Il primo passo dell'annata 2006-2007 è la scelta del nuovo presidente, con la nomina di Giovanni Semeraro, ritornato al timone della società dopo le contestazioni al figlio Rico durate tutta la stagione precedente. Semeraro è coadiuvato dal vicepresidente vicario Mario Moroni, già presidente del club, e dall'amministratore delegato Claudio Fenucci. Il 21 giugno 2006 viene ingaggiato Zdeněk Zeman, che ritorna sulla panchina giallorossa dopo un anno, accolto con grande entusiasmo dai tifosi. Nella sessione estiva del calciomercato, però, alcune cessioni di elementi di spicco della rosa (Cassetti, Vučinić, Ledesma e Konan) non controbilanciate da acquisti di spessore generano qualche contestazione alla società.
Dopo un brillante avvio in Serie B – comprendente una vittoria casalinga contro l'allora capolista Genoa – ben presto il Lecce accusa un vistoso calo, che lo porta ad occupare posizioni medio-basse di classifica. La situazione provoca nuove contestazioni nella tifoseria. Nell'ultimo mese prima della sosta la squadra salentina inanella una serie preoccupante di sconfitte, culminate con un 3-1 interno subito nel derby contro il Bari, il primo giocato dopo quattro anni. In seguito a 10 partite perse su 18 giocate, la dirigenza decide così di esonerare Zeman il 24 dicembre 2006 ed ingaggia Giuseppe Papadopulo, già vicino ad approdare al Lecce in estate. Nella sessione invernale del calciomercato la squadra, pur cedendo, tra gli altri, il capitano Giacomazzi, si rinforza con numerosi acquisti, tra cui quelli di Tiribocchi e Zanchetta. Il rendimento in campionato migliora e, dopo un paio di mesi, la squadra si trova nella zona centrale della classifica. Il 10 marzo ottiene una storica vittoria per 5-0 in casa contro il Frosinone. Il buon girone di ritorno frutta 36 punti, che, sommati ai 22 conquistati nel girone di andata, consentono al Lecce di concludere il campionato al 9º posto dopo la vittoria per 4-1 contro il Pescara di Luigi De Rosa.
I calciatori in corsivo erano già in prestito in altre società nella stagione precedente.
I calciatori presenti nella tabella della rosa qui sopra che non sono indicati nell'elenco qui sotto facevano parte della rosa del Lecce nella stagione precedente oppure provengono dal settore giovanile.
^abcdefghCeduto durante la sessione invernale del calciomercato.
^abcdefghiAcquistato durante la sessione invernale del calciomercato.
^abcdAcquistato durante la sessione estiva del calciomercato, a stagione in corso.
^abcCeduto durante la sessione estiva del calciomercato, a stagione in corso.
^Giornata rinviata e recuperata il 1º novembre 2006, per l'impiego di molti calciatori del torneo cadetto nelle loro nazionali.
^Giornata rinviata al 17 aprile 2007, per lutto a seguito della morte dell'ispettore di Polizia Filippo Raciti, nei gravi incidenti che sono seguiti in coda all'anticipo Catania-Palermo del 2 febbraio 2007.
^Giornata interamente rinviata al 1º maggio 2007, per l'impiego di molti giocatori nelle rispettive nazionali.