Faculdade de Ciências de Saúde

Farmacoepidemiologia

RESUMO: AULAS 1 E 2

DESENVOLVIMENTO DA FARMACOEPIDEMIOLOGIA

A Epidemiologia é tradicionalmente definida como o estudo da distribuição e determinantes de

saúde ou eventos em populações específicas e a aplicação destes estudos no controlo de problemas
de saúde. Pode ser classificada como descritiva ou avaliativa.

A farmacoepidemiologia é o estudo do uso e dos efeitos dos medicamentos nas populações.

Em geral, as medicações são usadas para tratar doenças crónicas, e terapias medicamentosas mais
novas e avançadas são aprovadas a cada ano. Devido a essas tendências, financiadores,
formuladores de políticas, companhias farmacêuticas, órgãos governamentais, médicos e
pacientes, todos, têm um interesse de direito no uso dos medicamentos: interesse em saber quais
produtos apresentam uma boa proporção custo-eficácia, na pesquisa efectividade-comparada.
Encorajam a medicina baseada em evidências com o propósito de garantir que os pacientes
recebam cuidados de qualidade e usem os medicamentos de forma apropriada. A
farmacoepidemiologia oferece uma maneira de responder muitas questões sobre o uso do
medicamento e pode sugerir o desenvolvimento de intervenções ou políticas.

Pela necessidade de estudar o uso do medicamento no "mundo real", observa-se o crescimento do

emprego de desenhos de estudos observacionais e outros desenhos de pesquisas
farmacoepidemiológicas para responder a questões sobre o uso de medicamentos. É importante
que todos os intervenientes entendam como os medicamentos são usados na população em geral.
Existe a necessidade de vigilância contínua do uso dos medicamentos, além de formas para avaliar

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como as características do paciente influenciam a utilização do medicamento e os desfechos
clínicos, tanto os desfechos esperados como os inesperados. Essa necessidade de estudar o uso
do medicamento em grandes populações pode ser satisfeita por meio do emprego dos
desenhos de pesquisas epidemiológicas.

Não é real acreditar que ensaios clínicos prospectivos de grande porte podem ser realizados para a
compreensão de todos os problemas do uso de medicamentos em grandes populações. Existem
recursos financeiros limitados para conduzir ensaios clínicos grandes para todos os medicamentos
em vários subconjuntos de populações. Pagadores, formuladores de políticas e médicos procuram
outras possibilidades de estudar a maneira como os medicamentos são empregados. A pesquisa
farmacoepidemiológica é uma forma para essas partes interessadas aprenderem sobre o uso
dos medicamentos e a segurança, sem precisarem investir em ensaios clínicos grandes. O
estudo de farmacoepidemiologia costuma ser menos dispendioso e pode fornecer alguma evidência
em relação ao uso e à segurança dos medicamentos nas populações.

• Banco de dados secundário na farmacoepidemiologia

A capacidade de usar os desenhos de estudos epidemiológicos para pesquisar os efeitos dos

medicamentos está mais plausível graças ao avanço da informática no sistema de saúde. Grandes
bancos de dados da saúde são utilizados para o estudo das tendências de uso do fármaco, adesão
ao tratamento e problemas de segurança do medicamento.

O acesso aos bancos de dados do sistema de saúde permite que os pesquisadores avaliem o uso de
um medicamento em uma população não estudada ou o uso para uma indicação não qualificada.
As raras interacções fármaco-fármaco, fármaco-doença ou outras reacções medicamentosas
adversas podem ser identificadas. Conjuntos de dados com informações do paciente, colhidas por
vários anos, possibilitam que os pesquisadores estudem o efeito do medicamento no decorrer de
um longo período. O efeito de uma intervenção de prescrição ou de outra iniciativa para melhorar
a qualidade pode ser avaliado usando-se extensos conjuntos de dados.

A disponibilidade de bancos de dados, de desenhos de estudos epidemiológicos e de softwares

e técnicas estatísticas avançadas permitem aos pesquisadores estudarem, na prática, os

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problemas relevantes. Portanto, os resultados das pesquisas farmacoepidemiológicas podem
influenciar a prática e as políticas actuais.

• Associação e causa

Em geral, o interesse dos pesquisadores de farmacoepidemiologia é descrever o uso do

medicamento, identificar as associações ou relações com seu uso e determinar as relações
causais (i.e., se a exposição a um medicamento/intervenção causa um desfecho específico). Por
exemplo, os pesquisadores descreverem a utilização de betabloqueadores ao longo dos últimos 10
anos. Outra opção é identificar a relação entre o tratamento com um medicamento (ou outra
exposição/intervenção) e um desfecho. Pode não haver associação entre o uso do medicamento e
um desfecho observado, ou pode haver uma associação artificial, significando que a associação ou
a relação entre o medicamento e o desfecho foi observada pela chance ou por algum erro
sistemático no estudo. A FDA e os profissionais de saúde estão mais interessados em encontrar as
relações causais: "O medicamento causou o desfecho de interesse? A intervenção causou alteração
na utilização do medicamento?" Os desenhos de estudos e técnicas estatísticas são empregados
para descartar as associações artificiais e encontrar as relações causais verdadeiras.

Os desenhos experimentais usados nos ensaios clínicos, em geral, procuram por efeitos causais.
Conforme sugerido antes, nem sempre é possível realizar um experimento. As pesquisas são
dispendiosas e, às vezes, existem razões éticas ou práticas que impedem a realização de um ensaio
clínico. Por isso, os pesquisadores de farmacoepidemiologia contam com os desenhos de
estudos não experimentais ou observacionais para avaliar as relações causais.

Em especial, os farmacoepidemiologistas estão usando desenhos de estudos complexos e análises

estatísticas para indicar se existe associação entre uma exposição (p. ex., exposição, exposição à
intervenção) e um desfecho.

1. Usuários das pesquisas farmacoepidemiológicas

As questões baseadas na prática são do interesse de muitos do sistema de saúde.

• Órgãos governamentais, indústria farmacêutica, profissionais de saúde, académicos,

advogados, consumidores e pacientes, usuários internacionais.

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1.1 Papel dos Farmacêuticos e dos profissionais de saúde pública na Farmacoepidemiologia

Os farmacêuticos também expandem seu papel no sistema de saúde e são considerados

especialistas em fármacos. Em virtude de a farmacoepidemiologia referir-se à maneira como os
medicamentos afectam grandes populações, é natural que os farmacêuticos desempenhem um
papel de destaque na farmacoepidemiologia. Os farmacêuticos são os primeiros a auxiliar na
identificação das questões ou dos problemas que interessam à farmacoepidemiologia
pesquisar mais. Por exemplo, o farmacêutico pode observar que poucos pacientes usuários de um
medicamento apresentam um evento adverso, em seguida relatam o caso para o comité de
segurança de medicamentos do hospital, para uma companhia farmacêutica ou outra entidade
responsável. Considerando que os profissionais de saúde relatam muitos dos dados de eventos
medicamentosos adversos, outro papel para eles é oferecer orientação sobre o desenvolvimento de
formulários de relatos e de bancos de dados, que podem fornecer subsídios para os estudos de
farmacoepidemiologia. Farmacêuticos e profissionais de saúde pública serão usuários dos achados
das pesquisas farmacoepidemiológicas. Eles podem aplicar os achados do estudo no nível do
próprio paciente ou no nível das populações. Com a grande ênfase da medicina baseada em
evidências, os profissionais deverão considerá-las no momento de escolher a terapia
medicamentosa para cada paciente. Como alternativa, os achados dos estudos podem ser utilizados
ao elaborar formulários para a população e para se definir pagamentos. Os profissionais podem
trabalhar para os comités de farmácia e terapêuticos, para os comités de segurança do paciente ou
para outros grupos que exigem a revisão e consideração de estudos na tomada de decisões para
com a instituição ou plano de saúde.

Muitas organizações de saúde e hospitais possuem programas de relato de reacção medicamentosa

adversa e programas de avaliação do uso de medicamentos. Em geral, os farmacêuticos conduzem
avaliações do uso de medicamentos para produtos farmacêuticos que estão associados ao risco de
desfechos adversos, as quais são de alto custo ou de grande volume. Eles podem aplicar os
princípios da farmacoepidemiologia ao conduzir essas actividades. Por exemplo, o farmacêutico
de um hospital ao colher relatos de evento medicamentoso adverso pode estabelecer a necessidade
de outros estudos na organização. O farmacêutico também pode usar um desenho de estudo de

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coorte para identificar a taxa de evento ou factores de risco. Dessa forma, esse profissional pode
usar esses achados para elaborar orientações ou restringir o uso de um medicamento na instituição.
Também existe a possibilidade de os farmacêuticos averiguarem os pacientes que recebem um
medicamento específico, que problemas estão ocorrendo, e se existe relação causal provável entre
a exposição ao medicamento e os desfechos avaliados. Esses achados podem ser usados para
instruir os profissionais que prescrevem medicamentos sobre a efectividade do medicamento e os
problemas de segurança.

Farmacêuticos em funções no sector de saúde pública, bem como profissionais de saúde pública,
em geral, têm interesse no que ocorre no "campo" (i.e., no "mundo real"), ex.: muitos
farmacêuticos e profissionais de saúde pública estão interessados na adesão ao tratamento. Eles
podem monitorar as taxas de adesão ao tratamento e os resultados associados à adesão em uma
grande população. Esse tipo de estudo possibilita que outros profissionais tomem conhecimento
da necessidade de uma intervenção educacional ou um programa de adesão para uma determinada
população. Os farmacêuticos e os profissionais de saúde pública podem utilizar os achados dos
estudos de farmacoepidemiologia para desenvolver intervenções baseadas em necessidades
específicas da população. Os farmacêuticos e os profissionais de saúde pública também têm a
oportunidade de participar e conduzir pesquisas de farmacoepidemiologia.

2. Princípios da epidemiologia aplicados no estudo do uso de medicamentos

Como já visto, a farmacoepidemiologia é o estudo do uso e dos efeitos dos medicamentos em um

grande número de pessoas. Trata-se de uma disciplina relativamente nova que emprega os
métodos de epidemiologia no estudo do uso e efeitos do medicamento nas populações. A
epidemiologia estuda os factores que determinam a ocorrência e distribuição das doenças nas
populações. Ela foca especificamente as pessoas mais prováveis de desenvolverem uma doença
sob alguma circunstância. Isso reflecte o princípio básico da epidemiologia de que a doença não
ocorre aleatoriamente em uma população, pois determinadas pessoas apresentam riscos mais
elevados de desenvolver certas condições, comparadas com outras.

As características genéticas individuais, os comportamentos, a situação socioeconómica, o meio

ambiente e a probabilidade de interacção entre esses factores exercem impacto no

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desenvolvimento da doença. Estudos epidemiológicos são realizados para examinar a frequência
ou distribuição da doença nos grupos de pessoas, para determinar a causa ou os factores de risco e
para avaliar a efectividade das medidas preventivas e terapêuticas para controlar a doença.

Na epidemiologia, a presença e ausência de doença e outros desfechos dicotómicos costumam ser

medidos usando taxas, razões e proporções.

• Taxa é a expressão da frequência em que um evento ocorre na população em risco, durante

um período específico, como um dia, seis meses ou um ano.
• A razão é o valor obtido pela divisão de um número por outro. Ela descreve a relação entre
o numerador e o denominador, que são duas quantidades separadas e não associadas. Então,
uma característica importante da razão é que o numerador e o denominador,
necessariamente, não estão relacionados. O numerador não está incluído no
denominador, e vice-versa. A razão pode variar de zero até ao infinito. Por exemplo: qual
é a razão de mulheres para homens na população norte-americana? A razão é expressa por
uma fracção, cujo numerador é o número de mulheres na população e o denominador é o
número de homens.
• A proporção também é obtida pela divisão de um número por outro. No entanto, na
proporção, diferente da razão, o numerador e o denominador estão sempre associados. O
numerador é sempre um subconjunto do denominador. A proporção costuma ser expressa
como percentagem variando de zero a 100%. A incidência e a prevalência são duas medidas
básicas da morbidade. A incidência mede a ocorrência de novos casos e a prevalência mede
casos existentes de uma doença. Muitas das medidas de mortalidade frequentemente usadas
em saúde pública também foram discutidas e diferenciadas. Todas essas medidas
normalmente usadas na epidemiologia podem ser aplicadas no estudo da utilização e
efeitos dos medicamentos nas populações.

A utilização das ferramentas nos estudos epidemiológicos e farmacológicos ajuda para que eles
possam gerar conhecimento sobre quem usa um medicamento, por quais razões (diagnóstico) e
quando os pacientes usam o medicamento. A farmacoepiderniologia também é capaz de gerar
conhecimento sobre as associações entre o uso do medicamento e o desfecho em saúde, como os
casos de cura ou melhora, desfechos negativos prevenidos, eventos medicamentosos adversos e
mortalidade.

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 3. Delineamentos de estudos farmacoepidemiológicos

Seleccionar um delineamento de estudo apropriado é um passo importante na condução de

qualquer tipo de pesquisa.

Os delineamentos epidemiológicos tradicionais (p. ex., coorte e caso-controlo) são vantajosos ao

possibilitar que o pesquisador desenvolva hipóteses. O processo de testar com precisão uma
hipótese é o alvo na elaboração de alguma afirmativa causal (p. ex., usar um medicamento X
causará uma redução na pressão arterial) e, quase sempre, é o objectivo subjectivo da realização
de uma pesquisa! Alguns tipos de estudo de intervenção, como o ensaio clínico aleatorizado ou
quase-experimental, costumam ser considerados necessários para testar uma hipótese com precisão
e chegar a uma conclusão causal, no entanto, avanços nas técnicas estatísticas aumentam a
soberania das afirmativas causais de alguns delineamentos de estudo observacional.

Estes delineamentos de estudos são de grande utilidade na farmacoepidemiologia.

Cada delineamento de um estudo em particular tem certos pontos favoráveis e desfavoráveis que
deverão ser levados em consideração. A escolha do delineamento do estudo deverá reflectir o
objectivo da pesquisa desejada e os passos apropriados deverão ser seguidos para assegurar que o
estudo seja desenvolvido de forma a permitir conclusões válidas.

• Colheita de dados para estudos Farmacoepidemiológicos

Após a identificação das questões da pesquisa e do desenho do estudo, uma fonte de dados
adequada deverá ser seleccionada. Os estudos farmacoepidemiológicos podem envolver dados
colhidos de forma prospectiva (ou seja, dados primários), para o objetivo do estudo, e dados já
colhidos por algum outro propósito (i.e., dados secundários). A princípio, os dados são colhidos
para um intento específico e não estariam disponíveis previamente de forma consolidada. Esse tipo
de dados pode ser colhido de várias maneiras: por questionários, em entrevistas ou pelas revisões
de tabelas ou gráficos. Em geral, os dados primários oferecem maior controlo do tipo e da
quantidade de informações disponíveis quando comparados com os dados secundários. Por
exemplo, se a necessidade fosse por informações sobre algum comportamento específico referente
ao uso de um medicamento, a pergunta "qual é a frequência de uma dose do medicamento

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administrada à refeição?" poderia ser feita sobre um participante de um estudo empregando a
colheita de dados primários. É provável que essa informação não esteja disponível nos dados
secundários originados dos dados da dispensa das prescrições fornecidos por uma farmácia.
Embora as revisões manuais das tabelas ou gráficos possam proporcionar níveis mais elevados de
detalhes dos dados colhidos, isso pode consumir muito tempo e tornar o custo proibitivo do ponto
de vista temporal e/ou financeiro, se o tamanho da amostra for grande e forem necessários revisores
adicionais das tabelas ou gráficos. De forma similar, a condução de entrevistas também pode
consumir muito tempo, independentemente da riqueza dos dados gerados. Esse custo relativamente
alto do ponto de vista temporal e financeiro costuma ser considerado uma das limitações do uso
dos dados primários.

Os dados secundários consistem em dados preexistentes colhidos por outro propósito, como para
uma questão de pesquisa anterior (p. ex., para um ensaio clínico aleatorizado), ou para facilitar
algum processo (p. ex., registos de alta hospitalar). Esses dados secundários podem oferecer uma
vantagem distinta em termos de eficiência, quando comparados com os dados primários, porque o
período necessário não é dedicado à colheita dos dados. Dependendo da fonte específica, os dados
secundários também são vantajosos em termos do tamanho da amostra e da generalização. Essas
vantagens resultam no uso dos dados secundários para estudar uma grande variedade de temas,
incluindo prescrição médica, utilização e adesão ao tratamento, efeitos inesperados (adversos e
benéficos) e problemas de políticas da saúde. Há algumas limitações potenciais no uso dos
dados secundários para os objectivos de pesquisa. Embora alguns desses dados possam ter sido
originalmente colhidos para os referidos objetivos ou em relação à pesquisa desejada (p. ex.,
conjuntos de dados dos ensaios clínicos aleatorizados ou registos dos pacientes), a limitação mais
conhecida e frequente dos dados secundários é que eles não são colhidos para o propósito
específico de responder à questão da pesquisa almejada, assim, existem certos perigos a considerar
quando essas fontes são utilizadas para os objectivos da pesquisa. O emprego dos dados
secundários não proporciona aos pesquisadores o mesmo nível de controlo da quantidade e da
precisão das informações, ao contrário da utilização dos dados primários. Essa é a razão pela qual
os estudos farmacoepidemiológicos usam métodos estatísticos ou desenhos de estudos
sofisticados para aumentar a validade interna.

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 4. Tipos de fontes de dados secundários
• Serviço de saúde automatizado
• Prontuário médico electrónico
• Levantamentos ou conjuntos de dados nacionais
• Sistemas de relatos de eventos adversos, outras fontes.

Os métodos farmacoepidemiológicos desempenham um papel importante na vigilância pós-

comercialização dos medicamentos aprovados. As notificações de eventos adversos
associados, ou tidos como associados, ao uso de medicamentos podem ser uma fonte importante
de dados para os estudos da segurança dos medicamentos. Nos EUA, os dados sobre eventos
adversos são reunidos por um sistema de notificações voluntárias de eventos conhecido como
MedWatch. Essa base computadorizada de dados mantida pela FDA armazena os relatos dos
fabricantes, dos profissionais da saúde e dos pacientes. Embora a FDA faça suas próprias análises,
os dados estão disponíveis para análises externas através do banco de dados Adverse Event
Reporting System (AERS). Assim como para os eventos adversos, também há esforços para reunir
relatos de erros na medicação no nível nacional, como o programa Medmarx Advent Drug
Reporting gerido na plataforma. Os sistemas de relatos de eventos adversos também existem em
outras partes do mundo, como o Yellow Card Scheme no Reino Unido e em Moçambique, temos
o sistema de notificação de suspeita de RAM e também o sistema de notificação de eventos pós-
vacinação, reportados à OMS através do centro de Uppsala.

• Outras fontes

Existe uma variedade de outras fontes de dados que não se enquadram nas categorias anteriores e
que podem ser úteis nos estudos farmacoepidemiológicos. Embora o uso dos ensaios clínicos
aleatorizados não seja comum na farmacoepidemiologia, os dados desses estudos podem ser
aproveitados em análises secundárias. Alguns ensaios clínicos aleatorizados de grande porte
e/ou patrocinados pelo governo podem ter seu uso disponibilizado após a aprovação da equipa de
pesquisa inicial. Esses conjuntos de dados são válidos para responder às questões que não foram
apresentadas originalmente. Por exemplo, Reid e colaboradores examinaram a relação entre o uso
de pravastatina e as fracturas ósseas nos dados do estudo Long-Term Intervention with Pravastatin

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in lschaemic Disease (LIPID) Trial (Intervenção a Longo Prazo com Pravastatina na Doença
Isquémica). Outros estudos observacionais ou epidemiológicos também são disponibilizados
para análises secundárias, como os dados do estudo Nurses'Health Study para examinar a relação
entre o uso de analgésico e a função renal e o estudo Cardiovascular Health Study para examinar
a relação entre o uso da estatina e a demência em estágio inicial.

Os registos também são fontes de dados auxiliadoras. Essas fontes, de forma descompromissada,
podem ser conceituadas como uma colecção de registos de pacientes sobre uma determinada
questão. Os registos podem estar focados em uma doença ou no uso de algum fármaco. Alguns
bancos de dados são bastante utilizados, por exemplo, os programas U.S. Renal Data System
(USRDS) e o National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER).
Embora os registos de doenças variem na quantidade de informações constantes sobre o uso de
medicamentos, alguns deles facilitam a colheita desses dados tanto pelo pareamento com outra
fonte de dados, como os dados dos registos administrativos, como pelos métodos de pesquisa ou
entrevistas para projectos autorizados. Também existem vários registros criados sobre o uso de um
determinado fármaco ou de uma classe de fármacos, geralmente são utilizados para monitorar os
problemas de segurança dos medicamentos.

4.2 Desfechos

Os desfechos de interesse nos estudos farmacoepidemiológicos podem incluir doenças ou

condições, procedimentos médicos (p. ex., hemodiálise ou ventilação mecânica), valores de
exames laboratoriais (p. ex., glicemia) ou uso de uma determinada medicação, incluindo a adesão
ao tratamento. Se os dados são obtidos pela revisão directa dos prontuários médicos, os desfechos
de interesse podem ser identificados com relativa facilidade, embora a colheita dos dados
prospectivos consuma mais tempo. Quando é utilizada uma fonte de dados secundária, é normal
que a informação seja registada por algum sistema de codificação estabelecido. A indicação sobre
a descrição das codificações utilizadas deverá constar da documentação que acompanha a fonte de
dados utilizada.

Alguns desfechos: alta hospitalar, doenças e condições, procedimentos e serviços, utilização do

medicamento.

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Assim como em outras formas de pesquisa, existem alguns aspectos reguladores que deverão ser
considerados, ainda que a interacção directa com os pacientes não ocorra.

Referências consultadas

• West-Strum, Donna; Yang, Yi. COMPREENDENDO A FARMACOEPIDEMIOLOGIA.

AMGH Editora Ltda. São Paulo, 2013.
• Bonita, R., Beaglehole, R., Kjellstrom, T. EPIDEMIOLOGIA BÁSICA 2a EDIÇÃO.
Santos Editora. OMS, 2010.
• Figueiras, A. et al. Farmacovigilância: acção na reação, Centro de vigilância Sanitária,
2002.
• CASTRO, CGSO., coord. Estudos de utilização de medicamentos: noções básicas [online].
Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2000. 92 p. ISBN 85-85676-89-2. Available from
SciELO Books <http://books.scielo.org>.
• Hulley, Stephen B.; Cummings, Steven R.; et al. Delineando a Pesquisa Clínica. 4ª edição.
Artmed. 2015.

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