Symétrie et Chiralité

I. Chiralité.
Un objet chiral une est une entité qui n'est pas superposable à son image dans un
miroir plan. Le mot chiralité vient du grec cheir qui signifie main.

En chimie la chiralité est une caractéristique intrinsèque d'une entité

moléculaire liée à l'absence de certains éléments de symétrie.

I.1.Enantiomérie.
L'objet chiral et son image, elle-même chirale, sont appelés énantiomères. On
nomme énantiomérie la relation entre ces deux structures. de leurs pouvoirs
rotatoires spécifiques opposés.

I.2.Diastéréo-isomères.
Deux stéréoisomères non énantiomères sont appelés diastéréo-isomères.

Exemple : Les deux composés I et II représentés ci-dessous en utilisant le mode

de représentation de Cram sont deux énantiomères.

La configuration absolue d'une entité moléculaire chirale ou d'un groupe chiral

est la disposition spatiale des atomes ou des groupes d'atomes qui distingue
cette entité ou ce groupe de son image dans un miroir. Les configurations
absolues des énantiomères de l'alanine permettent de les distinguer au moyen
des stéréodescripteurs R et S, obtenus selon la règle de Cahn, Ingold, Prelog.

II. Chiralité et symétrie.

II.1.Opérations de symétrie.

Une structure possède un axe inverse de symétrie Sn si, en effectuant une

rotation de 2/n autour d'un axe, puis une symétrie plane par rapport au plan

1
perpendiculaire à cet axe, on retrouve une structure superposable à la structure
originale. Deux cas particuliers de symétrie Sn sont particulièrement importants

• un axe de symétrie S1 est équivalent à un plan de symétrie ;

• un axe de symétrie S2 est équivalent à un centre de symétrie.

Elément de symétrie S1 S2 Sn

Equivalence plan ( ) centre (i) axe inverse

(S)

II.2. Conditions de chiralité

Pour qu'une structure soit chirale, elle doit être dissymétrique, c'est à dire
qu'elle ne doit pas posséder certains éléments de symétrie, mais pas
nécessairement asymétrique ce qui signifierait une absence totale de symétrie.
D'une façon plus précise, la chiralité implique l'absence :

• de plan de symétrie ;
• de centre de symétrie ;
• d'axe inverse de symétrie supérieur à deux.

Puisque l'existence d'un plan de symétrie correspond à un axe S1 et celle d'un

centre de symétrie à un axe S2, on voit que la propriété de chiralité est
subordonnée à l'absence d'élements de symétrie Sn. On notera que la chiralité
est parfaitement compatible avec l'existence d'un axe de symétrie ordinaire
noté Cn.

Les molécules (I) et (II) sont chirales et énantiomères l'une de l'autre. Elles
possèdent un axe de symétrie C2.

Exemples : Les trois molécules ci-dessous sont achirales. La première possède

un plan de symétrie passant par le pont, la deuxième un centre de symétrie du
cycle et la troixième possède un axe inverse de symétrie S4 passant par l'atome
de carbone central et le milieu de chaque cycle

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II.3. Molécules possédant un centre chiral (Centre de Chiralité).

Définition
On appelle centre chiral un atome maintenant un ensemble d'atomes ou de
groupes d'atomes dans une disposition non superposable à son image dans un
miroir. Cette notion de centre chiral est très générale et ne se limite pas aux
composés du carbone.

II.3.1. Atome de carbone asymétrique

Un exemple classique de centre chiral est celui d'un atome de carbone relié à
quatre groupes différents. Il est appelé, atome de carbone asymétrique
introduite par van't Hoff fait référence à un atome de carbone qui ne possède
aucun élément de symétrie et qui est donc asymétriques. Un atome asymétrique,
centre chiral, avec ses substituants, constitue un exemple de groupe stéréogène
car il peut être considéré comme à l'origine d'une stéréo-isomérie.

II.3.2. Atome d'azote

Les amines tertiaires substituées par des groupes différents, sont chirales. A la
température ordinaire, les deux énantiomères ne peuvent généralement pas être
séparés en raison de l'inversion de configuration rapide de l'atome d'azote.

La réaction entre une amine tertiaire et un dérivé halogéné est appelée

alkylation d'Hofmann. Elle fournit un ion ammonium quaternaire qui est chiral si
les quatre groupes sont différents. On peut alors, théoriquement au moins,
séparer les deux énantiomères.

Dans certains cas, l'inversion de l'atome d'azote peut être ralentie ou même
bloquée par suite d'une configuration particulière de la molécule. C'est le cas
quand l'atome d'azote est engagé dans un système ponté ou à l'intérieur d'un
petit cycle comme dans les aziridines substituées à l'azote

II.3.3. Atome de phosphore

Les phosphines substitués par des groupements différents sont chiraux. La

3
hauteur de la barrière d'interconversion est généralement comprise entre 125
et 145 kJ/mol. Elle est suffisante pour qu'on puisse séparer les énantiomères à
la température ordinaire. L'inversion pyramidale n'a lieu qu'à une température
plus élevée.

II.3.4. Atome de soufre

Les sulfoxydes présentent des barrières d'interconversion encore plus élevée,
comprise entre 145 et 185 kJ/mol. Le mélange racémique peut être dédoublé en
énantiomères à la température ordinaire.

II.4. Molécules contenant plusieurs centres chiraux

Pseudo-asymétrie
Pour la molécule de trihydroxy-2, 3, 4-pentanedioïque Il existe quatre
stéréoisomères . Ces stéréoisomères peuvent être classés en un couple
d'énantiomères et deux formes méso.

Dans les stéréoisomères III et IV, l'atome C3 est substitué par deux atomes de
constitution identique mais de configuration absolue différente. Il est
dit pseudo-asymétrique. Sa configuration absolue est notée en minuscule. On
utilise la sous règle de Cahn, Ingold et Prélog un substituant de configuration
absolue R est prioritaire sur un substituant de configuration absolue S ; (R > S).
Les couples (R, R) et (S, S) sont prioritaires sur les couples (R, S) et (S, R).

Une double liaison de configuration Z est prioritaire sur une double liaison
de configuration E. ( Z > E). Cis est prioritaire sur trans ( Cis > Trans).

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Dans l'exemple proposé, l'application de la première de ces règles conduit aux
résultats suivants

Molécule I II III IV

Configuration absolue (2S, 4S) (2R, 4R) (2R, 3r, 4S) (2R, 3s, 4S)

Composés méso
On appelle composé méso (du grec mesos : milieu), un composé comportant deux
centres chiraux de configurations absolues opposées. Il s'agit d'un composé
achiral. Son pouvoir rotatoire spécifique est donc nul.

Molécules possédant un axe de chiralité

Allènes
Les allènes sont des diènes cumulés. Ils possèdent un atome de carbone lié par
deux liaisons doubles à deux autres atomes de carbone contigus. Les
substituants des atomes extrêmes sont situés dans des plans P et P'
perpendiculaires. Les molécules I et II sont énantiomères.

La molécule I est représentée en utilisant une projection de Newman suivant

l'axe de chiralité.

La nomenclature de la chiralité axiale utilise les stéréodescripteurs a-R et a-S.

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Notons que l'existence de la chiralité axiale n'implique pas nécessairement que la
molécule soit asymétrique puisqu'il peut exister un axe de symétrie C2 suivant la
bissectrice de l'angle entre les plans des laisons. Lorsque les atomes portés par
les atomes de carbone terminaux sont différents, les molécules sont
asymétriques (appartenance au groupe C1).

Isomérie spirannique
Les spirannes possèdent un atome de carbone tétraédrique qui relie deux cycles
situés dans des plans perpendiculaires. Les molécules ci-dessous sont les deux
énantiomères du 2, 7-diméthylspiro[4, 4]nonane.

On a représenté ci-dessous la molécule en utilisant une projection de Newman

suivant l'axe de chiralité.

Un spiranne achiral possédant un axe de symétrie inverse S4 est donné plus haut.

Atropisomérie
L'atropisomérie constitue un exemple d'énantiomérie lié à l'empêchement de la
rotation autour d'une liaison simple. Le mot atropisomérie est formé à partir des

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mots grecs tropein, tourner et meros, partie. Les molécules I et II sont
énantiomères.

La molécule I est représentée à droite en utilisant une projection de Newman

suivant l'axe de chiralité. Notons que, bien qu'étant chirale, la structure
conserve un axe de symétrie C2 (à ne pas confondre avec l'axe de chiralité.)

L'encombrement stérique des groupes nitro et acide est tel qu'à la température
ordinaire la vitesse d'interconversion est suffisamment faible pour qu'on puisse
séparer les deux énantiomères.

Dans le cas de biphényles, on passe d'un énantiomère à l'autre par rotation

autour de la liaison entre les deux groupes phényles. Selon l'encombrement
stérique des groupes fixés sur les cycles, la vitesse d'interconversion est plus ou
moins élevée à une température donnée.

Molécules possédant un plan de chiralité

Un plan de chiralité peut être considéré comme résultant de la désymétrisation

d'un plan de symétrie par suite d'une ou plusieurs modifications sur la molécule
comme par exemple une substitution.

Cyclènes
Les cyclènes sont des composés éthyléniques de formule brute CnH2n 2. Le (E)-
cyclooctène est le plus petit des cyclènes trans. C'est un composé dans lequel la
liaison double impose une contrainte importante et une certaine rigidité.

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L'interconversion entre les énantiomères I et II est rendue difficile car la
molécule doit passer par une conformation particulièrement contrainte. Il a été
préparé en 1953 par A. C. Cope en mettant à profit la réaction d'élimination
d'Hofmann [6].

L'interconversion est suffisamment lente à la température ordinaire pour qu'on

puisse séparer les énantiomères. Elle ne devient notable qu'à partir de 120 °C.

Le (E)-cyclodécène possède un cycle plus grand que le (E)-cyclooctène et il est

par conséquent moins rigide. L'interconversion entre les deux énantiomères est
rapide dès la température ordinaire puisque la demi-vie de racémisation est de
l'ordre de 5 min à 0 °C.

Hélicité
Les hélicènes sont des molécules hélicoïdales constituées de noyaux benzéniques
accolés par un côté. Des hélices de différentes longueurs ont été synthétisées.

Les énantiomères correspondent aux deux sens d'enroulement de l'hélice :

• une hélice de pas droit (II) est notée P (plus) ;

• une hélice de pas gauche (I) est notée M (moins).

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La chiralité liée à l'hélicité est un phénomène très général qu'on retrouve dans
de nombreux polymères d'origine biologique comme les protéines et les acides
nucléiques comme l'ADN.

Distinction entre conformations et configurations

L'existence de l'atropisomérie montre que la différence entre isomérie de
conformation et isomérie de configuration est finalement assez théorique. Dans
le cas des biphényles substitués, on peut passer graduellement de l'une à l'autre
:

• à basse température, la rotation autour de la liaison simple est impossible.

Pour passer d'un stéréoisomère à l'autre il faut rompre des liaisons. Ce
sont donc deux configurations ;
• à température plus élevée la rotation autour de la liaison simple devient
possible. Il s'agit donc de deux conformations.

La distinction entre isomère de conformation et isomère de configuration repose

essentiellement sur la hauteur de la barrière d'énergie qui sépare les isomères.
Cette barrière est souvent faible pour des conformations, ce qui rend impossible
la plupart du temps leur séparation effective à la température ordinaire. Elle est
par contre nettement plus élevée pour la plupart des configurations sauf celles
qui impliquent des atomes pyramidaux tels que l'azote.

Propriétés physiques comparées des énantiomères

En revanche des énantiomères ont des propriétés différentes vis à vis d'un
phénomène physique dissymétrique. En particulier les pouvoirs rotatoires
spécifiques des énantiomères sont opposés.

Le mélange équimolaire de deux énantiomères s'appelle mélange racémique.

Composé TF Densité Solubilité [ ]

(°C) d (g/100 g) (°.dm .g 1.cm3)
1

(2R, 3R)- 170 1,76 147 +12

tartrique

(2S, 3S)- 170 1,76 147 12

tartrique

mélange 205 1,68 25 0

racémique

Propriétés chimiques comparées des énantiomères

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Les propriétés chimiques des énantiomères sont les mêmes vis à vis d'un réactif
non chiral. En revanche, vis à vis d'un réactif chiral, elles peuvent être très
différentes.

En milieu biologique, l'acide (2S)-2-hydroxypropanoïque ou (2S)-lactique peut

être oxydé en acide 2-oxopropanoïque ou acide pyruvique par la forme oxydée du
nicotinamide adénine-dinucléotide NAD+ grâce à la présence d'une molécule
chirale : l'enzyme lactate déshydrogénase (LDH).

Son énantiomère, l'acide (2R)-2-hydroxypropanoïque ou (2R)-lactique A', dans

les mêmes conditions, n'est pas oxydé. Il s'agit d'un exemple de réaction
énantiosélective.

Les mécanismes de la perception des odeurs ne sont pas parfaitement élucidés.

On constate expérimentalement que des énantiomères ont des odeurs
différentes.

Il en est de même des récepteurs du goût.

Propriétés pharmacologiques des énantiomères

Les propriétés pharmacologiques de deux énantiomères peuvent être très

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différentes. Le médicament est prescrit sous forme racémique. L'énantiomère
actif est appelé eutomère tandis que celui qui n'a pas les propriétés recherchées
est qualifié de distomère. Un distomère peut être une molécule inactive donc
inutile. Mais il peut aussi arriver qu'il s'agisse d'un composé toxique.

Exemple : Un précurseur de la dopamine, utilisé comme traitement dans la

maladie de Parkinson, existe sous deux formes énantiomères. Seul l'énantiomère
(I), appelé L-DOPA a une activité thérapeutique, l'autre est toxique.

Mélanges racémiques

Généralités
Le mélange équimolaire de deux énantiomères s'appelle mélange racémique. Les
propriétés physiques d'un mélange racémique sont souvent complètement
différentes de celles des énantiomères purs.

La séparation de deux énantiomères d'un mélange racémique s'appelle

dédoublement (en anglais : resolution). Le premier exemple de dédoublement
d'un mélange racémique a été effectué par le chimiste français L. Pasteur en
1848. Ce dernier, qui avait d'excellentes connaissances en cristallographie,
réussit à séparer par tri manuel, les sels d'ammonium et de sodium des acides
tartriques (+) et ( ) en se fondant sur la légère dissymétrie présentée par les
cristaux. En effet, à 20 °C, ce mélange racémique est constitué d'un conglomérat
racémique de cristaux dissymétriques non superposables. Cependant, la réussite
d'une telle méthode de dédoublement reste exceptionnelle car les racémiques
cristallisant sous la forme de conglomérats sont très peu nombreux (moins de 10
%.)

Le mot racémique vient du latin racemus qui signifie grappe de raisin. On trouve
en effet un sel de potassium de l'acide (+)-tartrique dans le jus de raisin et
c'est l'observation de la cristallisation de cet acide dans des barriques de vin
d'Alsace qui est à l'origine du travail de Pasteur.

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 On distingue deux types de racémiques :

• dans un conglomérat racémique, chaque cristal

(schématisé par un rectangle sur le dessin de
gauche) est composé de molécules énantiopures. Au
sein d'un cristal, les interactions entre les
molécules sont dites homochirales car elles
impliquent des molécules identiques ;
• un composé racémique parfois appelé racémique vrai
(en anglais : racemate), est un composé cristallin
homogène formé par deux énantiomères présents
en quantités égales dans la maille élémentaire . Au
sein de ce cristal, les interactions entre les
molécules sont dites hétérochirales car elles
impliquent des molécules différentes.

Le passage d'un mélange à l'autre fait intervenir la température. Dans l'exemple

cité plus haut, le mélange racémique des sels d'ammonium et de sodium des
acides tartriques (+) et ( ) est un composé racémique au dessus de 28 °C. Alors,
les cristaux ne sont plus constitués de molécules énantiopures mais comme on l'a
dit plus haut de cristaux constitués de quantités égales des deux énantiomères.
Dans un tel cas, la méthode de Pasteur n'est plus utilisable.

La distinction entre composé racémique et conglomérat racémique est

particulièrement nette lorsqu'on observe les diagrammes binaires pour chacun
d'eux.

• un conglomérat est un mélange de cristaux (+) et de cristaux ( )

différents. Il correspond à un eutectique dont le point de fusion est
toujours inférieur à celui des énantiomères purs ;

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 • un composé racémique est un composé défini dont la température de
fusion peut-être supérieure (cas 1) ou inférieure (cas 2) à celle des
énantiomères purs.

Dédoublement par formation de diastéréo-isomères

Une méthode générale de dédoublement d'un mélange racémique consiste à
effectuer une réaction entre les deux énantiomères du mélange et un agent
résolvant chiral. On obtient ainsi deux composés diastéréo-isomères dont les
propriétés physico-chimiques sont différentes. La réaction ne doit évidemment
pas modifier la stéréochimie des centres, des axes ou des plans de chiralité.

Le principe d'une telle séparation est donné ci-dessous. Dans le cas d'un mélange
racémique d'acides AH opposés à une base B.

Exemple: Dédoublement de l'acide lactique racémique par la (S)-brucine

symbolisée par (S)-B.

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Un traitement acide de chacun des sels diastéréoisomères permet de récupérer
les acides lactiques. Lorsque les énantiomères à séparer possèdent des
propriétés basiques, on utilise un acide chiral facile a obtenir énantiopur tel que
l'acide (+)-tartrique.

Dédoublement par chromatographie sur phase stationnaire chirale

Cette technique, qui peut être utilisée à l'échelle industrielle, consiste à utiliser
la chromatographie liquide haute performance (HPLC) avec une phase
stationnaire chirale. La molécule se présente sous la forme d'une cavité dont la
géométrie est en tronc de cône ce qui lui permet de jouer le rôle de molécule-
hôte. Deux molécules chirales énantiomères forment avec la molécule hôte des
complexes diastéréo-isomères. Les constantes d'équilibre entre la molécule hôte
et la molécule invitée sont donc différentes, ce qui permet de les séparer.

Dédoublement cinétique
Le dédoublement cinétique est basé sur la différence de vitesse de réaction de
chaque énantiomère vis à vis d'un même agent (réactif ou catalyseur) chiral. Les
états de transition correspondants sont des diastéréo-isomères qui possèdent
des énergies différentes.

Lorsqu'un équilibre de racémisation suffisamment rapide peut s'établir entre les

deux énantiomères, il est possible de convertir théoriquement tout le mélange
racémique en un seul énantiomère. Il s'agit dans ce cas de dédoublement
cinétique dynamique.

Dédoublement enzymatique
Le dédoublement enzymatique peut être considéré comme un cas partculier de
dédoublement cinétique avec pour catalyseur une enzyme.

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Cette méthode a été utilisée avec succès par Pasteur dès 1848 pour séparer les
énantiomères de l'acide tartrique au moyen de levure de bière.

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