicaments anti-infectieux à usage systémique (AIUS), soit 17,8%.

La figure 10 ci-dessous présente la répartition des EIM dus aux sept (06) sous-
groupes des médicaments AIUS.
 55

2,3 1,9 0,8

0,2

Antibactériens
10,3

Vaccins

Antiviraux

Antiseptiques

Antimycotiques

Sérums immunisants et
85,4 immunoglobulines

Figure 10 : Répartition des EIM dus aux 06 sous-groupes des médicaments AIUS

Comme le montre la figure 10, les médicaments AIUS les plus incriminés dans
l’apparition des EIM ont été : les antibactériens (85,4 % de l’ensemble des cas d’EIM
dus aux AIUS) dont 44,1% ont été des antituberculeux (soit 25,9% de l’ensemble des
cas d’EIM dus aux AIUS), suivi des antiviraux (2,3%). Les vaccins ont été impliqués
dans la survenue de 63 EIM, soit 10,3% des cas d’EIM dus aux AIUS.

Les parties suivantes analysent la répartition des EIM dus aux quatres sous-
groupes des médicaments AIUS les plus notifiés entre 2010 et 2016 : les antibiotiques
non antituberculeux, les antibiotiques antituberculeux, les vaccins et les antiviraux.

 Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques non antituberculeux

Au total, 358/3427 cas d’EIM dus aux antibiotiques ont été enregistrés dans la
base de données du CNPV entre 2010 et 2016, soit 10,4%, dont 110 cas (30,7%) ont été
classés comme graves, et trois décès ont été déclarés. Les antibiotiques présentant le
plus grand nombre de cas signalés ont été les pénicillines (115/358 cas, soit 32,1%),
suivi des sulfamides (70/358 cas, soit 19,6%), des céphalosporines (50/358 cas, soit
14%), et des quinolones (45/358 cas, 12,6%), comme le montre la figure 11 suivante.
 56

Pénicillines
Sulfamides
Cephalosporines
Quinolones
Familles d'ATB

Macrolides
Cyclines
Imidazolés
Aminosides
Phenicolés
Carbapenèmes
Lincosamides
Glycopeptides
Coumarines

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Nombre d'EIM déclarés
Graves NA Non graves

Figure 11 : Répartition des EIM dus aux 13 familles d’antibiotiques

Les types d’EIM les plus rapportés ont été les affections cutanées et des tissus
sous cutanés (notamment des prurits oculaires, des urticaires généralisés, des rashs
cutanés généralisés,…) dans 52,5% des cas, les affections du système nerveux
(notamment des vertiges et des flous visuels,…) dans 14% des cas, et les troubles
gastro-intestinaux (notamment des diarrhées, vomissements et des nausées,..) dans
13,5% des cas.

Les effets indésirables rapportés en relation avec les antibiotiques ont surtout
concerné les enfants âgés entre 5 et 14 ans (118/358 cas, soit 37,6%), suivi des adultes
âgés entre 20 et 44 ans (95/358 cas, soit 30,3%). Les 68,4% des cas d’EIM dus aux
antibiotiques chez les patients de 20 à 44 ans, ont été des affections cutanées et des
tissus sous cutanés, et les 59,3% des cas chez les enfants de 5 à14 ans. Les EIM dus aux
antibiotiques ont impliqué principalement des femmes (58,8%) (p=0,01).

Les professionnels de la santé ayant déclaré les EIM dus aux antibiotiques ont
été les médecins (263/358 cas soit 73,5%), suivis des paramédicaux (86/358 cas, soit
24%), des pharmaciens (6/358 cas soit 1,7%), et un stagiaire interne (1/358 cas, soit
0,3%).
 57

Au total, 48 districts ont signalé les cas d’EIM dus aux antibiotiques. Parmi ces
358 cas d’EIM dus aux antibiotiques, 32 districts ont déclaré des EIM dus aux
pénicillines, 20 districts pour les sulfamides, 15 pour les quinolones et 11 pour les
céphalosporines.

La carte 11 montre la distribution spatiale des EIM dus aux 04 familles

d’antibiotiques les plus notifiés (pénicillines, sulfamides, céphalosporines, quinolones)
entre 2010 et 2016.

Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé 162/358 notifications d’EIM

dus aux antibiotiques soit 45,3%, dont :

 36/115 cas d’EIM dus aux pénicillines, soit 31,3%,

 34/50 cas d’EIM dus aux céphalosporines, soit 68%,

 26/45 cas d’EIM dus aux quinolones, soit 57,8%,

 12/70 cas d’EIM dus aux sulfamides, soit 17,1%.

Carte 11 : Cartographie par district des EIM dus aux 04 familles d’ATB les plus
notifiés
 58

 Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques antituberculeux

Parmi les 3427 cas analysés, 158 cas ont été des EIM dus aux antituberculeux,
dont 74 cas ont été graves, soit 46,8%. Entre 2010 et 2016, 11 molécules
antituberculeuses associés ou non ont été incriminés. Comme la montre la figure 12
suivante, les EIM dus à l’association Isoniazide, Pyrazinamide, Ethambutol et
Rifampicine ont été le plus notifiés (116/158 cas, soit 73,4%), dont 50% ont été classés
comme graves.

11
10
9
Antituberculeux

8
7
6
5
4
3
2
1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Nombre d'EIM déclarés
Graves NA Non graves

Figure 12 : Répartition des EIM dus aux antituberculeux par DCI

1: Cycloserine 7: Isoniazide Ethambutol

2: Isoniazide Rifampicine 8: Kanamycine
3: Rifampicine 9: Rifampicine Isoniazide
4: Ethionamide 10: Streptomycine
5: Isoniazide 11: Rifampicine Isoniazide Ethambutol
6: Ethambutol Isoniazide Pyrazinamide

Plus que la moitié (91/158 cas, 57,6%) des EIM dus aux antituberculeux ont été
associés à des effets indésirables dermatologiques, notamment des éruptions cutanées,
des urticaires, des prurits. Les 15,2% (24/158 cas) ont été associés à des effets
indésirables du système nerveux, notamment des vertiges et des polynévrites.
 59

Il semble que les EIM dus aux antituberculeux ont été plus fréquents chez les
femmes (57%) que chez les hommes (43%). Cependant les différences observées n’ont
pas été statistiquement significatives (p=0,17).

La majorité des cas d’EIM dus aux antituberculeux ont été relevés chez les
enfants de 5 à 14 ans (59/158 cas, soit 37,3%), suivi des adultes âgés entre 20 et 44 ans
(51/158 cas, soit 32,3%).

Pour les enfants de 5 à 14 ans, une évaluation de la gravité a confirmé 25/59 cas
(42,4%) d’EIM graves dus aux antituberculeux, comme :

 un ictère cutanéo-muqueux précédé de rash cutané, tableau de décompensation de

l'insuffisance cardiaque droite ou état d'anasarque et dyspnée

 un ictère d'allure rétentionnel, confusion mentale jusqu'au coma, plaques

érythémato-squameuse au niveau du tronc et des membres associés à des érosions
buccales, avec une fièvre.

Et les 44% (40/91 cas) des EIM dermatologiques dus aux antituberculeux ont été
survenus chez les enfants de 5 à 14 ans.

Parmi les 158 EIM dus aux antituberculeux, 137 cas ont été notifiés par les
médecins, soit 86,7%. Les 13,3% de ces EIM ont été notifiés par les paramédicaux (15
cas), les pharmaciens (4 cas) et les professeurs (02 cas).

Au total, 22 districts ont signalés les 158 cas d’EIM dus aux antituberculeux
entre 2010 et 2016. La distribution spatiale par district de ces EIM dus aux
antituberculeux est illustrée par la carte 10.

La carte 12 montre que le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé le

maximum (51/158) de cas d’EIM dus aux antituberculeux, soit 4,5% de l’ensemble des
cas d’EIM notifiés pour le district d’Antananarivo Renivohitra. Par contre, 60,8% des
cas d’EIM venant du district de Toamasina I ont été des EIM dus aux antituberculeux.

 Répartition des effets indésirables dus aux Vaccins

Un événement indésirable après la vaccination ou Manifestations Adverses Post

Immunisation (MAPI) est tout incident médical fâcheux qui suit la vaccination. La
surveillance des MAPI est un outil important pour assurer la sécurité vaccinale. Parmi
 60

les 3427 cas analysés, 63 cas (1,8%) ont présenté des MAPI. Parmi ceux-ci, 18 cas
(28,6%) ont été classés comme graves.

Les types de vaccins les plus courants dans les rapports de notification ont été le
Vaccin anti-pneumocoque et le Vaccin antitétanique, avec 15/68 cas (38,5%) et 12/68
cas (30,8%), respectivement. Tous deux ont été incriminés dans 04 cas de MAPI graves.

Carte 12 : Cartographie par district des EIM dus aux antituberculeux

 61

La figure 13 suivante illustre la répartition des MAPI notifiés entre 2010 et

2016, selon leur gravité et le type de vaccin responsable, le genre et l’âge des patients.

26
24
Graves (n=18)
22
20
Genre Féminin (n=39)
18
16
Genre Masculin (n=24)
14
12
10 Tranche d'Age < 4 ans
(n=39)
8
6 Tranche d'Age 5 à 14 ans
4 (n=3)
2 Tranche d'Age 15 à 19 ans
0 (n=3)
Tranche d'Age 20 ans et
plus (n=16)

Figure 13 : Répartition des MAPI notifiées selon la gravité le sexe des patients

VAP : Vaccin anti-pneumocoque Vrotavirus : Vaccin contre la Rotavirus

VAT : Vaccin antitétanique VHB : Vaccin contre l’Hépatite B
BCG : Vaccin contre la tuberculose VAR : Vaccin protège contre la rougeole, la
PCV-10 : Vaccin contre la pneumonie, la rubéole, les oreillons et la varicelle
méningite et les infections de l'oreille Penta-3 : Vaccin pentavalent
VH1N1 : Vaccin contre la grippe A(H1N1)

Comme le montre la figure 13 ci-dessus, les MAPI ont surtout concerné les
enfants de moins de 4 ans, avec 39/63 cas, soit 61,9%. En ce qui concerne le genre des
patients, 61,9% des cas de MAPI notifiés ont été des femmes et 38,1% des hommes
(p=0,03). En particulier, 23/25 MAPI dues aux vaccins anti-pneumocoque ont été
identifiées chez les enfants moins de 4ans, 14/14 MAPI dues aux vaccins antitétaniques
ont été identifiées chez les femmes de 20 et plus (11 cas) et les femmes de 15 à19 ans (3
cas). Pour chaque type de vaccin, le tableau IX ci-dessous détaille les MAPI notifiés en
7 ans.
 62

Tableau IX : Répartition des MAPI notifiés entre 2010 et 2016

Type de vaccin MAPI notifiés Nombre de cas notifiés

VAP Hyperthermie 11
Crise convulsive avec fièvre 6
Tuméfaction au point d’injection avec fièvre 4
Eruptions cutanées généralisées 3
Diarrhée avec fièvre 1

VAT Tuméfaction au point d’injection 9

Tuméfaction au point d’injection avec fièvre 4
Céphalée, vertige, asthénie, malaise 1

BCG Hyperthermie 4
Eruptions cutanées généralisées 2
Trouble abdominale avec fièvre et diarrhée 1

PCV-10 Hyperthermie 2
Eruptions cutanées généralisées 2
Tuméfaction au point d’injection 1
Crise convulsive 1

VH1N1 Œdème du visage 2

Céphalée, somnolence diurne 1
Diarrhée puis toux 1

VRotavirus Trouble abdominal avec fièvre et diarrhée 3

VHB Tuméfaction au point d’injection avec fièvre 2

VAR Eruptions cutanées généralisées avec fièvre 1

PENTA-3 Tuméfaction au point d’injection 1

Les MAPI les plus représentés ont été : une fièvre (30 cas), une tuméfaction au
point d’injection (21 cas), une éruption cutanée généralisée (7 cas), et une crise
convulsive (7 cas). La majorité des cas (73%) ont été notifiés par les médecins, suivis
par les paramédicaux (23,8%).
 63

Entre 2010 et 2016, 18 districts ont signalés des MAPI. La distribution par
district de ces MAPI est illustrée par la carte 13 suivante.

Carte 13 : Cartographie par district des EIM dus aux vaccins

Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé un nombre maximum (13/63

cas, soit 20,6%) de MAPI, soit 1,2% des cas d’EIM du district, dont 10 cas de MAPI
dus au vaccin anti-pneumocoque et 03 cas de MAPI dus aux vaccins antitétanique. Le
district de Vatomandry et d’Antsirabe I ont notifié 3 cas de MAPI, soit 7,3% et 6,5%
des cas d’EIM du district, respectivement.
 64

 Répartition des effets indésirables dus aux antiviraux

Parmi les EIM dus aux AIUS notifiés, 14/610 cas (2,3%) ont été des antiviraux,
dont 13 (soit 93% des cas) ont été des EIM dus aux antirétroviraux. En 2011, un
médecin provenant du district de Toamasina I a notifié une hématémèse après
l’administration d’une molécule antivirale nommée Oseltamivir chez une adolescente de
15 ans.

Concernant les EIM dus aux antirétroviraux, l’association « Lamivudine –

Zidovudine – Efavirenz » ont été incriminés dans la majorité des cas d’EIM dus aux
antirétroviraux (6/13 cas, soit 46,2%). Le Névirapine, l’association « Lamivudine –
Zidovudine – Lopinavir - Ritonavir » et l’association « Lamivudine – Zidovudine –
Efavirenz - Névirapine », tous trois ont été retrouvés dans 2/13 cas, soit 15,4%.
L’association « Lamivudine – Zidovudine – Névirapine » a été incriminée dans un cas
d’EIM, soit 7,7%.

Les principaux EIM dus aux antirétroviraux retrouvés ont été :

 des éruptions maculo-papuleuses généralisées (8/13 cas, soit 61,5%),

 des affections neurologiques type céphalée et vertige (2/13 cas, soit 15,4%),

 des délires mystiques (2/13 cas, soit 15,4%),

 Une anémie modérée, leucopénie avec agranulocytose et thrombopénie discrète

(1/13 cas, soit 7,7%).

Les patients atteints d’EIM dus aux antirétroviraux ont été âgés de 21 à 79 ans.
En ce qui concerne le genre des patients, 60% des cas d’EIM dus aux antirétroviraux ont
été des hommes et 30% des femmes.

Entre 2010 et 2016, 3 districts ont déclaré les cas d’EIM dus aux
antirétroviraux : Toamasina I (7/51 cas d’EIM dus aux antirétroviraux, soit 13,7% de
l’ensemble des cas d’EIM du district), Antananarivo Renivohitra (5/1116 cas, soit
0,4%) et Fianarantsoa I (1/337cas, soit 0,3%).
 65

2.1.3.3. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du

Système nerveux (SN) notifiés entre 2010 et 2016

Entre 2010 et 2016, le CNPV a enregistré 279/3427 cas d’EIM dus aux
médicaments du SN, soit 8,2% de l’ensemble des EIM analysés, dont 161 cas ont été
graves (57,7%) et 32 cas ont été imprévisibles (11,5%). La majorité des cas (41,8%) ont
été survenus chez les adultes âgés entre 20 à 44 ans. Les patients féminins ont
représenté 55% des cas, mais la différence n’est pas significative (p=0,8).

 Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du Système Nerveux

(SN) selon la classification système organe

La figure 14 suivante montre la répartition des EIM dus aux médicaments du

système nerveux. En total, 12 types d’EIM selon la classification SOC ont été notifiés.
Parmi ces derniers, les plus notifiés ont été les APSC (66,1% de l’ensemble des cas
d’EIM dus aux médicaments du système nerveux), suivis des ASN (9,7%) et des AGI
(8,4%). La majorité des cas graves ont été les APSC (76,1% des cas graves dus aux
médicaments du système nerveux).

210
200
190
180
170
160
150 EIM dus aux
140 médicaments du
130 système nerveux
120
110 (n= 298)
100
90
80 EIM Graves
70 (n=155)
60
50
40
30
20
10
0

Figure 14 : Nombre de cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux, par
type et par gravité, notifiés entre 2010 et 2016
 66

 Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du Système nerveux

(SN) selon la classification thérapeutique des médicaments

Le tableau XII suivant détaille le nombre de cas d’EIM repartis par classe
thérapeutique des médicaments incriminés et par gravité. Les antiépileptiques présentant
les totaux les plus élevés ont été à l’origine de 150/279 cas d’EIM (soit 53,8%, dont
60% ont été graves), suivi des analgésiques avec 75/279 cas (soit 26,9%, dont 38,7%
ont été graves), des anesthésies avec 28/279 cas (soit 10%, dont 100% ont été graves),
des psycholeptiques avec 15/279 cas (soit 5,4%, dont 66,7% ont été graves), des
psychoanaleptiques avec 8/279 cas (soit 2,9%, dont 37,5% ont été graves) et les
antiparkinsoniens avec 3/279 cas (soit 1,1%, dont 33,3% ont été graves).

Le Thiopental, l’Halothane, le Midazolam ont été incriminés dans 04 arrêts

cardio-respiratoires. Le tableau X suivant résume les 04 décès notifiés dus aux
médicaments anesthésiques selon la caractéristique des patients.

Tableau X : Répartition des décès dus aux médicaments anesthésiques selon la

caractéristique des patients

Caractéristiques du patient
Médicaments anesthésiques Nombre de décès
Genre Age

Halothane 2 Masculin 1 mois

Masculin 9 mois

Thiopental 1 Masculin 46 ans

Midazolam 1 Masculin 51 ans

La plupart des cas ont été des EIM dus au Carbamazépine (113/279, soit40,5%),
dont 57,5% ont été graves, suivi des EIM dus au Paracétamol (38/279 cas, soit 12%),
dont 36,8% ont été graves, comme le montre le tableau XI ci-après.
 67

Tableau XI : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux
par classe thérapeutique et par gravité

Classes thérapeutiques Molécule Nombre Graves

de cas
Antiépileptiques Carbamazépine 112 65
Phenobarbital 16 13
Clozépam 2 0
Acide Valproique 1 0
Lamotrigine 1 1
Sous-total 132 79

Analgésiques Paracétamol 38 14
Paracétamol+Diclofénac+Chlorphenamine 8 2
Diclofénac 3 2
Morphine 3 0
Paracétamol+Diclofénac 3 2
Paracétamol+Pseudoéphedrine+Dextromethor
phane 3 2
Tramadol chlorhydrate 3 1
Sous-total 61 23

Anesthésiques Bupivacaїne 6 0
Propofol 6 3
Halothane 4 4
Lidocaine 1 1
Midazolam 1 0
Xylocaїne 1 1
Sous-total 19 9

Psycholeptiques Halopéridol 5 2
Chlorpromazine 3 1
Levopromazine 3 3
Diazépam 2 2
Cyamémazine 1 1
Phénytoine 1 1
Sous-total 15 10

Psychoanaléptiques Clomipramine 3 2
Paroxétine 2 0
Amitryptilline 1 1
Sertraline 1 0
Aglomélatine 1 0
Sous-total 8 3

Antiparkinsoniens Tropatépine 3 1
Sous-total 3 1
 68

 Répartition par catégories professionnelles des notificateurs et par district des

effets indésirables dus aux médicaments du système nerveux

Au total, 85% des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux ont été
déclarés par les médecins, 7,2% par les paramédicaux et 4,3% par les pharmaciens. La
figure 15 ci-dessous détaille le nombre des cas notifiés par ces trois catégories
professionnelles selon la famille des médicaments du système nerveux impliquée dans
la survenue des EIM.

140
130
120 EIM notifiés par
110
les Médecins
100
90
(n=247)
80
70 EIM notifiés par
60 les
50 Paramédicaux
40 (n=20)
30 EIM notifiés par
20 les Pharmaciens
10 (n=12)
0

Figure 15 : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux
par catégories professionnelles des notificateurs

Parmi les 112 districts de Madagascar, 13 districts ont notifié des EIM dus aux
antiépileptiques, 21 districts pour les EIM dus aux analgésiques, 05 districts pour les
EIM dus aux anesthésies, 04 districts pour les EIM dus aux psycholeptiques, 02 districts
pour les EIM dus aux psychoanaleptiques et un seul district pour les EIM dus aux
antiparkinsoniens. La carte 14 présente la distribution spatiale par district des EIM dus
aux antiépileptiques, aux analgésiques et aux anesthésiques.
 69

Parmi les 279 cas d’EIM dus aux médicaments du SN, le district d’Antananarivo
a totalisé 214 (76,7%) cas d’EIM dus aux médicaments du SN, soit 19,2% de
l’ensemble des cas d’EIM du district, dont 135/150 cas (90%) pour les antiépileptiques,
38/75 cas (50,7%) pour les analgésiques, 23/28 cas (82,1%) pour les anesthésies, 8/15
cas (53,3%) pour les psycholeptiques, 7/8 cas (87,5%) pour les psychoanaleptiques et
3/3 cas (100%) pour les antiparkinsoniens. Parmi les 60 cas d’EIM venant du district
d’Antalaha, 16,6% ont été des EIM dus aux médicaments du système nerveux, plus
précisément des analgésiques.

Carte 14 : Cartographie des EIM dus aux médicaments antiépileptiques,

analgésiques et anesthésiques
 70

2.1.3.4. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments

du Système génito-urinaire et les hormones sexuelles
(SGUHS) entre 2010 et 2016

Au total, 269/3427 rapports de notification (7,8%) sur les EIM dus aux
médicaments du système génito-urinaire et les hormones sexuelles ont été enregistrés
dans la base de données du CNPV, dont 5,2% ont été graves et 4,5% ont été
imprévisibles.

Parmi ces 269 cas, les EIM dus aux contraceptifs hormonaux ont été les plus
notifiés avec 261 cas (97%), suivi des EIM dus aux ocytociques avec 7 cas (2,6%) et
des EIM dus aux médicaments utilisés en urologie avec 1 cas (0,4%).

 Répartition des effets indésirables dus aux contraceptifs hormonaux

Les rapports de notification concernant les EIM dus aux contraceptifs

hormonaux ont représenté 7,6% de l’ensemble des EIM totaux analysés (261/3427 cas),
dont 8 cas (3,1%) ont été graves et 6 cas (2,3%) ont été imprévisibles. Un maximum de
74 cas a été enregistré en 2013 et un minimum de 4 cas en 2015.

Les contraceptifs hormonaux les plus incriminés dans la survenue de ces EIM
notifiés ont été le Medroxyprogesterone avec 200/261 cas (76,6%, dont 3,5% ont été
graves), et l’Etonogestrel avec 33/261 cas (12,6%, dont 3% ont été graves).

Les contraceptifs hormonaux suivants ont été impliqués dans 10,7% des cas
d’EIM enregistrés :

 le Levonorgestrel - Ethinylestradiol : 8/261 cas, soit 3,1%

 l’Hydroxyprogesterone : 5/261 cas, soit 1,9%

 le dispositif intra-utérin au Levonorgestrel : 4/261 cas de chaque, soit 1,5%

 le Norgestrel : 3/261 cas, soit 1,1%

 le Progesterone : 2/261 cas, soit 0,8%

 l’implant au Dinorgestrel - Ethinylestradiol : 1/261 cas de chaque, soit 0,4%

La figure 16 détaille les EIM en relation avec les contraceptifs hormonaux les
plus notifiés entre 2010 et 2016.
 71

90
80
70
60
50
40 EIM dus aux
30 Contracéptifs
hormonaux
20
10
0

Figure 16 : Effets indésirables médicamenteux dus aux contraceptifs hormonaux

les plus notifiés entre 2010 et 2016

Au total, les affections gynécologiques ont été les EIM dus aux contraceptifs
hormonaux les plus notifiés entre 2010 et 2016, avec 209/261 cas, soit 80,1%.

Concernant les EIM graves déclarés, laMedroxyprogesterone a été impliquée

dans la survenue de 7 cas d’EIM graves : 03 cas de grossesse, 03 cas de spotting qui a
duré 1 mois et 01 cas d’hypertension artérielle sévère. Et la molécule « Etonorgestrel »
a été incriminé dans la survenue d’une perte de connaissance de la patiente après
administration du médicament.

La majorité (231/261 cas, soit 88,5%) de ces EIM dus aux contraceptifs
hormonaux a été rencontrée chez les femmes de 20 à 44 ans, suivies des adolescentes de
14 à 19 ans (14/261 cas, soit 5,4%) et enfin les femmes plus de 45 ans avec 12/261 cas,
soit 4,6%. Les 1,5% des cas n’ont aucune information concernant l’âge des patientes.

Les paramédicaux et les médecins ont été les principaux notificateurs de ces
EIM dus aux contraceptifs hormonaux, avec 130/261 cas (49,8%) et 127/261 cas
(48,6%), respectivement. Toutefois, 3 cas ont été déclarés par les pharmaciens.

 Répartition des effets indésirables dus aux médicaments ocytociques

Parmi les 3427 cas analysés, 7 cas ont été des rapports de notification associés
aux médicaments ocytociques, soit 0,2%, dont 85,7% ont été graves.
 72

Le tableau XII suivant montre la répartition par gravité et par imprévisibilité de

ces EIM dus aux médicaments ocytociques.

Tableau XII : Répartition par gravité et par imprévisibilité de ces EIM dus aux
médicaments ocytociques

Médicaments EIM déclarés Nb de Gravité Imprévisibilité

ocytociques cas

Ocytocine Atonie utérine 4 Grave Imprévisible

Dose normale administrée 1 Grave Imprévisible

insuffisante

Methylergometrine Hypertension artérielle 1 Grave Prévisible

(15/10 mm de mercure)
avec délire et agitation

L’ocytocine a été le plus incriminé dans la survenu des EIM notifiés, avec 5/7 cas
(71,4%). Un cas de problème qualité a été déclaré en relation avec ce médicament en
2016. L’âge moyen des patientes a été de 36,8, allant de 25 à 47 ans. La totalité de ces
rapports de notification a été déclarée par les paramédicaux.

 Répartition des effets indésirables dus aux médicaments utilisés en urologie

Un seul cas d’EIM dus aux médicaments utilisés en urologie a été observé entre
2010 et 2016. Il s’agissait d’une hémorragie urétrale au cours d’un rapport sexuel,
survenue 12 heures après la prise de Sildénafil chez un homme de 35 ans le premier jour
et 15 minutes après la prise le deuxième jour. Ce cas d’EIM non grave a été notifié par
un paramédical en 2015.

 Répartition par district des effets indésirables dus aux médicaments du

système génito-urinaire et les hormones sexuelles

Entre 2010 et 2016, 31 districts ont déclaré les 269 cas d’EIM dus aux
médicaments du système génito-urinaire et les hormones sexuelles. En particulier, 31
districts ont notifié les 261 cas d’EIM dus aux contraceptifs hormonaux, 02 districts
pour les 07 cas d’EIM dus aux ocytociques et 1 district pour le cas d’EIM dus aux
médicaments utilisés en urologie.
 73

La carte 15 suivante montre la répartition par district de ces EIM dus aux
médicaments du système génito-urinaire et les hormones sexuelles.

Carte 15 : Cartographie par district des EIM dus aux médicaments du SGUHS

Concernant les EIM dus aux contraceptifs hormonaux, la région d’Itasy a

totalisé un maximum (107/214, soit 50% de l’ensemble des cas d’EIM de la région) de
cas, dont 65/102 cas (63,7%) pour le district de Miarinarivo, 41/108 cas (38%) pour le
district d’Arivonimamo et 01/4 cas (soit 25%) pour le district de Soavinandriana. En 7
ans, 05 districts de la région d’Analamanga ont déclaré 70/261 cas (26,8%) d’EIM dus
aux contraceptifs hormonaux. La totalité des rapports de notification des EIM dus aux
ocytociques provenait de la région d’Analamanga, dont 6/7 cas (85,7%) pour le district
d’Antananarivo renivohitra et 01 seul cas pour le district d’Ambohidratrimo. Le district
Vangaindrano a notifié le cas d’EIM dû au Sildénafil.
 74

DISCUSSION
 74

DISCUSSION

Prévalence brute des notifications d’effets indésirables médicamenteux

La prévalence brute des notifications d’EIM notifiés entre 2010 et 2016 a été de
85,5%. Cette prévalence est très élevée. La première étude effectuée au niveau du
CNPV de Madagascar avait pour objectifs de faire un état des lieux de la notification
des EIM au niveau du CNPV de Madagascar entre 2008 et 2009. La prévalence brute de
cette étude a été de 77,2% [34]. Ces deux résultats sont très élevés par rapport à celui
d’une étude effectué en 2014 en Portugal [35], qui a été de 36%. A Madagascar, les
professionnels de santé ont tendance à notifiés les évènements indésirables déjà
connues. C’est peut être l’une des raisons de cette différence. Après commercialisation
d’un médicament, les nouvelles EIM sont à notifiés pour la sécurité des patients.

Réflexions sur la méthodologie

Notre étude est descriptive, rétrospective, portant sur la situation des 112
districts de Madagascar par rapport à la notification, à la fréquence et à la nature des
effets indésirables médicamenteux. Les données utilisées sont issues des rapports de
notification des EIM archivés au niveau du CNPV de Madagascar entre 2010 et 2016. Il
s’agit de toutes les fiches de notification des EIM ayant des informations géographiques
pertinentes. Afin de connaitre la répartition par district des EIM à Madagascar, un
travail sur la cartographie a été réalisé. Cette méthodologie a permis de connaitre la
répartition par district des EIM à Madagascar, tout en décrivant les types d’EIM les plus
en cause durant la période d’étude ainsi que les médicaments les plus incriminés.

La principale limite de cette méthodologie est la sous notification. Les

professionnels de santé ont l’obligation de déclarer les évènements indésirables liés à
l’administration des médicaments mais en pratique ils sont très peu à notifier à chaque
occasion. Cette sous notification des EIM par les professionnels de santé peut être liée à
l’ignorance, la formation insuffisante, au manque de sensibilisation ou la charge de
travail des déclarants. Le nombre de déclarations d’EIM obtenu n’est qu’un faible reflet
de la réalité et est de ce fait facilement entaché d’imprécision et de biais potentiels avec
une variation importante des notifications dans le temps et dans l’espace. La
disponibilité des personnes compétentes à temps plein au niveau du CNPV pour
organiser la sensibilisation des professionnels de santé, renforcer la culture de
 75

notification des évènements indésirables et définir les modalités de notification, peut

améliorer la notification des EIM à Madagascar. A l’avenir, une étude analytique et
prospective sur les EIM par district ou région donnés reste la meilleure façon d’obtenir
des résultats hautement pertinents.

La première étude effectuée au niveau du CNPV de Madagascar [34] avait

uniquement pour objectifs de faire un état des lieux de la notification des EIM au
niveau du CNPV de Madagascar entre 2008 et 2009. En plus de décrire les effets
indésirables médicamenteux parvenus au CNPV ainsi que les médicaments incriminés,
notre étude s’est étendue sur la description de la notification des EIM au niveau des 112
districts de Madagascar. Aussi, des informations pertinentes sur une période plus longue
(7 ans) ont été l’une des points forts de notre étude, par rapport à celle faite en 2009 (2
ans).

Notre travail, rétrospectif et limité à la base de données du CNPV de

Madagascar, a des résultats moins précis par rapport à l’étude à Mali en 2005 [36]. Il
s’agissait d’une étude pilote sur la pharmacovigilance dans le District de Bamako. Elle a
réalisé une étude descriptive, transversale et prospective entre Juin 2004 et Avril 2005,
qui s’est effectuée dans les centres de santé de référence et dans certaines officines.

Aucun centre régional de pharmacovigilance n’est mis en place à Madagascar

jusqu’à ce jour. Ainsi, nous avons réalisé une étude à partir des données du CNPV qui
nous a permis d’avoir des résultats au niveau national. Contrairement à une étude
effectuée au Portugal [35], des chercheurs ont accompli un travail rétrospectif, descriptif
afin d’analyser les médicaments responsables et la situation clinique liés aux EIM
signalés spontanément sur une période de 10 ans à un centre régional de
pharmacovigilance au Portugal. De même pour le cas de la Corée [37], des chercheurs
ont réalisé une étude descriptive, rétrospective portant sur l’analyse des rapports de
notification d’EIM parvenues dans six centres régionaux de pharmacovigilance entre
Janvier 2007 et Décembre 2007. Dans notre étude, une analyse spatiale a été
indispensable afin de comprendre la répartition dans l’espace des rapports de
notification d’EIM à Madagascar. En Turquie [38], des chercheurs ont réalisé une étude
sur les EIM en analysant les caractéristiques démographiques du patient, la nature des
EIM et les médicaments incriminés, ainsi que la catégorie professionnelle des
 76

rapporteurs. A l’inverse des autres études sur les EIM, comme celle de Turquie, notre
étude s’est évoluée vers la description spatiale des EIM.

Indicateurs de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé sur la

notification des effets indésirables médicamenteux

Entre 2010 et 2016, le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) de

Madagascar a enregistré 4105 rapports de notification d’EIM, ce qui correspond à 586
rapports par an et 24 rapports par an par un million d’habitant. Ce dernier est plus élevé
par rapport à celui de Ghana, qui a enregistré 5,2 rapports par an par un million
d’habitant [39]. Le CNPV de Madagascar a été créé en 2009 et les professionnels de
santé ont été formés en Pharmacovigilance en cette année. De plus, lors des
programmes de santé publique, le CNPV de Madagascar incite les professionnels de
santé concernés à notifier les EIM. C’est peut être une des causes de différence de nos
résultats par rapport à ceux de Ghana. Selon le nombre de rapports de notification
standard défini par l’OMS pour un bon système de pharmacovigilance, qui est de 300
rapports par million d’habitant [40], Madagascar figure encore parmi les sous notifiés
concernant les EIM. Contrairement à la pharmacovigilance en Italie, qui dépasse le
nombre de rapport standard de l’OMS (690 rapports par million d’habitant) [41]. La
notification spontanée reste la base irremplaçable de la surveillance des EIM après la
commercialisation des médicaments. Surtout, sans notification spontanée, il ne peut y
avoir, plus tard, d’étude complémentaire de pharmaco épidémiologie pour quantifier le
risque médicamenteux. Pourtant la sous notification des EIM à Madagascar reste la plus
grande limite de l’évaluation de la base de données de pharmacovigilance. Il convient
de rappeler que la notification spontanée des EIM fait partie intégrante de l’exercice des
professionnels de santé. Il faut encourager vivement la notification des effets
indésirables des médicaments, surtout pour les districts qui n’ont jamais participé, après
leur mise sur le marché en associant toutes les parties prenantes (médecins,
pharmaciens, agents paramédicaux, praticiens de médecine traditionnelle et patients).

Le domaine de Pharmacovigilance n’est pas encore très développé au niveau de

certains districts de Madagascar. Le manque de partenariat pour financer la
sensibilisation des professionnels de santé et pour faciliter la collecte des données,
favorise la sous-notification des EIM à Madagascar. Le système de pharmacovigilance
 77

de Madagascar devrait intégrer les activités et les ressources au niveau des

établissements ainsi qu’au niveau national et international ; il doit également encourager
la collaboration entre un large éventail de partenaires et d’organismes qui contribuent à
assurer la sécurité des médicaments. Le système de pharmacovigilance Malgache est
centralisé et se limite à un centre national qui recueille les notifications envoyées par les
professionnels de santé de tout le pays. L’orientation vers un système plus décentralisé
comportant un centre national qui fonctionne comme un point de convergence des
centres régionaux ou des centres implantés dans les districts pourrait améliorer la
capacité de Madagascar à surveiller l’innocuité des médicaments dans tout le pays.

Répartition de la notification selon la catégorie professionnelle des

rapporteurs

Parmi les 112 districts du territoire Malgache, 73 districts (65%), ont notifié des
cas d’EI. Ainsi, 39 districts ont été silencieux durant la même période. En 2009, le
CNPV a organisé une formation en Pharmacovigilance pour 1810 professionnels de
santé venant de 33 districts différents. Les professionnels de santé venant du district
d’Anjozorobe et de Marovoay ont été parmi ceux qui ont participé à cette formation.
Pourtant ils n’ont signalé aucun cas d’EIM entre 2010 et 2016. Les causes possibles
sont : soit une mauvaise compréhension de l’intérêt de la notification, soit une absence
de cas d’EIM, soit une insuffisance de sensibilisation. Toutefois 43 districts ont signalé
des cas d’EIM sans même avoir été formé en Pharmacovigilance. La sensibilisation en
Pharmacovigilance lors des compagnes nationales présente une meilleure méthode pour
augmenter la notification des EIM à Madagascar. Concernant le district d’Antananarivo
Renivohitra qui a été le plus actif en termes de notification d’EIM, 551 professionnels
de santé ont suivi la formation en 2009, et 679 ont notifié des cas d’EIM en 7 ans. Le
nombre de rapport n’a pas changé entre 2010 et 2014. La formation continue en
Pharmacovigilance est primordiale, pour sensibiliser les nouveaux et renforcer la
capacité des anciens.

Plus de 60% des cas ont été notifiés par les médecins. Il est à noter qu’à Madagascar, les
médecins représentent le plus grand nombre de professionnel de santé, suivis des
paramédicaux et enfin les pharmaciens [42]. Néanmoins, tous les professionnels de
santé sont concernés par l’obligation de notifier les EIM. Les pharmaciens ont notifié
 78

1,6% seulement des cas enregistrés au CNPV. Ils ont été exclus de la formation en
2009. Les pharmaciens sont les spécialistes des médicaments, et devraient aussi être des
spécialistes de la notification des EIM. La formation continue reste la meilleure
méthode pour augmenter la notification des EIM. De plus, les pharmaciens sont
capables d'assurer une détection précoce des nouveaux EIM et autres problèmes liés aux
médicaments, et d'identifier certains sous-groupes de patients présentant des sensibilités
exceptionnelles. L’attitude insuffisamment proactive des pharmaciens devrait changer
en raison du redéploiement de leur activité en matière de conseils. Il est à noter que
l’entretien pharmaceutique portera, plus spécifiquement, en partie sur la gestion des
effets indésirables, en particulier lors du renouvellement de délivrance, moment
privilégié pour le dialogue. Pour faciliter cette prise en compte tout est à construire. Il
convient d’adapter la formation en pharmacovigilance, en commençant lors de la
formation initiale, en prolongeant cette sensibilisation lors du stage en officine où cette
activité devrait être spécifiquement mentionnée dans le cahier de stage, en le
poursuivant tout au long de l’activité professionnelle. Les pharmaciens en exercice
doivent suivre une formation dans les domaines de l’évaluation des bénéfices et des
risques, de la pharmacovigilance et de la notification des effets indésirables. Ils doivent
assumer des obligations de plus en plus importantes : informer les patients sur les
risques et les avantages des médicaments et encourager les patients à parler des effets
indésirables et à les signaler, y compris ceux provoqués par les médicaments vendus
sans ordonnance, les médicaments des médecines alternatives et les compléments
alimentaires. Les pharmaciens hospitaliers doivent participer au dispositif de
notification des effets indésirables. Ils doivent détecter les signaux qui semblent
indiquer la survenue d’effets indésirables, et enquêter sur eux à mesure qu’ils
apparaissent. Il faut inscrire à l’ordre du jour des réunions des comités du médicament
des hôpitaux les cas d’effets indésirables pertinents, en coopération avec les centres de
pharmacovigilance. Les associations de pharmaciens doivent négocier avec les
gouvernements pour élargir l'autorité du pharmacien et sa responsabilité fondamentale
dans le domaine de la pharmacovigilance ; cette négociation devrait comprendre la
promotion du rôle du pharmacien auprès des consommateurs et des prescripteurs et
l’inclusion des pharmaciens dans le CNPV de Madagascar. L’AGMED doit faire du
 79

pharmacien le principal responsable de la collecte des données de pharmacovigilance,

tout en lui offrant les outils nécessaires.

Entre 2010 et 2016, les EIM non graves ont été plus notifiés que ceux qui sont graves.
Pour une bonne pharmacovigilance, les cas d’EIM quel que soit leur gravité doivent
être notifiés. La notification spontanée ne fournit pas les informations concernant le
nombre de personnes traitées avec le médicament, ni concernant le pourcentage des
personnes traitées qui subissent l’effet indésirable étudié. En outre, les évènements
rares, nouveaux et graves attirent plus l’attention des professionnels de santé et font
donc l’objet de notification préférentielle [43].

Répartition des effets indésirables selon les caractéristiques

démographiques des patients

Environ 35% des cas notifiés ont été survenus chez les enfants âgés entre 5 et 14
ans. D’après les données nationales, la tranche d’âge de 5 à 14 ans représente 26,4% de
la population Malgache [44]. Globalement, le nombre de la population Malgache
diminue lorsque l’âge augmente. Les EIM peuvent apparaitre à tous âges. Les âges
extrêmes sont les plus à risques. Ainsi, les études complémentaires doivent se pencher
vers les EIM survenant chez les nouveaux nés et les personnes âgées.

Durant les 7 années de la période d’étude, les EI ont été plus fréquents chez les
femmes que chez les hommes avec un sexe ratio de 1,34. A Madagascar, les femmes
sont plus nombreuses que les hommes avec un sexe ratio de 1,01 [44]. Toutefois, la
différence est minime. Il est important de noter que les EIM peuvent apparaitre tant sur
les femmes que sur les hommes. Notre analyse peut être complétée par des études de
suivi des personnes traitées pour clarifier la répartition des EIM par genre de patients.

Concernant la base de données de pharmacovigilance de Madagascar, les termes

médicaux utilisés doivent être clarifiés, unifiés pour faciliter une analyse approfondie
des EIM. La création des Centres régionaux de Pharmacovigilance augmentera la
notification des EIM pour chaque région de Madagascar. Le développement de
l’expertise en pharmaco épidémiologie de ces Centres Régionaux de
Pharmacovigilance, permettra de confirmer réellement la fréquence et la nature des EIM
ainsi que les facteurs associés spécifiques pour chaque région, afin de renforcer leurs
influences, actions et rôles auprès des professionnels de santé de leur région d’intérêt.
 80

Répartition des effets indésirables médicamenteux

3.5.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux graves

En utilisant la classification des effets indésirables médicamenteux selon leur

gravité suivant le « Common Terminology Criteria for Adverse Events », 28,1% des cas
d’effets indésirables médicamenteux évalués dans la base nationale de
pharmacovigilance de Madagascar, ont été identifiés comme graves. Après la seule
formation en pharmacovigilance en 2009 qui a eu lieu à Madagascar, les professionnels
de santé ont notifié plus d’effets indésirables non graves que graves. Il est prouvé que
les professionnels ont appliqué les bonnes pratiques de pharmacovigilance [24] par
rapport à la notification des effets indésirables des médicaments. En effet, les
professionnels de santé exerçant dans le système de soins de santé et pouvant prescrire
ou administrer des médicaments sont tenus de notifier les EIM lors de leur pratique. La
déclaration de tous les effets, y compris les effets mineurs, relatifs aux nouveaux
médicaments est nécessaire. Pour les anciens médicaments, il est important de se
focaliser sur les EIM graves et imprévisibles. Par contre, toute augmentation de la
fréquence d’un EIM doit être déclarée quelle que soit l’ancienneté ou la gravité du
produit [45]. L’étude prospective sur l’étude sur la pharmacovigilance au Mali a
également montré un pourcentage proche de celui de notre étude (25,9%) [45] sur les
cas d’effets indésirables médicamenteux graves, tandis que l’étude rétrospective en
Turquie [38] a estimé une proportion plus élevée (70,5% d’effets indésirables graves).
Généralement, les observations relatives à la suspicion d’un EIM peuvent être
influencées par toute sorte de biais. De ce fait, l’interprétation des données en
pharmacovigilance peut s’avérer difficile. Souvent les signaux sont inconstants et
exigent davantage des études pour confirmer ou infirmer une hypothèse et pour évaluer
la fréquence d’un EIM. Ces études sont nécessaires à la prise de décision par les
organismes de règlementation.

A notre connaissance, il s’agit de la première étude appliquant la répartition par

district des effets indésirables médicamenteux graves enregistrés au centre national de
pharmacovigilance (CNPV). Parmi les 766 cas d’EIM graves notifiés, 48,3% ont été
notifiés par les professionnels de santé du district d’Antananarivo Renivohitra (soit
33,1% de l’ensemble des cas notifiés par ce district). Ce dernier étant le district qui a
 81

été le plus actif concernant la notification des EIM entre la période d’étude. Certains
facteurs peuvent influencer la survenue des effets EIM dans ce district de grande ville.
D’abords, l’accès aux soins et aux médicaments est beaucoup plus élevé que dans les
autres districts. La sous-notification des effets indésirables médicaments à Madagascar
joue un rôle très important concernant l’évaluation post-commercialisation des
médicaments. Par contre, pour le district de Manandriana et de Mananjary, les EIM
graves ont représenté plus de 40% des cas notifiés dans ces districts. Les professionnels
de santé du district de Mananjary n’ont pas été formés en Pharmacovigilance en 2009,
et ils ont notifié en majorité les EIM graves. La formation est une priorité pour
sensibiliser les professionnels de santé à la pharmacovigilance, que cela soit par le biais
de la formation initiale ou continue. C’est avant tout pour défendre ces patients pour
lesquels les professionnels de santé exercent la mission de pharmacovigilance.
Individuellement, pour mieux prescrire dans l’intérêt de la personne qu’il soigne.
Collectivement, pour participer à une meilleure évaluation des risques des médicaments
pour la communauté. En pratiquant la notification des EIM, il apprend à mieux
connaitre les médicaments et améliore son exercice. En effet, faire une déclaration
permet d’analyser ses prescriptions et de les mettre en perspective avec les données
publiées. L’enseignement de la pharmacovigilance doit commencer tôt dans la
formation professionnelle des étudiants des professions de santé. A titre d’exemple, les
Universités de Madagascar doivent mettre en place un enseignement spécifique de
pharmacovigilance par classes pharmacologiques pour tous les futurs professionnels de
santé (étudiants en médecine, pharmacie, chirurgie dentaire, paramédicaux…) ainsi
qu’un enseignement sur le concept de balance bénéfices- risques, sur les méthodes
efficaces d’information sur les risques, et sur les erreurs médicamenteuses.

Concernant les EIM graves qui ont entrainé la mort, 11 cas ont été répertoriés,
soit 1,4% de l’ensemble des cas d’EIM enregistrés. La fréquence des décès liés à un
EIM varie dans la littérature de 0,32 à 7% [46,47] .Une étude de 30 jours sur les EIM
graves en Afrique du Sud avait estimé que 16% des cas analysés ont été graves et ont
entrainé la mort [48]. Entre 2010 et 2016, les décès en relation avec les EIM à
Madagascar sont minimes par rapport à l’Afrique du Sud. La qualité de la prise en
charge des EIM influence la fréquence des décès liée aux EIM. L’amélioration de la
notification permettra d’avoir des informations pertinentes sur la relation décès-EIM.
 82

Dans notre étude, 5,3% des cas d’EIM dus aux ceftriaxones ont entrainé la mort.
Cette proportion est plus élevée que celle d’une étude réalisée en Iran entre 1998 et
2009 (4,1%) [45]. Ils ont noté que la sous notification des EIM en Iran explique la
proportion élevée des décès liés aux EIM dus aux ceftriaxones. De même pour
Madagascar, la sous notification reste un problème pour l’évaluation des EIM.
Néanmoins, il faut surveiller à fond l’utilisation des ceftriaxones surtout chez les
personnes susceptibles de présenter les EIM pour minimiser la mortalité. Les résultats
d’une étude réalisée à Madagascar ont confirmé la mauvaise utilisation des antibiotiques
en pédiatrie [50]. Il est à noter que la mauvaise utilisation des médicaments figure dans
la liste des causes de la survenue des EIM. La solution la plus adéquate, selon notre
opinion, c’est de renforcer la mise en pratique des bonnes pratiques de prescription des
antibiotiques (selon la norme internationale), pour minimiser les EIM graves et
améliorer la sécurité des patients face à l’utilisation des antibiotiques.

3.5.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux selon la

classification par discipline médicale

Les EIM analysés ont été classés selon la classification par discipline médicale
(SOC : System Organ Class). Dans notre travail, les EIM majoritaires ont été les
affections cutanées et du tissu sous-cutané suivies des affections gastro-intestinales puis
du système nerveux. Le type d’effet cutané est beaucoup plus visible pour le patient
ainsi que pour les professionnels de santé. Des études en Portugal et en Corée ont
montré une prédominance plus élevée des EIM cutanés [35,37], qui confirme notre
hypothèse sur les affections cutanées. Il y a eu 2 décès enregistrés parmi les affections
cutanées. La mention « délai d’apparition » dans la fiche de notification des EIM
utilisée à Madagascar présente une grande importance pour ce type d’EIM. Il est du
devoir des professionnels de santé de détecter précocement les EIM et de procéder
rapidement aux protocoles de traitement correcteur afin d’éviter la mortalité.

En analysant par district les cas d’EIM notifiés, 64,5% des cas notifiés par les
professionnels du district de Fianarantsoa II ont été des affections gastro-intestinales. En
synthèse, les EIM type gastro-intestinales sont fréquent dans le district de Fianarantsoa
Une des difficultés à Madagascar, est liée au manque de culture sécurité au niveau des
établissements de santé. Ce risque doit être géré de manière multidisciplinaire, en
 83

impliquant fortement les professionnels de santé du District de Fianarantsoa II, surtout

de manière intégrée à la gestion globale des EIM type gastro-intestinales. Néanmoins, la
réticence des patients face aux EIM provoque une grande difficulté pour les
professionnels de santé. Avant de commencer un traitement, il faut donc donner aux
patients des informations complètes et impartiales sur les avantages potentiels et les
risques de ce traitement. Des informations indépendantes sur les médicaments doivent
être mises à la disposition des patients partout où ceux-ci sont traités (y compris dans les
hôpitaux). La formulation et la présentation de ces informations doivent être testées
pour leur clarté.

Répartition des médicaments incriminés dans la survenue des effets

indésirables

3.6.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux dus aux

antiparasitaires

Les EIM ont été surtout dus aux médicaments antiparasitaires (50,4%), suivis
des anti-infectieux (17,8%), puis des médicaments du système nerveux (8,1%) et enfin
des médicaments du système génito-urinaire et hormones sexuelles (7,8%).

Parmi les EIM dus aux antiparasitaires, 95,1% ont été des antihelminthiques et
4,9% des antipaludéens. La survenue des EIM est influencée par les pathologies les plus
présentées. Dans notre travail, 78,5% des EIM dus aux antihelminthiques ont été
survenus chez les enfants de 5 à 14 ans. Les antiparasitaires sont plutôt destinés aux
enfants moins de 17 ans. Le pourcentage élevé des EIM dus aux antihelminthiques chez
la tranche d’âge ci-dessous ne peut être confirmé, par cause de sous notification des
EIM à Madagascar. Une étude a montré que 14,1% des EIM chez les enfants moins de
17 ans ont été des EIM dus aux antihelminthiques [51]. De même, en 2015, une grande
proportion d’EIM dus aux antihelminthiques venant des districts de la région Haute
Matsiatra et Amoron’i Mania ont été enregistrés. Cela s’explique par le lancement du
Traitement Massif de Masse (TMM) contre la filariose lymphatique, du Projet d'appui
d'urgence aux services essentiels de l'éducation, de la santé et de la nutrition ou projet
PAUSENS dans ces régions [10].

Concernant les EIM dus aux antipaludéens, les affections de la peau et des tissus
sous cutanées ont été incriminés dans 40,6%, ce qui est abordé dans une étude sur les
 84

EIM des antipaludéens réalisée en Uganda [52,53] et en Burkina Faso [54]. Les données
analysées ont été seulement celles qui ont été notifiées par les professionnels de santé.
Les résultats montrent la nécessité d'une surveillance plus intense des antipaludéens
pour mieux décrire leur profil de tolérance dans nos conditions réelles d'utilisation.
Selon la répartition par district des EIM dus aux antipaludéens, c’est le district
d’Antalaha qui a majoritairement notifié des EIM dus aux antipaludéens. Ce résultat
coïncide avec l’enquête sur les indicateurs du paludisme à Madagascar [55] qui présume
que le paludisme se présente surtout dans les zones tropicales et équatoriales de
Madagascar.

3.6.2. Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques

Dans de nombreuses études effectuées, la nôtre y est comprise, nous avons

retrouvé la prédominance des antibiotiques dans l’apparition des EIM. [6, 7, 36,53-55].
Les pénicillines ont été incriminées dans la majorité des cas. Ceci peut être expliqué par
la large utilisation des médicaments à base de pénicilline et ses dérivés dans ces pays.
Dans notre étude, 32 districts de Madagascar ont notifié des cas d’EIM dus aux
pénicillines. A Madagascar, les médicaments à base de pénicilline sont souvent utilisés
en première intention dans certaines infections. Une grande consommation d’un tel
médicament risque d’augmenter la survenue des EIM, quel que soit le médicament en
cause.

Dans notre étude, 03 décès en relation avec les EIM dus aux antibiotiques ont été
constatés. La part prépondérante des anti-infectieux, dont les antibiotiques, nous incite à
poser la question sur le bon usage de cette classe thérapeutique à Madagascar. Des
études de plus grande envergure ciblées sur des molécules à risque permettraient
d’améliorer les connaissances et la sécurité d’utilisation des médicaments chez les
malgaches.

3.6.3. Répartition des effets indésirables dus aux antituberculeux

Parmi les cas analysés, 4,6% ont été des EIM dus aux antituberculeux. La
tuberculose est un problème de santé publique international. L’incidence est estimée à
136 cas pour 1,6 million de décès par an [56]. Dans notre étude, les EIM dus à
l’association Isoniazide, Pyrazinamide, Ethambutol et Rifampicine ont été le plus
 85

notifiés (73,4%), dont 50% ont été classés comme graves. Selon la littérature, les
médicaments antituberculeux peuvent être responsables d’effets indésirables assez
fréquents et potentiellement graves nécessitant la prise de certaines précautions avant la
prescription et une surveillance rigoureuse au cours du traitement [57]. Une étude
réalisée en Afrique du Sud a montré que la même association Rifamycine– Isoniazide –
Pyrazinamide et/ou Ethambutol représente la majorité des cas d’EIM notifiés [58].
L’une des hypothèses pour expliquer cette ressemblance est : l’utilisation de cette
association pour traiter les tuberculeux par l’intermédiaire d’un Programme National de
lutte contre la Tuberculose (PNT) en Afrique, y compris Madagascar [59].

Nous avons observé que plus que la moitié des EIM dus aux antituberculeux ont
été associés à des effets indésirables dermatologiques. Les EIM cutanées sont beaucoup
plus visibles pour le patient. Le pyrazinamide provoque des EIM cutanés selon la
littérature [60]. Toutefois, des effets indésirables graves dus au Rifampicine d’ordre
immunoallergique sont observés lors d’un traitement discontinu [57,61]. Tous les
médicaments antituberculeux sont susceptibles d’engendrer un rash cutané de différents
types sémiologiques et différents degrés de gravité. Les effets indésirables des
antituberculeux sont variables, parfois imprévisibles et potentiellement graves. La
survenue d’un effet indésirable évoquant le rôle des antituberculeuses poses le problème
de l’identification du produit responsable de l’attitude à avoir vis-à-vis de la poursuite
du traitement en raison de son caractère indispensable [57].

Le district de Toamasina I a totalisé 60,8% d’EIM dus aux antituberculeux.

Depuis 2006, le PNT a commencé à décentraliser la prise en charge des tuberculeux
[62]. Les campagnes réalisées par le PNT augmentent la notification des EIM. Les
responsables de terrain du PNT et les prestataires de soins du district de Toamasina I ont
observé plus de cas d’EIM dus aux antituberculeux. Néanmoins, Madagascar n’est pas
épargné par la sous notification des EIM. La mise en place d’une information régulière
détaillée des professionnels de santé sur les effets indésirables médicamenteux sous
forme tout d’abord de retour d’informations vers les déclarants (quels qu’ils soient) va
les encourager à participer à la notification de la pharmacovigilance. Les professionnels
de santé doivent être informés sans délai de toute donnée nouvelle sur les effets
indésirables. Cela permettra de s’ouvrir vers la plus grande transparence.
 86

3.6.4. Répartition des effets indésirables après la vaccination

Concernant les « Manifestations Adverses Post Immunisation » (MAPI), nous

avons observé 1,8% de cas. Le nombre de cas de notification de MAPI est minime par
rapport aux nombres de personnes vaccinées entre 2010 et 2016. Il résulterait
essentiellement de non sensibilisation des professionnels de santé à la reconnaissance
des cas de MAPI à Madagascar. Une étude sur l’incidence des MAPI lors de la
compagne nationale de vaccination contre la rougeole en Côte d’Ivoire révèle le même
problème de sous notification [63]. Dans notre étude, seulement 1\6 des districts ont
signalé des cas de MAPI entre 2010 et 2016. Cette déclaration concernait le district
d’Antananarivo Renivohitra (20,6%). Ce district a également comme un nombre plus
élevé de professionnels de santé formé en pharmacovigilance. Pourtant, la fréquence des
MAPI est directement liée aux nombres de doses administrées. Ainsi, pour augmenter la
notification, une formation adéquate des agents vaccinateurs avant les campagnes de
vaccination et une meilleure organisation des postes de vaccination s’avère nécessaires.
La majorité des cas ont été notifiés par les médecins. Ce dernier peut être lié au fait
qu’en 2009, un grand nombre de médecins ont été formés en pharmacovigilance par
rapport aux agents paramédicaux. Les autres études sur les MAPI ont montré d’autres
résultats. Par exemple, au Ghana, les paramédicaux ont été les plus actifs à propos de la
notification des MAPI [64]. Cette différence peut être expliquée par l’implication des
agents paramédicaux en pharmacovigilance lors des compagnes de vaccins [65] et que
ce sont les professionnels de santé qui sont en relation directe avec les patient et qui
observent en premier les symptômes et les MAPI [66]. D’autres études en Canada et en
Netherlands [67,68] ont montré que les pharmaciens ont notifiés plus de MAPI que les
autres professionnels de santé. La seule explication est que dans ces pays, les patients
ont l’habitude de consulter directement les pharmaciens lors d’une suspicion de MAPI.
Néanmoins, une étude réalisée en Cuba [69] a montré que pour une bonne
pharmacovigilance, tous les professionnels de santé doivent être formés en
pharmacovigilance. Les causes de l’importante sous-déclaration des effets indésirables à
Madagascar sont complexes et multiples : absence de formation ou d’intérêt pour la
pharmacovigilance, lourdeur réelle ou supposée du système de déclaration, manque de
retour d’informations, crainte de ne pas être pris au sérieux par les CNPV, ou encore
lassitude de déclarer un effet indésirable déjà connu. La simplification de la démarche
 87

de notification des EIM et le gain de temps (inutile de trouver le formulaire ni l’adresse

du CNPV, de noter son adresse sur l’enveloppe...) ne pourraient donc qu’améliorer le
taux de notifications spontanées à Madagascar. Par ailleurs, une icône bien visible sous
les yeux des professionnels de santé à chaque consultation représenterait peut-être un
rappel permanent l’incitant à notifier davantage. Le développement de la notification en
ligne est souhaitable. Au cours de la période d’étude, 8 types de MAPI ont été notifiés.
La prédominance de la fièvre a été observée. Ce symptôme s’apparente au syndrome
pseudo-grippal qui serait probablement lié à la séroconversion. Les réactions post-
vaccinales prévisibles peuvent être liées directement aux principes actifs contenus dans
le vaccin. Cependant, les autres constituants peuvent être à l’origine de MAPI [70,71].

3.6.5. Répartitions des effets indésirables dus aux antirétroviraux

Entre 2010 et 2016, 13 cas d’EIM dus aux antirétroviraux ont été notifiés au
CNPV de Madagascar. Selon le rapport sur la réponse face au VIH et au SIDA à
Madagascar en 2014 [72], 2282 personnes vivant avec le VIH sous antirétroviraux ont
été enregistrés entre 2010 et 2014. Ainsi, 0,6% de ces derniers ont représenté les cas
d’EIM notifiés. L’intégration de la pharmacovigilance dans les activités incluant la lutte
contre les IST, le VIH et particulièrement la prévention de la transmission mère-enfant
dans le volet de santé maternelle et néonatale est insuffisante, d’où la sous notification
des EIM. Dans notre étude, 3 districts ont déclaré les cas d’EIM dus aux antirétroviraux
: Toamasina I, Antananarivo Renivohitra et Fianarantsoa I. La répartition par région des
cas vivant avec le VIH montre que la région des Hautes terres centrales (Analamanga :
29%), du moyen ouest (Menabe et boeny : 24%), et du Centre-est (Antsinanana : 11%)
détiennent la majorité des cas [72]. Ce qui confirme nos résultats. En ce qui concerne
les molécules antirétrovirales incriminées dans l’apparition des cas d’EIM notifiés,
l’association « Lamivudine – Zidovudine – Efavirenz » ont été incriminés dans la
majorité des cas. Une étude descriptive, rétrospective, sur les EIM dus aux
antirétroviraux en Afrique du Sud [73] a montré que les molécules suivantes ont été
incriminées dans la majorité des cas : le Stavudine, l’Efavirenz et le Zidovudine. Les
EIM notifiés coïncident avec notre étude : des affections cutanées et neurologiques.
 88

3.6.6. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du système

nerveux

Concernant les EIM dus aux médicaments du système nerveux, les EIM dus aux
antiépileptiques et aux analgésiques ont été les plus rapportés. Ce résultat peut être lié à
l’utilisation fréquente de ces types de médicament, surtout chez les adultes. Néanmoins,
le mécanisme d’action des médicaments du système nerveux dans l’organisme humain
joue un rôle dans l’apparition des EIM. Une étude sur les EIM dus aux médicaments du
système nerveux réalisée en Europe [74] a également montré que les antiépileptiques
ont été les plus incriminés dans l’apparition des EIM. Les analgésiques sont parmi les
médicaments les plus utilisés dans le monde et peuvent être souvent l’origine des EIM
[75,76]. Dans l’ensemble, les affections cutanées ont été les plus notifiées entre 2010 et
2016, qui sont contradictoires par rapport à d’autres études [76]. Les EIM dus aux
analgésiques les plus notifiés ont été des affections cutanées, qui ont été montrés lors
d’une étude sur les EIM dus aux analgésiques en Roumanie [77]. Plus que la moitié des
cas rapportés ont présenté des cas graves. Ce résultat n’est pas surprenant vu que
plusieurs pays ont tendance à notifier les EIM graves [78], y compris Madagascar. Entre
2010 et 2016, un grand nombre d’EIM dus au carbamazepine a été enregistré parmi les
médicaments du système nerveux incriminés dans l’apparition des EIM, et plus que la
moitié ont été graves. Le carbamazepine est un traitement continu. L’abus et la
mauvaise observance des médicaments peuvent influencer la survenue des EIM. Ce
médicament ne doit être strictement délivré que sous ordonnance dans les pharmacies.
Normalement, les pharmaciens sont les plus proches des patients sous carbamazepine.
Pourtant, dans notre étude, aucun pharmacien n’a notifié ces cas d’EIM dus aux
carbamazepine. Le manque de sensibilisation des pharmaciens implique la réticence des
patients concernant les EIM. Les EIM dus au Paracétamol suivent ceux du
carbamazepine. A Madagascar, le Paracétamol est l’un des médicaments qui se vend
comme les petits pains dans plusieurs autres lieux que les établissements
pharmaceutiques agréées par l’AGMED et le DPLMT. L’apparition des EIM peut être
favorisée par le mauvais usage ainsi qu’à la mauvaise conservation des médicaments.
Par contre, seulement la moitié de ces cas d’EIM dus au Paracétamol ont été graves. Ce
résultat est plus tolérable que celui de l’étude réalisée en Europe qui a montré que 100%
des cas d’EIM dus aux Paracétamol ont été graves [79]. Plus de 80% des cas d’EIM dus
 89

au Paracétamol ont été des affections cutanées. Des études sur les EIM dus aux
Paracétamol ont également observé ce même résultat [79,80]. Entre 2010 et 2016,
16,6% des rapports de notification des EIM provenant du district d’Antalaha ont été en
relation avec les médicaments du système nerveux, dont 90% ont été des EIM dus au
Paracétamol. Une grande surveillance de la vente illicite des médicaments ainsi que la
surveillance de la bonne conservation des produits pharmaceutiques seront utiles pour
réduire les EIM. En analysant de près les cas d’EIM de ce district, les résultats vont être
confirmés ou infirmés et les bonnes décisions seront appliquées.

3.6.7. Répartition des effets indésirables dus aux contraceptifs hormonaux

Les EIM dus aux contraceptifs hormonaux ont représenté 7,6% des cas
enregistrés. L’utilisation des méthodes de contraception est très répandue à travers le
monde. Madagascar figure parmi les pays en voie de développement où 24% de la
population utilisent la méthode de contraception hormonale concernant le planning
familial [81]. Dans notre étude, plus que les ¾ des cas enregistrés ont été en relation
avec la Medroxyprogésterone. Cette dernière est la méthode de contraception
hormonale la plus utilisée à Madagascar. Les agents paramédicaux ont été les plus actifs
sur la notification de ces cas d’EIM, vu que ce sont eux qui sont en relation direct avec
les patients sous contraceptifs hormonaux. La notification des EIM augmente avec la
sensibilisation régulière des agents paramédicaux ainsi que les autres professionnels de
santé concernés. La Medroxyprogesterone a été impliquée dans la survenue de 7 cas
d’EIM graves : 03 cas de grossesse, 03 cas de spotting qui ont duré 1 mois et 01 cas
d’hypertension artérielle sévère. La médroxyprogestérone est un mode de contraception
grandement efficace. Ce produit est utilisé comme agent contraceptif par des millions de
femmes dans plus de 90 pays depuis 1967 [82]. A Madagascar, 60,8% des femmes
utilisent des contraceptifs injectables comme méthode de planification familiale [83].
En canada, parmi les effets indésirables fréquemment signalés dans le cas de l’acétate
de médroxyprogestérone-retard, les perturbations du cycle menstruel, les céphalées, les
modifications pondérales et les effets sur l’humeur ont été constatés. L’aménorrhée
survient chez de55 % à 60 % des utilisatrices d’AMPR à 12 mois [82]. Les fournisseurs
de soins de santé ainsi les agents paramédicaux devraient aviser leurs patientes des
effets indésirables potentiels de la médroxyprogesterone et leur offrir des conseils quant
 90

à la supplémentation en calcium et en vitamine D, les exercices de port de poids, la

diminution de l’apport en caféine et en alcool, et l’abandon du tabagisme.

Concernant la distribution spatiale, 50% des cas d’EIM provenant de la région

d’Itasy ont été des EIM dus aux contraceptifs hormonaux. Les cas d’EIM augmentent
avec le nombre de patients ayant reçu le médicament. La connaissance de la situation
actuelle de cette région sur la contraception hormonale améliorera la prise de décision
concernant ces cas d’EIM.

Le suivi des bases de pharmacovigilance permet d’émettre des alertes

concernant certaines molécules. Néanmoins, la répartition des médicaments incriminés
dans la survenue des EIM ne peut s’analyser qu’après avoir connu la fréquence de
prescription des différents médicaments.
 91

CONCLUSION
 91

CONCLUSION

Les essais cliniques qui évaluent l’efficacité des médicaments ne peuvent

détecter les effets indésirables rares, même s’ils sont graves. Les signalements sont
centralisés dans la base nationale de pharmacovigilance. Depuis sa création en 2006, le
Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar est en plein évolution. Les
données recueillies servent à prendre des mesures de correction et à la communication
vers les professionnels de santé, mais elles restent insuffisantes à elles seules pour
comprendre les effets indésirables médicamenteux de chaque district de Madagascar.
L’objectif principal de cette étude est de décrire la cartographie des effets indésirables
médicaments (EIM) à Madagascar en exploitant la base de données nationale de
Pharmacovigilance entre 2010 et 2016.

Cette étude a permis de constater que, sur une période de 7 ans, seuls 2492
prestataires de santé ont fait parvenir 4105 fiches de notification d’événements
indésirables dont 22,3% des effets indésirables totaux ont été graves et 7,7% ont été
classés comme imprévisibles. Parmi les EIM graves, 11 décès ont été analysés. Environ
65% des 112 districts de Madagascar ont signalé les 4105 cas d’EIM. La notification
d’EI a été particulièrement importante dans la région d’Analamanga et de la Haute
Matsiatra, soit respectivement 31,3% et 30,8% des rapports d’EI déclarés. Le CNPV n’a
reçu aucun rapport de notification venant de la région d’Androy. Ils présentent une
prédominance élevée dans la zone subaride de Madagascar (District d’Antananarivo
Renivohitra, d’Ambalavao, d’Ambositra, d’Ikalamavony, d’Ambohimahasoa, et de
Manandriana). Les professionnels de santé provenant du district d’Antananarivo
Renivohitra ont été les plus actifs en termes de notification des EIM. Les rapports de
notification d’EIM concernent plus de femmes et plus de patients âgés entre 5 et 14
ans. Les effets indésirables à manifestations cutanées détiennent la majorité. Plus que la
moitié de l’ensemble des cas d’EIM venant du district d’Ambalavao ont représenté des
EIM types APSC. Plus que la moitié des cas d’EIM venant de la région d’Haute
Matsiatra ont représenté des effets indésirables gastro-intestinaux. La même région a
notifié 45% des cas d’affection du système nerveux.

Entre 2010 et 2016, les antihelminthiques, les antibiotiques, les antiépileptiques

et les contraceptifs hormonaux ont été les classes thérapeutiques les plus incriminées
 92

dans l’apparition des EIM notifiés. Environ 80% des cas notifiés par la région d’Haute
Matsiatra ont été des EIM dus aux antihelminthiques. Ce résultat peut être expliqué par
l’intervention de la pharmacovigilance lors de la compagne effectuée en 2014
concernant le TMM contre la filariose lymphatique. Le district d’Antananarivo
Renivohitra a majoritairement signalé des EIM dus aux antibiotiques et des EIM dus
aux antiépileptiques. Concernant les EIM dus aux contraceptifs hormonaux, la région
d’Itasy détient la majorité.

A Madagascar, les médecins représentent la plupart des professionnels de santé.

Ainsi, entre la période d’étude, ils ont détenu la majorité concernant la notification des
EIM. De plus, un grand nombre de médecins ont été formés en pharmacovigilance en
2009. Les E I M peuvent se manifester à tout âge quel que soit le genre. En 2014, un
pic maximal de notification d’EIM a été enregistré au niveau du CNPV de Madagascar.

La notification spontanée est le pilier de la pharmacovigilance. A Madagascar,

les effets indésirables sont sous-notifiés. Les professionnels de santé sont peu intéressés
par la pharmacovigilance. Il faut encourager vivement la notification des effets
indésirables des médicaments après leur mise sur le marché en associant toutes les
parties prenantes (médecins, pharmaciens, infirmiers, sages-femmes, praticiens de
médecine traditionnelle et patients). A l’avenir, des études spécifiques,
épidémiologiques et sur terrain pourraient confirmer les résultats de notre étude et
permettra au CNPV de prendre des décisions sur la surveillance des médicaments à
Madagascar. La création des centres régionaux peut améliorer la notification des EIM.
 93

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
 94

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Madagascar. Institut national d’études démographiques. 2001/4 ; 56 : 657-68.
 102

ANNEXES
 103

Annexe I : Fiche de notification des EIM utilisés à Madagascar

 104

Annexe I : Fiche de notification des EIM utilisés à Madagascar (suite)

 92

ANNEXES II : FICHE DE COLLECTE DES DONNEES

Code Type EIM simple ou

Numéro Année Mois Région District district EIM d'EIM mixte Gravité Prévisibilité
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
 93

ANNEXES II : FICHE DE COLLECTE DES DONNEES (SUITE)

Numéro Médicament incriminés DCI Classement ATC Résultat d'imputabilité Genre Age Notificateur
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
 92

ANNEXE III

Tableau XIII : Degré de gravité des EIM

Source: U.S Departement of health and human services, National institute of healthe,
National cancer institute. Common terminology criteria for adverse events
(CTCAE) 5.0. CTCAE. Nov 27, 2017; 5.0: 147.Récupéré de
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE (Consulté le 19 Juin 2018) [19]

Gravité Grades Définitions

Non Grade 1 (légère) o Gêne légère ou transitoire ;

graves
o Sans limitation de l’activité quotidienne
habituelle ;

o Ne nécessite pas d’intervention médicale ou de

traitement correcteur

Grade 2 (modérée) o Limitation partielle de l’activité quotidienne

habituelle ;

o Une intervention médicale ou un traitement

correcteur ne sont pas obligatoirement
nécessaires

Graves Grade 3 (sévère) o Limitation de l’activité quotidienne habituelle ;

o Indication d’hospitalisation ou de prolongation

d'hospitalisation ;

o Nécessite une intervention médicale et un

traitement correcteur

Grade 4 (mise en jeu o Activité très limitée ;

du pronostic vital)
o Nécessite une prise en charge en urgence

Grade 5 (décès) o Décès lié à l’EI

VELIRANO

(SERMENT DE GALIEN)
 93

Mianianaaho, etoanatrehan’ireoMpampianatrarehetraatoamin’nyholafitrynysampam-
pampianaranamombanyFahasalamanasynyFilan-
kevitraaoamin’nyarofenitrin’nyFarmasianinaaryireoMpiara-mianatraamikorehetra, fa :

 Hanomevoninahitraaoanatin’nyfitsipikamifehynyasakoireorehetranamolavolasyn
anofananaahyaryhahatsiaromandrakarivanysoalehibenataon’izyireo ka
hitandrohatranynyfampianarananomenaahy ;
 Hanatanterakanyasakoamim-pahamendrehanasyamim-pahamalinanaaryamim-
pahamarinana ka tsyhanararaotra na
hitadytombonymihoatran’izaylazain’nylalànaaryhanaja an-tsakanysy an-
davanynylalànarehetramanankerymifehyizanymba ho tombon-
tsoaambonin’nyfahasalamam-bahoaka ;
 Tsyhanadinomihitsynyadidyaman’andraikitroamin’ireomararysynyhasin’ny
maha-olona ;
 Tsyhanaikymihitsyhampiasanyfahalalakosynyfahefakomba ho
fitaovanahandikanany maha-olonasyhanatanterahanahelokafamonoanaolona na
amin’inona na amin’inonaary na rahoviana na rahoviana.

Engaaniemba ho hajain’nympiara-moninaahorahamanaja an-tsakanysy an-

davanyizaofianianakoizao, fa kosa ho fenohenatrasy ho halan’ireompiara-
miasarahatsymanajaizany.
 94

PERMIS D’IMPRIMER
LU ET APPROUVE
Le Directeur de Thèse,
Signé Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO Henriette

VU ET PERMIS D’IMPRIMER
Le Doyen de la Faculté de Médecine d’Antananarivo,
Signé : Professeur VOLOLONTIANA Hanta Marie Danielle
 95

Names and first names: ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

Title: CARTOGRAPHY OF EPIDEMIOLOGICAL MONITORING OF ADVERSE
DRUG EFFECTS IN MADAGASCAR FROM 2016 TO 2016
Topic: Public Health
Number of pages: 93 Number of maps: 15
Number of tables: 12 Number of appendices: 03
Number of figures: 16
Number of bibliographical references: 85
ABSTRACT
Context. The World Health Organization defines Pharmacovigilance as surveillance for
the risk of an adverse drug reaction (ADR).
Goal. Describe the mapping of ADRs that have reached the National
Pharmacovigilance Center as well as the factors associated with this distribution.
Method. Descriptive, retrospective study based on spontaneous reports of ADRs
recorded between 2010 and 2016, classified according to the criteria of organs affected,
severity, unpredictability, age and gender, and of molecule incriminated. Among the
4105 notifications analyzed from 73 districts, 3427 were imputed as "some", "probable"
and "possible".
Results. The crude prevalence of ADR notifications is very high (85.5%). The most
common ADRs were skin (30.9%), followed by gastrointestinal conditions (28.3%).
Severe cases represented 28.1% of cases, of which 11 cases resulted in death. The
therapeutic classes most involved were antiparasitics (50.4%), followed by anti-
infectives (17.8%). Health professionals from Antananarivo Renivohitra district were
the most active (27.7%) compared to 39 districts (0%). Doctors were the most active
health professionals (64.1%).
Conclusion. Weak districts in terms of ADR reporting requiring more awareness and
training of health professionals by the Ministry of Health.
Keywords. Adverse effects, Mapping, Madagascar, Pharmacovigilance
Director of thesis: Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO
Henriette
Reporter of thesis: Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude
Authors address mail: ando.andriamarosata@gmail.com
96
 97

Nom et prénoms : ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

Titre : CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES
EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX A MADAGASCAR DE
2016 à 2016
Secteur d’activité : Nombre de tableaux : 17 Nombre des annexes : 03
Santé Publique Nombre de figures : 11 Nombre de références
Nombre de pages : 93Nombre de cartes : 15 Bibliographiques : 85
RESUME
Contexte.L’Organisation mondiale de la santé définit la Pharmacovigilance comme la
surveillance du risque d’effet indésirable médicamenteux (EIM).
Objectif. Décrire la cartographie des EIM parvenus au Centre National de
Pharmacovigilance ainsi que les facteurs associés à cette distribution.
Méthode. Etude descriptive, rétrospective réalisée à partir des rapports de notifications
spontanées d’EIM enregistrés entre 2010 et 2016, classés selon les critères d’organes
atteints, de gravité, d’imprévisibilité, d’âge et de genre, et de molécule incriminée.
Parmi les 4105 notifications analysées venant de 73 districts, 3427 ont été imputés
comme « certains », « probable » et « possible ».
Résultats. La prévalence brute des notifications d’EIM est très élevée (85,5%). Les
EIM les plus fréquents ont été d’ordre cutané (30,9%), suivi des affections gastro-
intestinales (28,3%). Les cas graves ont représenté 28,1% des cas dont 11 cas ont
entrainé la mort. Les classes thérapeutiques les plus impliquées ont été les
antiparasitaires (50,4%), suivi des anti-infectieux (17,8%). Les professionnels de santé
venant du district d’Antananarivo Renivohitra ont été les plus actifs (27,7%) contre 39
districts (0%). Les médecins ont été les professionnels de santé les plus actifs (64,1%).
Conclusion. Les districts faibles en termes de notification des EIM nécessitant plus de
sensibilisation et de formation des professionnels de santé par le Ministère de la santé.
Mots-clés.Cartographie, Effets indésirables, Epidémiologie, Madagascar,
Pharmacovigilance
Directeur de thèse : Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO
Henriette
Rapporteur de thèse : Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude
Adresse email de l’auteur : ando.andriamarosata@gmail.com